专利名称：人参总次苷口腔崩解片及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含有人参有效部位的药物组合物及其制备方法和应用，特别是涉及一种人参总次苷口腔崩解片及其制备方法和应用。
背景技术：
人参是中医补气之要药。性味与归经甘、微苦，平。功能与主治大补元气，复脉固脱，补脾益肺，生津，安神。用于体虚欲脱，肢冷脉微，脾虚食少，肺虚喘咳，津伤口渴，内热消渴，久病虚赢，惊悸失眠，阳痿宫冷；心力衰竭，心原性休克。
中医和中西医结合临床已证实，人参及其制剂有增强心肌收缩力、扩张冠状动脉、增加冠脉血流量、减少心肌耗氧量、保护心肌再灌注损伤、抑制血小板聚集、抗凝血酶等药理活性，临床应用于胸痹心痛(冠心病)、动脉硬化等疾病的治疗。
胸痹心痛的病因主要是“胸中阳微不运，久则阴乘阳位而为痹结”(《类证治裁●胸痹篇》)，“或因身受寒邪，口食冷物，内有郁热，素有顽痰死血，或因恼怒气滞而成胸痛”(《古今医鉴●心痛门》)。
人到中年之后，体质下降，五脏渐衰，脏腑功能失调，素体阳气不足，复受寒暑等邪气侵袭，或饮食不节，嗜食肥甘，或思虑劳倦，或情志失调而致胸痹心痛。其病位在心，涉及肺、脾、肝、肾诸脏。病理变化为脏腑气血阴阳失调，心血不足，心阳不振，导致气滞、寒凝、痰浊、瘀血等阻滞心脉，致心脉痹阻，气滞血瘀而发病。病机为本虚标实，本虚即心气、心血、心阴亏虚或心肾阳虚；标实即气滞、寒凝、痰浊、瘀血阻痹心脉等，发病过程中本虚与标实往往互为因果而使病情加重，呈现虚实夹杂、标本同现的复杂证候。治则以调和阴阳、温补阳气、疏通气血为大法。气为血之帅，气行血则行。补气振阳，活血化瘀是治疗胸痹心痛的重要法则。
现代科研结果表明人参的主要生物活性成分是人参皂苷。红参和生晒人参虽然都含有皂苷，但其皂苷单体有所不同，红参中含有生晒参中没有的皂苷——人参皂苷Rg2、Rg3、Rh1、Rh2等。这些新的皂苷是在人参加工过程中，经过蒸制、干燥时，人参皂苷水解产生的次生皂苷。
这些次生皂苷具有许多新的活性，例如人参皂苷Rh1、Rh2、Rg3有明显的抗癌活性，对癌细胞有诱导再分化作用，可诱导癌细胞重新分化为健康细胞，其它皂苷单体却没有这种作用，或者作用强度较弱。人参皂苷Rg3对胶原或ADP诱导的血小板聚集有较强的抑制作用。人参皂苷Rh1对凝血酶诱导的纤维蛋白原转化为纤维蛋白有明显的抑制作用。
另外，近年运用血清药理学理念研究人参皂苷的体内代谢的结果表明，原人参皂苷在人体内吸收率很低(人参皂苷Rb1口服仅吸收1％)，真正被人体吸收的活性成份是经肠菌代谢产生的次生皂苷。王本祥教授在研究人参皂苷体内代谢过程时发现，口服人参皂苷Rg1后，吸收入血的生物活性成份主要是经肠菌代谢产生的次生皂苷Rh1。
严永清教授在研究生脉饮的活性成份过程中，发现生脉饮复方共同煎煮的比单味药分煎的疗效好，复方共同煎煮后，汤液中的人参皂苷主要是人参次生皂苷Rg2、Rg3、Rh1，原人参皂苷已消失。这一研究结果表明复方生脉饮的主要生物活性成份是人参皂苷Rg2、Rg3、Rh1。
但是，这些皂苷天然含量极低，例如Rg3在白参中的含量仅为0.0003％，在红参中的含量约为0.03％，而Rh2和C-K在天然人参中并不存在，仅在红参中含有Rh2约0.001％。而C-K为人参皂苷的肠道菌代谢产物。这些人参次生皂苷化合物由于获取困难，要进行药物开发必需的公斤级量几乎是不可能的。因此，采用新的方法制备上述化合物具有重要意义。
发明内容
本发明的目的之一是克服原人参皂苷在人体内吸收利用率很低、并且天然人参中活性成分的次生皂苷含量极低的缺点，提供一种人参总次苷口腔崩解片。
本发明之一的人参总次苷口腔崩解片是这样实现的。
本发明的人参总次苷口腔崩解片，其特征在于，所述的口腔崩解片包括下列组分A有效组分为人参总次苷药物组合物，其中③以人参原二醇为苷元的人参皂苷，包括人参皂苷Rg3；④以人参原三醇为苷元的人参皂苷，包括人参皂苷Rg2和人参皂苷Rh1；按重量百分比计，以人参原二醇、人参原三醇为苷元的人参皂苷的和占A组分的20％以上；B辅助组分，其中包括填充剂；A组分占整个口腔崩解片的重量份数比为(3～80)100。
A组分中人参皂苷Rg3是人参皂苷20-(S)-Rg3和/或人参皂苷20-(R)-Rg3；人参皂苷Rg2是人参皂苷20-(S)-Rg2和/或人参皂苷20-(R)-Rg2；人参皂苷Rh1是人参皂苷Rh120-(S)-Rh1和/或人参皂苷20-(R)-Rh1；按占A组分的重量百分比计Rg3为10-30％，优选12-20％；Rg2为1-20％，优选4-16％；Rh1为1-10％，优选3-5％。
以人参原二醇、人参原三醇为苷元的人参皂苷的和在50％以上。
所述的用于提取人参总次苷药物组合物的植物为五加科人参属植物，包括各种人参、西洋参、竹节参、三七，其中优选人参，特别是人参须。
所述的人参总次苷药物组合物A的提取制备方法包括水解步骤；所述的水解步骤用用无机酸或者有机酸作为水解催化剂，特别优选醋酸作为水解催化剂。
本发明的人参总次苷口腔崩解片中的A组分是人参提取物经弱酸水解，提取制备的总次生皂苷。其主要成分生源关系为人参皂苷Rb类(原生苷)水解产生的人参皂苷Rg3(次生苷)，人参皂苷Re类(原生苷)水解产生的人参皂苷Rg2(次生苷)，以及人参皂苷Rg1类(原生苷)水解产生的人参皂苷Rh1(次生苷)。经过系统的探索，我们已经筛选出良好的高压液相梯度洗脱条件，本发明的20-(S)-Rg3，20-(R)-Rg3，20-(S)-Rg2，20-(R)-Rg2，20-(S)-Rh1，20-(R)-Rh1能达到良好的分离效果。
所述的口腔崩解片辅助组分B中所述的填充剂选自淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、木糖醇、甘露醇、山梨醇、赤藓醇、蔗糖、葡萄糖、果糖、海藻糖、麦芽糖中的一种或多种；所述的辅助组分B还可以包括下列组分崩解剂，选自低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠中的一种或多种；掩蔽剂，选自环糊精及其衍生物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基丙烯酸聚合物；粘合剂，选自乙醇溶液、水、聚乙烯吡咯烷酮溶液、淀粉浆；泡腾剂，选自柠檬酸、酒石酸、硼酸、富马酸、碳酸氢钠、碳酸钠；矫味剂，选自薄荷香精、柠檬香精、甜蜜素、阿司帕坦、甜菊甙助流剂，选自微粉硅胶、滑石粉；润滑剂，选自硬脂酸镁、聚乙二醇；各种辅助组分占整个口腔崩解片重量比填充剂10-95，崩解剂0-50，掩蔽剂0-50，粘和剂0-10，泡腾剂0-60，矫味剂0-20，助流剂0-15，润滑剂0-30。
本发明的目的之二是提供一种人参总次苷口腔崩解片的制备方法。
本发明之二的人参总次苷口腔崩解片的制备方法是这样实现的。
本发明的人参总次苷口腔崩解片的制备方法，其制备方法是(1)人参总皂苷提取液制备将人参属植物，用水或者有机溶剂提取，再将提取液浓缩；(2)水解液制备用无机酸或者有机酸为催化剂水解上述的浓缩提取液；(3)树脂吸附水解液通过大孔树脂吸附柱进行吸附，(4)脱除杂质吸收了水解液的吸附柱再经过水洗脱、碱水洗脱、浓度在35％以下的乙醇洗脱除去杂质；(5)洗脱、浓缩、干燥脱除杂质后用浓度在35％以上的乙醇洗脱吸附柱，收集此次的乙醇洗脱液，浓缩成流浸膏，真空干燥，得A组分人参总次苷药物组合物；(6)将人参总次苷A和辅助组分B中的其他组分混合均匀，干燥、粉碎，按常规方法压片，即得。
本发明的目的之三是提供一种人参总次苷口腔崩解片在制备下列药物中的应用在制备治疗心阳不振，心气虚弱，气滞血瘀导致的胸痹心痛的药物中的应用；在制备治疗心肌缺血的药物中的应用；在制备治疗失血性休克的药物中的应用；在制备治疗心力衰竭的药物中的应用。
本发明之三的人参总次苷药物组合物的适应症是这样实现的。
本药品是根据人参的功能主治，结合现代中医临床应用人参治疗冠心病的实际疗效，参考国内外有关人参药理学研究的最新进展，提取制备人参的有效部位—人参总次生皂苷，研制的主治心阳不振，心气虚弱，气滞血瘀导致的胸痹心痛的新药。
我们采用现代制药工程技术手段，由人参中提取制备以人参皂苷Rg2、Rg3、Rh1为主要成份的人参总次苷有效部位。药效学实验研究表明，1.人参总次苷具有显著改善犬急性心肌缺血的作用，明显减轻由心外膜电图标测的心肌缺血程度(∑-ST)；2.减小经N-BT染色所显示的梗塞区面积；可明显增加心肌缺血时的冠脉血流量，促进侧支循环开放和建立，增加心肌的供氧；3.可明显升高心肌缺血时血浆6-酮-前列腺素F1a(6-Keto-PGF1a)的水平和6-Keto-PGF1a/TXB2的比值；4.可显著抑制垂体后叶素引起的大鼠心肌缺血；5.能够显著性防治大鼠冠脉结扎引起的心肌缺血，其作用显著优于人参总皂苷(P＜0.01)；6.有非常显著的抗心原性休克作用，对缺血所致麻醉犬休克模型，在剂量相同的情况下，人参总产量次苷在给药后约20min开始发挥作用，而人参总皂苷在给药后约40min开始发挥作用，作用效果较弱；一般情况下，人参总次苷在20、30、40min时间点，与人参总皂苷相比，作用效果有显著性差异(P＜0.05或P＜0.01)，在作用速度和作用效果方面优于人参总皂苷；7.对BaCl2引起大鼠心律失常的动物模型，人参总次苷200mg/kg能显著延缓VP、VT出现的时间(P＜0.05、P＜0.05)，显著缩短心律失常持续时间(P＜0.05)，100、50mg/kg可显著缩短心律失常持续时间(P＜0.05、P＜0.05)；8.人参总次苷200mg/kg预先给药7d，对试验大鼠颈动静脉旁路血栓的形成有抑制作用；9.人参总次苷对ADP诱发的血小板聚集有抑制作用，尤其是高剂量组，对体外的血小板聚集有显著的抑制作用；10.对离体大鼠心脏缺血再灌注，可以提高冠脉流量，在一定时间内提高心跳力量，并对缺血心肌有一定的保护能力。
基于以上传统的中医理论和中医临床经验及药效学实验科研成果，研制了以人参总次苷为主要成份的主治心阳不振，心气虚弱，气滞血瘀导致的胸痹心痛的新药。为了方便患者服用研制成口腔崩解片。
药效试验研究的主要结果1、人参总次苷对犬对犬心肌缺血的影响
(1)、人参总次苷对实验性犬急性心肌梗塞的作用 实验采用结扎犬冠状动脉前降支(LAD)造成急性心肌梗塞模型。用心外膜电图(EECG)标测心肌缺血程度(∑-ST)和心肌缺血范围(N-ST)；以定量组织学法(N-BT染色法)测定心肌梗塞范围(MIS)；股静脉取血测心肌三酶谷草转氨酶(AST)、肌酸磷酸激酶(CPK)和乳酸脱氢酶(LDH)。实验结果表明，人参总次苷具有显著改善犬急性心肌缺血的作用，明显减轻由心外膜电图标测的心肌缺血程度(∑-ST)；减小经N-BT染色所显示的梗塞区。阳性对照药地奥心血康、人参根皂苷和人参茎叶皂苷也显示相同的减小心肌梗塞面积的作用。
(2)、人参总次苷对大鼠心肌缺血的作用 采用垂体后叶素引起的大鼠心肌缺血，观察药物对标准心电图II中ST段的变化和T波升高的影响。结果显示与空白对照组比较，人参次苷100-200mg/kg可显著对抗ST的变化、T波的升高(P＜0.05或P＜0.01)，其效应与剂量相关，表明人参次苷可显著抑制垂体后叶素引起的大鼠心肌缺血；在同等实验条件下，人参总皂苷100mg/kg只表现使T波抬高程度减轻，合心爽50mg/kg可显著性抑制ST波、T波的变化(P＜0.05或P＜0.01)。
(3)、人参总次苷对冠脉结扎引起大鼠心肌缺血的影响 对大鼠冠脉结扎模型，预先连续给药7d，施行冠脉结扎手术，在各观察时间点记录心电ECG II、心率、收缩压、舒张压等生理指标。结果显示，人参总次苷100-200mg/kg均能非常显著抑制J点的变化(P＜0.01)，且有明显的量效关系，对缺血心脏心率和血压未见有显著性影响(P＞0.05)，表明能够显著性防治冠脉结扎引起的心肌缺血，其作用显著优于人参总皂苷(P＜0.01)。在同等实验条件下，合心爽50mg/kg也能够显著性防治冠脉结扎引起的心肌缺血作用，所选人参总皂苷100mg/kg剂量、地奥心血康100mg/kg剂量在本模型上作用不十分显著。
2、人参总次苷对动物血流动力学及心肌耗氧量的影响采用麻醉开胸犬观察给药后血流动力学各项指标及心肌耗氧量的变化。结果表明，结扎麻醉犬冠状动脉形成心肌缺血后，冠脉血流量有短时间代偿性增加，增加幅度10％左右。人参总次苷药后可见明显增加冠脉流量，可明显增加心肌缺血时的冠脉血流量，促进侧支循环开放和建立，增加心肌的供氧。三个剂量组药后15~180min冠脉血流量均有明显升高，60min~120min增加冠脉血流量的作用最为显著，与药前及生理盐水组比较，均有明显差异(P＜0.01和P＜0.0.001)。阳性对照药合心爽药后有显著增加缺血心脏冠脉血流量的作用；地奥心血康对缺血心脏冠脉流量也有增加作用，增加幅度约为10％；人参根皂苷和人参茎叶皂苷也同时增加冠脉流量。人参总次苷可明显升高心肌缺血时血浆6-酮-前列腺素F1a(6-Keto-PGF1a)的水平和6-Keto-PGF1a/TXB2的比值。
3、人参次苷对犬心原性休克的影响采用麻醉犬失血性休克模型，在给药后各时间点，观察动脉收缩压(SBP)舒张压(DBP)，左心室收缩压(LVSP)、左心室舒张压(LVDP)、左心室内压最大变化速率(±dP/dtmax)、心率等生理指标。选用参脉注射液作对照药，并与人参总皂苷比较。结果表明，人参总次苷100-200mg/kg使失血性休克引起的动脉收缩压和舒张压下降显著升高(P＜0.05)、左心室收缩压和舒张压的显著升高(P＜0.05、P＜0.01)、±dP/dtmax。均显著性升高(P＜0.05、P＜0.01)，对于左心室的作用较为明显，低剂量50mg/kg也表现出显著作用，并且明显优于人参总皂苷200mg/kg。表明人参总次苷有非常显著的抗心原性休克作用。对缺血所致麻醉犬休克模型，在剂量相同的情况下，人参总次苷在给药后约20min开始发挥作用，而人参总皂苷在给药后约40min开始发挥作用，作用效果较弱；一般情况下，人参总次苷在20、30、40min时间点，与人参总皂苷相比，作用效果有显著性差异(P＜0.05或P＜0.01)，其后时间点，作用效果无显著性差异，这也说明，人参总次苷在作用速度和作用效果优于人参总皂苷。
4、人参总次苷对BaCl2引起大鼠心律失常的影响采用大鼠舌下静脉注射BaCl2引起心律失常。预先连续给药7d，施行造模，在各观察时间点记录心电ECG II、心率等生理指标，观察和计算室性早搏(VP)出现的时间、室性心动过速(VT)出现的时间及室颤(VF)发生率、心律失常持续时间。结果显示，人参总次苷200mg/kg能显著延缓VP、VT出现的时间(P＜0.05、P＜0.05)，显著缩短心律失常持续时间(P＜0.05)，100、50mg/kg可显著缩短律失常持续时间(P＜0.05、P＜0.05)；阳性对照药合心爽不仅显著延缓VP、VT出现时间(P＜0.01、P＜0.01)，缩短心律失常持续时间(P＜0.01)，还有效抑制了VF发生率(P＜0.05)；所选人参总皂苷100mg/kg剂量、地奥心血康100mg/kg剂量在本模型上作用不显著。
5、人参总次苷对体内血栓形成的影响人参总次苷200mg/kg预先给药7d对试验大鼠颈动静脉旁路血栓的形成有抑制作用，可见阳性药和受试物各组血栓重量都低于对照组，阳性药地尔硫卓和对照组比较有显著差异(P＜0.05)，受试物高剂量照组比较有显著差异(P＜0.05)，随着药物剂量的增加，其血栓形成抑制率也增高.
6、人参总次苷对血小板集聚的影响人参总次生皂苷对ADP诱发的血小板聚集有抑制作用，尤其是人参总次皂苷高剂量组，对体外的血小板聚集有显著的抑制作用，抑制率甚至高于阿斯匹林阳性对照组。说明人参总次皂苷能兴奋血小板膜上的腺苷酸环化酶，并抑制磷酸二酯酶的活性，使血小板内的cAMP水平显著提高，从而能够很好的抑制血小板的聚集。
以人参总皂苷作对照比较，在人参总次苷的剂量与人参总皂苷的剂量相同或低于它的时候，人参总次苷对血小板聚集的抑制作用要明显强于人参总皂苷的作用效果，说明人参总次苷即使是在较小剂量的情况下，对血小板的聚集也有抑制作用。
7、人参总次苷对离体心脏缺血再灌注的影响以人参总次苷500mg/kg、人参总皂苷1000mg/kg、合心爽100mg/kg以及地奥心血康500mg/k剂量给大鼠连续口服给药7d，采血分离血清，人参总次苷血清稀释为一系列浓度组，对离体大鼠心脏进行灌流，结果显示人参总次苷高浓度组使复灌20min内心跳幅度增加、复灌20-30min内冠脉流量增加、使心肌MDA含量显著降低，表明人参总次苷在血清中的活性成分可以提高冠脉流量，在一定时间内提高心跳力量，并对缺血心肌有一定的保护能力。人参总皂苷、合心爽、地奥心血康高浓度时均有同样的作用。人参总次苷500mg/kg血清与人参总皂苷1000mg/kg血清的作用间无显著差异。
一般药理研究为考察人参总次苷对动物精神神经系统、机体平衡运动、与精神神经系统药物的协同作用以及对心血管系统、呼吸系统等的影响，开展了以下研究工作1、人参总次苷对精神神经系统的作用对小鼠一般行为活动的影响；对小鼠自主活动的影响；对小鼠机体平衡运动的影响。
2、人参总次苷与精神神经系统药物的协同作用与睡眠阈剂量戊巴比妥钠的协同作用观察；与睡眠阈下戊巴比妥钠的协同作用观察。
3、人参总次苷对心血管系统的影响对Beagle犬的血压、心律、心电(ECGII)各波的影响。
4、人参总次苷对呼吸系统的影响对Beagle犬的呼吸频率、深度等的影响。
实验结果表明小鼠口服70、140、280mg/kg人参总次苷时，对小鼠一般行为、自主活动、平衡运动未见有显著性影响，口服70、140、280mg/kg人参总次苷，未见与睡眠阈剂量(40mg/kg)和阈下戊巴比妥钠(30mg/kg)产生协同作用。给Beagle犬分别口服人参总次苷50、100、200mg/kg对呼吸频率及深度、对动脉收缩压及舒张压、对心电和心率均无显著性影响。
因此可以判定，口服药效学剂量的人参总次苷对动物的呼吸系统、心血管系统和精神神经系统无明显影响，与戊巴比妥钠类药物无协同作用。
安全性(毒性)评价研究开展了小鼠急性毒性研究、SD大鼠重复给药13周恢复4周毒性试验、Beagle犬重复给药13周恢复4周毒性试验。
1、急性毒性试验结果人参总次苷小鼠灌胃给药最大给药量为8g/kg。
人参总次苷给小鼠腹腔注射，经Bliss法计算LD50及95％平均可信限范围为0.246±0.023mg/kg。
2、SD大鼠重复给药13周恢复4周毒性试验结果将人参总次苷分别以1500、750、250mg/kg给SD大鼠连续灌服13w，检测给药13w后以及停药4w后动物体重、食量等一般状况、血液生化、血象、心电、尿常规、各脏器组织病理等指标的变化，结果如下人参总次苷对啮齿类大鼠长期连续多次给药，在相当于临床拟用量300倍时，可能会对雄性动物的体重增长有一定的抑制作用，可能会对免疫系统、雄性性器官以及血液RBC有一定的刺激作用，并使血液BUN显著升高、GLU显著性下降，对肾代谢功能产生一定的毒性反应，但未见明显损害性病理改变，没有产生脏器的器质性损害，停药后即可恢复，无蓄积作用。因此可认为，在相当于临床拟用量150倍以下给药，对啮齿类大鼠是安全剂量。
3、Beagle犬重复给药13周恢复4周毒性试验结果将人参总次苷分别以900、450、210mg/kg(以60kg人每日300mg计，分别相当于人临床拟用剂量的180、90、42倍)，给Beagle犬连续灌服13w，检测给药13w后以及停药4w后动物体重、食量等一般状况、血液生化、血象、心电、尿常规、各脏器组织病理等指标的变化，结果如下人参总次苷对非啮齿类Beagle犬长期连续多次给药，在相当于临床拟用量180倍时，可能会对动物的体重增长有一定的促进作用，使血液WBC有一定的升高，从第6w开始，血清中BUN、ALP出现显著性的升高，至13w后，血清中Crea、BUN、ALT、ALP、T-P均出现显著性升高，并且肝、肾脏器系数有显著性升高，脾脏重有升高的趋势，胸腺重有下降的趋势，但组间均未见显著性的差异，病理学检查，有两例肝脏轻度水肿，其中一例可见胸腺萎缩，一例肾脏肾小管灶状钙化。试验结果表明，临床拟用量180倍时，对肝、肾、可能产生一定的毒性损害。停药4w后即可恢复，无蓄积毒性。
依据试验结果评价，人参总次苷在相当于临床拟用量90倍以下给药，对非啮齿类Beagle犬是安全剂量。
本发明的口腔崩解片系一种在口腔内不需水或仅需少量水即能崩解或溶解的片剂。和普通片剂相比较，口腔崩解片为本发明的适应症的患者提供了一种新的药物服用方式，从而方便特殊人群如老人、婴幼儿、吞咽困难者或特殊情况下患者服用。同时，这一新的剂型也为普通用药者提供全新的选择方式。外出、临睡前、无水、应急情况下都不会影响药物的正常服用，甚至嫌麻烦的人也可以轻松接受口腔崩解片。因此，它可以极大提高患者的顺应性，有利于有效治疗。
本发明的人参总次苷口腔崩解片由于具有上述的服药方便、吸收迅速、药效发生块的特点，特别是在用于治疗本发明的适应症，如在治疗心阳不振，心气虚弱，气滞血瘀导致的胸痹心痛的应用中、在治疗心肌缺血、在制备治疗失血性休克的应用中以及在治疗心力衰竭等的临床应用中，更有其不可替代的作用。
制剂稳定性研究本发明的人参总次苷口腔崩解片模拟市售包装，在恒温恒湿加速试验放置6个月，室温条件下自然放置9个月，观察检测有无质量上的变化。试验结果1、室温存放铝箔水泡眼密闭包装的三批样品在室温存放条件考察9个月，测试结果表明，本品所测各项指标都在质量标准所规定的范围内，因此其稳定性是合格的。
2、恒温恒湿加速试验铝箔水泡眼密闭包装的三批样品，在温度37-40℃，相对湿度80％的条件考察6个月，测定结果表明，本品所测各项指标都在质量标准所测定的范围内，是稳定的。其保存期相当于室温存放两年。
本发明的人参总次苷口腔崩解片的服用方法口腔含服，一次1～2片，一日3次。
注意事项1.在医生指导下，按用法用量服用。
2.不宜与藜芦同服。
3.感冒发烧时不宜服用。
具体实施例方式
下面介绍本发明的一些具体实施例，但本发明的保护范围以权利要求书为准，不受下面具体实施例的限制。
实施例1人参总次苷药物组合物50g，取微晶纤维素、甘露醇分别粉碎，过筛，备用；取甲基丙烯酸聚合物Eudragit E100型15g，溶于适量乙醇溶液中，在搅拌条件下缓慢加入人参总次苷，继续搅拌至人参总次苷分散均匀，减压干燥，粉碎，过筛，加交联聚乙烯吡咯烷酮10g，微晶纤维素70g，甘露醇190g，阿司帕坦2g，微粉硅胶17.5g，硬脂酸镁1.5g，混匀，测定含量，计算片重，压片，即得。
实施例2人参总次苷药物组合物100g，取甲基丙烯酸聚合物Eudragit E型0.6g，溶于适量乙醇溶液中，在搅拌条件下缓慢加入人参总次苷，继续搅拌至人参总次苷分散均匀，减压干燥，粉碎，过筛；加微晶纤维素12g，交联羧甲基淀粉钠7g混合均匀，用水制软材，制粒，干燥，整粒，测定含量，计算片重，压片，即得。
实施例3称取人参总次苷药物组合物50g，淀粉30g，柠檬酸55g，酒石酸55g，碳酸氢钠40g，薄荷香精5g，甜蜜素15g，微粉硅胶45g，滑石粉5g，混匀，测定含量，计算片重，压片，即得。
实施例4人参总次苷药物组合物10g，取聚乙烯吡咯烷酮10g，溶于适量乙醇溶液中，在搅拌条件下缓慢加入人参总次苷，继续搅拌至人参总次苷分散均匀，减压干燥，粉碎，过筛，加甘露醇80g，麦芽糖70g，赤藓醇57g，蔗糖70g，交联羧甲基纤维素钠8g，硬脂酸镁2g， 微粉硅胶3g，混匀，测定含量，计算片重，压片，即得。
实施例5取环糊精130g，加适量水，研匀，加入人参总次苷药物组合物10g，充分研磨至成糊状，干燥，粉碎，加入羧甲基淀粉钠80g，交联聚乙烯吡咯烷酮50g，甘露醇30g，混匀，测定含量，计算片重，压片，即得。
实施例6称取乳糖100g，果糖57g，山梨醇40g混合均匀，用40％淀粉浆75g制粒，干燥，整粒，加人参总次苷药物组合物20g，低取代羟丙基纤维素20g，交联聚乙烯吡咯烷酮10g，微粉硅胶10g，聚乙二醇10g，甜菊甙3g，混匀，测定含量，计算片重，压片，即得。
实施例7称取人参总次苷药物组合物50g，微晶纤维素70g，甘露醇132g，交联聚乙烯吡咯烷酮8g，交联羧甲基纤维素钠15g，阿司帕坦5g，微粉硅胶15g，硬脂酸镁5g，混匀，测定含量，计算片重，压片，即得。
权利要求
1.一种人参总次苷口腔崩解片，其特征在于，所述的口腔崩解片包括下列组分A有效组分为人参总次苷药物组合物，其中①以人参原二醇为苷元的人参皂苷，包括人参皂苷Rg3；②以人参原三醇为苷元的人参皂苷，包括人参皂苷Rg2和人参皂苷Rh1；按重量百分比计，以人参原二醇、人参原三醇为苷元的人参皂苷的和占A组分的20％以上；B辅助组分，其中包括填充剂；A组分占整个口腔崩解片的重量份数比为(3～85)∶100。
2.如权利要求1所述的人参总次苷口腔崩解片，其特征在于A组分中，人参皂苷Rg3是人参皂苷20-(S)-Rg3和/或人参皂苷20-(R)-Rg3；人参皂苷Rg2是人参皂苷20-(S)-Rg2和/或人参皂苷20-(R)-Rg2；人参皂苷Rh1是人参皂苷Rh120-(S)-Rh1和/或人参皂苷20-(R)-Rh1；以占A组分的重量百分比计，Rg3为10-30％，Rg2为1-20％，Rh1为1-10％。
3.如权利要求2所述的人参总次苷口腔崩解片，其特征在于以占A组分的重量百分比计，Rg3为12-20％，Rg2为4-16％，Rh1为3-5％；以人参原二醇、人参原三醇为苷元的人参皂苷的和在50％以上。
4.如权利要求1所述的人参总次苷口腔崩解片，其特征在于所述的人参总次苷药物组合物的提取制备方法包括水解步骤；所述的水解步骤用醋酸作为水解催化剂。
5.如权利要求1所述的人参总次苷口腔崩解片，其特征在于所述的人参总次苷口腔崩解片的B组分中包括用掩蔽剂制备的包合物或固体分散体。
6.如权利要求1所述的人参总次苷口腔崩解片，其特征在于，所述的口腔崩解片辅助组分B中所述的填充剂选自淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、木糖醇、甘露醇、山梨醇、赤藓醇、蔗糖、葡萄糖、果糖、海藻糖、麦芽糖中的一种或多种。
7.如权利要求6所述的人参总次苷口腔崩解片，其特征在于所述的辅助组分B还包括下列组分崩解剂，选自低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠中的一种或多种；掩蔽剂，选自环糊精及其衍生物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基丙烯酸聚合物；粘合剂，选自乙醇溶液、水、聚乙烯吡咯烷酮溶液、淀粉浆；泡腾剂，选自柠檬酸、酒石酸、硼酸、富马酸、碳酸氢钠、碳酸钠；矫味剂，选自薄荷香精、柠檬香精、甜蜜素、阿司帕坦、甜菊甙；助流剂，选自微粉硅胶；润滑剂，选自滑石粉、硬脂酸镁、聚乙二醇；各种辅助组分占整个口腔崩解片重量比填充剂10-95，崩解剂0-50，掩蔽剂0-50，粘和剂0-10，泡腾剂0-60，矫味剂0-20，助流剂0-15，润滑剂0-30。
8.如权利要求1～7之一所述的人参总次苷口腔崩解片，所述的掩蔽剂是甲基丙烯酸聚合物。
9.如权利要求1～8之一所述的人参总次苷口腔崩解片的制备方法，其特征在于(1)人参总皂苷提取液制备将人参属植物，用水或者有机溶剂提取，再将提取液浓缩；(2)水解液制备用无机酸或者有机酸为催化剂水解上述的浓缩提取液；(3)树脂吸附水解液通过大孔树脂吸附柱进行吸附；(4)脱除杂质吸收了水解液的吸附柱再经过水洗脱、碱水洗脱、浓度在35％以下的乙醇洗脱除去杂质；(5)洗脱、浓缩、干燥脱除杂质后用浓度在35％以上的乙醇洗脱吸附柱，收集此次的乙醇洗脱液，浓缩成流浸膏，真空干燥，得A组分人参总次苷药物组合物；(6)将人参总次苷A和辅助组分B中的其他组分混合均匀，干燥、粉碎，按常规方法压片，即得。
10.一种如权利要求1～7之一的人参总次苷药物组合物在制备下列药物中的应用在制备治疗心阳不振，心气虚弱，气滞血瘀导致的胸痹心痛的药物中的应用；在制备治疗心肌缺血的药物中的应用；在制备治疗失血性休克的药物中的应用；在制备治疗心力衰竭的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种人参总次苷口腔崩解片及其制备方法和应用。人参总次苷口腔崩解片主要有效成分是20－(S)－Rg3，20－(R)－Rg3，20－(S)－Rg2，20－(R)－Rg2，20－(S)－Rh1和20－(R)－Rh1以及填充剂等辅助组分。人参总次苷口腔崩解片是人参属植物提取物经酸水解后，通过大孔树脂分离纯化浓缩所得的提取物再配以辅助成分制得。人参总次苷口腔崩解片可用于制备治疗心阳不振，心气虚弱，气滞血淤导致的胸痹心痛；心肌缺血；失血性休克等疾病。
文档编号A61K31/7042GK1718191SQ20051008385
公开日2006年1月11日 申请日期2005年7月14日 优先权日2005年7月14日
发明者孙从新, 王巍 申请人:中国医药研究开发中心有限公司