专利名称：金花消痤制剂及新的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药组合物及其制备工艺，特别涉及一种治疗肺胃热盛所致的痤疮(粉碎)，口舌生疮，胃火牙痛，咽喉肿痛，目赤，便秘，尿黄赤等症的组方及其制备工艺。
背景技术：
肺胃热盛所致的痤疮(粉碎)，口舌生疮，胃火牙痛，咽喉肿痛，目赤，便秘，尿黄赤等症是临床常见症状，中医常采取清热泻火，解毒消肿的手段对其进行治疗，且疗效显著，金花消痤丸是其代表药。但实践中，由于该药在制备中是将药材打粉入药，导致杂质多，剂量大等缺点，严重影响其临床应用。
经过本发明的提取工艺制备的制剂较之普通丸剂更能够集药物之精华和厚放，易于溶解和吸收，疗效快，用药时间短，因此，疗效更理想。
本发明的目的是提供一种治疗范围广、易接受、易吸收、高效、低剂量、无副作用的中药滴丸、软胶囊、颗粒、咀嚼片、胶囊剂、片剂的制备工艺，其制得的药丸可用于主治肺胃热盛所致的痤疮(粉碎)，口舌生疮，胃火牙痛，咽喉肿痛，目赤，便秘，尿黄赤等症。
发明内容
本发明涉及一种中药制剂的组方及其制备工艺，其特征在于，每1000个剂量单位的制剂由以下配比的原料制备而成栀子(炒)80～544份金银花80～544份黄芩(炒)80～544份大黄(酒炙)80～544份 黄连20～136份 桔梗80～544份薄荷80～544份黄柏20～136份 甘草40～272份优选栀子(炒)160份金银花160份黄芩(炒)160份大黄(酒炙)160份 黄连40份 桔梗160份薄荷160份黄柏40份 甘草80份以上组成中，药的重量是以生药计算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或吨，如果用克为单位，该配方组成可制成药物制剂1000剂。所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如制成软胶囊制剂1000粒，滴丸1000丸，颗粒剂1000g等，作为颗粒剂也可以制成大包装，如100～500袋，具体可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作为1次服用剂量。
以上组成，可制成50～1000次服用剂量的制剂，如作为颗粒剂，制成125袋，每次服用1-2袋，共可服用62.5～125次。
以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。
上述配比的中药原料经过本发明的新工艺进行提取加工，得到本发明的制剂的药物活性成分，根据需要加入适宜的赋形剂制成适合药用的任何一种制剂形式，该制剂可以是滴丸、软胶囊、颗粒剂、咀嚼片、片剂、胶囊剂。
以上所述本发明的新工艺包括以下步骤方法a(工艺①)(1)取薄荷，采取SFE-CO2(或水蒸气蒸馏法)对其挥发油进行提取，至油层不再增加(约提取3～6小时)，得薄荷油；将油(1)用β-CD(8)包合，备用；(2)取剩余药材，以4～8倍量的水煎煮2～5次，每次1～4小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用。
以上提取物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分；该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。
方法b(工艺②)(1)取薄荷，粉碎成细粉，备用；(2)取处方剩余药材，用50～85％乙醇浸泡20～90分钟，乙醇量为药材量的3～8倍，回流提取2～5次，每次0.5～2.5小时，合并提取液，过滤，减压回收，得醇提取物。
以上提取物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分；该活性成分适合于制备本发明的除滴丸和软胶囊制剂以外的其他剂型。
以上方法得到的本发明的制剂的药物活性成分经过进一步加工，即可制备成本发明的制剂。
本发明的制剂，不同剂型方法不同，以下为几种优选剂型的制备方法。
(1)滴丸的制备本发明的滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，优选的比例为1∶2～4，最优选的比例为1∶3。以上所述辅料具体为聚乙二醇分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，如聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物，或其它适宜制成滴丸的其他辅助成分，如甘油、明胶、或者硬质酸钠等。
本发明的滴丸的制备采取以下步骤①准备好下述原料活性成分、辅料和/或其它非活性组分；②将上述原料混合均匀；③加热化料，移入滴丸机的滴灌，药液通过滴头滴入液体低温液体石蜡中，除去液体石蜡，选丸，即得。
(2)软胶囊的制备本发明的软胶囊制剂为活性成分和可药用的有机溶剂以及制造软胶囊壳的材料组成。其中的有机溶剂选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油，其中制造软胶囊壳的材料是明胶或阿拉伯胶、水、增塑剂和防腐剂，软胶囊壳中明胶或阿拉伯胶与增塑剂的重量比为1.0∶0.4～1.0，明胶与水的重量比为1.0∶0.8～1.2。每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg-500mg。
本发明的制剂的制备方法，经过以下步骤A.取明胶，甘油，纯水，加热溶胶，加适量防腐剂，制备胶皮；B.取活性成分溶于有机溶剂，加适量水，经软胶囊机制备成软胶囊。
(3)颗粒剂的制备步骤如下将所得活性成分，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，即得颗粒。
(4)咀嚼片的制备方法如下将所得活性成分，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。
颗粒剂、咀嚼片等制备中所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物；适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。
以下通过实验数据说明本发明的有益效果为了证明改变工艺后的临床可行性，我们对该药物进行了其主要药效学、毒理学研究，观察其治疗作用，为临床提供实验依据。
1、对角叉菜胶致小鼠足趾肿胀的影响选取小鼠40只，体重21.4±1.0g，雌雄兼用。依体重均衡随机分为生理盐水对照组、复方珍珠暗疮片阳性对照组(1.25g/kg)、工艺①浸膏组(0.71g/kg)、工艺②浸膏组(1.70g/kg)。ig，qd，连续7d，末次给药后1.5h，每鼠右后足趾scl％角叉菜胶溶液50μl致炎，以千分尺测量右后足趾和致炎后0.5、1、2、3、4h的厚度。依公式肿胀率＝(致炎后右后足趾厚度-致炎前右后足趾厚度)/致炎前右后足趾厚度×100％，计算各组鼠足趾肿胀率。结果，两个浸膏组均可使角叉菜胶所致的小鼠足趾肿胀减轻，对抑制肿胀的作用与复方珍珠暗疮片类似(P＞0.05)，结果见表1。提示该浸膏对急性炎症有抑制作用。
表1对角义菜胶致小鼠足趾肿胀的影响(x±s，n＝10)
注与生理盐水组比较，bP＜0.05，cP＜0.01，dP＜0.001；与复方珍珠暗疮片比较，eP＞0.052、对大鼠棉球肉芽肿的影响选大鼠40只，体重138.4±12.7g，雌雄兼用，分组同上。每鼠于前肢下无菌操作切口置人20.00mg消毒棉球，缝合。手术前一天ig给药。qd，连续7d，第8d切开原口，将棉球连同周围组织一并取出，剔除脂肪，70℃烘干后称重。所得重量-原棉球重量＝肉芽肿重。结果，两个浸膏组均明显减少大鼠肉芽肿的形成，与复方珍珠暗疮片组类似(P＞0.05)，见表2。提示该浸膏有抑制慢性炎症的作用。
表2对大鼠棉球肉芽肿的影响(x±s，n＝10)
注与生理盐水组比较，dP＜0.001；与复方珍珠暗疮片比较，eP＞0.053、对小鼠毛细血管通透性的影响取小鼠40只，雌雄兼用，分组同上。ig给药，qd，连续7d，末次给药后1..5h，尾静脉注射0.5％伊文氏兰溶液100ml/kg，并立即于腹部脱毛区皮内注射磷酸组胺50μg，30min后拉脱颈椎处死，剥取兰染皮肤，剪碎置入5ml丙酮-生理盐水(7∶3)液中浸泡48h，离心取上清，于590nm处测定吸收度值，以未浸泡皮肤的丙酮-生理盐水(7∶3)液校零。结果，两个浸膏组均可使吸收度值减少(P＜0.05，P＜0.001)见表3。提示该浸膏有抑制组胺导致的毛细血管通透性增加的作用，其中工艺②浸膏组与复方珍珠暗疮片组相似，而工艺①浸膏组与之有极显著性差异(P＜0.001)。
表3小鼠毛细血管通透性的影响(x±s，n＝10)
注与生理盐水组比较，bP＜0.05，dP＜0.001；与复方珍珠暗疮片比较，eP＞0.05，bP＞0.0014、毒理研究急性毒性试验表明，大鼠灌胃本发明提取物未能测出LD50。
长期毒性试验大鼠分组，本发明提取物灌胃，每日三次，连注90d，结果，给药组大鼠与对照组大鼠在活动、采食、饮水、体重及实质脏器病理检查和病理组织学等多项观测指标进行检测，试验结果均未发现任何毒副反应；血象及肝肾功能指标与对照组均无明显差异。
本药物的血管刺激性、过敏和溶血试验均呈阴性。
综上所述，本发明制剂，特别是本发明的滴丸制剂和软胶囊制剂是一种优良的治疗肺胃热盛所致的痤疮(粉碎)，口舌生疮，胃火牙痛，咽喉肿痛，目赤，便秘，尿黄赤等症的药物，且改变制备工艺，能够明显增强其清热泻火，解毒消肿等临床疗效，加之它的低毒性，长期应用安全，因此，值得临床推广应用。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，包括但不限于下列实施例。
实施例1本发明滴丸的制备方法处方栀子(炒) 109g 金银花 109g 黄芩(炒) 109g大黄(酒炙) 109g 黄连 27g 桔梗 109g薄荷 109g 黄柏 27g 甘草 54gPEG4000100g制成 1000丸制备方法(1)取薄荷，采取SFE-CO2(或水蒸气蒸馏法)对其挥发油进行提取，至油层不再增加(约提取4小时)，得薄荷油；将油(1)用β-CD(8)包合，备用；(2)取处方剩余药材，用80％乙醇浸泡40分钟，乙醇量为药材量的8倍，回流提取3次，每次1小时，合并提取液，过滤，减压回收，得醇提取物；(3)将上述所得提取物，加入处方量的PEG4000放入容器中加热溶解，振摇，使溶化成均匀的溶液，置入储液罐内。保持80℃的滴制温度，并控制滴速，冷凝液为液体石蜡，滴制即得。
实施例2本发明软胶囊的制备方法处方栀子(炒)544g金银花 544g 黄芩(炒) 544g大黄(酒炙) 544g黄连 136g 桔梗 544g薄荷544g黄柏 136g 甘草 272gPEG400 500g制成1000粒制备方法(1)取薄荷，采取SFE-CO2(或水蒸气蒸馏法)对其挥发油进行提取，至油层不再增加(约提取4小时)，得薄荷油；将油(1)用β-CD(8)包合，备用；(2)取处方剩余药材，用80％乙醇浸泡40分钟，乙醇量为药材量的8倍，回流提取3次，每次1小时，合并提取液，过滤，减压回收，得醇提取物；(3)将上述所得提取物，加入适量的PEG400混合并混匀，然后加入余量的PEG400，即得药液。另按一定处方配明胶液备用。控制适宜的条件，调节内容物重量，在软胶囊机器中得到软胶囊。
实施例3本发明颗粒剂的制备方法处方栀子(炒)320g金银花320g 黄芩(炒)320g大黄(酒炙)320g 黄连80g 桔梗320g薄荷320g黄柏80g 甘草160g制成 1000g
制备方法(1)取薄荷，粉碎成细粉，备用；(2)取剩余药材，以10倍量、8倍量、8倍量的水煎煮3次，依次1.5小时、1小时、1小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；(3)将以上活性成分，加入阿斯巴坦5.0g、糊精280.0g，制粒，干燥，喷入香精5.0g，即得颗粒1000g。
实施例4本发明咀嚼片的制备方法处方栀子(炒)224g 金银花224g黄芩(炒)224g大黄(酒炙)224g黄连56g 桔梗224g薄荷224g 黄柏56g 甘草112g制成 1000片制备方法(1)取薄荷，粉碎成细粉，备用；(2)取剩余药材，以10倍量、8倍量、8倍量的水煎煮3次，依次1.5小时、1小时、1小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；(3)将以上活性成分，加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇200.0g、制粒，干燥，加入硬脂酸镁3.0g，混匀，压片，即得咀嚼片1000片。
权利要求
1.一种中药制剂，其特征在于每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成栀子(炒)80～544份金银花80～544份黄芩(炒)80～544份大黄(酒炙)80～544份 黄连20～136份 桔梗80～544份薄荷80～544份黄柏20～136份 甘草40～272份
2.权利要求1的复方制剂，其特征在于，每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成栀子(炒)160份 金银花160份 黄芩(炒)160份大黄(酒炙)160份 黄连40份 桔梗160份薄荷160份 黄柏40份 甘草80份
3.权利要求1或2的任何一项中药制剂，是滴丸、软胶囊、颗粒剂、咀嚼片、片剂、胶囊剂。
4.权利要求3的中药制剂，经过对所述原料进行提取加工，得到活性成分，根据需要加入适宜的辅料制成。
5.权利要求4的中药制剂，其特征在于，所述活性成分经过以下步骤制备方法a(工艺①)(1)取薄荷，采取SFE-CO2(或水蒸气蒸馏法)对其挥发油进行提取，至油层不再增加(约提取3～6小时)，得薄荷油；将油(1)用β-CD(8)包合，备用；(2)取剩余药材，以4～8倍量的水煎煮2～5次，每次1～4小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用。以上提取物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分；该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。方法b(工艺②)(1)取薄荷，粉碎成细粉，备用；(2)取处方剩余药材，用50～85％乙醇浸泡20～90分钟，乙醇量为药材量的3～8倍，回流提取2～5次，每次0.5～2.5小时，合并提取液，过滤，减压回收，得醇提取物。以上提取物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分；该活性成分适合于制备本发明的除滴丸和软胶囊制剂以外的其他剂型。
6.权利要求5的中药制剂，其特征在于所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料于60～115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10～5℃。
7.权利要求5的中药制剂，其特征在于所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基质选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料混合均匀，得到均匀的混悬液和/或溶液，调节内容物重量，压制，干燥即可。
8.权利要求5的中药制剂，其特征在于所述颗粒剂的制备步骤如下将上述所得提取物，加入一定量的填充剂、矫味剂、润滑剂，制粒，即得颗粒；咀嚼片的制备方法如下将上述所得提取物，加入一定量的填充剂、矫味剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。
9.权利要求8的中药制剂，其特征在于所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物；适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。
10.权利要求1～9任何一项中药制剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤对所述中药原料进行提取加工，得到活性成分，加入适宜的辅料制成；其中所述活性成分经过以下步骤制备；方法a(工艺①)(1)取薄荷，采取SFE-CO2(或水蒸气蒸馏法)对其挥发油进行提取，至油层不再增加(约提取3～6小时)，得薄荷油；将油(1)用β-CD(8)包合，备用；(2)取剩余药材，以4～8倍量的水煎煮2～5次，每次1～4小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用。以上提取物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分；该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。方法b(工艺②)(1)取薄荷，粉碎成细粉，备用；(2)取处方剩余药材，用50～85％乙醇浸泡20～90分钟，乙醇量为药材量的3～8倍，回流提取2～5次，每次0.5～2.5小时，合并提取液，过滤，减压回收，得醇提取物。以上提取物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分；该活性成分适合于制备本发明的除滴丸和软胶囊制剂以外的其他剂型。所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料于60～115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10～5℃。所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基质选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料混合均匀，得到均匀的混悬液和/或溶液，调节内容物重量，压制，干燥即可。
全文摘要
本发明涉及一种中药组合物及其制备工艺，特别涉及一种治疗肺胃热盛所致的痤疮(粉碎)，口舌生疮，胃火牙痛，咽喉肿痛，目赤，便秘，尿黄赤等症的组方及其制备工艺。优选制剂为滴丸和软胶囊制剂。
文档编号A61P11/04GK1748741SQ20051010918
公开日2006年3月22日 申请日期2005年10月20日 优先权日2005年10月20日
发明者刘露, 严轶东 申请人:北京阜康仁生物制药科技有限公司