专利名称：一种治疗前列腺疾病的前列通瘀片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗前列腺疾病的前列通瘀片及其制备方法，属于中药的技术背景前列腺疾病是男性常见多发病，几乎占泌尿外科的60％左右，50岁以上的人70％均不同程度的患有此病。前列腺病大抵分前列腺炎.前列腺增生和前列腺癌。其中前列腺炎发病率高，前列腺增生次之，前列腺癌相对较少。此外前列腺结石，小儿前列腺炎、女性前列腺病临床也常见。中医认为，瘀血、痰浊、湿热、败精是本病的基本病理因素，因气血失调所致瘀血内阻，湿热内蕴，引起内分泌紊乱等原因导致前列腺慢性充血，发炎增生。前列腺位居丹田，内贮肾精，为元气生发之源，肾阳不足，推动少力，血瘀渐起，肾阴不足，虚热久灼，血亦渐成瘀，因此血瘀乃本病的基本病因之一。
活血化瘀中药可抗凝、解聚、改善微循环来逆转血瘀过程，前列通瘀制剂重用活血化瘀药，以活血化瘀，清热通淋为主，故临床治疗慢性前列腺炎属瘀血阻滞兼湿热内蕴证取得了良好的临床效果；因其疗效确切，无明显毒副作用，深受广大患者喜欢，但因其为胶囊剂，服用量较大，吞咽较为困难的患者不易接受，同时胶囊剂容易吸潮，稳定性较差，故进一步对该临床有效方剂进行深入的研究，研制开发一种生物利用度高、便于服用、稳定性好的制剂就显得尤为重要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的药物制剂及其制备方法。该发明制剂主要由赤芍、土鳖虫、穿山甲、桃仁、石韦等11味药和适当辅料制备而成。方中赤芍活血祛瘀为主药；土鳖虫、穿山甲活血消癥，桃仁味苦甘平，为化瘀消癥之要药，三药助主药以活血祛瘀；石韦利水通淋，夏枯草清肝火，散郁结；白芷辛、温，可燥湿排脓，黄芪补脾胃之元气，令气旺血行，化瘀通络；牡蛎咸平微寒，能收涩止血；诸药合用，使血行瘀化，燥湿清热，令诸症皆愈。本发明制剂服用量减少，服用方便，制剂的稳定性极大好，携带、贮存、运输均较为方便，符合中药制剂现代化的要求。
本发明通过以下技术方案实现一种治疗前列腺疾病的前列通瘀片，按照重量份数计算，它主要赤芍100-300份、土鳖虫75-150份、穿山甲(炮)75-150份、桃仁100-300份、石韦100-200g份、夏枯草75-150份、白芷100-300份、黄芪150-450份、鹿衔草75-150份、牡蛎(煅)150-450份、通草80-200份和适当辅料制备而成。具体讲，按重量百分比计算，它主要由赤芍187.5份、土鳖虫125份、穿山甲(炮)125份、桃仁187.5份、石韦150份、夏枯草125份、白芷187.5份、黄芪250份、鹿衔草125份、牡蛎(煅)250份、通草137.5份和适当辅料制备而成。所述辅料是指崩解剂、填充剂、包衣辅料。
一种治疗前列腺疾病的前列通瘀片的制备方法是以上十一味，穿山甲全量，牡蛎1/3量粉碎成细粉，过筛，混匀；赤芍用3～5倍量的75％乙醇加热回流8小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成稠膏，药渣另器收集；土鳖虫、桃仁用3～5倍量75％乙醇浸渍24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成稠膏，药渣另器收集；其余通草等六味与2/3量牡蛎及赤芍、土鳖虫、桃仁药渣加8～12倍量的水煎煮二次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.04～1.06(70℃)，加乙醇至含醇量为70％，静置24小时，滤过，滤液浓缩至相对密度约为1.20(70℃)的流浸膏，再加入穿山甲、牡蛎细粉以及上述二稠膏，混匀，80℃烘干，粉碎成细粉，加入崩解剂、填充剂适量，混匀，制粒，干燥，压制成片，即得。
具体讲，片剂是这样制备的以上十一味，穿山甲全量，牡蛎1/3量粉碎成细粉，过筛，混匀；赤芍用4倍量的75％乙醇加热回流8小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成稠膏，药渣另器收集；土鳖虫、桃仁用4倍量75％乙醇浸渍24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成稠膏，药渣另器收集；其余通草等六味与2/3量牡蛎及赤芍、土鳖虫、桃仁药渣加10倍量的水煎煮二次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.04～1.06(70℃)，加乙醇至含醇量为70％，静置24小时，滤过，滤液浓缩至相对密度约为1.20(70℃)的流浸膏，再加入穿山甲、牡蛎细粉以及上述二稠膏，混匀，80℃烘干，粉碎成细粉，加入微晶纤维素75g及淀粉适量，混匀，制粒，干燥，压制成片，即得。
本发明人在研制过程中发现，辅料的种类、用量等对其有较大影响，为此，本申请人进行了一系列实验，以证明本发明工艺合理可行，质量可控。
实验例1提取工艺条件的研究1.1、粉碎工艺研究按处方量称取穿山甲125g，牡蛎83g为1份，共称三份，粉碎成细粉，过80目筛，考察药材出粉率，结果见表。
表 药材出粉率考察
结果表明，药材平均出粉率为92.31％。
1.2、赤芍提取工艺的考察取赤芍187.5g为1份，共称三份，分别加3倍量(562.5ml)、4倍量(750ml)、5倍量(937.5ml)75％乙醇加热回流8小时，以芍药苷含量为考查指标对赤芍的提取溶剂的用量进行考查，结果见下表。
表 赤芍提取溶媒用量考察
由表可知，溶剂用量对赤芍的提取有一定的影响，实验发现，加3倍量75％乙醇回流8小时所得芍药苷总量低于4倍量与5倍量，加4倍量与5倍量75％乙醇提取所得芍药苷的总量相当，考虑到成本节约与能耗，故优选的是赤芍的提取溶媒的量为药材的4倍量。
1.3、土鳖虫、桃仁浸渍提取溶媒用量考察按处方称取土鳖虫125g和桃仁187.5g为一份，共称取三份，分别加入3倍量、4倍量和5倍量75％乙醇浸渍24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成稠膏，干燥，得三份干燥提取物；因土鳖虫主要含有氨基酸类，桃仁主要含有皂苷类，其二者的主要成分均溶于正丁醇，故以正丁醇浸出物作为检测指标，对土鳖虫、桃仁的提取溶媒用量进行考察，结果见下表。
表 土鳖虫、桃仁提取溶媒用量考察
结果表明，溶剂用量对提取效果有一定影响，实验发现，加3倍量75％乙醇浸渍24小时提取的正丁醇浸出物总量较少，而加4倍量与5倍量的正丁醇浸出物总量相当，考虑到节约生产成本，故优选提取溶剂为药材的4倍量。
1.4、水煎药材加水量考查按处方称取石韦150g、夏枯草125g、白芷187.5、黄芪250g、鹿衔草125g、牡蛎(煅)167g、通草137.5g及上述赤芍、土鳖虫、桃仁的醇提药渣为一份，共三份，分别加8、10、12倍量水煎煮二次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏，干燥，得三份干燥提取物，以芍药苷含量为考查指标，结果见下表。
表 赤芍提取溶媒用量考察
由表可知，溶剂用量对提取效果有一定影响，加8～12倍量水都能不同程度地将有效成分提取出来；加8倍量水煎煮所得芍药苷总量低于10倍量与12倍量，加10倍量与12倍量水提取所得芍药苷的含量相当，考虑到成本节约与能耗，故确定水煎药材的加水量为10倍量。
实验例2浓缩与干燥工艺研究1.浓缩采用真空浓缩，条件为真空度-0.08Kpa，温度70℃2.干燥采用减压干燥，条件为温度70℃；真空度-0.1Kpa，干燥8小时。
3.干膏粉收率考察试验分别按处方量称取药物，共3份，按拟订的提取工艺进行提取、精制、浓缩、干燥。出粉率见下表。
表 干膏粉收率试验
由表5可知干膏粉的平均出膏量为353.7g，水煎药材的平均出膏率为9.85％。
实验例2成型工艺研究2.1崩解剂考查由于本品为半浸膏片，但因药粉的粘性较强，故需加入适宜的崩解剂，一般常用的崩解剂有淀粉、微晶纤维素、乳糖、低取代羟丙纤维素等，现对其进行优选。结果见下表表6 崩解剂种类的优选
结果表明，常用崩解剂大多能基本满足制剂要求，但以淀粉为崩解剂，片剂的可压性较差，容易裂片，硬度不符合要求；微晶纤维素、乳糖和低取代羟丙纤维素的可压性均较好，但因为以乳糖为辅料的片剂崩解时间较长，而低取代羟丙纤维素的价格较高，故从生产成本考虑，优选微晶纤维素为崩解剂。
2.2填充剂考查以微晶纤维素为崩解剂，片剂的崩解时间过短，且微晶纤维素的价格较贵，一般不单独使用，故以常用的填充剂淀粉、乳糖、糊精等配合微晶纤维素同用，对填充剂进行筛选，结果见下表。
表 填充剂种类的筛选
结果表明，常用的填充剂绝大多数能满足制剂要求，但以糊精为填充剂时，片的可压性较差，容易裂片；而以淀粉和乳糖为填充剂时，可压性较好，片剂的成型效果较好。因乳糖的价格较高，故优选淀粉为填充剂。
综合上述研究结果，确定制剂处方为药粉占制剂处方总量的70％；以微晶纤维素为崩解剂，占制剂处方总量的15％；淀粉作为填充剂，其用量则根据每一批药材的实际出膏量，加至全量即可。
2.3制粒乙醇浓度的考查按处方量称取药材，根据上述确定的提取方法进行提取，得到水提干粉和药材粉。将二者充分混合均匀后分成5份，进行不同浓度的乙醇制粒效果的比较。由于药粉较粘，故对浓度85％以上的乙醇进行了制粒效果的考察，结果见下表。
表 制粒效果比较表
由上表可知，该颗粒制粒所用浓度为95％乙醇为好。
实验例3颗粒流动性的测定采用固定漏斗法将3只漏斗串联，最底端距水平放置坐标纸1.5cm处，小心地将颗粒沿漏斗壁倒入最上的漏斗中直到最下面漏斗形成的药粉圆锥体尖端接触到漏斗下口为止，由坐标纸测出圆锥底部的直径，计算出休止角(tgα＝H/R)，结果见表。
表 颗粒休止角的测定
可见，颗粒休止角＜40°，本品颗粒的流动性能满足分装要求。
实验例4包衣工艺的研究4.1包衣液的选择本品为半浸膏片，浸膏粉中含有细粉的量较少，制成的片剂容易吸潮发霉，且服用时口感不佳，为了保证片剂的质量，同时为了便于服用，故选择包欧巴代-Y-1-7000作为包衣液对药品包薄膜衣。
4.2包衣液用量的选择为了保证片剂的包衣质量，故对薄膜衣工艺研究辅料用量考察进行了考察，结果见表。
表 包衣液用量的考察
由上表可见欧巴代-Y-1-7000的用量为6％时，所得的薄膜衣均匀、光滑。因此薄膜衣欧巴代-Y-1-7000的用量为6％。
4.3包衣设备及工艺控制参数包衣设备高速包衣锅输液设备蠕动泵(40mm硅胶管)喷液设备自动喷枪(喷枪直径1.4mm，高平形喷雾)喷嘴和片床间距150mm进风量7m2/min包衣操作时间预热3分钟，包衣118分钟，干热5分钟，总计126分钟。
进风温度55℃片窗温度预热5rpm/转，包衣12rpm/转，干燥5rpm/转喷气压力0.15mpa喷液速率49g/分钟最后干燥放在浅盘，置于硅胶干燥室中3小时具体的实施方式实施例1赤芍187.5g、土鳖虫125g、穿山甲(炮)125g、桃仁187.5g、石韦150g、夏枯草125g、白芷187.5g、黄芪250g、鹿衔草125g、牡蛎(煅)250g、通草137.5g以上十一味，穿山甲全量，牡蛎1/3量粉碎成细粉，过筛，混匀；赤芍用4倍量的75％乙醇加热回流8小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成稠膏，药渣另器收集；土鳖虫、桃仁用4倍量75％乙醇浸渍24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成稠膏，药渣另器收集；其余通草等六味与2/3量牡蛎及赤芍、土鳖虫、桃仁药渣加10倍量的水煎煮二次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.04～1.06(70℃)，加乙醇至含醇量为70％，静置24小时，滤过，滤液浓缩至相对密度约为1.20(70℃)的流浸膏，再加入穿山甲、牡蛎细粉以及上述二稠膏，混匀，80℃烘干，粉碎成细粉，加入微晶纤维素75g及淀粉适量，混匀，制粒，干燥，压制成1000片，即得。
实施例2赤芍100份、土鳖虫75份、穿山甲(炮)75份、桃仁100份、石韦100份、夏枯草75份、白芷100份、黄芪150份、鹿衔草75份、牡蛎(煅)150份、通草80份以上十一味，穿山甲全量，牡蛎1/3量粉碎成细粉，过筛，混匀；赤芍用3倍量的75％乙醇加热回流8小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成稠膏，药渣另器收集；土鳖虫、桃仁用5倍量75％乙醇浸渍24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成稠膏，药渣另器收集；其余通草等六味与2/3量牡蛎及赤芍、土鳖虫、桃仁药渣加8倍量的水煎煮二次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.04～1.06(70℃)，加乙醇至含醇量为70％，静置24小时，滤过，滤液浓缩至相对密度约为1.20(70℃)的流浸膏，再加入穿山甲、牡蛎细粉以及上述二稠膏，混匀，80℃烘干，粉碎成细粉，加入微晶纤维素66g及乳糖适量，混匀，制粒，干燥，压制成1000片，即得。
实施例3赤芍300份、土鳖虫150份、穿山甲(炮)150份、桃仁300份、石韦200g份、夏枯草150份、白芷300份、黄芪450份、鹿衔草150份、牡蛎(煅)450份、通草200份以上十一味，穿山甲全量，牡蛎1/3量粉碎成细粉，过筛，混匀；赤芍用5倍量的75％乙醇加热回流8小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成稠膏，药渣另器收集；土鳖虫、桃仁用3倍量75％乙醇浸渍24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成稠膏，药渣另器收集；其余通草等六味与2/3量牡蛎及赤芍、土鳖虫、桃仁药渣加12倍量的水煎煮二次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.04～1.06(70℃)，加乙醇至含醇量为70％，静置24小时，滤过，滤液浓缩至相对密度约为1.20(70℃)的流浸膏，再加入穿山甲、牡蛎细粉以及上述二稠膏，混匀，80℃烘干，粉碎成细粉，加入微晶纤维素100g及淀粉适量，混匀，制粒，干燥，压制成1000片，即得。
实施例4赤芍187.5g、土鳖虫125g、穿山甲(炮)125g、桃仁187.5g、石韦150g、夏枯草125g、白芷187.5g、黄芪250g、鹿衔草125g、牡蛎(煅)250g、通草137.5g以上十一味，穿山甲全量，牡蛎1/3量粉碎成细粉，过筛，混匀；赤芍用4倍量的75％乙醇加热回流8小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成稠膏，药渣另器收集；土鳖虫、桃仁用3倍量75％乙醇浸渍24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成稠膏，药渣另器收集；其余通草等六味与2/3量牡蛎及赤芍、土鳖虫、桃仁药渣加12倍量的水煎煮二次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.04～1.06(70℃)，加乙醇至含醇量为70％，静置24小时，滤过，滤液浓缩至相对密度约为1.20(70℃)的流浸膏，再加入穿山甲、牡蛎细粉以及上述二稠膏，混匀，80℃烘干，粉碎成细粉，加入微晶纤维素70g及淀粉适量，混匀，制粒，干燥，压制成1000片，即得。
权利要求
1.一种治疗前列腺疾病的前列通瘀片，其特征在于，按照重量份数计算，它主要由赤芍100-300份、土鳖虫75-150份、穿山甲(炮)75-150份、桃仁100-300份、石韦100-200g份、夏枯草75-150份、白芷100-300份、黄芪150-450份、鹿衔草75-150份、牡蛎(煅)150-450份、通草80-200份和适当辅料制备而成。
2.根据权利要求1所述的一种治疗前列腺疾病的前列通瘀片，其特征在于，按重量份数计算，它主要由赤芍187.5份、土鳖虫125份、穿山甲(炮)125份、桃仁187.5份、石韦150份、夏枯草125份、白芷187.5份、黄芪250份、鹿衔草125份、牡蛎(煅)250份、通草137.5份和适当辅料制备而成。
3.根据权利要求1、2所述的一种治疗前列腺疾病的前列通瘀片，其特征在于所述辅料是指崩解剂、填充剂、包衣辅料。
4.根据权利要求1、2、3中任意一项所述的一种治疗前列腺疾病的前列通瘀片的制备方法，其特征在于，片剂是这样制备的以上十一味，穿山甲全量，牡蛎1/3量粉碎成细粉，过筛，混匀；赤芍用3-5倍量的75％乙醇加热回流8小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成稠膏，药渣另器收集；土鳖虫、桃仁用3-5倍量75％乙醇浸渍24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成稠膏，药渣另器收集；其余通草等六味与2/3量牡蛎及赤芍、土鳖虫、桃仁药渣加8-12倍量的水煎煮二次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.04-1.06(70℃)，加乙醇至含醇量为70％，静置24小时，滤过，滤液浓缩至相对密度约为1.20(70℃)的流浸膏，再加入穿山甲、牡蛎细粉以及上述二稠膏，混匀，80℃烘干，粉碎成细粉，加入崩解剂、填充剂适量，混匀，用润湿剂制粒，干燥，压片，包衣，即得。
5.根据权利要求4所述的一种治疗前列腺疾病的前列通瘀片的制备方法，其特征在于，片剂是这样制备的以上十一味，穿山甲全量，牡蛎1/3量粉碎成细粉，过筛，混匀；赤芍用4倍量的75％乙醇加热回流8小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成稠膏，药渣另器收集；土鳖虫、桃仁用4倍量75％乙醇浸渍24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成稠膏，药渣另器收集；其余通草等六味与2/3量牡蛎及赤芍、土鳖虫、桃仁药渣加10倍量的水煎煮二次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.04-1.06(70℃)，加乙醇至含醇量为70％，静置24小时，滤过，滤液浓缩至相对密度约为1.20(70℃)的流浸膏，再加入穿山甲、牡蛎细粉以及上述二稠膏，混匀，80℃烘干，粉碎成细粉，加入微晶纤维素75g及淀粉适量，混匀，用95％乙醇制粒，干燥，压制成片，包衣，即得。包衣工艺为将15g欧巴代-Y-1-7000溶于250m180％乙醇溶液中，浸泡10分钟，搅拌均匀，经胶体膜研磨20分钟，过200目筛滤过，除去粗颗粒，制成膜液备用；将压制的素片筛去细粉置于高速包衣锅内预热至45℃左右，启动空压机，打开空气阀，并调节两者的流量使成细而均匀的雾状，喷雾速度以控制不造成粉末飞扬又能及时干燥为宜，在包衣过程膜液持续搅拌；包衣参数为喷枪直径1.4mm，喷嘴和片床间距150mm，进风量7m2/min、进风温度55℃，片窗温度预热5rpm/转，包衣12rpm/转，干燥5rpm/转，喷气压力0.15mpa，喷液速率49g/min，干燥放在浅盘，置于硅胶干燥室中3小时。
全文摘要
本发明涉及一种治疗前列腺疾病的前列通瘀片及其制备方法，属于中药的技术领域。它主要由赤芍、土鳖虫、穿山甲、桃仁、石韦、夏枯草、白芷、黄芪、鹿衔草、牡蛎、通草11味药和适当辅料制备而成。本发明制剂具有活血化瘀，清热通淋的功能，主要用于慢性前列腺炎属瘀血阻滞兼湿热内蕴症；本发明制剂较原制剂疗效、稳定性有较大提高，同时具有服用量少，服用、携带、贮存、运输均较为方便的优点，符合中药制剂现代化的要求。
文档编号A61P13/08GK1823979SQ20051013568
公开日2006年8月30日 申请日期2005年12月31日 优先权日2005年12月31日
发明者张保献 申请人:北京因科瑞斯生物制品研究所