专利名称：补脑制剂及新的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药组合物及其制备工艺，特别涉及一种治疗迷惑健忘，记忆减退，头晕耳鸣，心烦失眠，心悸不宁，癫痫头痛，神烦胸闷的组方及其制备工艺。
背景技术：
迷惑健忘，记忆减退，头晕耳鸣，心烦失眠，心悸不宁，癫痫头痛，神烦胸闷是临床常见症状，中医常采取滋补精血，健脑益智，安神镇惊，化痰熄风的手段对其进行治疗，且疗效显著，补脑丸是其代表药。但实践中，由于该药在制备中是将药材打粉入药，导致杂质多，剂量大等缺点，严重影响其临床应用。
经过本发明的提取工艺制备的制剂较之普通丸剂更能够集药物之精华和厚放，易于溶解和吸收，疗效快，用药时间短，因此，疗效更理想。
本发明的目的是提供一种治疗范围广、易接受、易吸收、高效、低剂量、无副作用的中药滴丸、软胶囊、颗粒、咀嚼片、胶囊剂、片剂的制备工艺，其制得的药丸可用于主治迷惑健忘，记忆减退，头晕耳鸣，心烦失眠，心悸不宁，癫痫头痛，神烦胸闷。
发明内容
本发明涉及一种中药制剂的组方及其制备工艺，其特征在于，每1000个剂量单位的制剂由以下配比的原料制备而成当归37.5～750份 胆南星15～300份酸枣仁(炒)60～1200份益智仁(盐炒)22.5～450份 枸杞子30～600份柏子仁(炒)22.5～450份龙骨(煅)15～300份 石菖蒲15～300份肉苁蓉(蒸)30～600份五味子(酒炖)22.5～450份 核桃仁30～600份天竺黄15～300份远志(制)15～300份 琥珀15～300份 天麻15～300份优选当归75份胆南星30份酸枣仁(炒)120份益智仁(盐炒)45份枸杞子60份柏子仁(炒)45份龙骨(煅)30份石菖蒲30份肉苁蓉(蒸)60份五味子(酒炖)45份核桃仁60份天竺黄30份远志(制)30份琥珀30份 天麻30份以上组成中，药的重量是以生药计算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或吨，如果用克为单位，该配方组成可制成药物制剂1000剂。所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如制成软胶囊制剂1000粒，滴丸1000丸，颗粒剂1000g等，作为颗粒剂也可以制成大包装，如100～500袋，具体可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作为1次服用剂量。
以上组成，可制成50～1000次服用剂量的制剂，如作为颗粒剂，制成125袋，每次服用1-2袋，共可服用62.5～125次。
以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。
上述配比的中药原料经过本发明的新工艺进行提取加工，得到本发明的制剂的药物活性成分，根据需要加入适宜的赋形剂制成适合药用的任何一种制剂形式，该制剂可以是滴丸、软胶囊、颗粒剂、咀嚼片、片剂、胶囊剂。
以上所述本发明的新工艺包括以下步骤方法a(工艺①)(1)取当归、柏子仁、核桃仁、琥珀四味药材，采用超临界萃取法(或水蒸气蒸馏法)装入超临界萃取罐中，以压力为20MPa、温度为40℃、流量20L/h的条件下萃取4h；以压力为5.5MPa，温度为34.5℃(分离III)，34.8℃(分离m)进行解析，得萃取物；β-CD包合，最佳工艺为β-CD与水比为1∶6～10，油与β-CD比为1∶4～6，超声30～70min，得包合物；(2)取剩余药材(龙骨打碎先煎)，加水煎煮2～4次，每次0.5～2.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，即得水提取物；(3)包合物和水提取物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分。
该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。
方法b(工艺②)(1)挥发油成分提取同上；(2)取剩余药材，(龙骨打碎先煎)，用50～85％乙醇先浸泡30～60分钟，再加热回流提取三次，每次0.5～2小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；(3)醇提取物和包合物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分。
以上方法得到的本发明的制剂的药物活性成分经过进一步加工，即可制备成本发明的制剂。
本发明的制剂，不同剂型方法不同，以下为几种优选剂型的制备方法。
(1)滴丸的制备本发明的滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，优选的比例为1∶2～4，最优选的比例为1∶3。以上所述辅料具体为聚乙二醇分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，如聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物，或其它适宜制成滴丸的其他辅助成分，如甘油、明胶、或者硬质酸钠等。
本发明的滴丸的制备采取以下步骤①准备好下述原料活性成分、辅料和/或其它非活性组分；②将上述原料混合均匀；③加热化料，移入滴丸机的滴灌，药液通过滴头滴入液体低温液体石蜡中，除去液体石蜡，选丸，即得。
(2)软胶囊的制备本发明的软胶囊制剂为活性成分和可药用的有机溶剂以及制造软胶囊壳的材料组成。其中的有机溶剂选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油，其中制造软胶囊壳的材料是明胶或阿拉伯胶、水、增塑剂和防腐剂，软胶囊壳中明胶或阿拉伯胶与增塑剂的重量比为1.0∶0.4～1.0，明胶与水的重量比为1.0∶0.8～1.2。其中活性成分和可药用的有机溶剂之间的重量配比为每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg-500mg。
本发明的制剂的制备方法，经过以下步骤A、取明胶，甘油，纯水，加热溶胶，加适量防腐剂，制备胶皮；B、取活性成分溶于有机溶剂，加适量水，经软胶囊机制备成软胶囊。
(3)颗粒剂的制备步骤如下将所得活性成分，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，即得颗粒。
(4)咀嚼片的制备方法如下将所得活性成分，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。
颗粒剂、咀嚼片制备中所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物；适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。以下通过实验数据说明本发明的有益效果为了证明改变工艺后的临床可行性，我们对该药物进行了其主要药效学、毒理学研究，观察其治疗作用，为临床提供实验依据。
1、对环磷酰胺所致肾阳(精)虚动物模型的影响取18-22g健康小白鼠50只，给药和分组见表1，给药方式灌胃，禁食不禁水17h。按体重随机分五组，每组10只，♀
各半，第1-4组按文献方法腹腔注射环磷酰胺80mg/kg。每天一次，连续注射五天，造肾阳(精)虚模型。第2-3组在注射环磷酰胺第二天开始灌胃给药，每天一次，连续给药7d。
结果(1)改善“肾阳(精)虚”症状造型动物在注射环磷酰胺3d后，逐渐出现懒动，毛疏松失去光泽，四肢及尾尖发凉，体质消疲无力等“肾阳(精)虚”症状，正常对照组小白鼠无上述症状。试验结果可见，各浸膏组“肾阳(精)虚”症状较模型对照组轻，受试动物无死亡。而模型对照组试验结束时，受试动物死亡1只。
(2)对模型动物血液红、白细胞的影响结果见表1。
表1对“肾刚(精)虚”模型动物血液红、白细胞的影响(x±s)
与空白对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001(3)对模型动物体重及脾，胸腺湿重的影响，见表2。
表2对“肾刚(精)虚”模型小白鼠体重及脾、胸腺湿重的影响(x±s)
注与空白对照组比较3P＜0.001，前括号内数字为动物数，后括号内数字为脾指数或胸腺指数2、催眠作用取18-22g健康小白鼠50只，给药和分组见表1，给药方式灌胃，按文献方法进行催眠试验，结果见表3。
表3对小白鼠催眠作用的影响(n＝10)
与空白对照组比较*P＜0.053、毒理研究急性毒性试验表明，大鼠灌胃本发明提取物未能测出LD50。
长期毒性试验大鼠分组，本发明提取物灌胃，每日三次，连注90d，结果，给药组大鼠与对照组大鼠在活动、采食、饮水、体重及实质脏器病理检查和病理组织学等多项观测指标进行检测，试验结果均未发现任何毒副反应；血象及肝肾功能指标与对照组均无明显差异。
本药物的血管刺激性、过敏和溶血试验均呈阴性。
综上所述，本发明制剂，特别是本发明的滴丸制剂和软胶囊制剂是一种优良的治疗迷惑健忘，记忆减退，头晕耳鸣，心烦失眠，心悸不宁，癫痫头痛，神烦胸闷的药物，且改变制备工艺，能够明显增强其滋补精血，健脑益智，安神镇惊，化痰熄风等临床疗效，加之它的低毒性，长期应用安全，因此，值得临床推广应用。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，包括但不限于下列实施例。
实施例1本发明滴丸的制备方法处方当归 75g 胆南星 30g酸枣仁(炒)120g益智仁(盐炒) 45g 枸杞子 60g柏子仁(炒)45g龙骨(煅) 30g 石菖蒲 30g肉苁蓉(蒸)60g五味子(酒炖) 45g 核桃仁 60g天竺黄30g远志(制) 30g 琥珀30g天麻 30g
PEG4000100g制成 1000丸制备方法(1)取当归、柏子仁、核桃仁、琥珀四味药材，采用超临界萃取法装入超临界萃取罐中，以压力为20MPa、温度为40℃、流量20L/h的条件下萃取4h；以压力为5.5MPa，温度为34.5℃(分离III)，34.8℃(分离m)进行解析，得萃取物；β-CD包合，最佳工艺为β-CD与水比为1∶8，油与β-CD比为1∶5，超声40min，得包合物；(2)取剩余药材(龙骨打碎先煎)，加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，即得水提取物；(3)将上述所得提取物，加入处方量的PEG4000放入容器中加热溶解，振摇，使溶化成均匀的溶液，置入储液罐内。保持80℃的滴制温度，并控制滴速，冷凝液为液体石蜡，滴制即得。
实施例2本发明软胶囊的制备方法处方当归 270g胆南星 108g 酸枣仁(炒)432g益智仁(盐炒) 162g枸杞子 216g 柏子仁(炒)162g龙骨(煅) 108g石菖蒲 108g 肉苁蓉(蒸)216g五味子(酒炖) 162g核桃仁 216g 天竺黄108g远志(制) 108g琥珀 108g 天麻 108gPEG400 370g制成 1000粒制备方法(1)取当归、柏子仁、核桃仁、琥珀四味药材，采用超临界萃取法装入超临界萃取罐中，以压力为20MPa、温度为40℃、流量20L/h的条件下萃取4h；以压力为5.5MPa，温度为34.5℃(分离III)，34.8℃(分离m)进行解析，得萃取物β-CD包合，最佳工艺为β-CD与水比为1∶8，油与β-CD比为1∶5，超声40min，得包合物；(2)取剩余药材(龙骨打碎先煎)，加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，即得水提取物；(3)将上述所得提取物，加入适量的PEG400混合并混匀，然后加入余量的PEG400，即得药液。另按一定处方配明胶液备用。控制适宜的条件，调节内容物重量，在软胶囊机器中得到软胶囊。
实施例3本发明颗粒剂的制备方法处方当归 750g胆南星 300g 酸枣仁(炒)1200g益智仁(盐炒) 450g枸杞子 600g 柏子仁(炒)450g龙骨(煅) 300g石菖蒲 300g 肉苁蓉(蒸)600g五味子(酒炖) 450g核桃仁 600g 天竺黄300g远志(制) 300g琥珀 300g 天麻 300g制成 1000g制备方法(1)挥发油成分提取同上；(2)取剩余药材，(龙骨打碎先煎)，用65％乙醇先浸泡40分钟，再加热回流提取三次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；(3)将以上活性成分合并，加入阿斯巴坦5.0g、糊精200.0g，制粒，干燥，喷入香精5.0g，即得颗粒1000g。
实施例4本发明咀嚼片的制备方法处方当归 270g胆南星 108g 酸枣仁(炒) 432g益智仁(盐炒) 162g枸杞子 216g 柏子仁(炒) 162g龙骨(煅) 108g石菖蒲 108g 肉苁蓉(蒸) 216g五味子(酒炖) 162g核桃仁 216g 天竺黄 108g远志(制) 108g琥珀 108g 天麻 108g制成 1000片制备方法(1)挥发油成分提取同上；(2)取剩余药材，(龙骨打碎先煎)，用65％乙醇先浸泡40分钟，再加热回流提取三次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；(3)将以上活性成分合并，加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇210.0g、制粒，干燥，加入硬脂酸镁3.0g，混匀，压片，即得咀嚼片1000片。
权利要求
1.一种中药制剂，其特征在于每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成当归37.5～750份 胆南星15～300份 酸枣仁(炒)60～1200份益智仁(盐炒)22.5～450份 枸杞子30～600份 柏子仁(炒)22.5～450份龙骨(煅)15～300份 石菖蒲15～300份 肉苁蓉(蒸)30～600份五味子(酒炖)22.5～450份 核桃仁30～600份 天竺黄15～300份远志(制)15～300份 琥珀15～300份 天麻15～300份
2.权利要求1的复方制剂，其特征在于，每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成当归75份 胆南星30份 酸枣仁(炒)120份益智仁(盐炒)45份 枸杞子60份 柏子仁(炒)45份龙骨(煅)30份 石菖蒲30份 肉苁蓉(蒸)60份五味子(酒炖)45份 核桃仁60份 天竺黄30份远志(制)30份 琥珀30份 天麻30份
3.权利要求1或2的任何一项中药制剂，是滴丸、软胶囊、颗粒剂、咀嚼片、片剂、胶囊剂。
4.权利要求3的中药制剂，经过对所述原料进行提取加工，得到活性成分，根据需要加入适宜的辅料制成。
5.权利要求4的中药制剂，其特征在于，所述活性成分经过以下步骤制备方法a(工艺①)(1)取当归、柏子仁、核桃仁、琥珀四味药材，采用超临界萃取法(或水蒸气蒸馏法)装入超临界萃取罐中，以压力为20MPa、温度为40℃、流量20L/h的条件下萃取4h；以压力为5.5MPa，温度为34.5℃(分离III)，34.8℃(分离m)进行解析，得萃取物；β-CD包合，最佳工艺为β-CD与水比为1∶6～10，油与β-CD比为1∶4～6，超声30～70min，得包合物；(2)取剩余药材(龙骨打碎先煎)，加水煎煮2～4次，每次0.5～2.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，即得水提取物；(3)包合物和水提取物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分。该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。方法b(工艺②)(1)挥发油成分提取同上；(2)取剩余药材，(龙骨打碎先煎)，用50～85％乙醇先浸泡30～60分钟，再加热回流提取三次，每次0.5～2小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；(3)醇提取物和包合物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分。该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。
6.权利要求5的中药制剂，其特征在于所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料于60～115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10～5℃。
7.权利要求5的中药制剂，其特征在于所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基质选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料混合均匀，得到均匀的混悬液和/或溶液，调节内容物重量，压制，干燥即可。
8.权利要求5的中药制剂，其特征在于所述颗粒剂的制备步骤如下将上述所得提取物，加入一定量的填充剂、矫味剂、润滑剂，制粒，即得颗粒；咀嚼片的制备方法如下将上述所得提取物，加入一定量的填充剂、矫味剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。
9.权利要求8的中药制剂，其特征在于所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物；适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。
10.权利要求1～9任何一项中药制剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤对所述中药原料进行提取加工，得到活性成分，加入适宜的辅料制成，其中所述活性成分经过以下步骤制备方法a(工艺①)(1)取当归、柏子仁、核桃仁、琥珀四味药材，采用超临界萃取法(或水蒸气蒸馏法)装入超临界萃取罐中，以压力为20MPa、温度为40℃、流量20L/h的条件下萃取4h；以压力为5.5MPa，温度为34.5℃(分离III)，34.8℃(分离m)进行解析，得萃取物；β-CD包合，最佳工艺为β-CD与水比为1∶6～10，油与β-CD比为1∶4～6，超声30～70min，得包合物；(2)取剩余药材(龙骨打碎先煎)，加水煎煮2～4次，每次0.5～2.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，即得水提取物；(3)包合物和水提取物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分。该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。方法b(工艺②)(1)挥发油成分提取同上；(2)取剩余药材，(龙骨打碎先煎)，用50～85％乙醇先浸泡30～60分钟，再加热回流提取三次，每次0.5～2小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；(3)醇提取物和包合物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分。该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料于60～115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10～5℃。所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基质选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料混合均匀，得到均匀的混悬液和/或溶液，调节内容物重量，压制，干燥即可。
全文摘要
本发明涉及一种中药组合物及其制备工艺，特别涉及一种治疗迷惑健忘，记忆减退，头晕耳鸣，心烦失眠，心悸不宁，癫痫头痛，神烦胸闷的组方及其制备工艺。优选制剂为滴丸和软胶囊制剂。
文档编号A61K9/20GK1748774SQ20051010918
公开日2006年3月22日 申请日期2005年10月20日 优先权日2005年10月20日
发明者刘露, 严轶东 申请人:北京阜康仁生物制药科技有限公司