用于治疗炎性疾病的新颖化合物的制作方法

专利名称：：用于治疗炎性疾病的新颖化合物的制作方法用于治疗炎性疾病的新颖化合物本发明涉及新颖的式1化合物与其杂衍生物，及其可药用盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物，其适用于治疗呼吸道或肠胃病症或疾病、关节、皮肤或眼睛的炎性疾病、外周或中枢神经系统疾病或癌症，以及含这些化合物的药物组合物。
发明内容现已惊人地发现，式1化合物适于治疗炎性疾病。因此，本发明涉及式1化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中A代表CO、C=NH、d—6亚烷基或(:3.8-亚环烷基；B1代表苯基或芳香族或非芳香族环，其任选包含l、2或3个选自氧、硫与氮中的杂原子，且其任选被一个或多个选自下列的基团单-或多取代OH、0-C卜6-烷基、0-(^.6-卣代烷基、卤素、C,.(r烷基与Cw-卤代烷基；B2代表苯基或杂芳基，其可包含l、2或3个选自氧、硫与氮中的杂原子；X代表O、S、NR5或CR6r7;n代表O、1、2或3;R1代表H、Cw烷基、CK卣代烷基、COR11、COORuCH2COORL1;优选为H、d—6-烷基、CL6-卣代烷基，R11代表H或Cw烷基；R2代表H、(^.6-烷基或d—6-卣代烷基；或R'和W与氮共同形成非芳香族杂环，其可包含l、2或3个选自氧和氮中的杂原子；或R2、N、A与Bi共同形成式(i)双环基团A代表CO、C二NH或d卞烷基m代表1、2或3,及R3代表H或选自下列的基团OH、d-6-卤代烷基、C6-ur芳基、C5—ur杂芳基与C3,杂环，其中该C3i杂环与C5-nr杂芳基可包含1、2或3个选自氧、硫与氮中的杂原子，其任选被一个或多个选自下列的基团取代d-6-烷基、C6-,芳基、任选桥连的(33.8-环烷基与Cw-卣代烷基，其任选被一个选自下列的基团取代Cw-烷基、6-卤代烷基、OH、卤素与C6i芳基；或RS代表d-6-烷基，其任选被一个或多个选自下列的基团取代卣素、OH、CN、CONH2、CONH-d-6-烷基、CON(d.6-烷基)2、COOH、COO-C.6-烷基、COH、CO-CL6-烷基、CO-C6.k)-芳基、OH、0-C,-6-烷基、O-C^-卤代烷基、卤素、SH、S-d-6-烷基、S-d-6-卤代烷基、S02-Cw-烷醇;S02-d-6-烷基、S(VCL6-卣代烷基、SOrNH2、S02-NH-Cw-烷基、S02-N(CL6-烷基)2、N02、NH2、NH-d(烷基与N(d.6-烷基)2,或R"代表选自下列的基团C3-8-环烷基、&.8-环烯基、d—6-烷基与C！.6-烷醇，其任选被一个或多个选自下列的基团取代C6.ur芳基、C3-r环烷基、C5-h)-杂芳基与C3i杂环，其任选被一个或多个选自下列的基团取其中代C!-6-烷基、(32.6-烯基、(:2.6-炔基、d—6-卤代烷基、CN、CONH2、CONH-d-6-烷基、CON(d-6-烷基)2、COOH、COO-C卜6-烷基、COH、CO-C,-6-烷基、CO-C6-o-芳基、OH、0-C!-6-烷基、OC-6-卤代烷基、囟素、SH、S-d—6-烷基、S-d-6-卤代烷基、S02-d-6-烷醇；SCVd-6-烷基、S02-C卜6-卣代烷基、S02-NH2、S02-NH-d—6-烷基、S02-N(d.6-烷基)2、N02、NH2、NH-d—6-烷基、N(d—6-烷基)2、Cs.K)-杂芳基与<33.1()-杂环，其中该C5-,杂芳基与C3.H)-杂环任选被一个选自下列的基团取代氧代、羟基、卤素、C^-烷基与d—6-卤代烷基；或W代表选自下列的基团06.1()-芳基、C6,杂芳基与C3.ur杂环，其任选被一个或多个选自下列的基团取代C6i芳基、Cw-烷基、<:2.6-烯基、€2.6-炔基、C^-卤代烷基、CONH2、CONH-CL6-烷基、CON(d.6-烷基)2、COOH、COO-CL6-烷基、COH、CO-CL6-烷基、CO-C6.,。-芳基、OH、0-C"6-烷基、OC，-6-卣代烷基、卣素、SH、S-d-6-烷基、S-d-6-卤代烷基、S02-d—6-烷基、S02-d-6-烷醇、S02-d—6-卤代烷基、SOrNH2、S02-NH-d-6-烷基、S02-N(C!陽6-烷基)2、N02、NH2、NH-d誦6陽烷基、N(C.6-烷基)2与N-(S02-CM-烷基)(R3'4);或R代表选自下列的基团Cw-烷基、C6i芳基-CL6-亚烷基、Q,杂芳基-d-6-亚烷基、Cw-环烷基、C6,芳基、Csi杂芳基与Qi杂环，其任选被一个或多个选自下列的基团取代B、卤素、OH、d，6-烷基与氧代，其中B为式2化合物其中Z'代表H、OH、卤素、d-6-烷基、Cw-烷醇、0(d-6-烷基)、C6-10-芳基、O-Cw()-芳基、NH2、NH(d-6-烷基)、N(d-6-烷基)2或Cw-环烷基；且Z2代表0H、NH2、NH(d-6-烷基)、N(d-6-烷基)2、0((^-6-烷基)、单环-或双环Cw-环烷基、单环-或双环C3-H)-杂环、单环-或双环Cwo-杂芳基或Cw。-芳基或RS代表选自下列的基团C6,芳基与Cw()-杂芳基，其任选被Cw-烷基取代，后者任选被选自下列的基团取代COOR33、NR"R34、NHCOR33、NHCOOR33、苯基，其中苯基任选被选自下列的基团取代Cw-烷基、C2-6-烯基、<:2-6-炔基、CN、d-6-卤代烷基、CONH2、CONH-d-6-烷基、CON(d—6-烷基)2、COOH、COO-CL6-烷基、COH、CO-Ci.6-烷基、OH、0-d,6-烷基、O-Cw-卤代烷基、卤素、SH、S-Cw烷基、S-CK卤代烷基、S02-d—6-烷基、S02-CL6-卤代烷基、S02-NH2、S02-NH-d-6-烷基、S02-N(d-6-烷基)2、N02、NH2、NH-d-6-烷基与N(Cw烷基)2、C3.10-杂环与C5—H)-杂芳基，其中该Cw『杂环与Cw『杂芳基任选被氧代或曱基取代；其中R33代表H或d—6-烷基；R34代表H、CL6-烷基、C6.K)-芳基-CL6-亚烷基或C5—K)-杂芳基-d—6-亚烷基，或W代表选自下列的基团Q.ur芳基与C5.ur杂芳基，其任选被NR"R32取代；其中R3.1代表H、Cw烷基、(:3-6-环烷基、CL6-卣代烷基、COR311、COOR3.1.1、CONR311R31lS02-R311;及R3U代表H、d-6-烷基、Cw卤代烷基、C3-6-环烷基或C6-ur芳基；与R"'2代表H、d-6-烷基、d-6-卤代烷基、C3-6-环烷基或C6-ur芳基；及R32代表H或选自下列的基团d-6-烷基、Cw-环烷基与CL6-卣代烷基，其任选被一个或多个选自下列的基团取代NH2、NH(Cw-烷基)、N(d-6-烷基)2、氧代与非芳香族Cwo-杂环，其可包含一个或多个选自氮、氧与硫的杂原子，其中该非芳香族C3.H)-杂环任选被CM-烷基取代；或RS代表选自下列的基团Q.Hr芳基与C5.ur杂芳基，其任选被(:3.1()-杂环取代，后者任选被一个或多个选自下列的基团取代C6-ur芳基、烷基、(:3-6-环烷基、CN、d-6-卣代烷基、CONH2、CONH-d-6-烷基、CON(d-6-烷基)2、COOH、COO-d-6-烷基、COH、CO-d.6-烷基、氧代、OH、O-d-6-烷基、卤素、SH、S-Cw烷基、NH2、NH-d—6-烷基与N(d-6-烷基)2;或R代表苯并咪唑基，其任选被选自下列的基团取代Cw-烷基、d—6-卣代烷基与<:3.6-环烷基；及R4代表Cw-烷基、(:3-8-环烷基、d-6-卤代烷基、OR41、NR41R42、CN或卤素；其中R"代表H、d-6-烷基、C3-8-环烷基或CL6-卣代烷基；R42代表H、d-6-烷基、C3-8-环烷基或Cw卣代烷基；及R5代表d-6-烷基、(:3-8-环烷基、Cw卤代烷基、COR51、CONHR51、CON(R51)2、S02-CL6-烷基、S02-d-6-卤代烷基、802-(36.10-芳基或选自下列的基团R52、S02-CL6-烷基-R"与CL6-烷基-R52,其任选被一个或多个选自下列的基团取代Cw-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、CN、C卜6-闺代烷基、CONH2、CONH-Cw-烷基、CON(C^烷基)2、COOH、COO-d.(r烷基、COH、CO-CL6-烷基、0-<:3.6-环烷基、O-d-6-囟代烷基、0-Cw烷基、卤素、S02-Cw-烷基、S02-NH2、S02-NH-C,-6-烷基、S02-N(CL6-烷基)2、N02、NH2、NH-d《烷基与N(d.6-烷基)2;其中R"代表d-6-烷基、Cw。-杂芳基-d-6-亚烷基或C6-K)-芳基-d-6-亚烷基与R"代表C6i芳基或C5.H)-杂芳基；及R6代表H、d—6-烷基或d-6-面代烷基；R7代表H、d—6-烷基或(^.6-卣代烷基；或W与R"共同形成3-6员碳环；其任选呈外消旋体、对映异构体、非对映异构体，且其任选呈其可药用的酸加成盐、溶剂合物或水合物，及其氘化物形式。优选的上述式1化合物为式中A代表CO、C=NH、d(亚烷基或(:3_6-亚环烷基；B1代表苯基或C5-h)-杂芳基，其可包含1、2或3个选自氧、硫与氮中的杂原子；B2代表苯基或吡啶基；X代表O、S、NR5或CR6r7;n代表0、1、2或3;R1代表H、d(烷基、d(卣代烷基；R2代表H、CM-烷基或CM-卣代烷基；或R^和R"与氮共同形成非芳香族杂环，其可包含1或2个氮原子；R3代表H、OH、d(卤代烷基、C6-ur芳基、Cs.h)-杂芳基，其可包含l、2或3个选自氧、硫与氮中的杂原子，其中该C6,芳基与C5.ur杂芳基任选被一个或多个选自下列的基团取代Cw-烷基、(:3.6-环烷基与d.4-卣代烷基；或R代表选自下列的基团(33.8-环烷基、Cs.r环烯基与C^-烷基，其任选被一个或多个选自下列的基团取代<:6.1()-芳基或(:5.1()-杂芳基，其任选被一个或多个选自下列的基团取代d—6-烷基、d-6-囟代烷基、CN、OH、0陽d-6陽烷基、O-d-6-卣代烷基、面素、S-C卜6-烷基、S-d—6-卣代烷基、N02、NH2、NH-Cw烷基与N(d—6-烷基)2;选自下列的基团<36.1()-芳基与杂环性、芳香族环，其可经一个或多个选自下列的基团取代C6-k)-芳基、C24-烯基、C2—4-炔基、CM-面代烷基、CONH2、CONH-Cw烷基、CON(CM-烷基)2、COOH、COO-C,-4-烷基、COH、CO-CM-烷基、CO-C6-kt芳基、OH、0-C卜4-烷基、O-d-4-卣代烷基、卣素、SH、S-d(烷基、S-d-4-卣代烷基、S02-d-4-烷基、SOrCw卤代烷基、SOrNH2、S02-NH-CM-烷基、S02-N(d-4-烷基)2、N02、NH2、NH-d(烷基与N(d-4-烷基)2,选自下列的基团C6,芳基、Cs.Hr杂芳基、C6.nr芳基-d.4-亚烷基与C5.ur杂芳基-CM-亚烷基，其任选被一个或多个选自下列的基团取代coor33、nr"r34、nhcor33、nhcoor3'3与笨基，其任选被一个或多个选自下列的基团取代CM-烷基、C24-烯基、C24-炔基、CN、Cm-卤代烷基、CONH2、CONH-d—4-烷基、CON(CM-烷基)2、COOH、COO-d-4-烷基、COH、CO-C,-4-烷基、OH、0-d—4-烷基、O-d-4-卤代烷基、卤素、SH、S-d-4-烷基、S-d(卤代烷基、S02-d-4-烷基、SOrCw卣代烷基、S02-NH2、S02-NH-CM-烷基、S02-N(CL4-烷基)2、N02、NH2、NH-d4-烷基与N(CM-烷基)2与C5.K)-杂环，其可包含1、2或3个选自氧、氮与硫的杂原子，且其任选被氧代取代，其中R3'3代表H或d(烷基；R3'4代表H、CM-烷基、C6.K)-芳基-d.6-亚烷基或C5.Kr杂芳基-d-6-亚烷基；或113代表选自下列的基团(:6.1()-芳基与C5.ur杂环，其可经NR"R"取代；^巾R31代表H、d(烷基、C3—6-环烷基、C卜4-卣代烷基、COR31.1、COOR3.1.1、COOR3丄'R3丄2或S02-R311;及R"J代表H、d—4-烷基、CM-卤代烷基、(:3.6-环烷基或06.1()-芳基；R"2代表H、d-4-烷基、C,4-卤代烷基、C3-6-环烷基或C6-h)-芳基；及R32'代表H或选自下列的基团d《烷基、C3—6-环烷基与CM-卣代烷基，其任选被一个或多个选自下列的基团取代NH2、NH(d《烷基)、N(C,-4-烷基)2、氧代与Cw()-杂环，其可包含1或2个选自氧、氮与硫的杂原子，且其任选被d—4-烷基取代；或R代表C6.ht芳基，其可经C5.u)-杂芳基取代，后者可包含l、2或3个选自氧、硫与氮中的杂原子，且其任选被一个或多个选自下列的基团取代(:6.1()-芳基、d—4-烷基、C3—6-环烷基、CN、d.4-卤代烷基、CONH2、CONH-d—4-烷基、CON(d—4-烷基)2、COOH、COO-Cw烷基、COH、CO-d—4-烷基、OH、O-d-4-烷基、卤素、SH、S-C,-4-烷基、NH2、NH-Cw烷基与N(d4-烷基)2;或R代表C6i芳基，其可经C3.ur杂环取代，后者可包含1或2个选自氧、硫与氮中的杂原子，且其任选被一个或多个选自下列的基团取代Cm-烷基与氧代；或R代表苯并咪唑基，其任选被选自下列的基团取代d(烷基、d(卣代烷基与<:3.6-环烷基；且其中R4代表CM-烷基、(:3-6-环烷基、d-4-卤代烷基、OR41、NR41R42、CN或卣素；及R41代表H、d—4-烷基、Cw-环烷基或d-4-卤代烷基；R42代表H、d(烷基、C3-6-环烷基或d-4-卣代烷基；及R5代表CM-烷基、Cw环烷基、d(卤代烷基、COR51、CONHR51、CON(R51)2、s02-d-4-烷基、s02-C!-4-卤代烷基、s02-C6—K)-芳基或选自下列的基团R52、s02-CM-烷基-R"与d-4-烷基-R52,其中此基团任选被一个或多个选自下列的基团取代CM-烷基、C24-烯基、C24-炔基、CN、d—4-卤代烷基、CONH2、CONH-d-4-烷基、CON(d—4-烷基)2、COOH、COO-C'—4-烷基、COH、CO-d-4-烷基、O-d-4-环烷基、O-d-4-卣代烷基、O-Q-4-烷基、卤素、SCVd-4-烷基、s02-NH2、s02-NH-d-4-烷基、s02-N(d—4-烷基)2、n02、NH2、NH-CM-烷基与N(d(烷基)2;其中R51代表d—4-烷基、C6i芳基-d-6-亚烷基或Cs.Kr杂芳基-d-6-亚烷基R"代表C6,芳基或Cw。-杂芳基；且其中R6代表H、d(烷基或d-4-囟代烷基；R7代表H、d(烷基或CM-卣代烷基；或116与W共同形成3-6员碳环；其任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体，且其任选呈其可药用的酸加成盐、溶剂合物或水合物，及其氘化物形式。优选的上述式1化合物为其式中A代表CO、C=NH、d—6亚烷基或C3-8-亚环烷基，B1代表苯基或芳香族或非芳香族环，其任选包含l、2或3个选自氧、硫与氮中的杂原子，且其任选被一个或多个选自下列的基团单-或多取代OH、0-d-6-烷基、0-d—6-囟代烷基、囟素、d-6-烷基与d—6-囟代烷基；B2代表苯基或吡啶基；X代表o、S、皿5或CR6r7;n代表O、1、2或3;R1代表H、Cw烷基或d-4-卣代烷基；R2代表H、d(烷基或d(卣代烷基或Ri和I^与氮共同形成非芳香族杂环，其可包含1或2个氮原子；R3代表H、OH、d—6-卤代烷基或选自下列的基团Cw(t芳基、Cw。-杂芳基与C3.k)-杂环，其任选被曱基、氧代或OH取代；或R代表CL6-烷基，其任选被一个或多个选自下列的基团取代卣素、OH、CN、CONH2、CONH-d-6-烷基、CON(d.6-烷基)2、COOH、COO-C^-烷基、COH、CO-Cw-烷基、CO芳基、OH、0-d—6-烷基、0-CL6-卣代烷基、卤素、SH、S-d-6-烷基、S-C!—6-卤代烷基、S02-d—6-烷醇；S02-d-6-烷基、SOrd—6-卤代烷基、S02-NH2、S02-NH-d-6-烷基、S02-N(d-6-烷基)2、N02、NH2、NH-Cw烷基与N(CL6-烷基)2，或R"代表选自下列的基团(:3-8-环烷基、Cw-亚烷基桥连的C3，8-环烷基、C5-8-环烯基、Cw-烷基与d-6-烷醇，其任选被一个或多个选自下列的基团取代C6-k)-芳基、C3—8-环烷基、Cw()-杂芳基与C3.k)-杂环，其任选被一个或多个选自下列的基团取代C,—6-烷基、CL6-卤代烷基、CN、OH、0-CL6-烷基、0-CL6-卣代烷基、囟素、S-Cw烷基、S-C卜6-卣代烷基、N02、NH2、NH-d-6-烷基、N(d-6-烷基)2,Cwo-杂芳基与(33-1()-杂环，其中该C5.nr杂芳基与C3.ur杂环任选被一个选自下列的基团取代氧代、羟基、由素、Cw-烷基与Cw-卤代烷基;或113代表选自下列的基团d，6-烷基、C6.nr芳基-d.6-亚烷基、(35.1()-杂芳基Csi杂芳基与C3.ur杂环，其被卤素、OH、Q-6-烷基、氧代，-Cw亚烷基、Cw-环烷基、Cw(r芳基、一个或多个选自下列的基团取代B、其中B为式2化合物,i其中ZM戈表H、OH、卤素、Cw-烷基、d-6-烷醇、0(d-6-烷基)、C6-kt芳基、0-C6-k)-芳基、NH2、NH(Cw烷基)、N(d-6-烷基)2或Cw-环烷基；且z2代表OH、NH2、NH(Cw-烷基)、N(d-6-烷基)2、0(d-6-烷基)、单环-或双环Cw-环烷基、单环-或双环的Cw。-杂环、单环-或双环的C5-10-杂芳基或C6i芳基；或R代表苯基，其是被一个或多个选自下列的基团取代C6—k)-芳基、C2—6-烯基、C2-6-炔基、d—6-卤代烷基、CONH2、CONH-CL6-烷基、CON(d.6-烷基)2、COOH、COO-cl6-烷基、COH、CO-d-6-烷基、CO芳基、OH、O-d—6-烷基、O-CM-卤代烷基、卤素、SH、S-CL6-烷基、S-CM-卤代烷基、SOrd—6-烷基、S02-CM-卤代烷基、S02-NH2、S02-NH-CL6-烷基、S02-N(CL6-烷基)2、N02、NH2、NH-d—6-烷基与N(C!.6-烷基)2;或W代表苯基，其经CM-烷基取代，后者任选被选自下列的基团取代COOR33、NR33R34、NHCOR33、NHCOOR"与苯基，其任选被一个或多个选自下列的基团取代曱基、叔丁基、F、Cl、Br、CN、OH与杂环，其可包含l、2或3个选自氧和氮中的杂原子，其中该杂环任选被氧代或曱基取代；其中R3'3代表H或Cw-烷基；R34代表H、C!-6-烷基或C6i芳基-d—6-亚烷基、Csi杂芳基-CL6-亚烷基；或R3代表被NR"R"取代的苯基；其中R31代表H、Cw烷基、CM-卣代烷基、COR311、COOR311、CONR31」R3丄2或S02-R3L1;及R311代表H、C,-4-烷基、d(卤代烷基、Q-6-环烷基或C6-ur芳基；R312代表H、d-4-烷基、CM-卣代烷基、C3-6-环烷基或C6,-芳基；及R32代表H、CM-烷基，其任选被一个或多个选自下列的基团取代NH2、NH(d-4-烷基)、N(d—4-烷基)2、氧代与非芳香族Cw(r杂环，其可包含1或2个氮原子且任选被曱基取代；或R代表C6-nr芳基，其可经包含l、2或3个选自氧、硫与氮中的杂原子的C5.nr杂芳基取代，后者任选被一个或多个选自下列的基团取代C6-ur芳基、d(烷基、C3-6-环烷基、CN、d《卤代烷基、CONH2、CONH-C!-4-烷基、CON(d—4-烷基)2、COOH、COO-d.4-烷基、COH、CO-C卜4-烷基、OH、O-Ci-4-烷基、卣素、SH、S-Ci-4隱烷基、NH2、NH-d—4-烷基与N(CM-烷基)2;或RS代表C6i芳基，其可经包含1或2个选自氧、硫与氮的杂原子非芳香族Cwo-杂环取代，其中该Cw()-杂环任选被一个或多个选自下列的基团取代Cw-烷基与氧代；或W代表苯并咪唑基，其任选被一个或多个选自下列的基团取代d(烷基、d《卣代烷基与(:3.6-环烷基；及R4代表d-4-烷基、C3—6-环烷基、d-4-卣代烷基、OR41、NR41R42、CN或卤素；R"代表H、d(烷基、(^3.6-环烷基或d-4-卤代烷基；R"代表H、d(烷基、C3.6-环烷基或d.4-卤代烷基；及R5代表CM-烷基、C3.8-环烷基、C,—4-卣代烷基、COR51、CONHR51、CON(R51)2、S02-C!-4-烷基、S02-d-4-卤代烷基、S02-芳基或选自下列的基团R"、S02-CM-烷基-R52与CM-烷基-R52，其任选被下列的基团取代C,-4-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、CN、C,-4-卤代烷基、CONH2、CONH-CM-烷基、CON(d-4-烷基)2、COOH、COO-CM-烷基、COH、CO-d-4-烷基、O-d-4-环烷基、O-d-4-卣代烷基、0-C!4-烷基、卤素、SOrd-4-烷基、S02-NH2、S02-NH-CM-烷基、S02-N(d.4-烷基)2、N02、NH2、NH-CM-烷基与N(d—4-烷基)2;其中R"代表d-6-烷基、C5i杂芳基-d-6-亚烷基或C6i芳基-d-6-亚烷基与R"代表C6,芳基或Cw。-杂芳基；及R6代表H、Cw-烷基或6-卣代烷基；R7代表H、Cw-烷基或Cu6-卣代烷基；或W与R卩共同形成3-6员^友环；其任选呈外消旋体、对映异构体、非对映异构体，且其任选呈其可药用的酸加成盐、溶剂合物或水合物，及其氖化物形式。优选的上述式1化合物为其式中R1、R2、R4、R5、R6、R7与A、B1、B2、X与n如上述定义，且其中R3代表d-6-烷基，其任选被一个或多个选自下列的基团取代卤素、0H、CN、CONH2、CONH-d-6-烷基、CON(d—6誦烷基)2、COOH、COO-C!-6陽烷基、COH、CO-Cw烷基、(^0-(:6.1()-芳基、OH、OCL6-烷基、O-d-6-卤代烷基、卤素、SH、S-d-6-烷基、S-CL6-卤代烷基、S02-d—6-烷醇；S02-d—6-烷基、S02-d-6-卤代烷基、SOrNH2、S02-NH-d—6-烷基、S02-N(d—6-烷基)2、N02、NH2、NH-d-6-烷基与N(C,.6-烷基)2，或113代表选自下列的基团(33.8-环烷基、Cw-亚烷基桥连的C3—8-环烷基、Cs-8-环烯基、Cw烷基与CL6-烷醇，其任选被一个或多个选自下列的基团取代Q.Kr芳基、C3—8-环烷基、C5,-杂芳基与(33|杂环，所述的取代基任选被一个或多个选自下列的基团取代CK烷基、C2—6-烯基、C2—6-炔基、C,-6-卤代烷基、CN、CONH2、CONH-d-6-烷基、CON(d.6-烷基)2、COOH、COO-d-6-烷基、COH、CO-d-6-烷基、CO-C6—,芳基、OH、0-Ci—6-烷基、O-d-6-面代烷基、面素、SH、S-d—6-烷基、S-d.6-卤代烷基、S02-d—6-烷醇、SCVCL6-烷基、SCVd—6-卤代烷基、S02-NH2、S02-NH-Cw-烷基、S02-N(CL6-烷基)2、N02、NH2、NH-d.6-烷基、N(d.6-烷基)2、Cs.h)-杂芳基与C3—h)-杂环，其任选被一个或多个选自下列的基团取代氧代、羟基、卤素或Cw-烷基与Cw-卤代烷基；或R代表选自下列的基团Cw(t芳基、Csi杂芳基与C3-ur杂环，其可经一个或多个选自下列的基团取代Q.ht芳基、d—6-烷基、<:2.6-烯基、<:2.6-炔基、Cb6-卣代烷基、CONH2、CONH-d-6-烷基、CON(CL6-烷基)2、COOH、COO-CL6陽烷基、COH、CO陽d—6-烷基、CO-C6.kj-芳基、OH、O-d—6-烷基、0-CL6-卤代烷基、卤素、SH、S-C，-6-烷基、S-CL6-卤代烷基、S02-CL6-烷基、S02-C!—6-烷醇、S02-CL6-卣代烷基、S02-NH2、S02-NH-d-6-烷基、S02-N(C,—6-烷基)2、N02、NH2、NH-d.6-烷基、N(d—6-烷基)2与N-(S02-CM-烷基)(R");或W代表选自下列的基团C!-6-烷基、C6—1()-芳基-(^.6-亚烷基、(35.1()-杂芳基-Cw-亚烷基、Cw-环烷基、(:6.1()-芳基、Cw。-杂芳基与Cw『杂环，其任选被一个或多个选自下列的基团取代B、卣素、0H、d(烷基与氧代，其中B为式2化合物Z'代表H、OH、卤素、d—6-烷基、d—6-烷醇、0(d—6-烷基)、C6—k)-芳基、0-C6.k)-芳基、NH2、NH(d-6-烷基)、N(d—6-烷基)2或(:3.7-环烷基；且Z2代表0H、NH2、NH(d一6-烷基)、N(d-6画烷基)2、0(d一6-烷基)、单环陽或双环的C3-7-环烷基、单环-或双环的Cw。-杂芳基、单环-或双环的C3—10-杂环或C6i芳基；其任选呈外消旋体、对映异构体、非对映异构体，且其任选呈其可药用的酸加成盐、溶剂合物或水合物，及其氖化物形式。优选的上述式l化合物为其式中R与W如上述定义，且其中A代表CHb、CD2、C=NH、CHMe、CMe2、l，l，-亚环丙基或l，l，-亚环丁基；B1代表苯基；B2代表苯基；X代表O或NRS;其中R5代表曱基、乙基、环丙基、环丁基、CONHCH2-苯基、CH2CF3或苄基，其任选被F取代；且其中n代表0或1;R1代表H;R2代表H。其中其任选呈外消旋体、对映异构体、非对映异构体，且其任选呈其可药用的酸加成盐、溶剂合物或水合物，及其氖化物形式。优选的上述式l化合物中，R1、R2、R5、R6、R7与A、B1、B2、X与n如上述定义，且其中R3代表Cw-烷基，其任选被一个或多个选自下列的基团取代卣素、OH、CN、CONH2、CONH-CL6-烷基、CON(d.6-烷基)2、COOH、COO-Q.6-烷基、COH、CO-d-6-烷基、CO-C6.K)-芳基、OH、0-d—6-烷基、SCVCk烷醇；S02-d-6-烷基、S02-d-6-卤代烷基、S02-NH2、S02-NH-C!—6-烷基、S02-N(d-6-烷基)2、N02、NH2、NH-d(烷基与N(d.6-烷基)2,或R代表选自下列的基团C3—8-环烷基、d-r亚烷基桥连的C3-r环烷基和Cl6-坑基，其任选被一个或多个选自下列的基团取代<:6.1()-芳基、C3.8-环烷基、Cwo-杂芳基与C3.k)-杂环，所述的取代基任选再被一个或多个选自下列的基团取代Cw-烷基、C2，6-烯基、C2，6-炔基、C^-卤代烷基、CN、CONH2、CONH隱d—6隱烷基、CON(d.6陽烷基)2、COOH、COO-C,—6-烷基、COH、CO-CL6-烷基、CO-C6.kt芳基、OH、0-d-6-烷基、O-d.6-卤代烷基、卤素、SH、S-Cw烷基、S-d-6-卤代烷基、S02-d-6-烷醇、S02-d—6-烷基、S(Vd-6-卣代烷基、S02-NH2、S02-NH-d—6-烷基、S02-N(d-6陽烷基)2、N02、NH2、NH-C,-6-烷基、N(C,.6-烷基)2,Cw。-杂芳基与C3.h)-杂环，其任选被一个或多个选自下列的基团取代氧代、羟基、面素或Cw-烷基与d，6-卣代烷基；或R代表选自下列的基团Q.nr芳基、具有1至4个选自N、O、S的杂原子的<:3.8-杂环，和具有1至2个选自N、O、S的杂原子的Cs.nr杂芳基，其任选被一个或多个选自下列的基团取代C6i芳基、CL6-烷基、Cw卣代烷基、CONH2、CONH-d-6-烷基、CON(d-6-烷基)2、COOH、COO-d—6-烷基、COH、CO-d—6-烷基、CO-C6-kt芳基、OH、0-d.6-烷基、O-d-6-卤代烷基、卤素、S02-d-6-烷基、S02-d-6-烷醇、SCVCk卤代烷基、S02-NH2、S02-NH-CL6-烷基、S02-N(d—6-烷基)2、N02、NH2、NH-C卜6-烷基、N(CL6-烷基)2与N-(S02-d-4-烷基)(R34),其中R34为C5.10-杂芳基-Cw-亚烷基；或R代表选自下列的基团Cw-烷基、Cwo-芳基-d-6-亚烷基、C5-ur杂芳基陽CL6-亚烷基、Cw-环烷基、Cwo-芳基、具有1至4个选自N、O、S的杂原子的<:3.8-杂环，和具有1至2个选自N、O、S的杂原子的杂芳基，其任选分别经一个或多个选自下列的基团取代B、卤素、OH、d—6-烷基、氧代，其中B为式2化合物其中Zi为H、OH、卤素、d—6-烷基、C^-烷醇或0(d-6-烷基)与Z2为OH、NH2、NH(d-6-烷基)、N(d-6-烷基)2、0(C,—6-烷基)、单环-或双环的C3.r环烷基、单环-或双环的Cs.K)-杂芳基、单环-或双环的C3-10-杂环或Q霍芳基；且其中R4代表H、F或Cl。其任选呈外消旋体、对映异构体、非对映异构体，且其任选呈其可药用的酸加成盐、溶剂合物或水合物，及其氖化物形式。优选的上述式1化合物的式中A代表CO、C=NH、d-6-亚烷基或(33.8-亚环烷基，B1代表苯基或吡啶基；B2代表苯基或吡啶基；X代表O或NR5;n代表0、1、2或3;R1代表H、曱基、乙基或丙基；R2代表H、曱基、乙基或丙基；R3代表H、OH、d—6-卤代烷基或C6i芳基或选自下列的基团Cs.nr杂芳基与C3-ur环烷基，其可包含1、2或3个氮原子，且其任选被曱基取代；或113代表选自下列的基团环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基、曱基、乙基、丙基与丁基，其任选被一个或多个选自下列的基团取代C6.10-芳基与Cwo-杂环，所述的取代基任选再被一个或多个选自下列的基团取代CK烷基、CM-卣代烷基、CN、OH、O-d-6-烷基、0-d-6-囟代烷基、卤素、S-d-6-烷基、S-d-6-卤代烷基、N02、NH2、NH-Cw-烷基与N(d—6-烷基)2;或W代表苯基，其任选被一个或多个选自下列的基团取代06.1()-芳基、C2.4-烯基、C24-炔基、Cw卤代烷基、CONH2、CONH-d4-烷基、CON(CM-烷基)2、COOH、COO-d-4-烷基、COH、CO-CM-烷基、CO-C6-kt芳基、OH、O-d-4-烷基、O-d-4-卤代烷基、卤素、SH、S-d—4-烷基、S-CM-卤代烷基、S02-d-4-烷基、S02-d-4-卤代烷基、S02-NH2、S02-NH-Ck烷基、SOrN(CL4-烷基)2、N02、NH2、NH-d—4-烷基与N(d(烷基)2;或R3代表苯基，其任选被d(烷基取代，所述的取代基任选再被选自下列的基团取代COOR33、NR33R34、NHCOR33、NHCOOR33、对氟苯基与杂环，其可包含l、2或3个选自氧和氮中的杂原子，且其任选被氧代取代；其中R33代表H或d—4-烷基；R34代表H、d(烷基、C6,芳基-d-6-亚烷基或Cw(r杂芳基-d-6-亚烷基；或R3代表苯基，其可经NR"R"取代；其中R31代表H、C卜4隱烷基、COR31J、COOR31!、CONR31A312或SOrR31、及R311代表H、d(烷基或(:6.1()-芳基；R3丄2代表H、C!4-烷基或(36.1()-芳基；R32代表H、CM-烷基，其任选被一个或多个选自下列的基团取代NH2、NH(d—4-烷基)、N(d-4-烷基)2、氧代或Cw()-杂环，其可包含l或2个氮原子，且其任选被曱基取代；或R代表苯基，其可被可包含1、2或3个选自氧、硫与氮的杂原子的C5_10-杂芳基取代，其中该Cwo-杂芳基任选被一个或多个选自下列的基团取代Q-kt芳基、Cw烷基、CM-卤代烷基、Cw环烷基、CN、CONH2、CONH-C,-4-烷基、CON(CM-烷基)2、COOH、COO-d-4-烷基、COH、C0-d-4-烷基、OH、OC!-4-烷基、卣素、NH2与N(Q-4-烷基)2;或W代表苯基，其可经C5i杂芳基取代，后者可包含l、2或3个选自氧、硫与氮中的杂原子，其中该Cwo-杂芳基任选被一个或多个选自下列的基团取代d—4-烷基与氧代；或RS代表苯并咪唑基，其任选被一个或多个选自下列的基团取代曱基、乙基、丙基、CF3、CH2CF3、环丙基、环戊基与环己基；及R4代表Q(烷基、d-4-卣代烷基或卤素；及R5代表选自下列的基团d(烷基、C3—6-环烷基、COR51、CONHR51、C6-k)-芳基、so2-C6i芳基-d—6-亚烷基、scvc6,芳基或(^6-1。-芳基-(:1.6-亚烷基与C5-Hr杂芳基-cl6-亚烷基，其任选被一个或多个选自下列的基团取代CM-烷基、(:2-4-烯基、C2-4-炔基、CN、d—4-卤代烷基、CONH2、CONH-d—4-烷基、CON(d.4-烷基)2、COOH、COO-d—4-烷基、COH、CO-CM-烷基、OH、O-d-4-烷基、卤素、S02-CM-烷基、S02-NH2、S02-NH-d-4-烷基、S02-N(C,-4-烷基)2、N02、NH2、NH-d—4-烷基与N(CM-烷基)2;及R51代表C!4-烷基或C^。-芳基-d-6-亚烷基；其任选呈外消旋体、对映异构体、非对映异构体，且其任选呈其可药用的酸加成盐、溶剂合物或水合物，及其氖化物形式。特别优选为式la化合物，其中A、X、n、R1、R2、113与114如上述定义，其任选呈外消旋体、对映异构体、非对映异构体，且其任选呈其可药用的酸加成盐、溶剂合物或水合物，及其氘化物形式。特别优选为如上述式1或la化合物，其中R1、R2、R3、R"与A、B1、BZ与n如上述定义，且其中X代表0;其任选呈外消旋体、对映异构体、非对映异构体，且其任选呈其可药用的酸加成盐、溶剂合物或水合物，及其氖化物形式。特别优选为如上述式1或la化合物，其中R1、R2、R3、R4、RS与A、B1、BZ与n如上述定义，且其中X代表NR5;其任选呈外消旋体、对映异构体、非对映异构体，且其任选呈其可药用的酸加成盐、溶剂合物或水合物，及其氘化物形式。特别优选为如上述式1或la化合物，其中R1、R2、R3、R4、116与R7及A、B1、BZ与n如上述定义，且其中X代表CR6R7;其任选呈外消旋体、对映异构体、非对映异构体，且其任选呈其可药用的酸加成盐、溶剂合物或水合物，及其氘化物形式。特别优选为如上述式1或la化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及A、B1、BZ与X如上述定义，且其中n代表0、1或2，优选为0或1,特别优选为0;其任选呈外消旋体、对映异构体、非对映异构体，且其任选呈其可药用的酸加成盐、溶剂合物或水合物，及其氘化物形式。特别优选为如上述式1或la化合物，其中A代表CH2、CHMe、CMe2、C=NH、l,l，-亚环丙基、l，l，-亚环丁基；B1代表苯基；B2代表苯基；X代表0或NR5;n代表O、1或2;R1代表H、曱基或乙基；R2代表H、甲基或乙基；R3代表H、环丙基、环丁基、N-曱基-哌啶基、吡啶基、苯基或4-苯基-环己烷基或R3代表苯基，其任选被一个或多个选自下列的基团取代苯基、曱基、乙基、丙基、丁基、CF3、CONH2、CON画e、CONMe2、COOH、COOMe、COOEt、COH、COMe、OH、OMe、OEt、F、Cl、Br、SH、S02Me、SONH2、SONMe2、N02、NH2、NHMe与NMe2;或R3代表苯基，其任选被选自下列的基团取代曱基与乙基，其任选被一个或多个选自下列的基团取代COOH、COOMe、NH2、NMe2、NHCOMe、NHCOO-叔丁基、NMe(千基)、对氟苯基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷-2-酮基、咪唑基与三唑基；或R3代表苯基，其被NR"R"取代，其中R31代表H、曱基、COH、COMe、COOMe、CONH2、CONMe2、S02Me、S02CF3或S02-苯基、且其中R3'2代表H或选自下列的基团曱基与乙基，其任选被一个或多个选自下列的基团取代NH2、NHMe、NMe2、N-哌啶基、N-吗啉基与N-曱基-哌。秦基，其中该N-哌啶基、N-吗啉基与N-曱基-哌溱基任选再被氧代取代；或R3代表苯基，其可经可包含1、2或3个选自氧、硫与氮中的杂原子的C5.nr杂芳基取代，其中该C5.H)-杂芳基任选被一个或多个选自下列的基团取代苯基、曱基、乙基、丙基、丁基、环丙基、环丁基、CF3、CN、CONH2、CONMe2、CONEt2、COOH、COOMe、COOEt、COH、COMe、OH、OMe、OEt、F、Cl、Br、NH2、NMe2、NEt2与NPr2;或R3代表苯基，其可经包含l或2个选自氧和氮中的杂原子的C3-ur杂环取代，其中该C3.K)-杂环任选被一个或多个选自下列的基团取代C!4-烷基与氧代；或RS代表苯并咪唑基，其任选被一个或多个选自下列的基团取代曱基、丙基、CF3、CH2CF3、环丙基与环己基；且其中R4代表曱基、乙基、丙基、丁基、CF3、CH2CF3、F、Cl或Br;R5代表选自下列的基团曱基、乙基、丙基、丁基、环丙基、环丁基、CF3、CH2CF3、COR51、CONHR51、苯基、苯基磺酰基与节基，其中千基任选被一个或多个选自下列的基团取代曱基、乙基、丙基、丁基、CF3、CN、CONH2、CONMe2、CONEt2、COOH、COOMe、COOEt、COH、COMe、OH、OMe、OEt、F、Cl、Br、S02Me、SONH2、SONMe2、N02、NH2、NMe2、鹏2与脆2;R5'1代表曱基、乙基、丙基、丁基或苄基；其任选呈外消旋体、对映异构体、非对映异构体，且其任选呈其可药用的酸加成盐、溶剂合物或水合物，及其氖化物形式。特别优选为如上述式1或la化合物，其中A代表CH2、CHMe、CMe2、C=NH、l，l，-亚环丙基、l,l，-亚环丁基；B1代表苯基；B2代表苯基；X代表O或NR5;n代表O或l;R1代表H、曱基或乙基，优选为H;R2代表H、曱基或乙基，优选为H;R3代表H、OH、环丙基、环丁基、N-曱基-哌啶基、吡啶基、苯基或4-苯基-环己烷基或R3代表苯基，其可经选自下列的基团取代苯基、OH、F与CONH2;或R3代表苯基，其是经选自下列的基团取代甲基与乙基，其任选被选自下列的基团取代COOH、COOMe、NH2、NMe2、NHCOMe、NHCOO-叔丁基、NMe(千基)、对氟苯基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷隱2誦酮基、咪唑基与三唑基；或R3代表被NR31R"取代的苯基；其中R31代表H、曱基、S02Me、S02CFs或S02-苯基、R32代表H或选自下列的基团曱基与乙基，其任选被一个或多个选自下列的基团取代NH2、NHMe、NMe2、氧代、N-哌咬基、N-吗啉基与N-甲基-哌嗪基；或R3代表苯基，其可经可包含l、2或3个选自氧、硫与氮中杂原子的C5-ur杂芳基取代，且其任选被一个或多个选自下列的基团取代苯基、甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、环丁基、CF3、CN、CONH2、CONMe2、CONEt2、COOH、COOMe、COOEt、COH、COMe、OH、OMe、OEt、F、Cl、Br、S02Me、SONH2、SONMe2、N02、NH2、NMe2、NEt2与NPr2;或R3代表苯基，其是经可包含1或2个选自氧和氮中的杂原子且任选被一个或多个选自d-4-烷基与氧代的基团取代的Cw(r杂环取代；或r3代表苯并咪唑基，其任选被曱基取代；且其中R4代表F或Cl;及R5代表选自下列的基团曱基、乙基、环丙基、COMe、CONHR51、苯基、苯基磺酰基与千基，其任选被F取代；其中R51代表丁基或千基，其任选呈外消旋体、对映异构体、非对映异构体，且其任选呈其可药用的酸加成盐、溶剂合物或水合物，及其氘化物形式。特别优选为上述式1或la化合物，其中A代表CH2、CHMe、CMe2、l,l，-亚环丙基、l,l，-亚环丁基；B1代表苯基；B2代表苯基；X代表0或NR5;n代表0或1;R1代表H;R2代表H;R3代表H、4-苯基-环己烷基或R3代表苯基，其任选被NR"R"取代；其中R31代表H、曱基、S02Me、S02CF3或S02-苯基；及代表H或选自下列的基团曱基与乙基，其任选被一个或多个选自下列的基团取代NH2、NHMe、NMe2、氧代、N-哌啶基、N-吗啉基与N-曱基-哌。秦基，或R3代表苯基，其是经包含l、2或3个选自氧、硫与氮中的杂原子的C5—ur杂芳基取代，其中该Cw(r杂芳基任选被一个或多个选自下列的基团取代苯基、曱基、乙基、丙基、丁基、环丙基、环丁基、CF3、CN、CONH2、CONMe2、CONEt2、COOH、COOMe、COOEt、COH、COMe、OH、OMe、OEt、F、Cl、Br、S02Me、SONH2、SONMe2、N02、NH2、NMe2、遊2与NPr2,或R3代表苯基，其是经包含1或2个选自氧和氮中的杂原子的C3-ur杂环取代，其中该C3.ur杂环任选被一个或多个选自下列的基团取代CK烷基与氧代，且其中R4代表H、F或Cl;R5代表曱基、乙基、环丙基、环丁基、CH2CF3或苄基，其中苄基任选被F取代；其任选呈外消旋体、对映异构体、非对映异构体，且其任选呈其可药用的酸加成盐、溶剂合物或水合物，及其氘化物形式。也特别优选的为上述式1或la化合物，其中A代表选自下列的基团CH2、CHMe、CMe2、CO、C=NH与<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>R5代表曱基或选自下列的基团:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>其任选呈外消旋体、对映异构体、非对映异构体，且其任选呈其可药用的酸加成盐、溶剂合物或水合物，及其氖化物形式。也特别优选的为上述式1或la化合物，其中A代表CH2、CD2、C=NH、CHMe、CMe2、l，l，-亚环丙基、l,l，-亚环丁基；B1代表苯基；B2代表苯基；X代表0或NRS;其中R5代表曱基、乙基、环丙基、环丁基、CONHCH2-苯基、CH2CF3或苄基，其任选被F取代；n代表0或1;R1代表H;R2代表H;其中R代表CL6-烷基，其任选被一个或多个选自下列的基团取代卤素、OH、CN、CONH2、CONH-d-6-烷基、CON(C!—6-烷基)2、COOH、COO-C^-烷基、COH、CO-d-6-烷基、CO芳基、OH、0-CL6-烷基、0-CL6-卤代烷基、卤素、SH、S-d-6-烷基、S-C,-6-卤代烷基、S02-d-6-烷醇；SCVCk烷基、S02-d—6-鹵代烷基、S02-NH2、S02-NH-d-6-烷基、S02-N(d.6-烷基)2、N02、NH2、NH-CL6-烷基与N(CL6-烷基)2，或113代表选自下列的基团C3-s-环烷基、Cw-亚烷基桥连的(33-8-环烷基、或C5-8-环烯基与Cl6-坑基、d-6-烷醇，其任选分别经一个或多个选自下列的基团取代C6-k)-芳基、(:3.8-环烷基、Cw()-杂芳基与C3i杂环，其任选被一个或多个选自下列的基团取代Cw-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、Cw卤代烷基、CN、CONH2、CONH-d-6-烷基、CON(d.6-烷基)2、COOH、COO-d—6-烷基、COH、CO-CL6-烷基、CO-Cw。-芳基、OH、0-CL6-烷基、OCL6-卣代烷基、卣素、SH、S-C卜6-烷基、S-Cw-卣代烷基、SOrCL6-烷醇、S02-d-6-烷基、S02-CL6-卣代烷基、S02-NH2、S02画NH-d-6-烷基、S02-N(d-6-烷基)2、N02、NH2、NH-Cw烷基、N(d.6-烷基)2、Cs.H)-杂芳基与C3.ur杂环，其任选被一个选自下列的基团取代氧代、羟基、卣素或C^-烷基与d-6-卣代烷基；或W代表选自下列的基团C6,芳基、05.1()-杂芳基与Cw。-杂环，其可分别经一个或多个选自下列的基团取代C6-h)-芳基、Cw-烷基、C2-6-烯基、C2—6-炔基、d—6-卤代烷基、CONH2、CONH-d—6-烷基、CON(d.6-烷基)2、COOH、COO-CL6-烷基、COH、CO-CL6-烷基、CO-C6.,芳基、OH、0隱d-6-烷基、O-Cw-卣代烷基、卣素、SH、S-d-6-烷基、S-d隱6-卤代烷基、S02-C,-6-烷基、S02-CL6-烷醇、SOrd-6-卤代烷基、S02-NH2、S02-NH-d-6-烷基、S02-N(CL6-烷基)2、N02、NH2、NH-C,.6-烷基、N(Cw陽烷基)2与N-(S02-d-4-烷基)(R")，其中R"为C6-10-芳基、C6-1(r芳基-C1-6-亚烷基或C5.Kr杂芳基-CL6-亚烷基；或R代表选自下列的基团d-6-烷基、C6-H)-芳基-Cur亚烷基、C5,杂芳基-d-6-亚烷基、C3—7-环烷基、C6i芳基、Cw。-杂芳基与C3,杂环，其任选分别经一个或多个选自下列的基团取代B、卤素、OH、d，6-烷基、氧代，其中B为式2化合物其中ZN戈表H、OH、卤素、Cw-烷基、C,-6-烷醇、0(d-6-烷基)、C6-10-芳基、0-C6-k)-芳基、NH2、NH(d-6-烷基)、N(C,-6-烷基)2或Cw-环烷基;及Z2代表0H、NH2、NH(Cu6-烷基)、N(C"6-烷基)2、0(C!.6-烷基)、C6-10-芳基；单环-或双环Cw-环烷基、单环-或双环芳香族或非芳香族C3_10-杂环，且其中R4代表H、F或C1;其任选呈外消旋体、对映异构体、非对映异构体，且其任选呈其可药用的酸加成盐、溶剂合物或水合物，及其氛化物形式。也特别优选的为式1或la化合物，其中A代表CH2、CD2、C=NH、CHMe、CMe2、1,1,-亚环丙基、l,l，-亚环丁基；B1代表苯基；B2代表苯基；X代表0或NR5;其中R5代表曱基、乙基、环丙基、环丁基、CONHCH2-苯基、CH2CF3或苄基，其任选一皮F取代；n代表0或1;R1代表H;R2代表H;及其中RS代表d-6-烷基，其任选被一个或多个选自下列的基团取代卣素、OH、CN、CONH2、CONH-d—6-烷基、CON(d.6-烷基)2、COOH、COO-d.6-烷基、COH、CO-d—6-烷基、苯基、CO-苯基、OH、O-d-6-烷基、SCb-Cw烷醇；S02-d—6-烷基、S02-d-6-卤代烷基、S02-NH2、S02-NH-C!.6-烷基、SOrN(CL6-烷基)2、N02、NH2、NH-d.6-烷基与N(C"6-烷基)2，或R代表选自下列的基团(:3-8-环烷基、Cw-亚烷基桥连的(:3-8-环烷基与Cw-烷基，其任选分别经一个或多个选自下列的基团取代苯基或另一个芳香族或非芳香族C3-8环，优选为Cw环，更优选为C^6环，其任选分别包含l至4个彼此独立选自N、O、S的杂原子，其中这些基团分别任选被一个或多个选自下列的基团取代d(烷基、d—6-卤代烷基、CN、CONH2、CONH-CL6-烷基、CON(d.6-烷基)2、COOH、COO-C^-烷基、COH、CO-d—6-烷基、苯基、CO-苯基、OH、O-d.(T烷基、O-CW卣代烷基、卤素、SH、S-CL6-烷基、S-Cj—6-卤代烷基、S02-d-6-烷醇、S02-Cw-烷基、NH-d—6-烷基与N(d-6-烷基)2、芳香族或非芳香族C3.8环，优选为Cs.7环，更优选为Cs-6环，其任选包含1至4个彼此独立选自n、o、s的杂原子，其中该芳香族或非芳香族<:3.8环任选被一个选自下列的基团取代氧代、羟基、卤素或C^-烷基与CL6-卤代烷基；或R代表选自下列的基团苯基与另一个芳香族或非芳香族(:3_8环，优选为Cw环，更优选为(35.6环，其任选包含1至4个选自N、O、S的杂原子，且其任选被一个或多个选自下列的基团取代苯基、d-6-烷基、d—6-卣代烷基、CONH2、CONH-d-6-烷基、CON(d(烷基)2、COOH、COO-d-6-烷基、COH、CO-d—6-烷基、CO-苯基、OH、0-C卜6-烷基、O-d—6-卣代烷基、卣素、s02-C,-6-烷基、s02-d—6-烷醇、s02-C,-6-卤代烷基、s02-NH2、s02-NH-CL6-烷基、s02-N(d-6-烷基)2、n02、NH2、NH-d-6-烷基、N(d—6-烷基)2与N-(s02-CL4-烷基)(R34),其中R"代表C5,杂芳基-d-6-亚烷基；或R代表选自下列的基团Cw-烷基、C5.ur杂芳基-CL6-亚烷基、C6i芳基-Cw-亚烷基、Cw-环烷基、苯基与芳香族或非芳香族C3-8环，优选为Cw环，更优选为(35.6环，其可包含1至4个选自N、O、S的杂原子，其中这些基团分别任选被一个或多个选自下列的基团取代B、卣素、OH、d-6-烷基、氧代，且B为式2化合物其中ZM戈表H、OH、卤素、Cw烷基、Cw-烷醇或0((^.6-烷基)与z2代表OH、NH2、NH(d-6-烷基)、N(d-6-烷基)2、0(d-6-烷基)、单环-或双环Cw-环烷基、单环-或双环芳香族或非芳香族C3-nr杂环或苯基；及R4代表H、F或C1;其任选呈外消旋体、对映异构体、非对映异构体，且其任选呈其可药用的酸加成盐、溶剂合物或水合物，及其氘化物形式。也特别优选的为上述式1或la化合物，其中A代表CH2、CD2、C=NH、CHMe、CMe2、l，l，-亚环丙基、l，l，-亚环基；B1代表苯基；B2代表苯基；X代表0或NR5;其中R5代表曱基、乙基、环丙基、环丁基、CONHCH2-苯基、CH2CF3或苄基,其任选^皮F耳又代；n代表0或1;R1代表H;R2代表H;其中R代表选自下列的基团且其中R4代表H、F或Cl;其任选呈外消旋体、对映异构体、非对映异构体，且其任选呈其可药用的酸加成盐、溶剂合物或水合物，及其氘化物形式。所使用的术语与定义除非本文中另有说明，否则所有取代基均分别独立。例如若一个基团上出现多个C^-烷基作为取代基时，在出现三个取代基Cw-烷基的情况下,其中一个可代表曱基，一个代表正丙基，及一个代表叔丁基。本申请范围内，取代基的定义中，这些也可以结构式代表。其中，取代基结构式中的星号(*)是与分子其余部分的连接点。此外，连接点后的取代基的原子即为位置编号1的原子。因此，例如基团N-哌啶基(I)、4-哌啶基(II)、2-曱苯基(m)、3-曱苯基(IV)与4-曱苯基(V)如下术语"d-6-烷基"(包括其作为其他基团的一部分)指具有1至6个碳原子的支链与直链烷基，及术语"d(烷基"是指具有1至4个碳原子的支链及直链烷基。优选具有1至4个碳原子的支链与直链烷基。其实例包括曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或己基。如上述基团也可采用下列缩写Me、Et、"-Pr、"Pr、m-Bu、/-Bu、z-Bu，等等。除非本文中另有说明，否则丙基、丁基、戊基与己基定义包括这些基团的所有可能的异构体。因此例如丙基包括正丙基与异丙基，丁基包括异丁基、仲丁基与叔丁基，等等。术语"q-6-亚烷基"(包括其作为其他基团的一部分)是指具有1至6个碳原子的支链与直链亚烷基，及术语"cm-亚烷基"是指具有1至4个碳原子的支链与直链亚烷基。优选为具有1至4个碳原子的亚烷基。其实例包含亚曱基、亚乙基、亚丙基、1-曱基亚乙基、亚丁基、1-曱基亚丙基、l，l-二曱基亚乙基、1，2-二曱基亚乙基、亚戊基、1,1-二曱基亚丙基、2,2-二曱基亚丙基、1，2-二曱基亚丙基、1,3-二曱基亚丙基或亚己基。除非本文中另有说明，否则亚丙基、亚丁基、亚戊基与亚己基定义包括那些具有相同碳数的基团的所有可能的异构体。因此例如丙基也包括l-曱基亚乙基，亚丁基包含l-曱基亚丙基、l，l-二曱基亚乙基、1,2-二曱基亚乙基。若碳链的取代基与亚烷基链上的1或2个碳原子共同形成3、5或6个碳原子的碳环时，也包括下列环实例<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>术语"(:2.6-烯基"(包括其作为其他基团的一部分)是指具有2至6个碳原子的支链与直链烯基，术语"C24-烯基"是指具有2至4个碳原子的支链与直链烯基，但其中具有至少一个双键。优选具有2至4个碳原子的烯基。其实例包括乙烯基(ethenyl或vinyl)、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。除非本文中另有说明，否则丙烯基、丁烯基、戊烯基与己烯基定义包括这些基团的所有可能的异构体。因此例如丙烯基包括1-丙烯基与2-丙烯基，丁烯基包括l-、2-与3-丁烯基、l-曱基-l-丙烯基、l-甲基-2-丙烯基，等等。术语"<:2.6-炔基"(包括其作为其他基团的一部分)是指具有2至6个碳原子的支链与直链炔基，术语"(:2.4-炔基"是指具有2至4个碳原子的支链与直链炔基，但其中具有至少一个叁键。优选具有2至4个碳原子的炔基。其实例包括乙炔基、炔丙基、丁炔基、戊炔基或己炔基。除非本文中另有说明，否则丙炔基、丁炔基、戊炔基与己炔基定义包括这些基团的所有可能的异构体。因此例如丙炔基包括1-丙炔基与2-丙炔基，丁炔基包括l-、2-与3-丁炔基、l-曱基-l-丙炔基、l-曱基-2-丙炔基，等等。术语"C2—6-亚炔基"(包括其作为其他基团的一部分)是指具有2至6个碳原子的支链与直链亚炔基，及术语"C2—4-亚炔基"是指具有2至4个碳原子的支链与直链亚烷基。优选为具有2至4个的碳原子的亚炔基。其实例包括亚乙炔基、亚丙炔基、1-甲基亚乙炔基、亚丁炔基、1-曱基亚丙炔基、l，l-二曱基亚乙炔基、1,2-二曱基亚乙炔基、亚戊炔基、l，l-二曱基亚丙炔基、2,2-二曱基亚丙炔基、1，2-二曱基亚丙炔基、1,3-二曱基亚丙炔基或亚己炔基。除非本文中另有说明，否则亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基与亚己炔基定义包括这些具有相同碳数的基团的所有可能的异构体。因此例如丙炔基也包括l-曱基亚乙炔基，亚丁炔基包括1-曱基亚丙炔基、1,1-二曱基亚乙炔基、1，2-二曱基亚乙炔基。术语"芳基"(包括其作为其他基团的一部分)是指具有6或10个碳原子的芳香环系。其实例包括苯基或萘基，优选芳基为苯基。除非本文中另有说明，否则芳香族基团可经一个或多个选自下列的基团取代曱基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基、氟、氯、溴与碘。术语"芳基-亚烷基"或"C6-ur芳基-亚烷基"(包括其作为其他基团的一部分)是指具有1至6个碳原子的支链及直链亚烷基，其可经具有6或10个碳原子的芳香族环取代。其实例包括苄基、l-或2-苯基乙基或1-或2-萘基乙基。除非本文中另有说明，否则芳香族基团可经一个或多个选自下列的基团取代曱基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基、氟、氯、溴与碘。术语"杂芳基-亚烷基"或"Cwo-杂芳基-亚烷基"(包括其作为其他基团的一部分)即使已包括在"芳基-亚烷基，，中，是指经杂芳基取代的具有1至6个碳原子的支链与直链亚烷基。这种杂芳基包括5-或6-员杂环性芳香族基团或5-10-员双环状杂芳基环，其可包含l、2或3个选自氧、硫与氮中的杂原子且包含芳香族所能形成的许多共轭双键。5-或6-员杂环状芳香族基团或双环状杂芳基环实例如下除非本文中另有说明，否则这些杂芳基可经一个或多个选自下列的基团取代甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基、氟、氯、溴与碘。杂芳基-亚烷基实例如下术语"d-6-卣代烷基"(包括其作为其他基团的一部分)是指具有1至6个碳原子且经一个或多个卣原子取代的支链与直链烷基。术语"Cw-卣代烷基"是指具有1至4个碳原子且经一个或多个卤原子取代的支链与直链烷基。优选具有1至4个碳原子的烷基。其实例包括CF3，CHF2，CH2F,CH2CF3。术语"(33.8-环烷基"(包括其作为其他基团的一部分)是指具有3至8个碳原子的环状烷基。术语"C3，6-环烷基"是指具有3至6个碳原子的环状烷基。其实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。除非本文中另有说明，否则环状烷基可经一个或多个选自下列的基团取代曱基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基、氟、氯、溴与碘。术语"(:5.8-环烯基"(包括其作为其他基团的一部分)是指具有5至8个碳原子的环状烯基。其实例包括环戊烯基、环己烯基或环庚烯基。除非本文中另有说明，否则环状烯基可经一个或多个选自下列的基团取代曱基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基、氟、氯、溴与碘。术语"杂环"是指可包含l、2或3个选自氮、硫与氮的杂原子的5-、6-或7-员饱和或不饱和的杂环性环，其中该环可通过碳原子或氮原子(若存在氮原子时)连接分子。虽时然在术语"杂环"内包括术语"非芳香的杂环性环"包括其是5-、6-或7-员饱和或不饱和的环。其实例包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>虽然在术语"杂环"内包括术语"杂环性芳香族环"，但其是指可包含1、2或3个选自氮、硫与氮的杂原子且包含芳香族环中可能形成的许多共辄双键的5-10员双环性杂芳基环。5-或6-员杂环性芳香族基团实例包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>除非本文中另有说明，否则杂环可具有酮基。其实例包括:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>术语"双环性环"是指任选包含一个或多个选自氮、硫与氮的杂原子的8-、9-或10-员双环性环。该环可通过环的碳原子或氮原子(若存在氮原子时)连接分子。其实例包括虽然在术语"双环状环"内包括术语"稠合的双环性环"，但其是指双环性环中分离环的桥连基是一个直接单键。稠合双环性环实例如下虽然在术语"双环状环"包括术语"稠合的双环状杂环"，但其是指包含l、2或3个选自氧、硫与氮中的杂原子且其中分离环的桥连基代表一直接单^t的双环5-10员杂环。其实例包括吡咯溱、口引咮、p引噪、异吲哚、吲唑、噤呤、p奎啉、异p奎啉、苯并咪峻、苯并吹喃、苯并吡喃、苯并p塞峻、苯并异p塞唑、吡咬并嘧咬、喋咬、嘧咬并嘧咬，虽然在术语"双环性环"内包括术语"双环性杂环"，但其代表可包含一个或多个选自氮、硫与氮的杂原子的8-、9-或10-员双环性环。"双环性杂环"实例包括本发明范围内的"卣素"代表氟、氯、溴或碘。除非本文中另有说明，否则以氟、氯与淡为优选的卤素。通式1化合物可具有酸性基团，主要指羧基，与/或碱性基团，如，例如氨基。通式1化合物因此可呈内盐、与医药适用的无^/L酸如，例如盐酸、硫酸、磷酸、磺酸或有机酸类(如，例如马来酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸或乙酸)形成的盐，或与医药适用的碱类(如碱金属或碱土金属氩氧化物或碳酸盐、氢氧化锌或氢氧化铵)或与有机胺类如，例如二乙胺、三乙胺或三乙醇胺形成的盐。如上述，式1化合物可转化成其盐，特别是其医药上用盐、生理上及可药用盐。这类盐一方面可为式1化合物与无机或有机酸形成的生理上与可药用的酸加成盐。另一方面，若R为氩时，式1化合物亦可与无机石威反应，转化成具有碱金属或碱土金属阳离子作为相应离子的生理上与可药用盐。酸加成盐可例如使用盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、曱石黄酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸制备。也可能使用上述酸类的混合物。其中R为H的式I化合物的碱金属与碱土金属盐的优选制法为使用碱金属与碱土金属的氢氧化物与氬化物，其中以碱金属(特别是钠与钾)的氢氧化物与氬化物优选，特别优选为氢氧化钠与氢氧化钟。若需要，通式(l)化合物可转化成其盐，特别是供医药应用时，使用无机或有机酸转化成其可药用的酸加成盐。合适酸类包括例如琥珀酸、氢溴酸、乙酸、富马酸、马来酸、曱磺酸、乳酸、磷酸、盐酸、A乾酸、酒石酸或柠檬酸。也可使用上述酸类的混合物。根据本发明特别优选的盐是选自氯化物、溴化物、碘化物、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、曱磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苯曱酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐，与对曱苯磺酸盐、磺基苯曱酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氩盐、棕榈酸盐、新戊酸盐、糠酸盐，优选为氯化物、溴化物、碘化物、盐酸盐、氢溴酸盐、氲碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯曱酸盐、对曱苯磺酸盐与曱磺酸盐。本发明是有关这些化合物，其任选分别呈光学异构体、各对映异构体或外消旋体的混合物、互变异构体及游离碱形式或与可药用的酸类形成的相应酸加成盐，诸如例如与氬卣酸，例如盐S臾或氬溴S菱或有才几酸，诸如例如草酸、富马酸、二乙醇酸或曱石黄酸形成的酸加成盐。根据本发明化合物任选呈外消旋体，但其也可制得为纯对映异构体，亦即(R)或(S)型。优选化合物为其呈外消旋体或(S)型者。本发明是有关这些化合物，其任选分别呈光学异构体、各对映异构体或外消旋体的混合物、互变异构体及游离碱或与可药用的酸类形成的相应酸加成盐，诸如例如与氪卣酸，例如盐酸或氬溴酸或有4几酸，诸如例如草酸、富马酸、二乙醇酸或曱^t酸形成的酸加成盐。实施方式下表实施例A与B列出根据本发明制备的式1化合物。实施例A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>200680014557.4说明书第39/109页60<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula><<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>实施例103<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>根据本发明式1化合物(香豆冉酮类与吲哚啉酮类)可依据如下合成流程图1制备。代替流程图1所使用的烯丙氧基羰基以保护氨基官能团，也可使用其他保护基，优选为叔丁氧羰基保护基(BOC保护基)。合成流程图11.tBu-0保护基与取代的苯曱酸的偶合<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>2.烷氧羰基保护基与中间产物B的偶合5.中间产物E与R、取代的胺的偶合81t-Bu-QO,HA—NO中间体B\2+、AR^"-^cT、Cl氯曱酸烯丙酯。vt-Bu-Q/=\^/^""0-A—N、R20中间体CtBu-O保护基的裂解ot-Bu-00:0A一N'、R20、A一N.=0中间体C0"R'中间体D4.中间产物D与香豆冉酮或吲哚啉酮的偶合1.+三乙胺+TBTU2.+Me30+BF4-十二异丙基乙胺中间体E<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>体间本发明还有关根据流程图l制法的所有中间产物，特别是根据式i、ii或iii的中间产物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>6.自中间产物F上裂解烯丙氧基羰基保护基0<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>其中X、A、W与RS如上述定义并其中PG(—呆护基)为氢或合适的保护基,优选为烯丙氧基羰基保护基或叔丁基氧羰基保护基。下文中说明根据如上述合成流程图1制备式1化合物的合成。实施例401.3-([4-(l-氨基-环丙基)-苯基]-[4-(l-曱基-lH-咪唑-4-基)-苯基氨基]-亚曱基》-3H-苯并呋喃-:酮(终产物)1.14-(1-氨基-环丙基)-苯甲酸叔丁酉旨(中间产物B)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>取50毫升2M异丙醇锂的THF溶液置于氩气氛下，添加与13.4克无水碘化锂。15分钟后，滴加45毫升1M曱基异丙醇钛的THF溶液。混合物再与8.1克4-氰基苯曱酸叔丁酯混合，并搅拌10分钟。然后在60分钟内，添加47.3毫升15%二乙基锌的己烷溶液，于室温下搅拌混合物12小时。用20毫升水水解后，再搅拌30分钟，滤出，以3x100毫升乙醚洗涤。以水萃取有机层后，混合物用硅胶蒸发浓缩，残留物使用二氯曱烷/曱醇98:2,流速20毫升/分钟，经硅胶70层析。残留物3克油状物。1.24-(l-烯丙氧基羰基氨基-环丙基)-苯曱S殳叔丁酯(中间产物C)取3克4-(l-氨基-环丙基)-苯曱酸叔丁酯置入30毫升二氯曱烷与1.8毫升吡啶中。溶液冷却至0。C,于0-5。C下滴加1.2毫升氯甲酸烯丙基酯(溶于5毫升二氯曱烷)并搅拌。混合物于0。C下反应30分钟，于室温下反应2小时。溶液与硅胶混合，蒸发浓缩成残留物。使用二氯甲烷经硅胶70进行层析。产量1.46克油状物。1.34-(l-烯丙氧基羰基氨基-环丙基)-苯曱酸取含1.46克4-(l-烯丙氧基羰基氨基-环丙基)-苯曱酸叔丁酯的10毫升乙腈溶液与l克蒙脱土混合，加热回流3小时。再次加入蒙脱土，并煮沸4小时。悬浮液趁热过滤，无机物经3x热乙腈萃取，过滤，合并乙腈溶液，蒸发浓缩。残留物0.8克晶体。L4(1-{4-[羟基-(2-氧代-苯并呋喃-3-亚基)-曱基]-苯基}-环丙基)-氨基曱酸烯丙基酯(中间产物D)取0.8克4-(l-烯丙氧基羰基氨基-环丙基)-苯曱酸与0.585毫升三乙胺溶于10毫升无水DMF中，与1.16克TBTU混合，于室温下搅拌15分钟后，与0.4克香豆冉酮混合，并再搅拌10分钟。在水冷却下，分批添加0.42克NaH(呈60%轻油悬浮液)，于室温下搅拌混合物2小时，反应结束后，加水稀释混合物至总体积约150毫升。混合物经2N乙酸酸化。抽滤晶体，以水洗涤。产量l.l克固体，熔点125-126。C。1.5(1-{4-[曱氧基-(2-氧代-苯并呋喃-3-亚基)-曱基]-苯基}-环丙基)-氨基甲酸烯丙基酯(中间产物E)取1克(1-{4-[羟基-(2-氧代-苯并呋喃-3-亚基)-曱基]-苯基}-环丙基)-氨基曱酸烯丙基酯、0.78克三曱基氧镜-四氟硼酸盐(米尔文盐(Meerweinsalt))与1毫升二异丙基-乙基胺(Htoiig碱)于20毫升二氯曱烷中回流2小时，再加1毫升Hiinig石成与0.5克米尔文盐，混合物再回流2小时。混合物冷却后，以3x水萃取，有机相经MgS04脱水。蒸发浓缩成残留物。产量1.05克粗产物。1.6(l-(4-[[4-(l-曱基-lH-咪唑-4-基)-苯基氨基]-(2-氧代-苯并呋喃-3-亚基)-曱基]-苯基}-环丙基)-氨基甲酸烯丙基酯(中间产物F)取1.05克(1-{4-[曱氧基-(2-氧代-苯并呋喃-3-亚基)-曱基]-苯基}-环丙基)-氨基曱酸烯丙基酯与0.47克4-(4-氨基-苯基)-l-曱基-咪唑于3毫升DMPU中，于微波炉反应器中，在180。C下反应。冷却后，混合物经乙酸乙酯稀释至150毫升，以2x水萃取，有机相经MgS04脱水，与硅胶蒸发浓缩成残留物。残留物用二氯曱烷/曱醇97:3，经硅胶70,以流速30毫升/分钟进行层析。残留物0.6克黄色油状物。L73-《[4-(l-氨基-环丙基)-苯基]-[4-(l-曱基-lH-咪唑-4-基)-苯基氨基]-亚曱基》-3H-苯并呋喃-l酮(终产物)取0.58克(l-H-[[4-(l-曱基-lH-咪唑-4-基)-苯基氨基]-(2-氧代-苯升呋喃-3-亚基)-曱基]-苯基}-环丙基)-氨基曱酸烯丙基酯溶于20毫升二氯曱烷中。溶液经氩气脱气。然后于室温下添加0.52毫升二乙胺与0.058克四-三苯基膦-钇(O)。于室温下搅拌混合物2小时，悬浮液用硅胶蒸发浓缩，用二氯曱烷/曱醇97:3,经硅胶70，以流速30毫升/分钟进行层析。合并透明的洗脱部分并蒸发浓缩成残留物，溶于二氯曱烷，过滤，与二异丙基醚混合。蒸发去除二氯曱烷。抽吸滤出所得晶体，以二异丙基醚洗涤。产量0.26克黄色晶体，熔点190-191。C,呈碱型。Rf值:0.51(二氯甲烷/曱醇9:l)。下列化合物以类似合成流程图1或实施例40的方法制备:实施例盐型熔点rc)60xHCl>25061xHCl185-18764xHCl261-26265xHCl210-21167xHCl254-25574xHCl285-28677xHCl275-27678xHCl214-21637kxHCl263-26537mxHCl〉27068xHCl286-287(分解)97xHCl234-235102威96-197流程图2示出合成根据实施例47化合物的制法。大多数根据本发明式1化合物(香豆冉酮类与吲咮啉酮类)也可类似这制法，依据流程图2而制备，特别是下列所述的本发明化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>其中G代表N02或NH2，其中X与R如上述定义。下文中说明合成许多种化合物实施例的方法；其制备方法基本上类似于上述合成流程图2。实施例362.3-((4-氨基曱基-苯基)-[4-(l-曱基-lH-咪哇-4-基)-苯基氨基]-亚曱基)-l-曱基-l，3-二氢-口引哚-2-酉同以4-氰基-苯甲酸为起始物，类似实施例40的方法合成。仅最后的步骤不同，其制备如下。取6.15克3-{(4-氰基-苯基)-[4-(1-甲基-1&咪唑-4-基)-苯基氨基]-亚曱基}-1-曱基-1,3-二氢-。引哚-2-酮溶于200毫升的氨的甲醇溶液与四氢呋喃中，于室温下使用5克阮内镍，于50psi压力下氢化。约10小时后，抽滤去除催化剂，滤液再被玻璃滤器过滤，蒸发浓缩，使用二异丙基醚抽滤结晶的残留物。晶体悬浮于400毫升甲醇中，用10%氢氯酸的乙醇溶液调至pHl,加热至沸腾温度。混合物过滤，滤液蒸发浓缩至约100毫升残留体积，与300毫升乙醇混合。再蒸发浓缩至约100毫升残留体积，有结晶析出。冷却后，抽滤，以水冷的乙醇洗涤。产量6.15黄色晶体，熔点〉300。C。&值=0.32(二氯曱烷/曱醇/氨85:15:1)。依类似方法制备下列化合物:实施例盐型效、Rf值1减2xTFA0.38(CH2C12/CH3OH/NH39:1:0.1)xTFA0,5(CH2C12/CH3OH/NH34:1:0.1)4碱0.34(CH2C12/CH3OH/NH39:1:0.1)xTFA0.25(CH2C12/CH3OH/NH34:1:0.1)6械0.27(CH2C12/CH3OH/NH39:1:0.1)7碱0.54(CH2C12/CH3OH/NH34:1:0.1)8碱0.33(CH2C12/CH3OH/NH39:1:0.1)9减0.21(CH2C12/CH30H/NH39:1:0.1)10xHCl294(分解)11减0.27(CH2C12/CH3OH/NH39:1:0.1)12xHCl27213xHCl>25015xHCl27816xHCl214-215(分解)17xHCl>245(分解)18碱225(分解)19xHCl295-29620xHCl265-26721xHCl274-27522xHCl259-260(分解)23xHCl281(分解)24xHCl245-246(分解)26xHCl>260(分解)27碱230-23228碱153-15529碱168-17130碱233-23831减194-19732xHCl210-21233械157-15934械22935械22836减214-21737a减204-20637b碱214-21637c碱186-18837d威227-22937e械263-26537f碱198-20037gxHCl255-25637hxHCl28437ixHCl251-25237jxHCl226-227371械172-17337nxHCl195-19837oxHCl297-29839xHCl>2卯41减167-16942减201-20343xHCl95-97(分解)44减222-22445械208-21046械186-18847xHCl27448xHCl186-18849械171-17350减164-16651碱177-17952xHCl232-23353xHCl>28554xHCl245-24755碱149-15157碱161-16458碱168-17259械153-15662xHCl285-28663xHCl289-29066械215-21769威204-20570xHCl285-28671xHCl>29072xHCl28973械163-16676xHCl28879碱182-18480碱135-13781xHCl294-29582xHCl254-25583xHCl>27584xHCl215-22085减135-13786xHCl20787xHCl253-25488xHCl>2卯89xHCl>27090xHCl85-88(无定形？)91xHCl283-28492xTFA无定形93碱161-16294xHCl271-27295xHCl18896xHCl268-26998xHCl241分解99xHCl196100-140101xHCl253-254103xTFA无定形实施例#m+HRf值保留时间[分钟]1040.51053801060.51070.41080.51090.21100.41110.51120.31133521140.31150.61160.41170.41180.21190.31200.31210.31221.71230.61245391250.2进行薄层层析法测定RF值的方法所采用的固相为硅胶60F254(Merck公司制造)且液相(除非本文中另有说明)为9:1:0.1的二氯曱烷:曱醇:氨水混合物。层析法HPLC隱MS-1WatersZMD，Alliance2690/2695HPLC,Waters2700自动取样器，Waters996/2996二极管阵列检测器采用的流动相为A:水，含0.10。/。TFAB:乙腈，含0.10y。TFA时间(分钟)％A%B流速(毫升/分钟)0.009552.000.109552.002.102982.003.002982.003.259552.00所采用的固定相为MerckChromolithSpeedRODRP-18e柱，4.6mmx50mm(柱温恒定在25。C)。在210-400nm的波长范围内进行二极管阵列检测。实施例143.4-[[4-(l-曱基-lH-咪唑-4-基)-苯基氨基]-(2-氧代-苯基-l，2-二氢J引哚-3-亚基)-曱基]-苯曱脒<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>以4-氰基-苯曱酸为起始物，类似实施例40的方法合成。仅最后一个步骤不同，其制备如下。取0.6克3-{(4-氰基-苯基)-[4-(1-曱基-111-咪唑-4-基)-苯基氨基]-亚曱基}-1-苯基-1，3-二氢-。引哚-2-酮溶于20毫升二氯曱烷与30毫升40%盐酸的乙醇溶液中，保持在冷藏拒中12小时。溶液蒸发浓缩成残留物，与50毫升6N氨的乙醇溶液混合，回流3小时。溶液使用硅胶蒸发浓缩，使用二氯曱烷/曱醇8:2经硅胶70进行层析法纯化(流速20毫升/分钟)。取透明的洗脱部分蒸发浓缩，使用丙酮结晶，抽滤并洗涤。产量0.2克黄色晶体，熔点241'C(分解)。类似制备实施例25(熔点230-232°C,盐酸盐)，同样制实施例38(熔点〉275。C(分解)，盐酸盐)。实施例564.3-([4-(l-氨基-l-曱基-乙基)-苯基]-[4-(l-曱基-lH-咪唑-4-基)-笨基氨基]-亚曱基)-3H-苯并呋喃-2-酉同4.1l-[4-(4,4-二曱基-4,5-二氢-喁唑-2-基)-苯基]-l-甲基-乙胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>取130克无水氯化铈(m)悬浮于1升THF中，并搅拌1小时，于机械搅拌下冷却至-60。C，滴加330毫升1.5M曱基锂的THF/异丙苯溶液混合，其中内部温度不超过-50。C。搅拌黄色悬浮液30分钟，于-5(TC下与含34.4克2-(4-氰基苯基)-4,4-二曱基-4，5-二氢-喝唑的50毫升THF溶液混合。再过12小时后，于-55。C下滴加330毫升浓氨水溶液，此时有紫色沉淀析出。使之回升室温，过滤，残留物经1升THF洗涤。有机相蒸发浓缩。油状黄色残留物经层析法纯化(二氯曱烷/曱醇9:l，硅胶70,流速50毫升/分钟)。取透明的洗脱部分，产生33.3克黄色油状物，Rf值0.20(二氯曱烷/曱醇7:3)。4.2{1-[4-(4,4-二曱基-4,5-二氢-嚅唑-2-基)-苯基]-1-曱基-乙基}-氨基曱酸叔丁酯添加含0.4克碳酸钠的4毫升水溶液至含0.8克1-[4-(4,4-二曱基-4,5-二氬-嚅唑-2-基)-苯基]-l-曱基-乙胺的15毫升二嚅烷溶液中。然后在10分钟内，滴加含0.83克Boc-酸酐的二嚅烷溶液。于室温下搅拌黄色溶液12小时。蒸馏去除二嚅烷，水性残留物经2x乙酸乙酯萃取。合并有机相，经MgS04脱水，过滤，蒸发浓缩成残留物。结晶后，得到0.87克黄白色产物。4.34-(l-叔丁氧羰基氨基-l-曱基-乙基)-苯曱酸取含0.83克{1-[4-(4,4-二甲基-4,5-二氢-嚅唑-2-基)-苯基]-1-曱基-乙基}-氨基曱酸叔丁酯与3.1毫升碘甲烷的2毫升DMF溶液于60"C下，在加压试管反应器中搅拌12小时，冷却后，蒸发浓缩成残留物。油状物与15毫升1MNaOH于室温下搅拌3小时。悬浮液用乙醚萃取。水相再被1MHC1酸化至pH2，并将所形成的沉淀溶于乙醚中。水相再用乙醚萃取2次后，合并有机相，经MgS04脱水，过滤，滤液蒸发浓缩成残留物产量0.4克晶体，Rf值0.41(二氯曱烷/曱醇9:1)。采用上述实施例40的方法裂解Boc保护基。4.43-U4-(l-氨基-l-曱基-乙基)-苯基]-[4-(l-曱基-lH-咪唑-4-基)-苯基氨基]-亚曱基》JH-苯并呋喃々-酉同取2.5克(l-曱基-l-(4-[[4-(l-曱基-m-咪唑-4-基)-苯基氨基]-(2-氧代-苯并呋喃-3-亚基)-曱基]-苯基}乙基)-氨基曱酸叔丁酉旨(实施例56的N-Boc衍生物)溶于50毫升二嚅烷中，并与50毫升4N盐酸的二嚅烷溶液混合。于室温下搅拌溶液l小时，并蒸发浓缩。残留物溶于50毫升曱醇中，并再与150毫升异丙醇蒸发浓缩至接近残留物，然后结晶。以丙酮稀释后，抽滤产物，以丙酮洗涤。产量1.9克黄色晶体，熔点"8(TC,盐酸盐。Rf值0.18(二氯曱烷/曱醇8:2)。上述合成的原料在文献中已知、可自商品取得或依下列方法制备取26.3克2-溴苯基乙酸溶于200毫升二氯曱烷中，与15毫升草酰氯及一滴DMF混合。于室温下l小时后，溶液蒸发浓缩，该酰基氯直接4吏用。成份1取酰基氯溶于40毫升二氯曱烷中，并在15-20。C下，滴加入含9克环丁基胺与27毫升二异丙基乙基胺的二氯曱烷溶液中。于室温下12小时后，蒸馏去除二氯曱烷，残留物溶于600毫升乙酸乙酯，以2x4NHCl、2x4NNaOH与3x水萃取。有机相经MgS04脱水，过滤与蒸发浓缩成结晶残留物。添加二异丙基醚后，抽滤混合物，得到24.1克2-溴-苯基乙酸-环丁基酰胺，熔点159-161。C。Rf值0.67(二氯曱烷/曱醇9:1)。取400毫升甲苯经氩气脱气后，添加13.4克2-溴-苯基乙酸-环丁基酰胺、9.7克K2C03粉末、0.9克三(二亚千基丙酮)二钯(0)与1.2克三-邻曱苯基膦。于IO(TC下72小时后，冷却混合物，以乙醚稀释至2升，过滤去除不溶物，蒸发浓缩成残留物。于二异丙基醚中结晶后，抽滤并使滤液用硅胶蒸发浓缩成残留物。经硅胶60进行层析法纯化(洗脱液二氯曱烷)。产量3.75克油状物，Rf值:0.18(二氯曱烷)。取100克对硝基-苯曱酰曱基溴与400毫升曱酰胺于175。C下搅拌2小时。冷却后，混合物经20毫升氨水调成碱性，搅拌下加至800毫升水中，抽滤沉淀。晶体自曱醇中析出，抽滤。产量46.5克，熔点217-219。C。成份2HN取45克1H-4-(4-硝基-苯基)-咪唑置入300毫升DMSO中，在冰冷却下分批添加30克叔丁醇钾。加热混合物至室温，搅拌1小时。然后于20-25。C之间滴加16.5毫升碘曱烷，再于室温下搅拌2小时。混合物倒至300克水上，搅拌，抽滤所形成的沉淀，以水彻底洗涤。产量39.8克。/取22克l-曱基-4-(4-硝基-苯基)-咪唑溶于1.6升曱醇中，与4克Pd/C(10Q/。)混合。混合物于50psi与室温下氢化约5小时。然后再加一克催化剂，混合物氢化18小时，然后再加2克催化剂，再氪化12小时。最后,抽滤掉催化剂，蒸发浓缩滤液。残留物溶于甲苯与一些曱醇中，蒸发浓缩至形成深灰色沉淀为止。抽滤，溶于曱醇中。与4克活性碳混合，过滤。滤液与IOO毫升曱苯混合。经旋转蒸发法浓缩并结晶。产量22克，Rf值:0.34(二氯曱烷/曱醇9:1)。成份3取100克3-硝基苯胺溶于400毫升吡咬中，在稍稍冰冷却下滴加57毫升曱磺酰氯。于室温下12小时后，取红色反应混合物倒至1.2升水上，搅拌，抽滤，固体悬浮于大量水中，洗涤与干燥。产量148克固体，熔点165-166。C。Rf值0.65(二氯曱烷/曱醇9:l)。取50克3-曱磺酰基氨基-硝基苯置入200毫升DMF中，添加31克^又丁醇钾，于室温下搅拌反应混合物1小时。添加28.5克2-氯-N,N-二曱基乙酰胺后，于60下搅拌混合物12小时。冷却至室温后，加水，混合物经5x乙酸乙酯萃取。有机相经水洗涤，经MgS04脱水，过滤，滤液蒸发浓缩成残留物。残留物从二异丙基醚中结晶。产量31.5克。^T。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula>取31.5克2-(N-曱磺酰基-N-(3-硝基苯基)-氨基)-N,N-二曱基乙酰胺使用3克Pd/C，于室温与50psi下，于氨的曱醇溶液中氢化24小时。然后趁热抽吸气过滤催化剂，以乙酸乙酯洗涤多次。滤液蒸发浓缩成残留物。产量:20克固体，熔点143-144。C。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula>成份4:取9.25克(47毫摩尔)4-氨基苯基吡唑盐酸盐置入150毫升曱醇中，使用l.OO克Nishimura催化剂于环境温度与50psi压力下氢化。然后滤出催化剂，滤液蒸发浓缩。残留物由乙腈中结晶，经层析法分离得到对映异构体。产量1.89克(20%)顺式化合物画R:LH201668MP:175。-177。C。成份5:0o取4.00克(15毫摩尔)成份3置入60毫升冰醋酸中，使用0.600克NisWmum催化剂，于环境温度与50psi压力下氢化。然后滤出催化剂，滤液蒸发浓缩。残留物溶于少量水中，经活性碳处理与过滤。滤液冷冻干燥。产量4.90克(84%)NMR:LH2015652-曱基-2-(4-硝基-苯基)-[l,3]二氧戊环取33.03克(200毫摩尔)4-硝基乙酰苯、12.30毫升(220毫摩尔)乙二醇与1.00克(5毫摩尔)对曱笨磺酸置入250毫升曱苯中后，使用水分离器回流下搅拌16小时。然后冷却反应混合物，并以水萃取。有机相脱水及蒸发至干。残留物经二异丙基醚搅拌，并抽滤。产量34.45克(82%)4-(2-甲基-[l,3]二氧戊环-2-基)-环己基胺取8.37克(40毫摩尔)2-曱基-2-(4-硝基-苯基)-[l,3]二氧戊环置入160毫升甲醇中，使用l.OO克Nishimura催化剂，于环境温度与50psi压力下氢化。然后滤出催化剂，滤液蒸发浓缩。残留物溶于环己烷中，过滤掉不溶物，滤液蒸发至干。产量7.00克(94%)，顺式/反式比例77:23恵R:LG201616[4-(2-曱基-[l,3]二氧戊环-2-基)-环己基]-氨基曱酸9H-芴-9-基曱基酯取12.72克(120毫摩尔)碳酸钠置入120毫升水中，并与含7.00克(38毫摩尔)4-(2-甲基-[l,3]二氧戊环-2-基)-环己基胺(顺式/反式混合物)的50克二嚅烷溶液混合。冷却至0。C后，在0.2小时内滴加含10.09克(39毫摩尔)Fmoc-氯的IOO克二嚅烷溶液。搅拌反应混合物16小时，移去冷却槽。混合物倒至水中，以乙酸乙酯萃取。有机相经水洗涤，脱水并蒸发至干。残留物经层析法纯化。产量13.10克(85%)顺式/反式比例4:1丽R:LH201618(4-乙酰基-环己基)-氨基曱酸9H-药-9-基曱基酯取13.10克(32毫摩尔)[4-(2-曱基-[l，3]二氧戊环-2-基)-环己基]-氨基曱酸9H-药-9-基曱基酯(顺式/反式混合物)与1.30克对曱苯磺酸在25毫升水与500毫升丙酮中，回流下搅拌16小时。然后蒸发浓缩反应混合物，残留物溶于乙酸乙酯中，以水萃取。有机相脱水并蒸发至干。残留物经二异丙基醚搅拌，并抽滤。产量7.77克(89%)顺式化合物画R:LH201628[4-(2-溴-乙酰基)-环己基]-氨基曱酸9H-芴-9-基曱基酯取7.77克(21毫摩尔)(4-乙酰基-环己基)-氨基曱酸9H-药-9-基甲基酯(顺式化合物)在环境温度下溶于IOO毫升甲醇中，并与1.09毫升(21毫摩尔)溴混合。于环境温度下搅拌混合物16小时，冷却，抽滤沉淀的晶体。产量6.35克(50%)NMR:LG201641[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-环己基]-氨基曱酸9H-芴-9-基曱基酯取4.00克(7毫摩尔)[4-(2-溴-乙酰基)-环己基]-氨基曱酸9H-芴-9-基曱基酯(顺式化合物)与0J00克(9毫摩尔)硫代乙酰胺于50毫升乙腈中，于回流下搅拌72小时。然后将反应混合物蒸发浓缩，残留物经层析法纯化。合并相应洗脱部分，蒸发至干。结晶的残留物经二异丙基醚搅拌，并抽滤。产量1.10克(39%)顺式化合物NMR:LH201648MP:140o-14rC。4-(2-曱基-噻唑-4-基)-环己基胺(成份6):取1.10克(2毫摩尔)[4-(2-曱基-噻唑-4-基)-环己基]-氨基曱酸9&芴-9-基曱基酯(顺式化合物)与15毫升二乙胺于30毫升四氢呋喃中，在环境温度下搅拌16小时。然后蒸发浓缩反应混合物，残留物与四氢呋喃混合，再蒸发浓缩一次。残留物经层析法纯化。产量0.13克(36%)适应症已发现，式1化合物的特征在于其广泛用于医疗领域。特别适用于其需要根据本发明式1化合物作为PDE4抑制剂的医药功效的用途。其实例包括呼吸道或胃肠道疾病或症状，关节、皮肤或眼睛的炎性疾病、癌症及外周或中枢神经系统的疾病。应特别提及预防与治疗有粘液增加的呼吸道与肺部疾病、呼吸道的炎症与/或阻塞性疾病。其实例包括急性、过敏性或慢性的支气管炎、慢性阻塞性支气管炎(COPD)、咳嗽、肺气肿、过敏性或非过敏性鼻炎或鼻窦炎、慢性鼻炎或鼻窦炎、哮喘、肺泡炎、纤维化肺泡炎、自发性肺纤维变性、溃疡性结肠炎、农民症(Farmer，sdisease)、过度反应性呼吸道、传染性支气管炎或肺炎、小儿哮喘、支气管扩张、肺纤维变性、ARDS(急性成人的呼吸窘迫综合症)、支气管水肿、肺水肿、支气管炎、因多种因素(如抽吸、吸入毒气或支气管炎)引起的肺炎或间质性肺炎、因心脏衰竭、放射疗法、化酶缺乏症。也特别适合治疗胃肠道炎性疾病。其实例包括胆嚢发炎的急性或慢性炎性变化、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、炎性假息肉病、幼年型息肉、深嚢性结肠炎、肠壁嚢样积气症、胆管及胆嚢疾病，例如胆结石与堆积、治疗关节的炎性疾病，如类风湿性关节炎或皮肤与眼睛的炎性疾病。也适于治疗癌症。其实例包括所有急性与慢性白血病，如急性淋巴性与急性脊髓性白血病、慢性淋巴性与慢性脊髓性白血病，以及骨肿瘤，如骨肉瘤与所有形式的神经胶质瘤，如少突神经胶质瘤与成胶质细胞瘤。也适用于预防与治疗外周或中枢神经系统疾病。其实例包含抑郁症、两极性或躁狂性抑郁症、急性与慢性焦虑症、精神分裂症、阿尔兹海默氏症、帕金森氏症、急性与慢性多发性硬化症或急性与慢性疼痛症及因中风、缺氧或颅面创伤引起的脑部损伤。特别优选为本发明有关式1化合物在制备用于治疗上呼吸道与下呼吸道(包括肺部)炎性或阻塞性疾病中的药物组合物的用途，诸如例如过敏性鼻炎、慢性鼻炎、支气管扩张、嚢纤维变性、自发性肺纤维变性、纤维化肺泡炎、COPD、慢性支气管炎、慢性鼻窦炎、哞喘、节)殳性回肠炎、溃疡性结肠炎，特别是COPD、慢性支气管炎与哮喘。最优选的是使用式1化合物来治疗炎性与阻塞性疾病，如COPD、慢性支气管炎、慢性鼻窦炎、哮喘、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎，尤其是COPD、慢性支气管炎与哮喘。也优选的是使用式1化合物来治疗外周或中枢神经系统疾病，如抑郁症、两极性或躁狂性抑郁症、急性与慢性焦虑症、精神分裂症、阿尔兹海默氏症、帕金森氏症、急性与慢性多发性硬化症或急性与慢性疼痛症及因中风、缺氧或颅面创伤引起的脑部损伤。本发明的卓越的方面为副作用特性低。为此，在本发明范围内，该药物组合物的给药剂量不会引起患者呕吐，优选为不会引起恶心，最佳为不会造成不适。特别优选为投与治疗有效量的物质，在每个疾病阶段均不会i秀发呕吐或恶心。联用式1化合物可单独使用或与本发明其他式1活性物质组合使用。若需要时，式1化合物也可与其他药学活性物质组合使用。为此目的优选使用的活性物质选自例如P-模拟剂、抗胆碱能剂、皮质甾类、其他PDE4-抑制剂、LTD4-拮抗剂、EGFR-抑制剂、多巴胺激动剂、Hl-抗组胺药、PAF-拮抗剂与PI3-激酶抑制剂或其双重或三重的组合，诸如例如由下列的组合-P-才莫拟剂与皮质甾类、PDE4-抑制剂、EGFR-抑制剂或LTD4-拮抗剂的组合，-抗胆碱能剂与P-模拟剂、皮质甾类、PDE4-抑制剂、EGFR-抑制剂或LTD4-拮抗剂的组合，-皮质甾类与PDE4-抑制剂、EGFR-抑制剂或LTD4-拮抗剂的组合，-PDE4-抑制剂与EGFR-抑制剂或LTD4-拮抗剂的组合，-EGFR-抑制剂与LTD4-拮抗剂的组合，-]^114-抑制剂。本发明亦包括三种活性物质的组合，其分刮选自如上述化合物类。适用的P-模拟剂最好选自沙丁胺醇、班布特罗、比托特罗、溴沙特罗、卡布特罗、克仑特罗、非诺特罗、福莫特罗、阿福特罗、净特罗、海索那林、异丁特罗、异他林、异丙肾上腺素、左沙丁胺醇、马布特罗、美卢君、间鞋异丙肾上腺素、奥西那林、吡布特罗、丙卡特罗、瑞普特罗、利米特罗、利托君、沙美特罗、沙曱胺醇、索特瑞醇、舒磺特罗(sulphonterol)、噻拉米特、特布他林、特洛布鲁特罗(tolubuterol)、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248、3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基曱基-苯基)-乙基氨基]-己基氧基}-丁基)-苄基-磺酰胺、5-[2-(5,6-二乙基-二氢化茚-2-基氨基)-l-羟基-乙基]-8-轻基-lH-p奎啉-2-S同、4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、1-(2-氟-4-羟基苯基)-2-[4_(1-苯并咪唑基)-2-曱基-2-丁基氨基]乙醇、1-[3-(4-曱氧基苄基-氨基)-4-羟基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-曱基-2-丁基氨基]乙醇、l-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-l，4-苯并嚅嗪-8-基]-2-[3-(4-N,N-二曱基氨基苯基)-2-曱基-2-丙基氨基]乙醇、l-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-l,4-笨并嚅嗪-8-基]-2-[3-(4-曱氧基苯基)-2-曱基-2-丙基氨基]乙醇、l-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-l，4-苯并嚅。秦-8-基]-2-[3-(4-正丁基氧基苯基)_2-曱基-2-丙基氨基]乙醇、1-[211-5-羟基-3-氧代-411-1,4-苯并《。秦-8-基]-2-{4-[3-(4-曱氧基苯基)-1，2,4-三唑-3-基]-2-曱基-2-丁基氨基}乙醇、5-羟基-8-(l-幾基-2-异丙基氨基丁基)-2H-l，4-苯并嚅嗪-3-(4H)-酮、1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-曱氧基-苯基)-U-二曱基-乙基氨基]-乙基卜4H-苯并[l，4r恶嗪-3-S同、6-羟基-8-(l-羟基-2-(4-苯氧基-乙酸乙酉旨)-l,l-二甲基-乙基氨基]-乙基}-411-苯并[1,4])1恶。秦-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1,1-二曱基-乙基氨基]-乙基}-411-苯并[1，4]嚅。秦-3-酮、8-{2-[1,1-二曱基-2-(2,4,6-三曱基苯基)-乙基氨基]-1-羟基-乙基卜6-羟基-4H-苯并[l,4]嚅溱-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-鞋基-苯基)-l,l-二曱基-乙基氨基]-乙基》-4H-苯并[l，4]嗜嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基_2-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二曱基-乙基氨基]-乙基}-41^笨并[1，化恶嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-U-二曱基-乙基氨基]-l-羟基-乙基)-6-羟基-4H-苯并[1,4]-恶嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-l,l-二甲基-乙基氨基]-l-羟基-乙基》-6-羟基-4H-苯并[l，4r恶。秦-3-酮、4-(4-{2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[l,4]嘌嗪-8-基)-乙基氨基]-2-曱基-丙基卜苯氧基)-丁酸、8-(2-[2-(3，4-二氟-苯基)-l,l-二曱基-乙基氨基]-l-羟基-乙基)-6-羟基-4H-苯并[1,4]喁嗪-3-酮与l-(4-乙氧基-羰基氨基-3-氰基-5-氟笨基)-2-(叔丁基氨基)乙醇，其任选呈外消旋体、对映异构体、非对映异构体，且其任选呈其可药用的酸加成盐、溶剂合物或水合物。优选的P-模拟剂选自班布特罗、比托特罗、卡布特罗、克仑特罗、非诺特罗、福莫特罗、海索那林、异丁特罗、吡布特罗、丙卡特罗、瑞普特罗、沙美特罗、舒磺特罗(sulphonterol)、特布他林、特洛布特罗(tolubuterol)、3_(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基曱基-苯基)-乙基氨基]-己基氧基}-丁基)-苯磺酰胺、5-[2-(5，6-二乙基-二氢化茚-2-基氨基)-l-鞋基-乙基]-8-羟基-lH-喹啉-2-酮、4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]-氨基)乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、1-(2-氟-4-羟基苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-曱基-2-丁基氨基]乙醇、1-[3-(4-曱氧基苄基-氨基)-4-羟基苯基]-2-[4-(l-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[211-5-羟基-3-氧代-4&1，4-苯并嚅嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二曱基氨基苯基)-2-曱基-2-丙基氨基]乙醇、l-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并1恶溱-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-曱基-2-丙基氨基]乙醇、l-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-l,4-苯并喁溱-8-基]-2-[3-(4-正丁基氧基苯基)-2-曱基-2-丙基氨基]乙醇、1-[211-5-羟基-3-氧代-411-1,4-苯并喝嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-曱氧基苯基)-1,2,4-三唑-3-基]-2-曱基-2-丁基氨基}乙醇、5-羟基-8-(1-羟基-2-异丙基氨基丁基)-2H-1,4-苯并-恶嗪-3-(4印-酮、1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-曱氧基-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-乙基^4H-苯并[l,4]嗜嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1,1-二曱基-乙基氨基]-乙基}-4&苯并[1,4]1恶溱-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1,1-二曱基-乙基氨基]-乙基}-411-苯并[1,4]嚅嗪-3-酮、8-{2-[1，1-二甲基-2-(2,4,6-三曱基苯基)-乙基氨基]-l-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[l,4r恶溱-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-羟基-苯基)-1，1-二曱基-乙基氨基]-乙基》-4H-苯并[l，4]嚅嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-l,l-二甲基-乙基氨基]-乙基卜4H-苯并[l，4]嚅嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-l,l-二甲基-乙基氨基]-l-羟基-乙基)-6-羟基-4H-苯并[l,4卩恶嗪-3-酮、8-(2-[2-(4-乙氧基-苯基)-l,l-二曱基-乙基氨基]-l-羟基-乙基)-6-羟基-4H-苯并[l，4]嗜嗪-3-酮、4-(4-(2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[l,4f恶嗪_8_基)_乙基氨基]_2-曱基-丙基}-苯氧基)-丁酸、8-{2-[2-(3,4-二氟-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-l-羟基-乙基V6-羟基-4H-苯并[l,4r恶嗪-3-酮与l-(4-乙氧基-羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇，其任选呈外消旋体、对映异构体、非对映异构体，且其任选呈其可药用的酸加成盐、溶剂合物或水合物。特别优选的P-模拟剂是选自非诺特罗、福莫特罗、沙美特罗、3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基曱基-苯基)-乙基氨基]-己基氧基}-丁基)-苯磺酰胺、5-[2-(5,6-二乙基-二氢化茚-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-lH,奎啉-2-酮、1-[3-(4-曱氧基千基-氨基)-4-羟基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-曱基-2-丁基氨基]乙醇、l-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-l,4-苯并嚅嗪-8-基]-2-[3-(4-N,N-二曱基氨基苯基)-2-曱基-2-丙基氨基]乙醇、l-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-l,4-苯并嚅嗪_8_基]_2_[3_(4_曱氧基苯基)_2_甲基_2-丙基氨基]乙醇、l-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-l,4-苯并"恶嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁基氧基苯基)-2-曱基-2-丙基氨基]乙醇、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-411-苯并[l，4]嚅噪-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1,1-二曱基-乙基氨基]-乙基}-4&苯并[1,4]嚅嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-U-二曱基-乙基氨基]-乙基卜4H-苯并[l，4r恶嗪-3-S同、8-{2-[1，1-二曱基-2-(2,4,6-三曱基苯基)-乙基氨基]-l-羟基-乙基}-6-羟基-411-苯并[1,4]嚅,-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-羟基-苯基)-1，1-二曱基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]嚅嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二曱基-乙基氨基]-乙基》-4H-苯并[l，4]P恶噪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-l-羟基-乙基》-6-羟基-4H-苯并[l，4]嚅。秦-3-酮、8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-l,l-二曱基-乙基氨基]-l-羟基-乙基)-6-羟基-4H-苯并[l，4]嚅嗓-3-酮、4-(4-(2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[l,4r恶嗪-8-基)-乙基氨基]-2-曱基-丙基}-笨氧基)-丁酸，8-{2-[2-(3,4-二氟-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-l-羟基-乙基)-6-羟基-4H-苯并[l,4r恶。秦-3-酮与l-[2H-5-羟基-3-氧代_411-1，4-苯并!恶。秦-8-基]-2-{4-[3-(4-曱氧基苯基)-1，2,4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}-乙醇，其任选呈外消旋体、对映异构体、非对映异构体，且其任选呈其可药用的酸加成盐、溶剂合物或水合物。这些P-模拟剂中，根据本发明特别适用者为福莫特罗、沙美特罗、3_(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基曱基-苯基)-乙基氨基]-己基氧基}-丁基)-苯磺酰胺、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-曱氧基-苯基)-1，1-二曱基-乙基氨基]-乙基》—4H-苯并[l,4]喝。秦-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1,1隱二曱基-乙基氨基]-乙基卜4H-苯并[l,4]嗜、嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-411-苯并[1，4]嚅嗪-3-酮、8-{2-[1，1-二曱基-2-(2,4,6-三曱基苯基)-乙基氨基]-l-羟基-乙基卜6-羟基-4H-苯并[1，4]嚅嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-羟基-苯基)-1，1-二曱基-乙基氨基]-乙基)4H-苯并[l，W恶嗪-:3-酮、6_羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基》-4H-苯并[l,4r恶嗪-3-S同、8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-l-羟基-乙基^6-羟基-4H-苯并[l,4;r恶嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-l，l-二曱基-乙基氨基]-l-羟基-乙基)-6-羟基-4H-苯并[l,4r恶嗪_3-酮、4-(4-(2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-3,4-二氲-2H-笨并[l，4;r恶嗪-8-基)-乙基氨基]-2-曱基-丙基}-苯氧基)-丁酸、8-{2-[2-(3,4-二氟-苯基)-1,卜二曱基-乙基氨基]-l-羟基-乙基P6-羟基-4H-苯并[l，4]喝嗪-3-酮及5-[2-(5，6-二乙基-二氢化茚-2-基氨基)-l-鞋基-乙基]-8-羟基-lH-喹啉-2-酮，其任选呈外消旋体、对映异构体、非对映异构体，且其任选呈其可药用的酸加成盐、溶剂合物或水合物。根据本发明，e-模拟剂的酸加成盐最好选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、曱磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯曱酸盐、对-曱苯磺酸盐，优选为盐酸盐、氬溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐与曱磺酸盐。上述酸加成盐中，以盐酸盐、曱磺酸盐、苯甲酸盐及乙酸盐特别适用于本发明。较适用的抗胆碱能剂为选自下列的化合物噻托铵盐、氧托铵盐、氟托铵盐、异丙托铵盐、格隆铵盐、曲司铵盐、2,2-二苯基丙酸托品醇(tropeno1)酯甲基溴化物、2,2-二苯基丙酸东莨菪醇(scopine)酯甲基溴化物、2-氟-2,2-二苯基乙酸东t菪醇酯甲基溴化物、2-氟-2,2-二苯基乙酸托品醇酯曱基溴化物、3，3，,4,4，-四氟二苯乙醇酸托品醇酯甲基溴化物、3,3，，4，4，-四氟二苯乙醇酸东莨菪醇酯曱基溴化物、4,4，-二氟二笨乙醇酸托品醇酯甲基溴化物、4，4，-二氟二苯乙醇酸莱菪品酯甲溴化物、3,3，-二氟二苯乙醇酸托品醇酯曱基溴化物、3,3，-二氟二苯乙醇酸东莨菪醇酯甲基溴化物、9-羟基-芴-9-羧酸托品醇酯-曱基溴化物、9-氟-芴-9-羧酸托品醇酯-曱基溴化物、9-羟基-芴-9-羧酸东莱菪醇酯甲基溴化物、9-氟-芴-9-羧酸东莨菪醇酯曱基溴化物、9-曱基-芴-9-羧酸托品醇酯甲基溴化物、9-甲基-芴-9-羧酸东農菪醇酯甲基溴化物、二苯乙醇酸环丙基托品酯甲溴化物、2，2-二笨基丙酸环丙基托品酯曱溴化物、9-羟基-咕吨-9-羧酸环丙基托品酯甲溴化物、9-曱基-芴-9-羧酸环丙基托品酯曱淡化物、9-甲基-卩占吨-9-羧酸环丙基托品酯曱溴化物、9-羟基-药-9-羧酸环丙基托品酯曱溴化物、4,4，-二氟二苯基乙醇酸曱基环丙基托品酯曱基酯溴化物、9-羟基-口占吨-9-羧酸托品醇酯-曱溴化物、9-羟基-咕吨-9-羧酸东莨菪醇酯甲溴化物、9-甲基-站吨-9-羧酸酯托品醇甲溴化物、9-曱基-口占吨-9-羧酸东莱菪醇酯曱溴化物、9-乙基-沾吨-9-羧酸托品醇酯甲溴化物、9-二氟曱基-口占吨-9-羧酸托品醇酯曱溴化物、9-羟基甲基-咕吨-9-羧酸东蒗菪醇酯曱溴化物，其任选呈溶剂合物或水合物。上述盐中，作为医药活性成份的阳离子为噻托铵、氧托铵、氟托铵、异丙托铵、格隆铵、曲司铵。上述盐中，作为阴离子优选包含氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、曱磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯曱酸根或对曱苯磺酸根，以氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、甲磺酸根或对甲苯磺酸根为优选抗衡离子。所有盐中，以氯化物、溴化物、碘化物、与曱磺酸盐特别好。特别重要为噻托溴铵。若使用噻托溴铵时，根据本发明医药组合最好包含结晶型噻托溴铵单水合物，其由WO02/30928中已知。若根据本发明药物组合物中使用无水的噻托淡铵时，最好使用无水噻托溴铵晶体，其由WO03/000265中已知。优选的皮质甾类使用选自泼尼松龙、泼尼松、丁氧克丙酸盐(butixocortpropionate)、氟尼缩松、倍氯米松、曲安西龙、布地奈德、氟替卡松、莫米松、环索奈德、罗氟奈德、地塞米松、倍他米松、地夫可特、RPR-106541、NS-126、6,9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-幾基-16-甲基-3-氧代-雄-l,4-二烯-l7-硫代羧酸(S)-氟曱酯与6,9-二氟-11-鞋基-16-曱基-3-氧代-17-丙酰基氧基-雄-l,4-二烯-17-硫代羧酸(S)-(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)酯，其任选呈外消旋体、对映异构体或非对映异构体，且其任选呈其盐与衍生物、溶剂合物与/或水合物。特别优选为选自下列的类固醇氟尼缩松、倍氯米松、曲安西龙、布地奈德、氟替卡松、莫米松、环索奈德、罗氟奈德、地塞米松、NS-126、6,9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羟基-16-曱基-3-氧代-雄-1，4-二烯-17-硫代羧酸(S)-氟甲酯与6,9-二氟-11-羟基-16-曱基-3-氧代-17-丙酰基氧基-雄—1,4-二烯-17-硫代羧酸(S)-(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)S旨，其任选呈外消旋体、对映异构体或非对映异构体，且其任选呈其盐与衍生物、溶剂合物与/或水合物。特别优选为选自下列的类固醇布地奈德、氟替卡松、莫米松、环索奈德与6,9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羟基-16-曱基-3-氧代-雄-1,4-二烯-17-硫代羧酸(S)-氟曱酯，其任选呈外消旋体、对映异构体或非对映异构体，且其任选呈其盐与衍生物、溶剂合物与/或水合物。任何提及的类固醇均包括其可能存在的任何盐或衍生物、水合物或溶剂合物。类固醇可能的盐与衍生物实例可以是其碱金属盐，例如钠或钾盐、磺基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氩盐、棕榈酸盐、新戊酸盐或糠酸盐。其他适用的PDE4抑制剂为选自下列的化合物恩丙茶碱、茶碱、罗氟司特、阿弗洛(西洛司特)、妥非司特、普马芬群、利米斯特、阿罗茶碱、阿替唑仑、D-4396(Sch-351591)、AWD-12陽281(GW-842470)、NCS-613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、C1-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370、N-(3,5-二氯-l-氧代-吡咬-4-基)-4-二氟甲氧基-3-环丙基曱氧基苯曱酰胺、(-)p-[(4aR*,10bS*)-9-乙氧基-1,2，3,4,43,101>六氪-8-曱氧基-2-甲基苯并[8][1,6]萘啶-6-基]->1,>^二异丙基苯曱酰胺、(R)-(+)-l-(4-溴千基)-4-[(3-环戊基氧基)-4-曱氧基苯基]-2-吡咯烷酮、3-(环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-l-(4-N，-[N-2-氰基-S-甲基-异硫脲基]千基)-2-吡咯烷酮、顺式[4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-曱氧基苯基)环己烷-l-羧酸]、2-曱氧曱酰基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟曱氧基苯基)环己烷-l-酮、顺式[4_氰基_4_(3-环丙基曱氧基4-二氟甲氧基苯基)环己烷-l-醇]、(R)-(+>乙基[4-(3-环戊基氧基)-4_曱氧基苯基]吡咯烷-2-亚基]乙酸酯、(S)-(-)-乙基[4-(3-环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]吡咯烷-2-亚基]乙酸酯、9-环戊基-5,6-二氢-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3,4-c]-l,2，4-三唑并[4，3-a]吡啶与9-环戊基-5,6-二氪-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3,4-c]-l,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，其任选呈外消旋体、对映异构体或非对映异构体，且其任选呈其盐与衍生物、溶剂合物与/或水合物。特别优选的PDE4-抑制剂为选自下列阿罗茶碱、罗氟司特、阿弗洛(西洛司特)、阿罗茶石成、阿替唑仑、AWD-12-281(GW-842470)、T-440、T-2585、PD-168787、V-11294A、Cl-1018、CDC-801、D-22888、YM-58997、Z-15370、N-(3，5-二氯-l-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟曱氧基-3-环丙基曱氧基苯甲酰胺、顺式[4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸]、2-甲氧曱酰基-4-氰基_4-(3-环丙基曱氧基-4-二氟曱氧基苯基)环己烷-1-酮、顺式[4-氰基-4-(3-环丙基曱氧基-4-二氟曱氧基苯基)环己烷-l-醇]、9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(2-遙吩基)-911-吡唑并[3，4-0]-1，2，4-三唑并[4,3-&]吡啶与9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(叔丁基)-911-吡唑并[3,4《]-1,2,4-三唑并[4，3-3]吡啶，其任选呈外消旋体、对映异构体或非对映异构体，且其任选呈其盐与衍生物、溶剂合物与/或水合物。特别优选PDE4-抑制剂为选自下列罗氟司特、阿弗洛(西洛司特)、阿罗茶碱、AWD-12-281(GW-842470)、2-曱酯基-4-氰基-4-(3-环丙基曱氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-酮、顺式[4-氰基-4-(3-环丙基曱氧基-4-二氟曱氧基苯基)环己烷-l-醇]、阿替唑仑、Z-15370、9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(2-p塞吩基)-9H-吡唑并[3,4-c]-l,2，4-三唑并[4，3-a]吡啶与9-环戊基-5,6-二氢-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3，4-c]-l,2,4-三唑[4,3-a]吡啶，其任选呈外消旋体、对映异构体或非对映异构体，且其任选呈其盐与衍生物、溶剂合物与/或水合物。上述PDE4-抑制剂可与可药用的酸形成的酸加成盐是指例如选自下列的盐盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、曱磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯曱酸盐与对曱苯磺酸盐，优选为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐及曱磺酸盐。适用的LTD4-拮抗剂是选自下列化合物孟鲁司特、普仑司特、扎鲁司特、MCC-847(ZD隱3523)、画陽OOl、MEN画91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K陽8707、L-733321、l-(((R)-(3-(2-(6,7-二氟-2-会啉基)乙蹄基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2-丙基)苯基)硫基)甲基环丙烷-乙酸、l-(((l(R)-3(3-(2-(2,3-二氯噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(l-羟基-l-曱基乙基)苯基)丙基)硫基)曱基)环丙烷-乙酸及[2-[[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基曱基]苯基]乙酸，其任选呈外消旋体、对映异构体或非对映异构体，其任选呈其可药用的酸加成盐，且其任选呈其盐、衍生物、溶剂合物与/或水合物。优选的LTD4-拮抗剂是选自孟鲁司特、普仑司特、扎鲁司特、MCC-847(ZD-3523)、MN-001、MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707与L-733321，其任选呈外消旋体、对映异构体或非对映异构体，其任选呈其可药用的酸加成盐，且其任选呈其盐、衍生物、溶剂合物与/或水合物。特别优选的LTD4-拮抗剂是选自孟鲁司特、普仑司特、扎鲁司特、MCC-847(ZD-3523)、MN-001与MEN-91507(LM-1507)，其任选呈外消旋体、对映异构体或非对映异构体，其任选呈其可药用的酸加成盐，且其任选呈其盐、衍生物、溶剂合物与/或水合物。LTD4-拮抗剂可与可药用的酸形成的酸加成盐是指例如选自下列的盐盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、曱磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苯曱酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯曱酸盐与对曱苯磺酸盐，优选为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐与曱磺酸盐。LTD4-拮抗剂可形成的盐或衍生物为例如碱金属盐，如，例如钠或钾盐、碱土金属盐、磺基苯曱酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、新戊酸盐或糠酸盐。适用的EGFR-抑制剂是选自下列的化合物4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]_6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基曱氧基-喹唑啉、斗--6-([4-(N，N-二乙基氨基)-l-氧代-2-丁烯-l-基〗氨基}-7-环丙基曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二曱基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基曱氧基-喹唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-([4-((R)-6-曱基-2-氧代-吗啉-4-基)-l-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((11)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-l-氧代-2-丁烯-l-基]氨基)-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-([4-((R)-2-曱氧基甲基-6-氧代-吗啉_4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)i曱基-2_氧代-吗啉_4-基)-乙氧基];曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-[>^(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯4-氟-苯基)氨基]-6j[4-(N，N-二曱基氨基)-l-氧代-2-丁烯-l-基]氨基^7-环戊基氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-双-(2-曱氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[1^-(2-曱氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基曱氧基-喹唑啉、4-[(11)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[1^(2-曱氧基-乙基)-^曱基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基曱氧基-喹唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨基]-6-((4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-曱基-氨基]-l-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)_7_环丙基曱氧基_喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N,N-二曱基氨基)-l-氧代-2-丁烯-l-基]氨基)-7-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N，N-二曱基氨基)-l-氧代-2-丁烯-l-基]氨基〉-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-((4-[N-(2-曱氧基-乙基)-N-曱基-氨基]-l-氧代-2-丁烯-l-基〉氨基)-7-环戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(>1-环丙基-^曱基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N,N-二曱基氨基)-l-氧代-2-丁烯-l-基]氨基)-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N,N-二曱基氨基)-l-氧代-2-丁烯-l-基]氨基卜7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-双-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(吗啉-4-基)-丙基氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-U4-(N,N-二曱基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹啉、4-{[3-氯-4-(3-氟-苄基氧基)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-曱磺酰基-乙基)氨基]曱基}-呋喃-2-基)-喹唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨基]-6-([4-((R)-6-曱基-2-氧代-吗啉-4-基)-l-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)小氧代-2-丁烯-l-基]氨基卜7-[(四氢呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-((4-[N,N-双-(2-曱氧基-乙基)-氨基]-l-氧代-2-丁烯-l-基》氨基)-7-[(四氢呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6_{[4_(5，5_二曱基_2_氧代_吗啉_4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二曱基-6-氧代-吗啉-4-基)乙氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二曱基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-(2,2-二曱基-6-氧代-吗啉-4-基)乙氧基]-6-[(S)-(四氢呋喃-2-基)曱氧基]-会唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}_7_曱氧基_喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[l-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-氨基-环己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-曱磺酰基氨基-环己烷-l-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢呋喃-3-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(l-曱基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(曱氧基曱基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰基氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)_7_乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯4-氟-苯基)氨基]-6-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-7-羟基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃4-基氧基)-7-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑啉、4_[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(二甲基氨基)磺酰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己烷-l-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基)磺酰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-曱磺酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(l-氨基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基_喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-{^[(四氢吡喃-4-基)羰基]-仆曱基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-(N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-曱基-氨基)-环己烷-l-基氧基)-7-曱氧基_喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-{^[(吗啉-4-基)磺酰基]-^曱基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-笨基)氨基]-6-(反式-4-乙磺酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(l-曱磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-曱磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑啉、4_[(3_氯_4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-曱氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-乙酰氨基-环己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[l-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氢呋喃-4-基氧基]-7-曱氧基-喹唑淋、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-(N-[(哌啶-l-基)羰基]-N-曱基-氨基》-环己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-(N-[(4-甲基-哌嗪-l-基)羰基]-N-曱基-氨基H不己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺式-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-曱基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(l-曱磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-曱基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-曱氧基-乙氧基)喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(l-异丙基氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-曱基氨基-环己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6屮l页式-4-[N-(2-曱氧基-乙酰基)-N-曱基-氨基]-环己烷-l-基氧基》-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]_6-[1-(2-曱氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯_4_氟-苯基)氨基]-6-{1-[(顺式-2,6-二曱基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-曱基-吗啉-4-基)羰基]_哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(8，8)-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2，2，1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{l-[(N-曱基-N-2-曱氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-曱氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]_6_{14(3-曱氧基丙基-氨基)-羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-曱磺酰基-N-曱基-氨基)-环己烷-l-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺式-4-^-乙酰基-N-曱基-氨基)-环己烷-l-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-曱基氨基-环己烷-l-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-(^曱磺酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-二曱基氨基-环己烷-l-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-(N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基)-环己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(l-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-壹哇啉、西妥昔单抗、曲妥单抗、ABX-EGF与MabICR-62,其任选呈外消旋体、对映异构体或非对映异构体，其任选呈其可药用的酸加成盐、溶剂合物与/或水合物。优选EGFR-抑制剂是选自4-[(3-氯-4-氟笨基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)小氧代_2_丁烯_1_基]氨基}_7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(^>^-二乙基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(^^二曱基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基曱氧基-喹唑啉、4-[(11)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((11)-6-曱基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((11)-6-曱基-2-氧代-吗啉-4-基)-l-氧代-2-丁烯-l-基]氨基卜7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((11)-2-曱氧基甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((8)-6-曱基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-[N-(2-曱氧基-乙基)-N-曱基-氨基]-l-氧代-2-丁烯-l-基]氨基卜7-环丙基曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-基)氨基]-6-{[4-(N,N-二曱基氨基-1-氧代_2—丁烯_1_基]氨基}_7_环戊基氧基-喹唑啉、4-[(仗)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-([4-(N,N-双-(2-曱氧基-乙基)-氨基)-l-氧代-2-丁烯-l-基]氨基)-7-环丙基曱氧基-喹唑啉、4-[(仗)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[^(2-曱氧基-乙基)-^曱基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨基]-6-({4-|^-(2-曱氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基氨基)_7_环丙基曱氧基_喹唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨基]-6-(《4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-曱基-氨基]-l-氧代-2-丁烯-l-基》氨基)-7-环丙基曱氧基-喹唑啉、H(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-U肛(N，N-二曱基氨基)-l-氧代-^丁烯-l-基]氨基〉-7-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N,N-二曱基氨基)-l-氧代-2-丁烯-l-基]氨基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-((4-[N-(2-曱氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-l-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N-环丙基-N-曱基-氨基)-l-氧代-2-丁烯-l-基]氨基卜7-环戊基氧基-喹唑啉、1[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-U4-(N,N-二曱基氨基)-l-氧代J-丁烯小基]氨基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(1^,:^二曱基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(8)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6,7-双-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(吗啉-4-基)-丙基氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(R)-(l-笨基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-。比咯并[2,3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N,N-二曱基氨基)-l-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹啉、4-{[3-氯-4-(3-氟-苄基氧基)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-曱磺酰基-乙基)氨基]甲基}-呋喃-2-基)-喹唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨基]-6-([4-((R)-6-曱基-2-氧代-吗啉-4-基)-l-氧代-2-丁烯-l-基]氨基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(H-[N，N-双-(2-曱氧基-乙基)-氨基]-l-氧代-2-丁烯-l-基》氨基)-7-[(四氢呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5,5-二曱基-2-氧代_吗啉_4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2,2-二曱基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2,2-二曱基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-(2,2-二曱基-6-氧代-吗啉4-基)乙氧基]-6-[(S)-(四氢呋喃J-基)曱氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯_4-氟-笨基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁基氧羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-氨基-环己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-会唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-甲磺酰基氨基-环己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(l-曱基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(甲氧基曱基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯4-氟-苯基)氨基]-6-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-7-羟基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(二曱基氨基)磺酰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4_[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基)磺酰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)_7_(2-曱磺酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7_甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(l-氨基羰基曱基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-(N-[(四氢吡喃-4-基)羰基]-N-曱基-氨基^环己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-(N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-曱基-氨基)-环己烷-l-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-{>^-[(吗啉-4-基)磺酰基]-^曱基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-乙磺酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(l-曱磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(l-曱磧酰基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-曱氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-乙酰氨基-环己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[l-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-{!^-[(哌啶-1-基)羰基]->^曱基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-笨基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(4-曱基-哌嗪-l-基)羰基]-N-曱基-氨基卜环己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺式-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(l-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(l-曱基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]_6_(1_曱磺酰基_哌啶_4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-笨基)氨基]-6-(l-曱基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-曱氧基-乙氧基)喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-异丙基氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-笨基)氨基]-6-{顺式-4-[N-(2-曱氧基-乙酰基)-N-甲基-氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(2-曱氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(顺式-2,6-二曱基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-曱基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(8，8)-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2,2，1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{l-[(N-甲基->1-2-曱氧基乙基-氨基)羰基-哌啶-4-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(l-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-曱氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基—喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(3-曱氧基丙基-氨基)-羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-曱磺酰基-N-曱基-氨基)-环己烷-l-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-曱基氨基-环己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-(N-曱磺酰基-N-曱基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-二曱基氨基-环己烷-l-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式_4-{^[(吗啉-4-基)羰基]-！^曱基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二曱基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-曱磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌咬-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉与西妥昔单抗，其任选呈外消旋体、对映异构体或非对映异构体，其任选呈其可药用的酸加成盐、溶剂合物与/或水合物。特别适用于本发明范围的EGFR-抑制剂为选自4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]_6_{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基曱氧基-喹唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨基]-6-([4-(吗啉-4-基)-l-氧代-2-丁烯-l-基]氨基卜7-环戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-([4-((R)-6-曱基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(8)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-曱基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-[1^-(2-曱氧基-乙基)-^曱基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基曱氧基-喹唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨基]_6_({4_[^(四氢吡喃_4_基)_^曱基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-^-(2-甲氧基-乙基)->1-曱基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N,N-二甲基氨基)-l-氧代-2-丁烯-l-基]氨基)-7-[(RH四氢呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6,7-双-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(11)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N,N-二曱基氨基)-l-氧代-2-丁烯-l-基]氨基}-7-乙氧基]-喹啉、4-[(11)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((11)-6-曱基-2-氧代-吗啉_4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]_6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基〗-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5,5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-吗啉_4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-氨基-环己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-曱磺酰基氨基-环己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰基氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-(N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-曱基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-乙磺酰基氨基-环己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(l-曱磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-曱氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-曱氧基-乙氧基)—喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-(N-[(哌啶-l-基)羰基]-N-曱基-氨基^环己烷-1-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺式-4-[(吗啉_4-基)羰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(l-曱基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(l-曱磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-曱基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-曱氧基-乙氧基)喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{l-[(N-曱基-^2-曱氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-曱磺酰基-N-曱基-氨基)-环己烷-l-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-乙酰基-N-曱基-氨基)-环己烷-l-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-曱基氨基-环己烷-l-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-(N-曱磺酰基-N-曱基-氨基)-环己烷-l-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-二曱基氨基-环己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-(N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-曱基-氨基)-环己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2,2-二曱基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-曱磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉与4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-曱氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，其任选呈外消旋体、对映异构体或非对映异构体，其任选呈其可药用的酸加成盐、溶剂合物与/或水合物。根据本发明特别优选的EGFR-抑制剂为选自下列的化合物4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-([4-((R)-6-曱基-2-氧代-吗啉-4-基)-l-氧代-2-丁烯-l-基]氨基》-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((8)-6-曱基_2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4_[(3_氯_4_氟苯基)氨基]-6-({4-[^(2-曱氧基-乙基)^-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6,7-双-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉_4_基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-笨基)氨基]-6-{[4-(5,5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-曱磺酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(l-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-曱基-哌啶-4-基氧基)_7_曱氧基_喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-曱磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-曱氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺式-4-(>1-曱磺酰基-N-曱基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺式-4-(>^-乙酰基^-曱基-氨基)-环己烷-1-基氧基]_7_甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-曱基氨基-环己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-(N-曱磺酰基-N-曱基-氨基)-环己烷-l-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-二曱基氨基-环己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯—4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-(N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-曱基-氨基卜环己烷-1-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2,2-二曱基-6-氧代—吗啉4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(l-曱磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉与4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉，其任选呈外消旋体、对映异构体或非对映异构体，其任选呈其可药用的酸加成盐、溶剂合物与/或水合物。EGFR-抑制剂可与可药用的酸形成的酸加成盐是指例如选自下列的盐盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、曱磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐，柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯曱酸盐与对曱苯磺酸盐，优选为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐与曱磺酸盐。较适用的多巴胺激动剂实例包括选自下列的化合物溴隐亭、卡麦角林、麦角隐亭、麦角乙脲、培高利特、普拉克索、罗克吲哚、罗平尼咯、他利克索、特麦角脲与菲散(viozan)。本发明范围内所提及任何上述多巴胺激动剂也包括其任何可药用的酸加成盐与任选呈现的其水合物。上述多巴胺激动剂可形成的生理上可接受的酸加成盐是指例如选自下列的可药用盐盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、曱磺酸盐、乙酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐与马来酸盐。Hl-抗组胺药的优选化合物选自下列依匹斯汀、西替利嗪、氮卓斯汀、非索非那定、左卡巴斯汀、氯雷他定、咪唑斯汀、酮替芬、依美斯汀、二曱茚定、氯马斯汀、巴米品、西克吩胺(cexchlorpheniramine)、非尼拉，敏、多西拉敏、氯苯沙明、茶苯海明、苯海拉明、异丙嗪、依巴斯汀、地氯雷他定与美克洛嗪。本发明范围内的Hl-抗组胺药包括其可能呈现的任何可药用的酸加成盐。PAF-拮抗剂的优选选自下列的化合物4-(2-氯苯基)-9-甲基-2-[3-(4-吗啉基)-3-丙S同-l-基]-6H-噻吩并-[3,2-f]-[l，2,4]三唑并[4,3-a][l,4]二氮杂萆、6-(2-氯苯基)-8,9-二氢-l-甲基-8-[(4-吗啉基)羰基]-4H,7H-环-戊-[4,5]-噻吩并-[3,2-5][1,2,4]三唑并[4,3-3][1，4]二氮杂箪。较适用的MRP4-抑制剂为选自下列的化合物N-乙酰基-二硝基苯基-半胱氨酸、cGMP、胆酸盐、双氯芬酸、去氢表雄甾酮3-葡糖苷酸、去氢表雄甾酮3-硫酸酯、地拉卓、二硝基苯基-s-谷胱甘肽、雌二醇17-(3-葡糖苷酸、雌二醇3,17-二硫酸酯、雌二醇3-葡糖苷酸、雌二醇3-硫酸酯、雌酮3-硫酸酯、氟比洛芬、叶酸盐、N5-曱酰基-四氬叶酸酯、糖胆酸盐、糖石胆酸〃琉酸酯、布洛芬、吲哚美辛、吲哚洛芬、酮洛芬、石胆酸硫酸酯、曱氨喋呤、MK-571((E)-3-[[[3-[2-(氯-^喹啉基)乙烯基]苯基]-[[3-二曱基氨基-3-氧代丙基]硫基]曱基]硫基]-丙酸)、a-萘基-P-D-葡糖苷酸、硝基苄基氢巯基嘌呤核苷、丙磺舒、PSC833、威而刚、磺吡酮、牛磺鹅去氧胆酸盐、牛磺胆酸盐、牛石黄脱氧胆酸盐、牛磺石胆酸盐、牛石黄石胆酸硫酸酯、托泊替康、曲喹新与扎普司特、双嘧达莫，其任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体与其可药用的酸加成盐与水合物。本发明优选有关MRP4-抑制剂以制备药物组合物，用于治疗呼吸不适的用途，其包含本发明的PDE4B-抑制剂与MRP4-抑制剂，其中MRP4-抑制剂优选选自N-乙酰基-二硝基苯基-半胱氨酸、去氬表雄甾酮3-硫酸盐、地拉卓、二硝基苯基-S-谷胱甘肽、雌二醇3，17-二硫酸酯、氟比洛芬、糖胆酸盐、糖石胆酸硫酸盐、布洛芬、吲咮美辛、吲咮洛芬、石胆酸硫酸盐、MK-571、PSC833、威而刚、牛磺鹅去氧胆酸盐、牛胆酸盐、牛磺石胆酸盐、牛磺石胆酸硫酸酯、曲喹辛与扎普司特、双嘧达莫，其任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体与其可药用的酸加成盐与水合物。本发明更佳是有关以MRP4-抑制剂以制备药物组合物，用于治疗呼吸道疾病的用途，其包含本发明的PDE4B-抑制剂与MRP4-抑制剂，其中该MRP4-抑制剂优选选自去氢表雄甾酮3-硫酸盐、雌二醇3,17-二硫酸酯、氟比洛芬、。引咮美辛、吲哚洛芬、MK-571、牛胆酸盐，其任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体与其可药用的酸加成盐与水合物。可按现有技艺已知方法(例如手性层析法，等等)，自外消旋体中分离对映异构体。与可药用的酸形成的酸加成盐是指选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、曱磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯曱酸盐与对曱苯磺酸盐，优选为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐与曱磺酸本发明进一步有关一种三重组合的医药制剂，其包含本发明的PDE4B-抑制剂、MRP4-抑制剂与另一种活性物质，如，例如抗胆碱能剂、类固醇、LTD4-拮抗剂或e4莫拟剂，并有关其制法及其治疗呼吸道疾病的用途。制剂合适的给药剂型为例如片剂、胶囊、溶液、糖浆、乳液或可吸入的粉剂或气雾剂。在各种情况下该药学上有效化合物的含量应为总组合物量的0.1至卯重量％范围内，优选为0.5至50重量％，亦即其用量应足以达到下文所指定的剂量范围。口服给药可以片剂、粉剂、在胶嚢中的粉末(例如硬质明胶胶嚢)、溶液或悬浮液的形式。当经吸入给药时，活性物质组合物可呈粉剂、水溶液或含水乙醇溶液给药或使用推进剂气体制剂进行给药。因此，优选的药物制剂的特征为包含一种或多种根据上述优选具体实施方案中的式1化合物。若式1化合物经口给药时优选，特别优选为若一天给药一或二次时。合适片剂制法可例如混合一种或多种活性物质、与已知助剂，例如惰性稀释剂，如碳酸钓、磷酸4丐或乳糖，崩解剂，如玉米淀粉或褐藻酸，粘合剂，如淀粉或明胶，润滑剂，如硬脂酸镁或滑石和/或緩释剂，如羧曱基纤维素、醋酸邻苯二曱酸纤维素或聚乙酸乙烯酯。片剂也可包含多层。包衣片剂制法可使用常用于包覆片剂的物质包覆类似片剂制法制得的核心，该包衣剂为例如可力酮或虫胶、阿^:伯胶、滑石、二氧化钛或糖。为了达到緩释或防止不相容性，该核心也可由多层组成。同样地，片剂包衣可由多层组成，以达成緩释目的，其可使用如上述片剂的助剂。根据本发明活性物质或其组合物的糖浆可另外包含甜味剂，如糖精、环己氨磺酸盐、甘油或糖以及味道增进剂，例如香料，如香草或柳橙提取物。其也可包含悬浮助剂或增稠剂，如羧曱酸纤维素钠、湿润剂，诸如例如脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物，或防腐剂，如对羟基苯曱酸酯。包含一种或多种活性物质或活性物质组合物的胶嚢制法可例如混合活性物质与惰性载剂，如乳糖或山梨糖醇，并填入明胶嚢中。合适的栓剂的制法为例如与供此目的使用的载体如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物混合，。可使用的助剂包括例如水、可药用的有机溶剂，如石蜡(例如石油馏份)、植物油(例如花生油或芝麻油)、一元-或多元醇(例如乙醇或甘油)，载体，诸如例如天然矿物粉末(例如高岭土、粘土、滑石、白垩土)、合成性矿物粉(例如高分散性硅酸与硅酸盐)、糖类(例如蔗糖、乳糖与葡萄糖)、乳化剂(例如木质素、亚硫酸盐废液、曱基纤维素、淀粉与聚乙烯基吡咯烷酮)与润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸与月桂基硫酸钠)。口服用片剂除了如上述载剂外，当然也可包含其他添加剂，如柠檬钠、碳酸4丐与磷酸二4丐，及多种其他添加剂，如淀粉，优选为马铃薯淀粉、明胶及其类似物。此外，也可使用润滑剂，如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠与滑石。在水性悬浮液情况下，除了如上述助剂外，活性物质也可与多种不同改味剂或着色剂混合。若式1化合物经吸入给药则也优选，若一天给药一或二次时特别佳。为此，式1化合物必须制成适合吸入的形式。可吸入的制剂包括可吸入的粉剂、含推进剂的计量气雾剂或无推进剂的吸入式溶液，其任选与习用的生理上可接受的助剂混合。本发明范围内，术语不含推进剂的可吸入溶液也包括浓缩物或无菌的即可使用的吸入溶液。根据本发明使用的制剂更详细说明于下一部分说明书中。可p及入式并分剂若式1活性物质与生理上可接受的助剂形成混合物时，可使用下列生理上可接受的助剂制备根据本发明吸入式粉末单醣(例如葡萄糖或阿拉伯糖)、双醣(例如乳糖、蔗糖、麦芽糖)、寡聚醣与多聚醣(例如葡聚糖)、多元醇(例如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇)、盐(例如氯化钠、碳酸钙)或这些助剂的混合物。优选为使用单醣或二醣，其中以使用乳糖或葡萄糖优选，特别优选为(但不限于)使用其水合物型。为了本发明的目的，以乳糖为特别优选的助剂，其中以乳糖单水合物最优选。制备根据本发明可吸入式粉剂的方法可按现有技术中的已知方法磨制、微粉化，及最后共同混合这些组分。含推进剂的可吸入式气雾剂根据本发明可使用的含推进剂可吸入式气雾剂可包含溶于推进剂气体或分散于其中的式1化合物。可用于制备根据本发明吸入式气雾剂的推进剂气体是现有技术已知的。合适的推进剂气体是选自烃类，如正丙烷、正丁烷或异丁烷与囟代烃类，如优选为甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷的氟化衍生物。如上述推进剂气体可单独使用或混合使用。特别优选的推进剂气体为选自下列的氟化的烷衍生物TG134a(l,l,l,2-四氟乙烷)、TG227(l,l,l，2,3，3，3-七氟丙烷)与其混合物。根据本发明范围所使用的含推进剂可吸入式气雾剂也可包含其他成份，如助溶剂、稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂、润滑剂与pH调节剂。所有这些成份均由现有技术中已知的。不含推进剂的可吸入式溶液入式悬浮液。供此目的使用的溶剂包括水溶液或醇溶液，优选为乙醇溶液。该溶剂可为水本身，或为水与乙醇的混合物。溶液或悬浮液可使用合适的酸调至pH2至7，优选为2至5。可使用选自无机或有机酸的酸调节pH。特别合适的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和/或磷酸。特别合适的有机酸实例包括抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、乙酸、曱酸和/或丙酸等。优选的无^J臾为盐酸与^i酸。也可使用已与其中一种活性物质形成酸加成盐的酸类。有机酸类中，以抗坏血酸、富马酸与梓檬酸优选。若需要，亦可使用上述的混合物，特别是除了具有酸化性质以外还具有其它性质的酸，可作为例如调味剂抗氧化剂或配合剂，诸如例如拧檬酸或抗坏血酸。根据本发明，特别优选使用盐酸来调节pH。其他助剂。优选的助溶剂包含羟基或其他极性基团，例如醇类，特别是异丙醇，二醇类特别是丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、二醇醚、甘油、聚氧乙二醇与聚氧乙烯脂肪酸酯。术语助剂与添加剂在本文中代表任何可药用的物质，其本身不是活性物质，但可在医药上适用的溶剂中，与活性物质进行调配，以改善活性物质制剂的性质。这些物质优选不具有有关的治疗价值，或没有明显或至少没有不期望的药学效果。该助剂与添加剂包括例如表面活性剂，如大豆卵磷脂、油酸、山梨聚糖酯，如聚山梨酸酯、聚乙烯吡咯烷酮，其他稳定剂、复合剂、抗氧化剂与/或可保证或延长所得医药制剂的储存寿命的防腐剂、调味剂、维生素与/或相关技术已知的其它添加剂。这些添加剂也包括可药用盐，如作为等张剂的氯化钠。优选助剂包括抗氧化剂，诸如例如抗坏血酸(但其限制条件为其未用于调节pH)、维生素A、维生素E、生育酚与在人体中存在的类似维生素或维生素原。可使用防腐剂以保护制剂免于病原菌污染。合适的防腐剂为相关技术中已知的，特别是现有技术已知浓度的鲸蜡基吡啶镥氯化物、氯苄烷铵或苯曱酸或苯曱酸盐如苯曱酸钠。如上述治疗方式中，提供现成可用的医药包装，用于治疗呼吸道疾病，其中包含所附说明书，其包含例如呼吸道疾病、COPD或哮喘、喋t定及一种或多种选自前述的组合物。权利要求1.式1化合物，其中A代表CO、C＝NH、C1-6亚烷基或C3-8-亚环烷基；B1代表苯基或芳香族或非芳香族环，其任选包含1、2或3个选自氧、硫与氮中的杂原子，且其任选被一个或多个选自下列的基团单-或多取代OH、O-C1-6-烷基、O-C1-6-卤代烷基、卤素、C1-6-烷基与C1-6-卤代烷基；B2代表苯基或杂芳基，其可包含1、2或3个选自氧、硫与氮中的杂原子；X代表O、S、NR5或CR6R7；n代表0、1、2或3；R1代表H、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、COR1.1、COOR1.1CH2COOR1.1；R1.1代表H或C1-6-烷基；R2代表H、C1-6-烷基或C1-6-卤代烷基；或R1和R2与氮共同形成非芳香族杂环，其可包含1、2或3个选自氧和氮中的杂原子；或R2、N、A与B1共同形成式(i)的双环其中A代表CO、C＝NH或C1-3-烷基m代表1、2或3，及R3代表H或选自下列的基团OH、C1-6-卤代烷基、C6-10-芳基、C5-10-杂芳基与C3-10-杂环，其中该C3-10-杂环与C5-10-杂芳基可包含1、2或3个选自氧、硫与氮中的杂原子，其任选被一个或多个选自下列的基团取代C1-6-烷基、C6-10-芳基、任选桥连的C3-8-环烷基与C1-6-卤代烷基，其任选被一个选自下列的基团取代C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、OH、卤素与C6-10-芳基；或R3代表C1-6-烷基，其任选被一个或多个选自下列的基团取代卤素、OH、CN、CONH2、CONH-C1-6-烷基、CON(C1-6-烷基)2、COOH、COO-C1-6-烷基、COH、CO-C1-6-烷基、CO-C6-10-芳基、OH、O-C1-6-烷基、O-C1-6-卤代烷基、卤素、SH、S-C1-6-烷基、S-C1-6-卤代烷基、SO2-C1-6-烷醇；SO2-C1-6-烷基、SO2-C1-6-卤代烷基、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-烷基、SO2-N(C1-6-烷基)2、NO2、NH2、NH-C1-6-烷基与N(C1-6-烷基)2，或R3代表选自下列的基团C3-8-环烷基、C5-8-环烯基、C1-6-烷基与C1-6-烷醇，其任选被一个或多个选自下列的基团取代C6-10-芳基、C3-8-环烷基、C5-10-杂芳基与C3-10-杂环，其任选被一个或多个选自下列的基团取代C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C1-6-卤代烷基、CN、CONH2、CONH-C1-6-烷基、CON(C1-6-烷基)2、COOH、COO-C1-6-烷基、COH、CO-C1-6-烷基、CO-芳基、OH、O-C1-6-烷基、O-C1-6-卤代烷基、卤素、SH、S-C1-6-烷基、S-C1-6-卤代烷基、SO2-C1-6-烷醇；SO2-C1-6-烷基、SO2-C1-6-卤代烷基、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-烷基、SO2-N(C1-6-烷基)2、NO2、NH2、NH-C1-6-烷基、N(C1-6-烷基)2，C5-10-杂芳基与C3-10-杂环，其中该C5-10-杂芳基与C3-10-杂环任选被一个选自下列的基团取代氧代、羟基、卤素、C1-6-烷基与C1-6-卤代烷基；或R3代表选自下列的基团C6-10-芳基、C6-10-杂芳基与C3-10-杂环，其任选被一个或多个选自下列的基团取代芳基、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C1-6-卤代烷基、CONH2、CONH-C1-6-烷基、CON(C1-6-烷基)2、COOH、COO-C1-6-烷基、COH、CO-C1-6-烷基、CO-C6-10-芳基、OH、O-C1-6-烷基、O-C1-6-卤代烷基、卤素、SH、S-C1-6-烷基、S-C1-6-卤代烷基、SO2-C1-6-烷基、SO2-C1-6-烷醇；SO2-C1-6-卤代烷基、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-烷基、SO2-N(C1-6-烷基)2、NO2、NH2、NH-C1-6-烷基、N(C1-6-烷基)2与N-(SO2-C1-4-烷基)(R3.4)；或R3代表选自下列的基团C1-6-烷基、C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、C3-7-环烷基、C6-10-芳基、C5-10-杂芳基与C3-10-杂环，其任选被一个或多个选自下列的基团取代B、卤素、OH、C1-6-烷基与氧代，其中B为式2化合物其中Z1代表H、OH、卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷醇、O(C1-6-烷基)、C6-10-芳基、O-C6-10-芳基、NH2、NH(C1-6-烷基)、N(C1-6-烷基)2或C3-7-环烷基；且Z2代表OH、NH2、NH(C1-6-烷基)、N(C1-6-烷基)2、O(C1-6-烷基)、单环-或双环C3-7-环烷基、单环-或双环C3-10-杂环、单环-或双环C5-10-杂芳基或C6-10-芳基；或R3代表选自下列的基团C6-10-芳基与C5-10-杂芳基，其任选被C1-6-烷基取代，后者任选被选自下列的基团取代COOR3.3、NR3.3R3.4、NHCOR3.3、NHCOOR3.3、苯基，其中苯基任选被选自下列的基团取代C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、CN、C1-6-卤代烷基、CONH2、CONH-C1-6-烷基、CON(C1-6-烷基)2、COOH、COO-C1-6-烷基、COH、CO-C1-6-烷基、OH、O-C1-6-烷基、O-C1-6-卤代烷基、卤素、SH、S-C1-6-烷基、S-C1-6-卤代烷基、SO2-C1-6-烷基、SO2-C1-6-卤代烷基、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-烷基、SO2-N(C1-6-烷基)2、NO2、NH2、NH-C1-6-烷基与N(C1-6-烷基)2、C3-10-杂环与C5-10-杂芳基，其中C3-10-杂环与C5-10-杂芳基任选被氧代或甲基取代；其中R3.3代表H或C1-6-烷基；R3.4代表H、C1-6-烷基或C7-11-芳烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基，或R3代表选自下列的基团C6-10-芳基与C5-10-杂芳基，其任选被NR3.1R3.2取代；其中R3.1代表H、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-卤代烷基、COR3.1.1、COOR3.1.1、COR3.1.1R3.1.2或SO2-R3.1.1；及R3.1.1代表H、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C3-6-环烷基或C6-10-芳基；与R3.1.2代表H、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C3-6-环烷基或C6-10-芳基；及R3.2代表H或选自下列的基团C1-6-烷基、C3-6-环烷基与C1-6-卤代烷基，其任选被一个或多个选自下列的基团取代NH2、NH(C1-6-烷基)、N(C1-6-烷基)2、氧代与非芳香族C3-10-杂环，其可包含一个或二个选自氮、氧与硫的杂原子，其中该非芳香族C3-10-杂环任选被C1-4-烷基取代；或R3代表选自下列的基团C6-10-芳基与C5-10-杂芳基，其任选被C3-10-杂环取代，后者任选被一个或多个选自下列的基团取代C6-10-芳基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、CN、C1-6-卤代烷基、CONH2、CONH-C1-6-烷基、CON(C1-6-烷基)2、COOH、COO-C1-6-烷基、COH、CO-C1-6-烷基、氧代、OH、O-C1-6-烷基、卤素、SH、S-C1-6-烷基、NH2、NH-C1-6-烷基与N(C1-6-烷基)2；或R3代表苯并咪唑基，其任选被选自下列的基团取代C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基与C3-6-环烷基；及R4代表C1-6-烷基、C3-8-环烷基、C1-6-卤代烷基、OR4.1、NR4.1R4.2、CN或卤素；其中R4.1代表H、C1-6-烷基、C3-8-环烷基或C1-6-卤代烷基；R4.2代表H、C1-6-烷基、C3-8-环烷基或C1-6-卤代烷基；及R5代表C1-6-烷基、C3-8-环烷基、C1-6-卤代烷基、COR5.1、CONHR5.1、CON(R5.1)2、SO2-C1-6-烷基、SO2-C1-6-卤代烷基、SO2-芳基或选自下列的基团R5.2、SO2-NH-C1-6-烷基-R5.2与C1-6-烷基-R5.2，其任选被一个或多个选自下列的基团取代C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、CN、C1-6-卤代烷基、COOH、CONH-C1-6-烷基、CON(C1-6-烷基)2、CONH2、COO-C1-6-烷基、COH、CO-C1-6-烷基、O-C3-6-环烷基、O-C1-6-卤代烷基、O-C1-6-烷基、卤素、SO2-C1-6-烷基、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-烷基、SO2-N(C1-6-烷基)2、NO2、NH2、NH-C1-6-烷基与N(C1-6-烷基)2；其中R5.1代表C1-6-烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基或C6-10-芳基-C1-6-亚烷基且R5.2代表C6-10-芳基或C5-10-杂芳基；及R6代表H、C1-6-烷基或C1-6-卤代烷基；R7代表H、C1-6-烷基或C1-6-卤代烷基；或R6与R7共同形成3-6员碳环；其任选呈外消旋体、对映异构体、非对映异构体的形式，且其任选呈其可药用的酸加成盐、溶剂合物或水合物的形式，及其氘化物形式。2.如权利要求1所述的式1化合物，其中A代表CO、C=NH、d-6-亚烷基或(33.8-亚环烷基，B1代表苯基或芳香族或非芳香族环，其任选包含l、2或3个选自氧、硫与氮中的杂原子，且其任选被一个或多个选自下列的基团单-或多取代OH、0-CL6-烷基、0-d-6-卣代烷基、卣素、CK烷基与Cw-卣代烷基；B2代表苯基或吡啶基；X代表O、S、NR5或CR6r7;n代表0、1、2或3;R1代表H、d-4-烷基或d(卣代烷基；R2代表H、Cm-坑基或C,4-卣代烷基；或R'和R"与氮共同形成非芳香族杂环，其可包含1或2个氮原子；R3代表H、OH、CL6-闺代烷基或选自下列的基团C6-kt芳基、q,-杂芳基与C3.k)-杂环，其任选被曱基、氧代或OH取代；或R3代表C^-烷基，其任选被一个或多个选自下列的基团取代卣素、OH、CN、CONH2、CONH-d國6-烷基、CON(d.6-烷基)2、COOH、COO-d.6陽烷基、COH、CO-d-6-烷基、CO芳基、OH、0-CL6-烷基、0-Cw-卤代烷基、卤素、SH、S-d-6-烷基、S-C卜6-卤代烷基、SCVd-6-烷醇；SCb-Cw烷基、S02-CL6-卤代烷基、S02-NH2、S02-NH-d-6-烷基、SCVNCC^-烷基)2、N02、NH2、NH-Cw-烷基与N(CV6-烷基)2;或W代表选自下列的基团C3-8-环烷基、d-3-亚烷基桥连的C3-8-环烷基、C5-8-环烯基、d—6-烷基与d-6-烷醇，其任选被一个或多个选自下列的基团取代q.,芳基、C3-8-环烷基、C5-h)-杂芳基与C3-h)-杂环，其任选被一个或多个选自下列的基团取代d-6-烷基、d-6-卤代烷基、CN、OH、O-Cw烷基、O-d-6-囟代烷基、卣素、S-Cw-烷基、S-CL6-卣代烷基、N02、NH2、NH-d-6-烷基、N(Cw-烷基)2，Cwo-杂芳基与(33.1()-杂环，其中该Cs-川-杂芳基与Cwtr杂环任选被一个选自下列的基团取代氧代、羟基、卣素、CL6-烷基与CL6-卣代烷基;或W代表选自下列的基团d-6-烷基、C6i芳基-d-6-亚烷基、C5i杂芳基-C^-亚烷基、Cw-环烷基、C6,芳基、C5.nr杂芳基与C3.H)-杂环，其被一个或多个选自下列的基团取代B、卤素、OH、Cu6-烷基、氧代，其中B为式2化合物其中Z'代表H、OH、卤素、d.(T烷基、(^.6-烷醇、0(d—6-烷基)、(:6.1()-芳基、0-(36.1()-芳基、NH2、NH(d—6-烷基)、N(C!—6-烷基)2或(:3-7-环烷基；且Z2代表0H、NH2、NH(d-6-烷基)、N(d-6-烷基)2、0(d.6-烷基)、单环-或双环Cw-环烷基、单环-或双环C3-K)-杂环、单环-或双环Cwo-杂方基或C6.io-方基;或R代表苯基，其可被一个或多个选自下列的基团取代Qi芳基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、d-6-卤代烷基、CONH2、CONH-Cw-烷基、CON^w-烷基)2、COOH、COO-d-6-烷基、COH、CO-d-6-烷基、CO芳基、OH、0-CL6-烷基、0-d-4-卣代烷基、卣素、SH、S-CL6-烷基、S-d-4-卣代烷基、S02-Cw烷基、S02-d-4-卤代烷基、SOrNH2、S02-NH-CL6-烷基、S02-N(d—6-烷基)2、N02、NH2、NH-CL6-烷基与N(C^6-烷基)2;或RS代表苯基，其经CM-烷基取代，后者任选被选自下列的基团取代coor33、nr33r34、nhcor33、nhcoor33与笨基，其任选被一个或多个选自下列的基团取代曱基、叔丁基、F、Cl、Br、CN、OH与杂环，其可包含l、2或3个选自氧和氮的杂原子，其中该杂环任选被氧代或甲基取代；其中R"代表H或C^-烷基；R"代表H、d-6-烷基或C6-K)-芳基-d-6-亚烷基、Cw()-杂芳基-d.6-亚烷基；或R3代表被NR"R32取代的苯基；其中R31代表H、Cw-烷基、CM-面代烷基、COR311、COOR311、CONR311R312或S02-R31J;及R3'"代表H、C!-4-烷基、CM-卣代烷基、Cw-环烷基或C6,-芳基；R3丄2代表H、CM-烷基、Q-4-卤代烷基、C3-6-环烷基或C6-K)-芳基；及R"代表H、C!-4-烷基，其任选被一个或多个选自下列的基团取代NH2、NH(CM-烷基)、N(CM-烷基)2、氧代或非芳香族Cwo-杂环，其可包含1或2个氮原子且任选被曱基取代；或R代表C6.,。-芳基，其可经包含l、2或3个选自氧、硫与氮中的杂原子的Cs.K)-杂芳基取代，后者任选被一个或多个选自下列的基团取代C6-K)-芳基、Ci4-烷基、C3—6-环烷基、CN、d-4-卤代烷基、CONH2、CONH-d4-烷基、CON(d—4-烷基)2、COOH、COO-d—4-烷基、COH、CO-d-4-烷基、OH、O-d-4-烷基、卣素、SH、S-C,-4-烷基、NH2、NH-Cm-烷基与N(CM-烷基)2;或ie代表C6i芳基，其可经可包含1或2个选自氧、^^与氮的杂原子非芳香族Cw(r杂环取代，其中该C3.K)-杂环任选被一个或多个选自下列的基团取代d(烷基与氧代；或113代表苯并咪唑基，其任选被一个或多个选自下列的基团取代d(烷基、Cw-卣代烷基与C3，6-环烷基；及R4代表d(烷基、C3—6-环烷基、C,-4-卤代烷基、OR"、NR"R"、CN或卤素；R"代表H、d(烷基、C3-6-环烷基或d-4-卤代烷基；R"代表H、d-4-烷基、Cw环烷基或d(卣代烷基；R5代表CM-烷基、C3-r环烷基、d-4-卤代烷基、COR51、CONHR51、CON(R51)2、S02-d-4-烷基、S02-d(卣代烷基、S(V芳基或选自下列的基团R52、S02-CM-烷基-R52与d4-烷基-R52，其任选被下列的基团取代C!4-烷基、C24-烯基、C2-4-炔基、CN、d(卤代烷基、CONH2、CONH-d4-烷基、C0N(d4-烷基)2、COOH、COO-d.zr烷基、COH、CO-C!-4-烷基、O-d-4-环烷基、O-d-4-卣代烷基、O-d-4-烷基、卣素、SOrd—4-烷基、S02-NH2、S02-NH-d—4-烷基、S02-N(C!.4-烷基)2、N02、NH2、NH-d—4-烷基与N(d—4-烷基)2;其中R51代表Cw-烷基、Cw。-杂芳基-d-6-亚烷基或C6-k)-芳基-C!-6-亚烷基且R"代表C6-k)-芳基或Cw。-杂芳基；及R6代表H、C,—6-烷基或C!-6-面代烷基；R7代表H、(^.6-烷基或Cw-卣代烷基；或116与R"共同形成3-6员碳环；其任选呈外消旋体、对映异构体、非对映异构体的形式，且其任选呈其可药用的酸加成盐、溶剂合物或水合物的形式，及其氖化物形式。3.如权利要求1所述的式1化合物，其中R3代表CL6-烷基，其任选被一个或多个选自下列的基团取代卣素、OH、CN、CONH2、CONH-d-6-烷基、CON(cl6-烷基)2、COOH、COO-C^-烷基、COH、CO-CL6-烷基、CO芳基、OH、0-CL6-烷基、0-d.6-卤代烷基、卤素、SH、S-d-6-烷基、S-C^卤代烷基、SCVd-6-烷醇、S02-d-6-烷基、SOrCL6-卤代烷基、SOrNH2、S02-NH-Cw烷基、S02-N(d.6-烷基)2、N02、NH2、NH-CL6-烷基与N(d-6-烷基)2，或RS代表选自下列的基团C3-r环烷基、Cw-亚烷基桥连的Cw环烷基、Cs-8-环烯基、d—6-烷基与d-6-烷醇，其任选被一个或多个选自下列的基团取代Cw。-芳基、Q.s-环烷基、Cw。-杂芳基与Cwo-杂环，所述的取代基任选被一个或多个选自下列的基团取代Cw-烷基、(32.6-烯基、(:2.6-炔基、d—6-卤代烷基、CN、CONH2、CONH-d—6-烷基、CON(d.6-烷基)2、COOH、COO-d-6-烷基、COH、CO-d—6-烷基、CO-C6.kt芳基、OH、0-Cw-烷基、O-d-6-卣代烷基、卤素、SH、S-Cu6-烷基、S-d.6-卤代烷基、S02-d-6-烷醇、S02-d-6-烷基、S(Vd-6-卣代烷基、S02-NH2、S02-NH-CL6-烷基、S02-N(Cw烷基)2、N02、NH2、NH-d.6-烷基、N(d.6-烷基)2，Csi杂芳基与C3.ur杂环，其任选被一个或多个选自下列的基团取代氧代、羟基、卣素或C^-烷基与d—6-卣代烷基；或R代表选自下列的基团(:6.1()-芳基、C5.ur杂芳基与C3.H)-杂环，其可被一个或多个选自下列的基团取代C6-ur芳基、C,-6-烷基、C2—6-烯基、C2-6-炔基、d-6-卤代烷基、CONH2、CONH-Cw-烷基、CON(C!.6-烷基)2、COOH、COO-d—6-烷基、COH、CO-d-6陽烷基、CO-Cw。-芳基、OH、O-d-6-烷基、0-d-6-卣代烷基、卣素、SH、S-d—6-烷基、S-CL6-卣代烷基、S02-CL6-烷基、S02-CL6-烷醇、S02-CL6-囟代烷基、S02-NH2、S02-NH-CL6-烷基、S02-N(C"6-烷基)2、N02、NH2、NH-d.6-烷基、N(C!陽6-烷基)2与N-(S02-d-4-烷基)(R");或R代表选自下列的基团C,.6-烷基、C6—^芳基-d-6-亚烷基、Cw。-杂芳基-d-6-亚烷基、Cw-环烷基、Q霍芳基、Cs,杂芳基与C3.ur杂环，其任选被一个或多个选自下列的基团取代B、卣素、OH、d—6-烷基与氧代，其中B为式2化合物其中ZW戈表H、OH、卤素、Q-6-烷基、CL6-烷醇、0(CL6-烷基)、Cwo-芳基、0-Cw。-芳基、NH2、NH(Cw-烷基)、N(d-6-烷基)2或C3.7-环烷基且Z2代表0H、NH2、NH(d-6-烷基)、N(d-6-烷基)2、0(d-6-烷基)、单环-或双环的C3.7-环烷基、单环-或双环的C5-nr杂芳基、单环-或双环的C3-10-杂环或C6,芳基；其任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体的形式，且其任选呈其可药用的酸加成盐、溶剂合物或水合物的形式，及其氖化物形式。4.如权利要求3所述的式1化合物，其中，A代表CH2、CD2、C=NH、CHMe、CMe2、l,l，-亚环丙基或l,l，-亚环丁基；B1代表苯基；B2代表苯基；X代表O或NRS;其中R5代表曱基、乙基、环丙基、环丁基、CONHCH2-苯基、CH2CF3或苄基，其任选被F取代；且其中n代表0或1;R1代表H;R2代表H。其任选呈外消旋体、对映异构体、非对映异构体，且其任选呈其可药用的酸加成盐、溶剂合物或水合物，及其氖化物形式。5.如权利要求3或4所述的式1化合物，R3代表d—6-烷基，其任选被一个或多个选自下列的基团取代卣素、OH、CN、CONH2、CONH-CL6-烷基、CON(d.6-烷基)2、COOH、COO-C^-烷基、COH、CO-d—6-烷基、COC6.kt芳基、OH、0-CL6-烷基、S02-Cl6-烷醇；S02-d-6-烷基、S02-C!-6-卤代烷基、S02-NH2、S02-NH-Cw-烷基、S02-N(d-6-烷基)2、N02、NH2、NH-d—6-烷基与N(d.6-烷基)2,或R代表选自下列的基团(:3-8-环烷基、Cw-亚烷基桥连的<:3-8-环烷基与Cu6-烷基，其任选被一个或多个选自下列的基团取代Q.h)-芳基、C3.8-环烷基、Cs.nr杂芳基与C3.ur杂环，所述的取代基再任选被一个或多个选自下列的基团取代Ci—6-烷基、C2—6-烯基、C2—6-炔基、CL6-卤代烷基、CN、CONH2、CONH-d-6-烷基、CON(d.6-烷基)2、COOH、COO-d.6-烷基、COH、CO-Cl6-坑基、(30-(36.1()-芳基、OH、O-d—6-烷基、0陽Cl6-卤代烷基、卤素、SH、S-C"6-烷基、S-Cw卤代烷基、S02-C,-6-烷醇、S02-d—6-烷基、S(Vd—6-卣代烷基、S02-NH2、S02-NH-d-6-烷基、S02-N(d-6-烷基)2、N02、NH2、丽-CL6-烷基、N(d-6-烷基)2,Cwo-杂芳基与C3.u)-杂环，其任选被一个或多个选自下列的基团取代氧代、羟基、卤素或Cw-烷基与d—6-卤代烷基；或R代表选自下列的基团C6-ht芳基、具有1至4个选自N、O、S中杂原子的C3-s-杂环与具有1至2个选自N、O、S中杂原子的C5.ur杂芳基，其任选被一个或多个选自下列的基团取代(36.1()-芳基、d—6-烷基、d-6-卣代烷基、CONH2、CONH-d-6-烷基、CON(d-6-烷基)2、COOH、COO-CL6-烷基、COH、CO-CL6-烷基、CO-C6-kt芳基、OH、0-d.6陽烷基、OCL6-卤代烷基、卤素、S02-CL6-烷基、S02-CL6-烷醇、SOrCw卣代烷基、SOrNH2、S02-NH-d—6-烷基、S02-N(d-6-烷基)2、N02、NH2、NH-d.6-烷基、N(d.6-烷基)2与N-(S02-d-4-烷基)(R34),其中R"为C5.10-杂芳基-C^-亚烷基；或R代表选自下列的基团CL6-烷基、C6,芳基-d-6-亚烷基、Cw(r杂芳基-Q-6-亚烷基、Cw-环烷基、Q-k)-芳基、具有1至4个选自N、O、S中杂原子的C3—8-杂环与具有1至2个选自N、O、S中杂原子的Cw()-杂芳基，在各种情形下其任选分别经一个或多个选自下列的基团取代B、卤素、OH、d—6-烷基、氧代，其中B为式2化合物其中Z'为H、OH、卤素、CL6-烷基、Cw烷醇或0(d-6-烷基)与Z2为OH、NH2、NH(d-6-烷基)、N(d-6-烷基)2、0(C^-烷基)、单环-或双环的C3-7-环烷基、单环-或双环的C5-nr杂芳基、单环-或双环的C3.10-杂环或Cw。-芳基；且其中R4代表H、F或Cl。其任选呈外消旋体、对映异构体、非对映异构体的形式，且其任选呈其可药用的酸加成盐、溶剂合物或水合物的形式，及其氖化物形式。6.如权利要求1至3中任一项所述的式1化合物，其中A代表CO、C=NH、C,4-亚烷基或C3—6-亚环烷基、C—6-亚烷基或(33-8-亚环烷基；B1代表苯基或吡啶基；B2代表苯基或吡啶基；，X代表O或NR5;n代表O、1、2或3;R1代表H、曱基、乙基或丙基；R2代表H、曱基、乙基或丙基；R3代表H、OH、CL6-卤代烷基或C6.nr芳基或选自下列的基团Q.,杂芳基与C3-ur环烷基，其可包含1、2或3个氮原子，且其任选被曱基取代；或R代表选自下列的基团环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基、曱基、乙基、丙基与丁基，其任选被一个或多个选自下列的基团取代C6.1(r芳基与Cwo-杂环，所述的取代基再任选被一个或多个选自下列的基团取代CK烷基、C!—6-卤代烷基、CN、OH、O-Cw-烷基、O-Cw-卤代烷基、卣素、S-Cw-烷基、S-Cw卣代烷基、N02、NH2、NH-d—6-烷基与N(C^-烷基)2;或RS代表苯基，其任选被一个或多个选自下列的基团取代Cwo-芳基、C2.4-烯基、C2-4-炔基、d-4-卤代烷基、CONH2、CONH-d-4-烷基、CON(Cw烷基)2、COOH、COO-C,—4-烷基、COH、CO-d-4-烷基、CO-C6—kt芳基、OH、O-CM-烷基、O-CM-卤代烷基、卤素、SH、S-d—4-烷基、S-CM-卤代烷基、S02-C!4-烷基、S02-d-4-卣代烷基、SOrNH2、SCVNH-Ck烷基、S02-N(d-4-烷基)2、N02、NH2、NH-C,—4-烷基与N(C,.4-烷基)2;或R3代表苯基，其任选被d-4-烷基取代，后者任选再被选自下列的基团取代COOR33、NR33R34、NHCOR33、NHCOOR33、对氟苯基与杂环，其可包含l、2或3个选自氧和氮中的杂原子，且其任选被氧代取代；其中R"代表H或d(烷基；R"代表H、d-4-烷基、C6-KT芳基-Cw-亚烷基或Cs-Kr杂芳基-CL6-亚烷基；或R3代表苯基，其可经NR"R"取代；其中R"代表H、C,-4-烷基、COR311、COOR3丄1、00"1131111312或S02-R3J1;及R3B代表H、CM-烷基或C6i芳基；R3i2代表H、Cw烷基或(:6.1{)-芳基；R"代表H、d(烷基，其任选被一个或多个选自下列的基团取代NH2、NH(CM-烷基)、N(CM-烷基)2、氧代或C3-nr杂环，其可包含1或2个氮原子，且其任选被曱基取代；或R代表苯基，其可经包含l、2或3个选自氧、硫与氮的杂原子的C5_1(r杂芳基取代，其中Cwo-杂芳基任选被一个或多个选自下列的基团取代C6-K)-芳基、Cw烷基、CM-卤代烷基、C3-6-环烷基、CN、CONH2、CONH-d4-烷基、CON(CM-烷基)2、COOH、COO-d.4-烷基、COH、CO-C!-4-烷基、OH、0-d—4-烷基、卤素、NH2与N(CM-烷基)2;或R代表苯基，其可经可包含l、2或3个选自氧、硫与氮中的杂原子的C5.ur杂芳基取代，其中C5.H)-杂芳基任选被一个或多个选自下列的基团取代d—4-烷基与氧代；或113代表苯并咪唑基，其任选被一个或多个选自下列的基团取代甲基、乙基、丙基、CF3、CH2CF3、环丙基、环戊基与环己基；及R4代表CM-烷基、C!-4-卣代烷基或卣素；及R5代表选自下列的基团CM-烷基、(:3-6-环烷基、COR51、CONHR51、C6-,芳基、S02-C6i芳基-CL6-亚烷基、S02-C6—K)-芳基或C6i芳基-d-6-亚烷基与C5.,杂芳基-d-6-亚烷基，其任选被一个或多个选自下列的基团取代CM-烷基、Cw烯基、C2-4-炔基、CN、CM-卤代烷基、CONH2、CONH-d4-烷基、CON(d.4-烷基)2、COOH、COO-CM-烷基、COH、CO-d-4-烷基、OH、O-CM-烷基、卤素、S02-CM-烷基、S02-NH2、S02-NH-d—4-烷基、S02-N(CM-烷基)2、N02、NH2、NH-C,-4-烷基与N(Cw烷基)2;及R"代表d(烷基或C6-K)-芳基-C^-亚烷基；其任选呈外消旋体、对映异构体、非对映异构体的形式，且其任选呈其可药用的酸加成盐、溶剂合物或水合物的形式，及其氘化物形式。7.式la化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中A、X、n、R1、R2、E与W如权利要求1至3中的定义，其任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体的形式，且其任选呈其可药用的酸加成盐、溶剂合物或水合物的形式，及其氖化物形式。8.根据权利要求1至7中任一项所述的式1或la化合物，其中X代表0;其任选呈外消旋体、对映异构体、非对映异构体的形式，且其任选呈其可药用的酸加成盐、溶剂合物或水合物的形式，及其氖化物形式。9.根据权利要求1至7中任一项所述的式1或la化合物，其中X代表NR5;其任选呈外消旋体、对映异构体、非对映异构体的形式，且其任选呈其可药用的酸加成盐、溶剂合物或水合物的形式，及其氖化物形式。10.根据权利要求1至7中任一项所述的式1或la化合物，其中X代表CR6R7;其任选呈外消旋体、对映异构体、非对映异构体的形式，且其任选呈其可药用的酸加成盐、溶剂合物或水合物的形式，及其氖化物形式。11.根据权利要求1至7中任一项所述的式1或la化合物，其中A代表CH2、CHMe、CMe2、C=NH、l,l，-亚环丙基或l,l，-亚环丁基；B1代表苯基；B2代表苯基；X代表0或NR5;n代表0、1或2;R1代表H、曱基或乙基；R2代表H、曱基或乙基；R3代表H、环丙基、环丁基、N-曱基-哌啶基、吡啶基、苯基或4-苯基-环己烷基或R3代表苯基，其任选被一个或多个选自下列的基团取代苯基、曱基、乙基、丙基、丁基、CF3、CONH2、CONHMe、CONMe2、COOH、COOMe、COOEt、COH、COMe、OH、OMe、OEt、F、Cl、Br、SH、S02Me、SONH2、SONMe2、N02、NH2、NHMe与NMe2;或R3代表苯基，其任选被选自下列的基团取代曱基与乙基，后者任选被一个或多个选自下列的基团取代COOH、COOMe、NH2、NMe2、NHCOMe、NHCOO-叔丁基、NMe(节基)、对氟苯基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷-2-酮基、咪唑基与三唑基；或R3代表被NR"R"取代的苯基，其中R"代表H、甲基、COH、COMe、COOMe、CONH2、CONMe2、S02Me、S02CF3或S02-苯基；且其中R"代表H或选自下列的基团曱基与乙基，其任选被一个或多个选自下列的基团取代NH2、NHMe、NMe2、N-艰咬基、N-吗啉基与N-甲基-哌。秦基，其中该N-哌啶基、N-吗啉基与N-曱基-哌。秦基任选再被氧代取代；或R3代表苯基，其可经可包含1或2个选自氧、硫与氮中的杂原子的C5_10-杂芳基取代，其中该Cs,杂芳基任选被一个或多个选自下列的基团取代苯基、甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、环丁基、CF3、CN、CONH2、CONMe2、CONEt2、COOH、COOMe、COOEt、COH、COMe、OH、OMe、OEt、F、Cl、Br、NH2、NMe2、NEt2与NPr2;或R3代表被包含1或2个选自氧和氮中杂原子的Cwo-杂环取代的苯基，其中该Cwo-杂环任选被一个或多个选自下列的基团取代CM-烷基与氧代；或R代表苯并咪唑基，其任选被一个或多个选自下列的基团取代曱基、丙基、CF3、CH2CF3、环丙基与环己基；且其中R4代表曱基、乙基、丙基、丁基、CF3、CH2CF3、F、Cl或Br;R5代表选自下列的基团曱基、乙基、丙基、丁基、环丙基、环丁基、CF3、CH2CF3、COR51、CONHR51、苯基、苯基磺酰基与千基，其中千基任选被一个或多个选自下列的基团取代曱基、乙基、丙基、丁基、CF3、CN、CONH2、CONMe2、CONEt2、COOH、COOMe、COOEt、COH、COMe、OH、OMe、OEt、F、Cl、Br、S02Me、SONH2、SONMe2、N02、NH2、NMe2、磁2与腊2;R51代表甲基、乙基、丙基、丁基或苄基；其任选呈外消旋体、对映异构体、非对映异构体的形式，且其任选呈其可药用的酸加成盐、溶剂合物或水合物的形式，及其氖化物形式。12.如权利要求1至7或11中任一项所述的式1或la化合物，其中A代表CH2、CHMe、CMe2、l，l，-亚环丙基、l,l，-亚环丁基；B1代表苯基；B2代表苯基；X代表O或NR5;n代表0或1;R1代表H;R2代表H;R3代表H、4-苯基-环己烷基或R3代表苯基，其任选被NR"R"取代；其中R31代表H、曱基、S02Me、S02CF3或S02-苯基，及R32代表H或选自下列的基团曱基与乙基，其任选被一个或多个选自下列的基团取代NH2、NHMe、NMe2、氧代、N-。底咬基、N-吗啉基与N-曱基-哌溱基；或R3代表被包含1、2或3个选自氧、硫与氮中杂原子的Cs,-杂芳基取代的苯基，其中该C5.K)-杂芳基任选被一个或多个选自下列的基团取代苯基、曱基、乙基、丙基、丁基、环丙基、环丁基、CF3、CN、CONH2、CONMe2、CONEt2、COOH、COOMe、COOEt、COH、COMe、OH、OMe、OEt、F、Cl、Br、S02Me、SONH2、SONMe2、N02、NH2、NMe2、NEt2与NPr2;或R3代表苯基，其可被包含1或2个选自氧和氮中的杂原子的Cw。-杂环取代，该杂环任选被一个或多个选自下列的基团取代d(烷基与氧代的Cw。-杂环取代；且其中R4代表H、F或Cl;R5代表曱基、乙基、环丙基、环丁基、CH2CF3或苄基，其中该千基任选被F取代；其任选呈外消旋体、对映异构体、非对映异构体的形式，且其任选呈其可药用的酸加成盐、溶剂合物或水合物的形式，及其氘化物形式。13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其是作为药物组合物。14.根据权利要求1至12中任一项的化合物在制备用于治疗可经抑制PDE4酶而治疗的疾病的药物中的用途。15.根据权利要求1至12中任一项的化合物在制备用于治疗呼吸道或胃肠道病症或疾病，及关节、皮肤或眼睛的炎性疾病、癌症，及外周或中枢神经系统的疾病的药物中的用途。16.根据权利要求1至12中任一项的化合物在制备供预防与治疗伴有粘液增加的呼吸道或肺病、气道炎症与/或阻塞性疾病的药物中的用途。17.根据权利要求1至12中任一项的化合物在制备用于治疗炎性与阻塞性疾病，如COPD、慢性鼻窦炎、嗜喘、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎的药物中的用途。18.根据权利要求1至12中任一项的化合物在制备用于治疗胃肠道炎性疾病的药物中的用途。19.根据权利要求1至12中任一项的化合物在制备用于预防与治疗周边或中枢神经系统疾病，如抑郁症、两极性或躁狂性抑郁症、急性与慢性焦虑症、精神分裂症、阿尔兹海默氏症、帕金森氏症、急性与慢性多发性硬化症或急性与慢性疼痛及因中风、缺氧或颅面创伤引起的脑伤害的药物中的用途。20.药用制剂，其特征在于其中包含一种或多种如权利要求1至12中任一项的式1或la化合物。21.适合可吸入给药的药用制剂，其特征在于其中包含如权利要求1至12中任一项的式1或la化合物。22.药物组合物，其中除了一种或多种如权利要求1至12中任一项的式1或la化合物外，还包含一种或多种选自下列的化合物作为另一种活性物质(3-模拟剂、抗胆石威能剂、皮质甾类、其他PDE4-抑制剂、LTD4-拮抗剂、EGFR-抑制剂、多巴胺激动剂、Hl-抗组胺药、PAF-拮抗剂与PI3-激酶抑制剂或其双重或三重组合物。23.根据流程图l方法制得的式i、ii或iii的中间产物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>ii，或24.根据权利要求23所述的中间产物，其中PG为烯丙氧基羰基保护基或叔丁基氧羰基保护基且其中X为O或NR5,其中RS如权利要求1的定义。25.才艮据流程图2方法的如式I、II、III、IV或V的中间产物，IV，或其中G代表N02或NH2,且其中X与113如权利要求1至12中的定义。全文摘要本发明涉及新颖的式1化合物，其杂衍生物，及其可药用盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物，其适用于治疗呼吸道或胃肠道病症或疾病、关节、皮肤或眼睛的炎性疾病、外周或中枢神经系统疾病或癌症，以及含该化合物的药物组合物。文档编号C07D209/00GK101166723SQ200680014557公开日2008年4月23日申请日期2006年4月13日优先权日2005年4月28日发明者乔格·克利,于尔根·麦克,伯吉特·琼,彼得·尼古劳斯,拉尔夫·安德斯科维茨,罗尔夫·戈吉尔,雷纳·沃尔特,霍斯特·多林格申请人:贝林格尔·英格海姆国际有限公司