专利名称：银杏内酯b软胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，具体地说涉及一种以从银杏科植物银杏叶中提取的银杏内酯B软胶囊及其制备方法。
背景技术：
银杏内酯(ginkgolide)是银杏叶的主要活性成分之一。1932年furukawa首次从银杏叶中分离得到萜内酯化合物。1967年Maruyama等从银杏的根皮中分离得到了银杏内酯A、B、C和M并确定了它们的化学结构。1987年weinges从银杏叶中分离出银杏内酯J。银杏内酯分子具有独特的十二碳骨架结构，嵌有一个叔丁基和六个五元环，包括一个螺[4，4]壬烷，一个四氢呋喃环和三个内酯环。银杏内酯A、B、C、M和J分别用代号BN52020、BN52021、BN52022、BN52023和BN52024表示，其中BN52021在银杏中的含量为0.2％。
本发明所说的银杏内酯B的分子式为C20H24O10，分子量为424.14，结构式为 从20世纪80年代，研究发现银杏内酯是血小板活化因子(PAF)的强拮抗剂，对于心脑血管疾病具有显著的疗效，引起国际上银杏研究的高潮，其中的大部分研究是针对银杏内酯进行的。1984年Braquet等证明银杏内酯对血小板活化因子(platelet activating factor，PAF)受体有强大的特异性抑制活性，对心脑血管具有独特的药理作用，目前被认为是最有临床应用前景的天然PAF受体拮抗剂，其中以银杏内酯B(BN52021)的活性最强。
银杏内酯B是迄今发现的最强的血小板活化因子拮抗剂，另外还具有清除氧自由基、抑制脂质过氧化等作用，可用于治疗痴呆，阿兹海默症和记忆力提升，以及脑血栓、心肌梗塞等心血管疾病，还可用于转移性癌证的治疗。药效优于银杏总内酯。另外，最新的研究表明PAF能直接或间接促进血管生成。
银杏内酯B不溶于水，稳定性差，现有制剂主要是注射剂，使用不便，口服制剂经过研究表现出体内吸收不好的特点，由于银杏内酯B价格昂贵，生物利用度不高，吸收不好会造成了极大的浪费，为提高药效，本发明提出了解决提高生物利用度的有效方案，解决了该产品吸收利用的问题。
发明内容
本发明的目的，在于提供一种新的银杏内酯B的软胶囊制剂，本发明的软胶囊制剂，由囊壳和内容物组成，内容物含有有效成分银杏内酯B，以及适合制成软胶囊的药物载体。
本发明的软胶囊制剂，每粒软胶囊含有银杏内酯B0.1-120mg，优选的为3-50mg。
本发明的软胶囊制剂，所述囊壳由胶料、增塑剂、溶剂组成，其中胶料选自阿拉伯胶、角叉菜胶、明胶优选明胶；增塑剂选自甘油、木糖醇、山梨醇、山梨酸甲酯中的一种或几种；溶剂选择水；囊壳中，各组分重量比例为胶料∶增塑剂∶水为1∶0.01-3∶0.5-3，优选的是1∶0.5-6∶0.1-3∶0-0.5。
本发明的软胶囊制剂，所述适合制成软胶囊的药物载体是分散剂，混悬剂，附加剂，各组分的重量比例为银杏内酯B∶分散剂∶助悬剂∶附加剂的配比是1∶0.5～6∶0.1～3∶0～0.5。优选为1∶0.6～4.5∶0.2～1.2∶0～0.3。
本发明中所述的分散剂为聚乙二醇200、聚乙二醇400、或聚乙二醇600、异丙醇、吐温80、甘油、司盘、丙二醇、水、矿物油及植物油中的一种或几种的混合物，所说的植物油选自紫苏油、棉子油、橄榄油、亚麻酸、大豆油、花生油、红花油、玉米油。优选的为聚乙二醇400，聚乙二醇600，吐温80，丙二醇、大豆油、花生油、红花油、玉米油。
本发明中所述的助悬剂选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸甘油酯、阿拉伯胶、白芨胶、虫胶、卵磷脂、凡士林、硬脂醇、乙基羟乙基纤维素、甲壳素、甲壳糖、甲基纤维素、羧甲基纤维素、琼脂、羟丙基甲基纤维素、黄原胶、单硬脂酸铝、乙基纤维素、羟丙基-β-环糊精、普朗尼克F-68中的一种或几种。优选的为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸甘油酯、甲壳素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基-β-环糊精、普朗尼克F-68。
本发明中所述的附加剂为防腐剂、抗氧剂中的一种或几种。
本发明中所述的抗氧剂为乙二胺四乙酸、甘氨酸、叶酸、肌醇、抗坏血酸、抗坏血酸钠、琥珀酸、枸橼酸、维生素E中的一种或几种，优选为维生素E、叶酸。
本发明中所述的防腐剂为山梨酸、山梨酸甲酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇、丙二醇、甘油、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、羟苯乙酯、尼泊金丙酯、二乙酸钠中的一种或几种，优选为山梨酸、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯。
本发明优选的配方组成列在本发明实施例中。
本发明的软胶囊制剂，其制备方法如下(1)、内容物的制备取银杏内酯B与分散剂、混悬剂混合，可加入或不加附加剂，加热至60～120℃，搅拌混合至均匀，保温备用。
(2)、囊壳的制备取胶料，水适量，混合均匀；另取增塑剂与水混合均匀，加热至熔融后，加入配制好的胶料溶液，搅拌下加热至熔融状态，混合均匀并抽真空后，保温备用。
(3)、软胶囊的制备将上述制得的内容物及囊壳物料经软胶囊机制得软胶囊，经干燥后，即得。
具体实施例方式下面以实例来说明本发明的银杏内酯B软胶囊的制备方法，但不以此作为对本发明的限制。
实施例1内容物的制备取银杏内酯B1g，聚乙二醇4003.4g，丙二醇0.5g，聚乙二醇60001g混合，加热至80℃，搅拌混合至均匀，保温备用。
囊壳的制备取明胶2g，水适量，混合均匀；另取甘油0.6g与适量水混合均匀，加热至55℃熔融后，加入配制好的明胶溶液，搅拌下加热至55℃，混合均匀并抽真空后，于50℃下保温备用。
软胶囊的制备将上述制得的内容物及囊壳物料经软胶囊机制得软胶囊，经干燥后，即得。
采用以上制备方法制得的软胶囊，参考中国药典2000版二部附录XI XC药物稳定性试验指导原则，作影响因素考察实验，考察结果如下
结果表明，本品外观检查无变化，崩解时间稳定、含量稳定。
实施例2内容物的制备取银杏内酯B1g，聚乙二醇4003g，葡甲胺0.1g，甘油0.5g，聚乙二醇60000.5g混合，加热至70℃，搅拌混合至均匀，保温备用。
囊壳的制备取明胶2g，0.5ml水混合均匀；另取山梨醇1g与适量水混合均匀，加热至46℃熔融后，加入配制好的明胶溶液，搅拌下加热至50℃，混合均匀并抽真空后，于50℃下保温备用。
软胶囊的制备将上述制得的内容物及囊壳物料经软胶囊机制得软胶囊，经干燥后，即得。
采用以上制备方法制得的软胶囊，参考中国药典2000版二部附录XI XC药物稳定性试验指导原则，作影响因素考察实验，考察结果如下
结果表明，本品外观检查无变化，崩解时间稳定、含量稳定。
实施例3内容物的制备取银杏内酯B1g，花生油1.8g，玉米油1.8g，卵磷脂1.2g，甲基纤维素0.5g，维生素E 0.1g混合，加热至85℃，搅拌混合至均匀，保温备用。
囊壳的制备取明胶2g，0.5ml水混合均匀；另取山梨醇1g与适量水混合均匀，加热至46℃熔融后，加入配制好的明胶溶液，搅拌下加热至50℃，混合均匀并抽真空后，于50℃下保温备用。
软胶囊的制备将上述制得的内容物及囊壳物料经软胶囊机制得软胶囊，经干燥后，即得。
采用以上制备方法制得的软胶囊，参考中国药典2000版二部附录XI XC药物稳定性试验指导原则，作影响因素考察实验，考察结果如下
结果表明，本品外观检查无变化，崩解时间稳定、含量稳定。
实施例4内容物的制备取银杏内酯B1g，聚乙二醇4001.5g，聚乙二醇6001.5g，硬脂酸甘油酯0.5g，阿拉伯胶0.8g混合，加热至72℃，搅拌混合至均匀，保温备用。
囊壳的制备取明胶2g与适量水混合均匀；另取山梨醇1.2g与适量水混合均匀，加热至50℃熔融后，加入配制好的明胶溶液，搅拌下加热至50℃，混合均匀并抽真空后，于50℃下保温备用。
软胶囊的制备将上述制得的内容物及囊壳物料经软胶囊机制得软胶囊，经干燥后，即得。
采用以上制备方法制得的软胶囊，参考中国药典2000版二部附录XI XC药物稳定性试验指导原则，作影响因素考察实验，考察结果如下
结果表明，本品外观检查无变化，崩解时间稳定、含量稳定。
实施例5内容物的制备取银杏内酯B1g，大豆油1.5g，吐温800.8g，羟丙基甲基纤维素1g，黄原胶0.5g，叶酸0.5g混合加热至70℃，搅拌混合至均匀，保温备用。
囊壳的制备取明胶2g，0.5ml水混合均匀；另取山梨醇1.5g与适量水混合均匀，加热至45℃熔融后，加入配制好的明胶溶液，搅拌下加热至50℃，混合均匀并抽真空后，于48℃下保温备用。
软胶囊的制备将上述制得的内容物及囊壳物料经软胶囊机制得软胶囊，经干燥后，即得。
采用以上制备方法制得的软胶囊，参考中国药典2000版二部附录XI XC药物稳定性试验指导原则，作影响因素考察实验，考察结果如下
结果表明，本品外观检查无变化，崩解时间稳定、含量稳定。
实施例6内容物的制备取银杏内酯B1g，吐温802g，甘油0.5g，聚乙二醇60000.5g，聚乙二醇40000.5g混合，加热至85℃，搅拌混合至均匀，保温备用。
囊壳的制备取明胶2g，0.5ml水混合均匀；另取甘油1.2g与适量水混合均匀，加热至50℃熔融后，加入配制好的明胶溶液，搅拌下加热至52℃，混合均匀并抽真空后，于48℃下保温备用。
软胶囊的制备将上述制得的内容物及囊壳物料经软胶囊机制得软胶囊，经干燥后，即得。
采用以上制备方法制得的软胶囊，参考中国药典2000版二部附录XI XC药物稳定性试验指导原则，作影响因素考察实验，考察结果如下
结果表明，本品外观检查无变化，崩解时间稳定、含量稳定。
权利要求
1.一种银杏内酯B软胶囊制剂，其特征在于，所述软胶囊由囊壳和内容物组成，内容物含有有效成分银杏内酯B，以及适合制成软胶囊的药物载体。
2.根据权利要求1所述的软胶囊制剂，其特征在于，每粒软胶囊含有银杏内酯B 0.1-120mg。
3.根据权利要求1所述的软胶囊制剂，其特征在于，所述囊壳由胶料、增塑剂、溶剂组成，其中胶料选自阿拉伯胶、角叉菜胶、明胶优选明胶；增塑剂选自甘油、木糖醇、山梨醇、山梨酸甲酯中的一种或几种；溶剂选择水；囊壳中，各组分重量比例为胶料∶增塑剂水为1∶0.01-3∶0.5-3。
4.根据权利要求1所述的软胶囊制剂，其特征在于，所述适合制成软胶囊的药物载体是分散剂，混悬剂，附加剂，各组分的重量比例为银杏内酯B∶分散剂∶助悬剂∶附加剂的配比是1∶0.5-6∶0.1-3∶0-0.5。
5.根据权利要求1所述的软胶囊制剂，其特征在于，各组分的重量比例为银杏内酯B∶分散剂∶助悬剂∶附加剂的配比是1∶0.6-4.5∶0.2-1.2∶0-0.3。
6.根据权利要求4所述的软胶囊制剂，其特征在于，所述分散剂选自聚乙二醇200、聚乙二醇400、或聚乙二醇600、异丙醇、吐温80、甘油、司盘、丙二醇、水、矿物油及植物油中的一种或几种的混合物，所述植物油选自紫苏油、棉子油、橄榄油、亚麻酸、大豆油、花生油、红花油、玉米油。
7.根据权利要求4所述的软胶囊制剂，其特征在于，所述助悬剂选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸甘油酯、阿拉伯胶、白芨胶、虫胶、卵磷脂、凡士林、硬脂醇、乙基羟乙基纤维素、甲壳素、甲壳糖、甲基纤维素、羧甲基纤维素、琼脂、羟丙基甲基纤维素、黄原胶、单硬脂酸铝、乙基纤维素、羟丙基-β-环糊精、普朗尼克F-68中的一种或几种。
8.根据权利要求4所述的软胶囊制剂，其特征在于，所述附加剂选自防腐剂、抗氧剂中的一种或几种。所述抗氧剂选自乙二胺四乙酸、甘氨酸、叶酸、肌醇、抗坏血酸、抗坏血酸钠、琥珀酸、枸橼酸、维生素E中的一种或几种，所述防腐剂选自山梨酸、山梨酸甲酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇、丙二醇、甘油、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、羟苯乙酯、尼泊金丙酯、二乙酸钠中的一种或几种。
9.根据权利要求4所述的软胶囊制剂，其特征在于，其组分及配比为银杏内酯B 1g，聚乙二醇400 3.4g，丙二醇0.5g，聚乙二醇6000 1g。
10.根据权利要求4所述的软胶囊制剂，其特征在于，其组分及配比为银杏内酯B 1g，聚乙二醇400 3g，葡甲胺0.1g，甘油0.5g，聚乙二醇6000 0.5g。
全文摘要
本发明涉及银杏内酯B软胶囊及其制备方法，该软胶囊制剂，由囊壳和内容物组成，内容物含有有效成分银杏内酯B，以及适合制成软胶囊的药物载体。
文档编号A61P25/28GK1813714SQ20051013435
公开日2006年8月9日 申请日期2005年12月16日 优先权日2005年12月16日
发明者梁燕, 谢林, 陈卫东, 刘晓东 申请人:梁燕, 谢林, 陈卫东