专利名称：一种感冒清热咀嚼片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种感冒清热咀嚼片及其制备方法，属于中药的技术领域。
背景技术：
感冒是一种多发性疾病，市场对感冒药物的需求量极大。据业内人士估计，以我国10亿人口有一半人每年会得一次以上的感冒，每次花费在10至50元计算，我国感冒药的市场份额约为50亿元以上；乐观的估计是年销售超过100亿元人民币。但是，中国的感冒药市场几乎都被来自国外的国际知名品牌所占据，国内产品的市场份额极其微小。然PPA事件和2003年的非典使人们看到了西药留给中药的市场空间，使许多中药企业看到了巨大的商业机会。诱人的市场空间吸引众多医药企业特别是中药企业纷纷涉足，因此研制开发一种生物利用度高、剂型先进、疗效肯定、受患者喜好的新型制剂就受到药品企业和研发单位的极大关注。
感冒清热颗粒是临床应用多年的有效验方，具有疏风散寒、解表清热的功效，用于风寒感冒，头痛发热，恶寒身痛，鼻流清涕，咳嗽咽干等症。经30多年的临床验证，该药不仅用于治疗，疗效确切；而且在感冒初起时及时服用、效果更为理想。该药驱邪而不伤正，为纯中药制剂，不含PPA、咖啡因及其它使人瞌睡的成份，适用人群广，安全性大。但服用时需热水溶解，服用不方便；药物溶出较慢，生物利用度偏低；口感不好，致使小孩、老人等人群不乐于接受；同时原颗粒剂含糖，不适宜于糖尿病患者服用等弊端，极大地影响了该制剂的疗效和销售，为此研制开发一种新的生物利用度高、适用人群广、服用、携带方便的新型剂型就成为许多中药企业需要极快解决的难题。经资料显示，感冒药市场，片剂是最受消费者欢迎的剂型，2004年的市场份额比2003年增长了近8个百分点，胶囊制剂也增长了3％，相反，颗粒及口服液2004年的市场份额呈下降趋势，表明患者喜欢快捷、方便的服用方式，从而决定了哪种剂型更容易被消费者接受。而咀嚼片不仅能保留普通片剂携带方便，性质稳定，制备工艺简单的特性，同时作为咀嚼片还具有如下优势无需崩解过程，药物溶出迅速，吸收快，生物利用度高；服用方便，无需用水冲服或送服，尤其适合老人、小孩及吞服困难的患者；同时咀嚼片制备无糖型制剂较为成熟，可扩大病患人群尤其适用于广大糖尿病患者服用；而且经数据库检索，目前该制剂的咀嚼片尚属国内空白。为此，本发明研制开发了感冒清热咀嚼片这种新剂型。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的药物制剂及其制备方法，该发明制剂主要由荆芥穗，薄荷，防风，柴胡，紫苏叶，葛根，桔梗，苦杏仁，白芷，苦地丁，芦根制备而成。方中荆芥穗具有解表散风，透疹的作用，桔梗和杏仁在本方中能宣肺止咳、祛痰，在治疗感冒引起的咳嗽时，无论是风寒引起的咳嗽或是风热所致的咳嗽，都具有很好的治疗效果。柴胡具有解表退热、疏肝解郁、升提中气等功能。在本方中主要用其解表退热的功能。在治疗感冒引起的身紧无力、怕冷发热时使用柴胡可收到显著效果。方中其它药味紫苏解表散热，行气和胃；防风解表祛风，胜湿，止痉；葛根解饥退热，生津；白芷散风除湿，通窍止痛；苦地丁清热解毒，凉血消肿；芦根清热生津，除烦。诸药共奏疏风散寒、解表清热之功效。本发明制剂--咀嚼片保留了颗粒剂的良好疗效及普通片剂携带方便，性质稳定，制备工艺简单的特性；还具有如下优势无需崩解过程，药物溶出迅速，吸收快，生物利用度高；服用方便，无需用水冲服或送服，尤其适合老人、小孩及吞服困难的患者；同时该制剂为无糖型制剂，还适用于广大糖尿病患者服用。
本发明是这样构成的一种感冒清热咀嚼片，按重量计算，它主要由荆芥穗500～1000份，薄荷150～300份，防风250～500份，柴胡250～500份，紫苏叶150～300份，葛根250～500份，桔梗150～300份，苦杏仁200～400份，白芷150～300份，苦地丁500～1000份，芦根500～700份和适当的辅料制备而成。所述的辅料是指填充剂、甜味剂、挥发油包结物。甜味剂选自甜叶菊甙、甜菜碱、阿斯帕坦中的一种或几种，填充剂选自乳糖、甘露醇、木糖醇中的一种或几种。挥发油包结物是指倍它环糊精包结物。
感冒清热咀嚼片是这样制备的以上十一味，取荆芥穗、薄荷、紫苏叶混合后提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣留用；挥发油用倍他环糊精包结(挥发油-倍他环糊精-水＝1～3∶4～10∶50～100，40～80℃搅拌0.5～3小时)，冷藏过夜，滤过，包结物低温(30～50℃)干燥，粉碎成细粉。药渣与其余防风等八味加10～14倍量水煎煮二次，每次0.5～3小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩至相对密度为1.25-1.30(60℃)的稠膏，干燥，粉碎成细粉，和上述挥发油包结物细粉混合，加入甜味剂及填充剂适量，混匀，制粒，干燥，压片，即得。
具体讲，咀嚼片是这样制备的它主要由以下原料按重量制成荆芥穗750份，薄荷225份，防风375份，柴胡375份，紫苏叶225份，葛根375份，桔梗225份，苦杏仁300份，白芷225份，苦地丁750份，芦根600份。以上十一味，取荆芥穗、薄荷、紫苏叶混合后加10倍量水，浸泡2小时，水蒸汽蒸馏6小时，提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣留用；挥发油用倍他环糊精包结(挥发油-倍他环糊精-水＝1∶6∶80，60℃搅拌1小时)，冷藏过夜，滤过，包结物低温(40℃)干燥，粉碎成细粉。药渣与其余防风等八味加水12倍量煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩至相对密度为1.25-1.30(60℃)的稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，和上述挥发油包结物细粉混合，加入阿司帕坦37.5份及甘露醇适量，混匀，制粒，干燥，压制成片，即得。
针对现有技术，原剂型处方合理、疗效确切而且质优价廉，是治疗感冒的良药。但服用时需热水溶解，携带不方便，口感不好等弊端；本发明咀嚼片，体积小，易携带；服用方便，无需用水冲服或送服，为取水不便及吞咽困难的患者提供了极大的便利条件；可直接作用于呼吸道，吸收迅速，疗效更佳，极大地提高了生物利用度；味道可口，提高了患者尤其是儿童服用的顺应性；同时为无糖型制剂，还适用于广大糖尿病患者服用；符合中药制剂现代化的要求。
本发明人在研制过程中发现，崩解剂的种类、用量，湿润剂的浓度对其有较大影响，为此，本申请人进行了一系列实验，以证明本发明工艺合理可行。
实验例1提取工艺考查1.1挥发油提取工艺称取荆芥穗200g、薄荷60g、紫苏叶60g为一份，共取3份，考察药材是否浸泡、加水量及提油时间。不同时间记录出油量，至油量基本上不再增加为止。结果见表1、表2。
表1挥发油提取考察
由表1可知，浸泡对挥发油的提取效果有一定的影响，且浸泡2小时与浸泡过夜的效果相当，药材提取4小时挥发油已基本提取完全，至6小时仅有极少量的增加，8小时后油量已不再增加，故确定挥发油提取条件为提油药材浸包2小时，提取时间为6小时为宜。
考察加水量对挥发油提取量的影响，试验结果见表2。
表2提油加水倍数的考察
由表2可知，加8～12倍量水均能不同程度地将油提取出来，但实验发现，因药材质地较松泡，8倍量水提取挥发油效果不好，10倍量挥发油提取量与12倍量提取相差不大，考虑到节约时间、能源，降低成本等因素，确定较佳条件为加水10倍量。
综合上述试验结果，荆芥穗、薄荷、紫苏叶挥发油的提取工艺为加10倍量水浸泡2小时，水蒸气蒸馏6小时。
1.2挥发油β-CD包结物制备工艺研究挥发油采用β-CD包结技术制成挥发油β-CD包结物，具有高稳定性、低挥发性、低刺激性和口感舒适、服用方便等优点。可减少挥发油的损失，掩盖其不良气味，保证疗效。采用L9(34)正交表设计试验，进行包结条件的优选。
挥发油荆芥穗、薄荷、紫苏叶混合后采用水蒸汽蒸馏提取挥发油，挥发油的相对密度为0.950。
挥发油的倍他环糊精包结物收得率的测定精密称取β-CD一定量，加10倍蒸馏水，水浴加热使溶解，再降至规定温度，在搅拌条件下，将挥发油-乙醇液(1∶2)慢慢加入到β-CD水溶液中，继续搅拌包结，冷却，置冰箱中冷藏24h，滤过，包结物分别用少量蒸馏水和无水乙醇洗涤，40℃干燥，即得挥发油-β-CD包结物。按表3的因素水平和表4的L9(34)正交表的条件进行实验，得9个挥发油包结物，计算包结物收得率。其计算公式分别为
以挥发油倍他环糊精包结物收得率为指标，进行方差分析。结果见表5。
表3挥发油β-CD包结物制备工艺因素水平表
表4 正交试验数据表
表5 方差分析表
注F1-0.05(1，3)＝10.13 F1-0.01(1，3)＝34.12；“Δ”项合并作为试验误差平方和。
由表5可知，A因素对结果有极显著性影响，选A3；B、D因素有显著性影响，选B1D2；C因素无明显影响，综合考虑，选C2为宜。故最佳条件为A3B1C2，即取挥发油6倍量的β-CD，溶于挥发油80倍量的水中，在60℃的条件下包结，搅拌1小时。
1.3水提工艺考查称取药材防风37.5g、柴胡37.5g、葛根37.5g、桔梗22.5g、苦杏仁30g、白芷22.5g、苦地丁75g、芦根60g为一份，共3份，分别加10倍、12倍、14倍量水，按处方工艺进行提取、浓缩、干燥，得3份干燥提取物，照高效液相色谱法(中国药典2000年版一部附录VI D)进行测定，结果见表6。
表6 加水量优选数据表
结果表明，加水量对提取效果有一定影响，加水量12倍与14倍的提取基本完全，故从能耗等实际因素综合考虑，确定加水体积为药材的12倍量。
实验例2浓缩与干燥工艺研究2.1、浓缩采用真空浓缩，条件为真空度0.06Kpa，温度60℃。浓缩至相对密度为1.25-1.30(50℃测)的稠浸膏。
2.2、干燥采用减压干燥，条件为温度60℃；真空度-0.1Kpa，干燥8小时。
2.3、干膏粉收率考察试验分别按正文的处方量称取药物，共3份，按制法项下拟订的提取工艺进行提取、精制、浓缩、干燥。出粉率见表7。
表7 干膏粉收率试验
由表10可知干膏粉的平均收率为16.59％，暂定出膏率不得低于13.0％。
实验例3制剂成型性研究3.1、辅料类型的选择(1)填充剂的选择根据资料，咀嚼片一般选择甘露醇、山梨醇、蔗糖、木糖醇等水溶性辅料作为填充剂。因本品为无糖咀嚼片，不能用蔗糖，故分别以甘露醇、乳糖、木糖醇为填充剂，进行试压，优选结果见表8。
表8 填充剂种类的筛选
根据上述结果，以甘露醇、乳糖、木糖醇为填充剂都能基本满足制剂要求，但以木糖醇为填充剂则因其具有一定的引湿性，引起粘冲及花片，而以乳糖为填充剂虽可压性好，但成本较高，且口感略差，而甘露醇本身具有甜味，引湿性小，可压性好、口感佳，故确定以甘露醇作为最佳填充剂。
(2)甜味剂的选择常用的甜味剂有甜叶菊苷、甜菜碱、阿司帕坦(Aspartrame)、甘草甜素和糖精钠等。由于甜菜碱呈碱性，恐对成分有影响，甘草甜素为类肾上腺皮质激素类，长期服用恐影响人体电解质代谢；糖精为合成甜味剂，而甜叶菊苷口感不好，故选用阿司帕坦为甜味剂。
3.2、辅料用量的选择(1)甘露醇根据处方提取物量计算，药粉每次服用量约为0.75g。分别设计片重为1.0g、1.5g、1.8g，进行试压，结果如下表9 甘露醇用量的优选结果表
以上结果表明，因药粉具有一定的引湿性，甘露醇用量少则颗粒吸潮严重，无法制成1.0g片，而1.5g片与1.8g片的可压性均较好，从成本角度考虑，确定片重为1.5g，甘露醇的用量则根据每一批药粉的实际量，加至全量即可。
(2)阿司帕坦 取按上述工艺制备的未加甜味剂的颗粒三等份，分别加入成品制剂2.0％、2.5％、3.0％量的阿司帕坦，2.0％量的的口感较苦，3.0％量的甜味较重，2.5％量的比较适中，故选用加入成品制剂的2.5％量的阿司帕坦，按重量份计为37.5份。
3.3、润湿剂的选择按处方量称取药材，根据上述确定的提取方法进行提取，得到水提干粉和药材粉。因药粉为水提物，以水制粒则粘性较大，无法制粒，故选择乙醇作为润湿剂，并考察不同浓度乙醇的制粒效果。将二者充分混合均匀后分成5份，进行不同浓度的乙醇制粒效果的比较。因混合药粉中药材粉末的比例较大，粘性较差，故选择浓度范围70-95％的乙醇进行试验(室温23℃；相对湿度50％)，其结果如下表10 润湿剂的优选结果表
表10表明，确定润湿剂为85～90％的乙醇，用量大约为药粉的1/3。
实验例4制剂稳定性研究为了考察成型工艺的稳定性，我们将聚乙烯瓶包装的咀嚼片置于40℃、相对湿度为75％的恒温恒湿箱中，放置1个月，取出，测定其试验前后的外观性状，结果见表11。
表11 加速试验前后对比结果
结果表明加速试验前后该药在外观颜色、物理性状等方面均无明显变化，说明该药基本稳定，成型工艺合理。
具体的实施方式实施例1荆芥穗750g，薄荷225g，防风375g，柴胡375，紫苏叶225g，葛根375g，桔梗225g，苦杏仁300g，白芷225g，苦地丁750g，芦根600g以上十一味，取荆芥穗、薄荷、紫苏叶混合后加10倍量水，浸泡2小时，水蒸汽蒸馏6小时，提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣留用；挥发油用倍他环糊精包结(挥发油-倍他环糊精-水＝1∶6∶80，60℃搅拌1小时)，冷藏过夜，滤过，包结物低温(40℃)干燥，粉碎成细粉。药渣与其余防风等八味加水12倍量煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩至相对密度为1.25-1.30(60℃)的稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，和上述挥发油包结物细粉混合，加入阿司帕坦37.5g及甘露醇适量，混匀，用85％乙醇制粒，干燥，压片，即得。
实施例2荆芥穗750g，薄荷225g，防风375g，柴胡375，紫苏叶225g，葛根375g，桔梗225g，苦杏仁300g，白芷225g，苦地丁750g，芦根600g以上十一味，取荆芥穗、薄荷、紫苏叶混合后加8倍量水，浸泡4小时，水蒸汽蒸馏4小时，提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣留用；挥发油用倍他环糊精包结(挥发油-倍他环糊精-水＝2∶7∶90，50℃搅拌1.5小时)，冷藏过夜，滤过，包结物低温(30℃)干燥，粉碎成细粉；药渣与其余防风等八味加10倍量水煎煮二次，每次3小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩至相对密度为1.25-1.30(60℃)的稠膏，干燥，粉碎成细粉，和上述挥发油包结物细粉混合，加入甜叶菊苷12g、糖精钠15g及木糖醇适量，混匀，用90％乙醇制粒，干燥，压片，即得。
实施例3荆芥穗750g，薄荷225g，防风375g，柴胡375，紫苏叶225g，葛根375g，桔梗225g，苦杏仁300g，白芷225g，苦地丁750g，芦根600g以上十一味，取荆芥穗、薄荷、紫苏叶混合后加8倍量水，浸泡2小时，水蒸汽蒸馏6小时，提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣留用；挥发油用倍他环糊精包结(挥发油-倍他环糊精-水＝3∶10∶100，40℃搅拌3小时)，冷藏过夜，滤过，包结物低温(50℃)干燥，粉碎成细粉；药渣与其余防风等八味加12倍量水煎煮二次，每次3小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩至相对密度为1.25-1.30(60℃)的稠膏，干燥，粉碎成细粉，和上述挥发油包结物细粉混合，加入甜菜碱2.5g、阿司帕坦37.5g、甘草甜素7.5g及乳糖、木糖醇适量，混匀，用90％乙醇制粒，干燥，压片，即得。
实施例4荆芥穗750g，薄荷225g，防风375g，柴胡375，紫苏叶225g，葛根375g，桔梗225g，苦杏仁300g，白芷225g，苦地丁750g，芦根600g以上十一味，取荆芥穗、薄荷、紫苏叶混合后加12倍量水，浸泡过夜，水蒸汽蒸馏8小时，提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣留用；药渣与其余防风等八味加14倍量水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩至相对密度为1.25-1.30(60℃)的稠膏，干燥，粉碎成细粉，和上述挥发油包结物细粉混合，加入阿司帕坦42.5g及乳糖适量，混匀，用85％乙醇制粒，干燥，压片，即得。
权利要求
1.一种感冒清热咀嚼片，其特征在于，按重量计算，它主要由荆芥穗500～1000份，薄荷150～300份，防风250～500份，柴胡250～500份，紫苏叶150～300份，葛根250～500份，桔梗150～300份，苦杏仁200～400份，白芷150～300份，苦地丁500～1000份，芦根500～700份和适当的辅料制备而成。
2.根据权利要求1所述的一种感冒清热咀嚼片，其特征在于，所述的辅料是指填充剂、甜味剂、挥发油包结物。
3.根据权利要求1、2所述的一种感冒清热咀嚼片，其特征在于甜味剂选自甜叶菊苷、甜菜碱、阿司帕坦、甘草甜素、糖精钠中的一种或几种，填充剂选自乳糖、甘露醇、木糖醇中的一种或几种。挥发油包结物是指荆芥穗、薄荷、紫苏叶所提取挥发油的倍它环糊精包结物。
4.根据权利要求1、2、3中任意一项所述的一种感冒清热咀嚼片的制备方法，其特征在于，咀嚼片是这样制备的取荆芥穗、薄荷、紫苏叶混合后提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣留用；挥发油用倍他环糊精包结(挥发油-倍他环糊精-水＝1～3∶4～10∶50～100，40～80℃搅拌0.5～3小时)，冷藏过夜，滤过，包结物低温(30～50℃)干燥，粉碎成细粉。药渣与其余防风等八味加10～14倍量水煎煮二次，每次0.5～3小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩至相对密度为1.25-1.30(60℃)的稠膏，干燥，粉碎成细粉，和上述挥发油包结物细粉混合，加入甜味剂及填充剂适量，混匀，制粒，干燥，压片，即得。
5.根据权利要求4所述的一种感冒清热咀嚼片的制备方法，其特征在于，咀嚼片是这样制备的(1)本发明原料药为荆芥穗750份，薄荷225份，防风375份，柴胡375份，紫苏叶225份，葛根375份，桔梗225份，苦杏仁300份，白芷225份，苦地丁750份，芦根600份。(2)取荆芥穗、薄荷、紫苏叶混合后加10倍量水，浸泡2小时，水蒸汽蒸馏6小时，提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣留用；挥发油用倍他环糊精包结(挥发油-倍他环糊精-水＝1∶6∶80，60℃搅拌1小时)，冷藏过夜，滤过，包结物低温(40℃)干燥，粉碎成细粉。药渣与其余防风等八味加水12倍量煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩至相对密度为1.25-1.30(60℃)的稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，和上述挥发油包结物细粉混合，加入阿司帕坦37.5份及甘露醇适量，混匀，制粒，干燥，压制成片，即得。
全文摘要
本发明涉及一种感冒清热咀嚼片及其制备方法，属于中药的技术领域。它主要由荆芥穗，薄荷，防风，柴胡，紫苏叶等11味药物合适当辅料制作而成。本发明辅料种类、用量和主药配比合理，工艺合理可行，质量稳定可控；该制剂不仅用于治疗风寒感冒，头痛发热等症疗效确切；而且在感冒初起时及时服用、效果极为理想。本发明提供的制剂无需崩解，溶出迅速，吸收快，生物利用度高；口感佳，服用携带方便，无需用水冲服或送服，可随时随地服用；还适用于广大糖尿病患者服用。
文档编号A61P31/00GK1824190SQ200510135930
公开日2006年8月30日 申请日期2005年12月31日 优先权日2005年12月31日
发明者张保献 申请人:北京因科瑞斯生物制品研究所