专利名称：银杏内酯b衍生物的合成工艺方法
技术领域：
本发明涉及一类化合物的合成工艺方法，尤其涉及银杏内酯B的衍生物的 合成工艺方法，属于医药技术领域。
背景技术：
银杏作为药用植物由来已久，公元1000年左右，我国民间就使用银杏叶治 疗哮喘与支气管炎。随着药物提取工艺标准化和药理作用活性5开究的深入，世界 各国，特别是德国、法国等欧洲国家已将银杏提取物(GBE)广泛用于治疗呼吸 系统、心脑血管系统等疾病。银杏内酯是存在于银杏叶及根茎中的一系列二萜类 化合物，化学性质相当稳定。银杏内酯是血小板活化因子(platelet-activating factor, PAF)的强拮抗物，血小板活化因子是一个很强的生理调节器，在很多生理现象上 扮演着重要角色，如过敏、发炎及哮喘等等，因此寻找适当的PAF对抗物来作 为医疗上的使用便是医学界一个很重要的课题。银杏内酯B(Ginkgolide B,GB)是从银杏叶中提取的一种六环笼状结构的二萜 化合物，是迄今发现的最强的血小板活化因子(PAF)拮抗剂，它直接参与血栓 形成，可刺激冠状动脉和脑动脉，引起它们的收縮、痉挛，导致心肌和脑组织缺 血。但是银杏内酯B是一种六环笼状结构的二萜化合物，刚性结构，不溶于水， 生物利用度差，致使药效的充分发挥受到限制，影响临床应用效果。文献 (Hwa^un etal， WO 9306107)出于分离纯化的目的对银杏内酯B的结构进行 了改造，但仅仅局限于分子内部手性的改变，对于其水溶性并无改善。文献(朴 柄旭等，CN 1050132)研究了对银杏内酯B进行结构修饰，其衍生后的部分产 物的水溶性得到了改善，合成方法是在氮气保护的条件下，在干燥的溶剂中加入 强碱NaH，后处理中使用柱分离，产量级别是克级。但其合成方法仅停留在实 验阶段，产量很小局限于克级，合成过程中需要涉及到强还原剂氢化钠及惰性气 体保护，这就给其生产实际操作及安全带来了巨大的隐患。寻找到安全、经济且 规模化的合成工艺将为银杏内酯B的市场化开发带来光明的前途。发明内容技术问题本发明提供了银杏内酯B衍生物的合成工艺方法，找出一种安 全、经济且规模化的生产银杏内酯B衍生物的工艺。技术方案银杏内酯B衍生物的合成路线如下:其中X代表卤素原子，Ri、 R2、 R3代表l一8个碳原子的垸烃或环烷烃。在上述反应中所使用的碱包括碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸氢钙、三乙胺、氢氧化钾和氢氧化钠及其混合物；有机溶剂包括乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯，丙酮、二甲基甲酰胺、二乙基甲 酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、氯苯和苯及其混合物；相催化剂包括四丁基氯化铵、四丁基氯化铵、四丙基溴化铵、四乙基溴化铵、 四甲基氯化铵、三乙基苄基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、十六垸基三甲基溴化铵； 18-冠醚-6、 15-冠醚-5、 二苯并-18-冠醚-6、 12-冠醚-4， PEG;四苯基氯化鳞、 四苯基溴化鳞、三苯基甲基溴化鳞、三苯基乙基溴化鳞、三苯基乙基碘化鳞、三 苯基丙基溴化鳞、三苯基丁基溴化鳞；六甲基磷酰胺、N-烷基五甲基磷酰胺。反应温度为40 15(TC，温度过低时反应速率太慢，反应温度过高，副反应 会增多，在此温度范围内，反应时间为0.5 5小时。当反应物X—Ri—N(R2)—R3中X为氯和溴时，可以再加入适量的金属碘化 物，可以增加反应的速率和提高收率，碘化物所选范围包括碘化钾、碘化钠、碘 化钙、碘化镁、碘化铝、碘化锌及它们的混合物。反应过程中使用的试剂、反应设备、操作条件及所需的防护设备和措施等方 面的要求即费用均能大幅度的简化和降低，具有易操作，安全等优点，适合于较 大型的生产，本反应中加入的相催化剂具有增加反应速率，提高收率的作用。以下通过若干具体实例所代表的实施方式对本发明的上述内容做进一步的详 细说明，然不应理解为本发明的主题范围仅局限于下述具体实施例。 实施例1 10-O- (二甲氨基乙基)银杏内酯B的制备250g (0.59 mol)银杏内酯B溶于8.6L乙腈中，依次加入二甲胺基氯乙烷盐酸盐 B0g,碳酸钾800g，碘化钾100g，四丁基溴化铵20g，加热回流l小时，反应基本 完全。冷却，过滤，滤液减压浓縮，所得固体为粗品。粗品经纯化，甲醇重结晶， 干燥、得固体117g (收率40%)。反应路线<formula>formula see original document page 6</formula>Oo 0…。 实施例2 l(M)- (N-乙基吗啉基)银杏内酯B的制备60g (0.14 mol)银杏内酯B溶于4L乙腈中，依次加入N-(2-氯乙基)吗啉盐酸 盐37g ，碳酸钾250g，碘化钾25g，十六垸基三甲基溴化铵20g，加热回流至反 应基本完全。冷却，过滤，滤液减压浓縮，所得固体为粗品。粗品经纯化，甲醇 重结晶，干燥、得固体37g (收率49%)。 反应路线<formula>formula see original document page 6</formula>实施例3 10-0- (二乙氨基乙基)银杏内酯B的制备250g (0.59 mol)银杏内酯B溶于8.6L四氢呋喃中，依次加入二乙胺基氯乙垸盐 酸盐155g,碳酸鉀800g，碘化钾100g，三乙基苄基氯化铵18g，加热回流l小时， 反应基本完全。冷却，过滤，滤液减压浓縮，所得固体为粗品。粗品经纯化，甲 醇重结晶，干燥、得固体125g (收率41%)。实施例410-0- (2—哌啶基乙基)银杏内酯B的制备60g (0.14 mol)银杏内酯B溶于5L丙酮中，依次加入2-氯乙基哌啶盐酸盐37g (0.2mmo1),碳酸钾250g，碘化钾25g， PEG-600 20g，加热回流至反应基本完全。 冷却，过滤，滤液减压浓縮，所得固体为粗品。粗品经纯化，甲醇重结晶，干燥、 得固体35g (收率45%)。
权利要求
1.一种银杏内酯B衍生物的合成工艺方法，其特征是银杏内酯B在碱和有机溶剂存在的条件下加入相催化剂与化合物X-R1-N(R2)-R3在一定温度下反应，得到银杏内酯B的10位碳上羟基醚化后的衍生物，其中X代表卤素，R1、R2、R3代表1-8个碳原子的烷烃或环烷烃。
2. 根据权利要求1所述的一种银杏内酯B衍生物的合成工艺方法，其特征在于 碱为碱金属碳酸盐，碱金属碳酸氢盐，碱金属氢氧化物，AgaO，三乙胺的一 种或几种任意混合。
3. 根据权利要求1所述的一种银杏内酯B衍生物的合成工艺方法，其特征在于 有机溶剂为非质子溶剂。
4. 根据权利要求3所述的一种银杏内酯B衍生物的合成工艺方法，其特征在于 有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯，丙酮、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰 胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、氯苯、苯的一种或几种任意混合。
5. 根据权利要求1所述的一种银杏内酯B衍生物的合成工艺方法，其特征在于 X为溴或氯时，反应体系中再加入金属碘化物。
6. 根据权利要求5所述的一种银杏内酯B衍生物的合成工艺方法，其特征在于 金属碘化物为碘化钾、碘化钠、碘化钙、碘化镁、碘化铝、碘化锌及它们的 混合物。
7. 根据权利要求1所述的一种银杏内酯B衍生物的合成工艺方法，其特征在于 加入的相催化剂为季铵盐类、多醚类、含硫聚合物类、鳞盐、N—烷基膦酰 胺、次甲基桥磷或氧硫化合物类。
8. 根据权利要求7所述的一种银杏内酯B衍生物的合成工艺方法，其特征在于 加入的相催化剂为四丁基氯化铵、四丁基氯化铵、四丙基溴化铵、四乙基溴 化铵、四甲基氯化铵、三乙基苄基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、十六烷基三 甲基溴化铵；18-冠醚-6、 15-冠醚-5、 二苯并-18-冠醚-6、 12-冠醚-4， PEG; 四苯基氯化鳞、四苯基溴化鳞、三苯基甲基溴化鳞、三苯基乙基溴化辚、三 苯基乙基碘化鳞、三苯基丙基溴化鱗、三苯基丁基溴化鳞；六甲基磷酰胺、N-烷基五甲基磷酰胺。
9.根据权利要求1所述的一种银杏内酯B衍生物的合成工艺方法，其中所述的 温度为40 150'C。
全文摘要
本发明公开了一种银杏内酯B的衍生物的合成工艺方法，在碱性条件和有机溶剂存在的条件加入相催化剂和化合物X-R<sub>1</sub>-N(R<sub>2</sub>)-R<sub>3</sub>反应，得到银杏内酯B的10位碳上羟基醚化后的衍生物，其中X代表卤素，R<sub>1</sub>、R<sub>2</sub>、R<sub>3</sub>代表1-8个碳原子的烷烃或环烷烃，对银杏内酯B的10位碳原子上的羟基进行修饰；该合成工艺方法安全、经济且规模化，为银杏内酯B的市场化开发带来光明的前途。
文档编号C07D493/22GK101323621SQ200710023588
公开日2008年12月17日 申请日期2007年6月11日 优先权日2007年6月11日
发明者秦引林 申请人:秦引林