专利名称：一种珠子肝泰软胶囊制剂的制备方法及其应用的制作方法
技术领域：
本发明属于中药制药技术领域，具体涉及一种珠子肝泰软胶囊制剂的制备方法及其应用。
背景技术：
乙型肝炎是由乙型肝炎病毒引起的一种严重的传染性疾病，我国有多达7亿的人群感染过乙肝病毒，其中有1亿多人终生携带病毒，3千多万人成为慢性乙肝患者。目前慢性乙肝的治疗，西医主要采用抗病毒、免疫调节、改善肝功能和抗肝纤维化等综合疗法。其中，抗病毒是最主要、最关键的措施。但这些治疗方法存在复发率较高，不良反应大等缺点。近年来，中药治疗乙型肝炎病毒感染引起的乙型肝炎取得良好的疗效，临床实验研究表明中药不良反应较少，可长期服药。
珠子肝泰胶囊是以珠子草、青叶胆、黄芪、甘草四味药材提取有效成分与适宜的敷料制备而得的复方制剂，该胶囊具有清热利湿，益气健肝的功效，用于脾虚湿热所致的胸肋胀痛，倦怠无力，乙型肝炎见上述征候者，是一种疗效确切的抗乙肝药物。中药珠子草(Phyllanthus urinaria L.)是大戟科Euphorbiceae叶下珠属Phyllanthus L.的全草，珠子草味苦、性凉，具有清肝明目、泻火消肿、收敛利水等功效，主要用于治疗乙型肝炎病毒感染等方面的疾病。目前，珠子肝泰胶囊已经被收载到《国家中成药标准汇编内科肝胆分册》。但是硬胶囊中的装量差异较难控制，贮存过程中质量不够稳定，易吸潮而变质，这些制剂上的缺陷直接影响到珠子肝泰胶囊的治疗效果。
软胶囊剂最初用于鱼肝油灯药物油溶液的填充，但是用于中药尚属于比较新的剂型，在我国70年代初科研人员研制了软胶囊剂，以明胶甘油为囊材，将挥发油包裹在其中，掩盖了挥发油的异臭，且外形美观，分散均匀，服用方便。软胶囊的制备工艺、技术、辅料和设备，不仅可以提高制剂的稳定型，还可以提高生物利用度，降低毒副作用。
发明内容
本发明研究人员经过大量的试验研究，将珠子肝泰胶囊制备成软胶囊，克服了原有制剂中装量差异难控制、贮存过程中质量不够稳定、易吸潮变质等缺点，本发明制剂具有质量稳定、生物利用度提高、服用量减少、毒副作用降低的特点，本发明制剂能满足软胶囊崩解时间和理化稳定性等方面的要求，而且制备成软胶囊制剂密封性好，掩盖了中药的不良气味，更易于被患者接受。药理实验结果表明，本发明珠子肝泰软胶囊制剂与原胶囊制剂比较有更好的药理作用。
本发明的目的是提供一种服用方便、服用量减少、生物利用度高、不良反应小、疗效确切的珠子肝泰软胶囊制剂。
本发明的另一个目的是提供一种珠子肝泰软胶囊制剂的制备方法。
本发明通过以下技术方案实现 一、工艺制法 (1)处方原料药重量配比为 珠子草50-250重量份、青叶胆10-50重量份、黄芪10-50重量份、甘草10-30重量份； (2)主药的制备 按照[卫生部药品标准中药成方制剂]第十七册中珠子肝泰胶囊制剂(WS-10797(ZD-0797)-2002)项下的制法提取有效部位； 取珠子草少量，粉碎成细粉，剩余珠子草加75％乙醇，加热回流2次，每次2～3小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.25～1.30(80℃)的稠膏；其余青叶胆等三味，加水煎煮2次，第一次4小时，第二次3小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.25～1.32(75℃)的稠膏，与上述细粉混匀，干燥，得到有效部位，即主药； (3)软胶囊制剂的制备方法 取纯化水加热至80℃左右，取少量的纯化水溶解色素备用；将增塑剂加入已加热的纯化水中搅匀，十分钟后加入防腐剂搅匀，加入明胶，边加边搅拌防止凝结，待熔融后加入色素水溶液，搅拌1h左右，抽真空脱气，放入胶桶中70±5℃保存备用； 称取处方量的分散介质，加入助悬剂和润湿剂，将混合物加热至熔融均一，搅匀，加热至50℃～60℃保温，将主药过100-120目筛，逐步加入到分散介质中，边加边搅拌，全部加入后，搅匀，过三遍胶体磨研磨，用软胶囊机压丸，定型，清洗，干燥，即得本发明软胶囊制剂； 本发明软胶囊由药液和囊壳两部分构成，其中药液按重量份计算每粒含有药物有效部位100～250重量份，分散介质100～400重量份，助悬剂20～40重量份，润湿剂2～10份；软胶囊的囊壳处方为明胶∶增塑剂∶水为1∶0.4～0.9∶0.6～0.9； 本发明分散介质为液态聚乙二醇、植物油、液体石蜡中的一种或两种； 本发明助悬剂为蜂蜡、单硬脂酸铝、乙基纤维素、乙氧基氢化蓖麻油、大豆卵磷脂、固态聚乙二醇中的一种或两种； 本发明润湿剂为吐温、司盘类中的一种； 本发明增塑剂为甘油、山梨醇中的一种或两种的混合物； 本发明软胶囊内容物为混悬液，根据药物性质和内容物的流动性、沉降比、浊点、稳定性等各种因素考虑，确定内容物混悬体系比较稳定，且流变学参数也符合软胶囊剂内容物的规定。
软胶囊囊壳的制备对于软胶囊制剂十分关键，它不但直接关系到软胶囊的成型和美观，而且也与软胶囊内容物的性质相关。软胶囊的囊壳比硬胶囊的囊壳要厚，而且弹性大，可塑性强。软胶囊的弹性大小取决于囊壳中干明胶、干增塑剂及水三者之间的重量比。胶壳的硬度取决于明胶与增塑剂的干品重量比。同时囊壳处方的配比也要根据药物的性质和要求来确定。
我们对囊壳的处方进行了详细的研究并且进行了优选试验，最后获得了一个与药物性质相适宜的囊壳处方，该处方长期放置实验表明囊壳稳定性较好，囊壳的崩解时间、性状都未发生改变。而试验结果表明在该处方配比外的囊壳处方则效果较差。
二、软胶囊稳定性实验 将本发明样品置常温条件下放置24个月，考察软胶囊的性状和崩解时间的变化，并同时测定甘草中的甘草酸铵的含量(结果以原含量为100％计)，结果见表1。
表1软胶囊制剂稳定性试验结果 由实验结果表明，本发明软胶囊稳定性较好，长期稳定性放置24个月后，性状无改变，没有渗漏现象，崩解时间基本不变，甘草酸铵的含量变化比较小。
三、优选试验 1.不同分散介质对软胶囊性能的影响 制备一系列药物，其中主药、助悬剂、润湿剂的种类和用量相同，囊皮处方用量相同，分散介质按下表的设计进行安排，考察软胶囊沉降体积比和流动性的变化，实验结果见表2。
表2不同分散介质对软胶囊性能的影响 由上述实验结果可以看出，不同分散介质对软胶囊性能有影响，其中大豆油的作用效果最好。
2.不同助悬剂对软胶囊性能的影响 制备一系列药物，其中主药、分散介质、润湿剂的种类和用量相同，囊皮处方及用量相同，助悬剂按下表的设计进行安排，考察软胶囊沉降体积比和流动性的变化，实验结果见表3。
表3不同助悬剂对软胶囊性能的影响 由上述实验结果可以看出，不同助悬剂对软胶囊性能有影响，其中白蜂蜡作用效果最好。
3.不同润湿剂对软胶囊性能的影响 制备一系列药物，其中主药、分散介质、助悬剂的种类和用量相同，囊皮处方及用量相同，润湿剂按下表的设计进行安排，考察软胶囊沉降体积比和流动性的变化，实验结果见表4。
表4不同润湿剂对软胶囊性能的影响 由上述实验结果可以看出，不同润湿剂对软胶囊性能有影响，其中司盘-20作用效果最好。
4.不同增塑剂对软胶囊性能的影响 制备一系列药物，其中主药、分散介质、助悬剂、润湿剂、胶料、附加剂的种类和用量相同，增塑剂按下表的设计进行安排，考察软胶囊粘度、囊壳硬度、崩解时限的变化，实验结果见表5。
表5不同增塑剂对软胶囊性能的影响 由上述实验结果可以看出，不同增塑剂对软胶囊性能有影响，其中甘油作用效果较好。
5.主药、分散介质和稳定剂用量比例的选择 制备一系列药物，主药、分散介质、稳定剂、润湿剂的比例按下表的设计进行安排，囊皮处方用量相同，样品置常温条件下放置6个月，考察软胶囊的性状和崩解时间的变化，并同时测定甘草中的甘草酸铵的含量(结果以6个月的平均含量为100％计)，结果见表6。
表6主药、分散介质、稳定剂、润湿剂用量比例的选择 由上述实验结果可以看出，当主药、分散介质助悬剂、润湿剂的用量比例为1∶1～2∶0.1～0.5∶0.01～0.05时，本发明软胶囊稳定性较好，长期稳定性放置6个月后，性状无改变，没有渗漏现象，崩解时间基本不变，甘草酸铵的含量变化也比较小。
6.胶料、增塑剂和水用量比例的选择 制备一系列药物，胶料、增塑剂和水的用量比例按下表的设计进行安排，样品置常温条件下放置6个月，考察软胶囊的性状和崩解时间的变化，并同时测定甘草中的甘草酸铵的含量(结果以6个月的平均含量为100％计)，结果见表7。
表7胶料、增塑剂和水用量比例的选择 由上述实验结果可以看出，当胶料、增塑剂和水的用量比例为1∶0.4～0.6∶0.6～0.9时，本发明软胶囊稳定性较好，长期稳定性放置6个月后，性状无改变，没有渗漏现象，崩解时间基本不变，甘草酸铵的含量变化也比较小。
四、药理实施例 试药与动物珠子肝泰胶囊(市售品)；本发明珠子肝泰软胶囊(按本发明制备工艺制备，由北京联合伟华药业中药实验室提供)；Wistar大鼠，体重170-250g；ICR小鼠，体重18-22g；乙型肝炎病毒转基因小鼠。
1.对大鼠肝纤维化的作用 将Wistar大鼠随机分为4组正常对照组，肝纤维化模型组，珠子肝泰胶囊剂量组，本发明珠子肝泰软胶囊剂量组，每组15只。除正常对照组外，其余各组于实验第1天首次皮下注射CCl4 5ml/kg，以后每周2次皮下注射40％油剂3ml/kg，共11周，造成慢性肝损伤肝纤维化模型。除肝纤维化模型组外，其他各组在造模同时给予相应的药物治疗，均为灌胃给药，ig量为0.2ml/10g体重，正常对照组给予等量的生理盐水；实验结果见表8。
表8各组大鼠血清ALT、AST、GIB、MDA和SOD测定结果
(注与肝纤维化模型组比较#P＜0.01，与正常对照组比较**P＜0.01) 由以上试验结果得知，本发明珠子肝泰软胶囊制剂组比珠子肝泰胶囊制剂组具有更好的药理作用。
2.抗HBV作用 取8-12周龄转基因小鼠随机分为3组对照组，珠子肝泰胶囊剂量组，本发明珠子肝泰软胶囊剂量组，每组10只。珠子肝泰胶囊剂量组、本发明珠子肝泰软胶囊剂量组分别按0.2ml/10g体重灌胃给予相应药物，对照组予以等量生理盐水，1次/d，30d后，处死小鼠，取肝脏、血清，分别进行肝脏组织HbsAg，HBeAg的ELISA检测(实验结果见表9)及HbsAg，HBeAg的免疫组化检测。
表9各组小鼠肝脏组织HbsAg，HBeAg的检测结果
，n＝10) (注与空白对照组比较**P＜0.01) 由以上试验结果得知，本发明珠子肝泰软胶囊制剂组比珠子肝泰胶囊制剂组具有更好的药理作用。
3小鼠急性毒性试验 取健康ICR小鼠40只，体重18-22g，雌雄各半。分为珠子肝泰胶囊剂量组、本发明珠子肝泰软胶囊剂量组，灌胃给药，给药剂量按照人给药剂量的50倍，每天给药1次，连续7天，观察小鼠死亡情况，记录数据，实验结果见表10。
表10小鼠急性毒性实验 上述实验结果表明本发明珠子肝泰软胶囊制剂与珠子肝泰胶囊制剂比较具有更好的安全性。
五、制备实施例 实施例1 取珠子草25g，粉碎成细粉，剩余珠子草475g加75％乙醇，加热回流2次，每次2小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.25(80℃)的稠膏；取青叶胆100g、黄芪100g、甘草75g，加水煎煮2次，第一次4小时，第二次3小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.25(75℃)的稠膏；将上述二种稠膏混匀，干燥，得到有效部位，即主药； 实施例2 取珠子草50g，粉碎成细粉，剩余珠子草950g加80％乙醇，加热回流2次，每次3小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30(80℃)的稠膏；取青叶胆200g、黄芪200g、甘草150g，加水煎煮2次，第一次4小时，第二次3小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.30(75℃)的稠膏；将上述二种稠膏混匀，干燥，得到有效部位，即主药； 实施例3 取珠子草100g，粉碎成细粉，剩余珠子草1900g加85％乙醇，加热回流3次，每次3小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.35(80℃)的稠膏；取青叶胆400g、黄芪400g、甘草300g，加水煎煮3次，第一次4小时，第二次3小时，第3次2小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.35(75℃)的稠膏；将上述二种稠膏混匀，干燥，得到有效部位，即主药； 实施例4 软胶囊内容物处方 组分 量(毫克/粒) 主药 150 大豆油 375 白蜂蜡 20 司盘20 5 实施例5 软胶囊内容物处方 组分 量(毫克/粒) 主药 150 液态聚乙二醇 350 单硬脂酸铝 25 吐温-80 3 实施例6 软胶囊内容物处方 组分 量(毫克/粒) 主药 250 液体石蜡 300 乙氧基氢化蓖麻油 30 司盘 208 实施例7 软胶囊内容物处方 组分 量(毫克/粒) 主药 250 花生油 350 大豆卵磷脂 30 吐温 808 实施例8 软胶囊内容物处方 组分 量(毫克/粒) 主药 200 液态聚乙二醇 400 乙基纤维素 35 司盘20 10 实施例9 软胶囊内容物处方 组分 量(毫克/粒) 主药 200 大豆油 400 固态聚乙二醇 20 吐温 808 以上实施例4、5的囊壳处方为 明胶∶甘油∶水为1∶0.4∶0.6 以上实施例6、7的囊壳处方为 明胶∶山梨醇∶水为1∶0.9∶0.8 以上实施例8、9的囊壳处方为 阿拉伯胶∶甘油∶水为1∶0.6∶0.9 以上实施例制剂的制备工艺为根据制剂处方组成，称取处方量的分散介质，加入助悬剂和润湿剂，将混合物加热至熔融均一，搅匀，加热至50℃～60℃保温，将主药过120目筛，逐步加入到分散介质中，边加边搅拌，全部加入后，搅匀，过三遍胶体磨研磨，用软胶囊机压丸，定型，清洗，干燥，即得本发明软胶囊制剂。
权利要求
1.一种珠子肝泰软胶囊制剂，其特征在于它由内容物和囊壳两部分构成，其中内容物按重量份计算每粒含有药物有效部位100～250重量份，分散介质100～400重量份，助悬剂20～40重量份，润湿剂2～10份；软胶囊的囊壳处方为明胶∶增塑剂∶水为1∶0.4～0.9∶0.6～0.9。
2.如权利要求1所述的珠子肝泰软胶囊制剂，其特征在于其制备工艺为
取纯化水加热至80±5℃，取少量的纯化水溶解色素备用；将增塑剂加入已加热的纯化水中搅匀，十分钟后加入防腐剂搅匀，加入明胶，边加边搅拌防止凝结，待熔融后加入色素水溶液，搅拌1小时左右，抽真空脱气，放入胶桶中70±5℃保存备用；
称取处方量的分散介质，加入助悬剂和润湿剂，将混合物加热至熔融均一，搅匀，加热至50℃～60℃保温，将主药过120目筛，逐步加入到分散介质中，边加边搅拌，全部加入后，搅匀，过三遍胶体磨研磨，用软胶囊机压丸，定型，清洗，干燥，即得本发明珠子肝泰软胶囊制剂。
3.如权利要求1所述的珠子肝泰软胶囊制剂，其特征在于所用分散介质优选大豆油。
4.如权利要求1所述的珠子肝泰软胶囊制剂，其特征在于所用助悬剂优选白蜂蜡。
5.如权利要求1所述的珠子肝泰软胶囊制剂，其特征在于所用润湿剂优选司盘-20。
6.如权利要求1所述的珠子肝泰软胶囊制剂，其特征在于所用增塑剂优选甘油。
7.如权利要求1所述的珠子肝泰软胶囊制剂，其特征在于所用主药、分散介质助悬剂、润湿剂的用量比例优选为1∶1～2∶0.1～0.5∶0.01～0.05。
8.如权利要求1所述的珠子肝泰软胶囊制剂，其特征在于软胶囊的囊壳处方组成优选为明胶∶增塑剂∶水为1∶0.4～0.6∶0.6～0.9。
9.如权利要求1所述的珠子肝泰软胶囊制剂，其特征在于其在治疗慢性肝炎、抗肝细胞纤维化、抗肝炎病毒及预防肝癌方面的作用。
全文摘要
本发明涉及一种珠子肝泰软胶囊制剂及其制备方法。本发明珠子肝泰软胶囊制剂是由珠子草、青叶胆、黄芪、甘草四味药材提取有效成分与适宜的辅料制备而得的复方制剂，其中每粒软胶囊含有药用有效成分100～250mg，囊壳处方比例组成为明胶∶增塑剂∶水＝1∶0.4～0.9∶0.6～0.9，采用压制法制成。该制剂服用方便、服用量减少、吸收快、生物利用度高、不良反应小。药理实验结果表明，本发明珠子肝泰软胶囊具有抗肝炎病毒、抗肝细胞纤维化的功效。
文档编号A61K9/48GK1981804SQ200510134379
公开日2007年6月20日 申请日期2005年12月16日 优先权日2005年12月16日
发明者张树祥, 崔娜娜, 阚迎昕 申请人:北京联合伟华药业有限公司