专利名称：用于治疗炎性皮肤疾病的1-胺基-烷基环己烷衍生物类的制作方法
技术领域：
本发明涉及对罹患炎性皮肤疾病的个体的治疗，该治疗包含对该个体给药有效量 的1-胺基-烷基环己烷衍生物。
背景技术：
本发明涉及治疗罹患炎性皮肤疾病的患者的方法，该炎性皮肤疾病包括痤疮、红 斑痤疮、湿疹、特应性皮炎、牛皮癣或油性皮肤。痤疮是最常见的皮肤疾病。流行病学数据显示，高达80%的个体可能罹患此病。 男性及女性发生痤疮的机率大致相等，发病年龄通常始于10至14岁，在20至25岁时消退。 在一些患者中，痤疮一直持续存在到40或50岁(持久性痤疮)。痤疮的临床特征从轻微表 现(例如少数粉刺(痤疮病灶)伴随偶而发炎的丘疹脓疱至较严重病例中的“临床”痤疮) 至脸部或上躯干的严重发炎及脓疡形成不等。随后可能发生毛囊破裂导致异物反应包括脓 疡、瘘管及发炎的全身性症状(聚合性痤疮)。一般相信由雄激素所调节的皮脂产生增加被认为是痤疮(皮脂漏)发生的主要原 因之一。痤疮发生的另一前提是导致过度角化的毛囊角质化扰乱。导致毛囊过度角化的因 素包括下列局部毛囊亚麻仁油酸缺乏、致粉刺皮脂成分、由皮脂、细菌代谢产物及炎症媒 介物所组成的脂质组成的改变。丙酸杆菌(疮疱丙酸杆菌(Propionibacterium acnes))是毛囊中的优势细菌。这 些细菌喜好微氧或厌氧条件且优先群集于有高皮脂产生的区域。在11至20岁的痤疮患者 所发现的丙酸杆菌浓度相比于11至20岁无痤疮者高出4个对数级。细菌脂肪酶释放刺激 性及促炎性(pro-inflammatory)游离酸和其他潜在的促炎性细菌代谢产物诸如蛋白酶、 透明质酸酶及趋化因子。丙酸杆菌的代谢产物，尤其是趋化物质诱发毛囊及围毛囊发炎。 其他免疫性及炎性因子亦影响痤疮的发生及病程(例如toll样受体2、IL-U IL-8、LTB4、 PPAR α)。有许多局部性及全身性治疗选择可用于痤疮。痤疮的局部性治疗包括类视色素 (retinoids)，其使毛囊角化正常化；过氧化苯甲酰(benzoylperoxide) (BPO)，其是减少毛 囊内疮疱丙酸杆菌(P. acnes)的抗细菌剂；及具有抗细菌功效的局部抗生素。痤疮的全身 性治疗选择包括抗生素。女性患者的全身性治疗选择亦包括荷尔蒙。红斑痤疮是一种常见的慢性皮肤发炎疾病，主要发生于脸部皮肤。该病常见于30 至40岁的年龄，以40至50岁为尖峰。红斑痤疮的原因尚未被鉴别。脸部血管反应性、真 皮结缔组织结构或组成、皮脂腺结构、微生物群集及多种因素的组合分别改变皮肤对红斑 痤疮促发因子的反应，这些因素被视为主要的病理机制。重要的促发因子特别似乎为高温 或低温、日晒、风、热饮、辣食、酒精、运动、情绪及导致脸部潮红及发红的局部刺激物。早期 红斑痤疮的特征为主要发生于脸颊的持续红斑及毛细血管扩张，随后通常发生丘疹及脓疱 性丘疹。晚期可能发生广泛的结缔组织及皮脂腺增生。这可导致鼻肥大，称为肥大性酒渣 鼻。红斑痤疮分阶段发生，可能影响眼睛，最常导致眼睑炎及结膜炎。红斑痤疮可发生于脸 部以外的区域，诸如耳后区域以及颈部、胸部、背部及头皮。红斑痤疮的临床表现可能类似痤疮，但不同的是，红斑痤疮不是原发性毛囊疾病。口服四环素抗生素诸如四环素、多西霉素(doxycycline)及米诺霉素 (minocycline)及局部抗生素诸如用于痤疮的甲硝唑(metronidazole)亦可作为红斑痤疮 的治疗选择，且被用于缓解丘疹、脓疱、发炎及一些发红。湿疹是包含许多发炎皮肤状况的总称，诸如特应性皮炎、过敏性接触性皮炎及职 业性皮炎。特应性皮炎是一种通常始于早期婴儿时期的瘙痒症(虽然成年发生的变异型亦 被辨识)。特应性皮炎的特征为瘙痒、湿疹性病灶、干燥症(皮肤干燥)及苔癣样硬化(皮 肤增厚及皮肤瘢痕增加)。特应性皮炎起因于导致缺陷性皮肤屏障的基因易感性基因、先天免疫系统缺陷与 对过敏原及微生物抗原的加剧免疫反应的复杂交互作用。该屏障的功能异常是由角化包膜 基因(丝聚蛋白(fillagrin)及兜甲蛋白(Ioricrin))的下调、脑酰胺的量减少、内源性蛋 白水解酶的量增加及跨表皮水分流失严重所造成。对该屏障的干扰亦可能由肥皂及清洁剂 和/或暴露于源自家尘螨及金黄葡萄球菌Staphylococcus aureus)的外源性蛋白酶所 致。此因特应性皮肤缺乏特定内源性蛋白酶抑制剂而恶化。这些表皮变化可能导致皮肤吸 收的过敏原增加及微生物群集增加。目前认为微生物超抗原扮演重要角色；它们可以更轻 易地经由该受干扰的屏障渗进活皮肤层并诱导T细胞(主要为显示先前遭遇抗原的经活化 的记忆T细胞)偶而伴随巨噬细胞的流入。瘙痒是特应性皮炎的显著特征，其表现为暴露于过敏原、湿度改变、流汗及低浓度 的刺激物后的皮肤过度反应及搔抓。对瘙痒的机制了解不多；然而，一般相信炎症细胞扮演 重要角色。有所谓的痒-抓循环。重复搔抓活动区在前额皮质及眼窝前额皮质的区域。此 可解释搔抓的快乐及冲动成分，且可能与内源性类鸦片的释放有关。特应性皮炎的重复搔 抓导致神经肽及鸦片剂的分泌，此可能进一步加剧恶性痒抓循环。牛皮癣是致病机制未知的多源性遗传多因子炎性皮肤疾病，其致病机制可能受一 些环境因素影响。有强烈的基因基础导致表皮生长及分化的复杂改变及多重生化、免疫及 血管异常，并与神经系统功能有不甚了解的关系。牛皮癣的致病机制相当复杂，涉及局部及 全身性因子。目前来说，异常的表皮过度增生被视为在T淋巴细胞媒介的自体免疫反应之 后的继发现象。亦有报告指出，对链球菌属的免疫反应亦可能是因素之一。病灶皮肤的表皮 增生的特征在于增加自静止GO族群招募循环周期细胞。与较早的数据不同的是，牛皮癣病 灶中的细胞循环时间实质上为正常。特别地，基底上层部分的特征在于正常皮肤中不存在 或被限制表达的分子的表达。在原发性角质细胞培养中，源自牛皮癣斑的CD4+T淋巴细胞 株的可溶性因子促进牛皮癣CD29+角蛋白(keratin)-10次族群的增生，然而源自正常个体 的CD29+角蛋白-10角质细胞对来自相同T细胞株的可溶性因子无法呈现该生长反应。此 显示源自牛皮癣斑的表皮细胞的次族群确实对源自牛皮癣斑的T淋巴细胞株有异常反应。油性皮肤是因为皮脂腺过度产生皮脂。过度产生皮脂可能是由怀孕及停经期间的 荷尔蒙不平衡、遗传、饮食、避孕药、化妆品的使用或湿热天气或疾病诸如帕金森氏症所引 起。过多的皮脂造成表面油腻、阻塞毛孔、给生活在皮肤上的细菌(丙酸杆菌)提供养 分且导致痤疮急性发作。
传染性脓疱病(impetigo contagiosa)是最常发生于学校儿童之间的表层细菌性 皮肤感染。进行密切接触运动诸如橄榄球及摔角的人不论年龄如何也容易得到此病。脓疱 病不常发生于成人。该病具高度传染性，又名学校疮(school sores) 0其主要是由金黄葡 萄球菌及酿脓链球菌(Sti^ptococcus pyogenes)所引起。脓疱症通常呈现为由干燥血清 形成的蜂蜜色疮痂，常见于手臂、腿部或脸部。该感染是藉由直接接触病灶或鼻腔带菌者而 扩散。潜伏期为1至3天。在空气中的干燥链球菌对完整皮肤不具感染性。搔抓可能扩散 病灶。良好的卫生习惯有助于防止脓疱病扩散。传染性脓疱病的亚型为水泡性脓疱病(bullous impetigo)及脓疮(ecthyma)。水 泡性脓疱病主要影响2岁以下的婴幼儿。该疾病造成不痛的充满液体的水泡，通常在躯干、 手臂及腿上。水泡周围的皮肤通常呈现红色及发痒，但不感疼痛。水泡可能有大有小，当破 裂时形成黄色结痂，相比于其他类型脓疱病的疮可能持续较长时间。脓疮是较为严重的脓 疱病型式，其中感染进入更深的皮肤第二层真皮层。征候及症状包括·疼痛、充满液体或脓液的疮，会变成深层溃疡，通常在腿及脚上；·覆盖疮的硬、厚、灰黄色结痂；·感染区域的淋巴腺肿大；·结痂掉落后出现针尖大小至铜币大小的小孔；·溃疡愈合后仍有疤痕。对传染性脓疱病及其亚型的治疗通常开具局部或口服抗生素处方。轻微病 例可用杀菌性软膏治疗，诸如梭链孢酸(fusidic acid)、莫匹罗星(mupirocin)、氯霉 素(chloramphenicol)、氯碘喹啉(clioquinol)或新霉素(neosporin)。较严重的病例 需要口服抗生素，诸如双氯青霉素(dicloxacillin)、氟氯青霉素(flucloxacillin)或 红霉素(erythromycin)。或者，阿莫西林(amoxicillin)与克拉维酸钾(clavulanate potassium)、头孢菌素(c印halosporins)(第一代)及许多其他抗生素的组合亦可被用来 作为抗生素治疗。所提及的药物可以其任何药学上可接受的盐、光学异构物、非对映异构 物、对映异构物、水合物及药学上可接受的盐的形式使用。炎性皮肤疾病的现存治疗有许多缺点。类视色素是痤疮的可用治疗选择。在经类视色素治疗后的临床改善通常需要数周 之久，且类视色素已知具有致畸胎性。类视色素亦可能为刺激物。BPO的起始作用相当快 且对丙酸杆菌的抗药性尚未被报告；然而，BPO是漂白剂，因此可能使衣物及床单变白。另 外，BPO是潜在的刺激物，可能具有突变剂的作用。许多目前所使用的局部抗生素已导致高 比例的抗药性。因此，有需要改善痤疮及其他炎性皮肤疾病的治疗。1-胺基-烷基环己烷衍生物诸如奈美胺(neramexane)(亦称为1_胺基-1，3，3， 5，5_五甲基环己烷)已被发现可用于治疗许多疾病，特别是特定神经疾病，包括阿尔兹海 默症及神经病性疼痛。ι-胺基-烷基环己烷衍生物诸如奈美胺被详细公开于美国专利号 6，034，134及6，071，966中，该等专利的主题藉此以参照方式纳入此处。WO 2007/06^15亦公开包含奈美胺的修饰释放剂型可被用于治疗许多状况包括 糖尿病神经病性疼痛、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、多发性硬化症、过敏性肠症候群、食欲紊 乱、肥胖、暴食症、自闭症、注意力涣散症候群、注意力涣散多动症、双极性疾患、耳鸣、霉菌 症及牛皮癣症。
意外的是，目前已发现1-胺基-烷基环己烷衍生物诸如奈美胺亦适用于治疗炎性 皮肤疾病。1-胺基-烷基环己烷衍生物诸如奈美胺对皮脂细胞的有利影响亦导致有效治疗 炎性皮肤疾病，包括痤疮、红斑痤疮、湿疹、特应性皮炎、牛皮癣及油性皮肤。对皮脂细胞增 生和/或分化的影响及因此减低油脂产生的能力允许调节皮脂分泌。除了调节整体皮脂之 外，皮脂的组成亦可以被影响，导致该有病毛囊的病态生理表现型的正常化。炎性皮肤疾病的患者通常表现受干扰的皮肤屏障功能。1-胺基-烷基环己烷衍生 物诸如奈美胺可能改善皮肤屏障功能且防止屏障恢复的延缓，导致对皮肤内环境稳定的正 向效应。
发明内容
本发明涉及一种在有此需要的个体中治疗炎性皮肤疾病的方法，该炎性皮肤疾病 诸如痤疮、红斑痤疮、湿疹、特应性皮炎、牛皮癣或油性皮肤，该方法包括对该个体给药有效 量的ι-胺基-烷基环己烷衍生物(例如奈美胺或其药学上可接受的盐诸如奈美胺甲磺酸
^Tt. ) ο本发明亦涉及一种治疗炎性皮肤疾病诸如传染性脓疱病的方法。本发明的另一方面涉及该方法，其中奈美胺甲磺酸盐是以约5毫克至约150毫克 /天的范围给药，或奈美胺甲磺酸盐是以约5毫克至约100毫克/天的范围给药，或奈美胺 甲磺酸盐是以约5毫克至约75毫克/天的范围给药，或其中奈美胺甲磺酸盐是以约50毫 克/天给药，或其中奈美胺甲磺酸盐是于例如口服制剂中以约75毫克/天给药。本发明的另一方面涉及该方法，其中该1-胺基-烷基环己烷衍生物(例如奈美胺 或其药学上可接受的盐诸如奈美胺甲磺酸盐)是经一天一次、一天二次(b. i. d.)或一天三 次给药。本发明的另一方面涉及该方法，其中该1-胺基-烷基环己烷衍生物(例如奈美胺 或其药学上可接受的盐诸如奈美胺甲磺酸盐)是以立即释放型制剂给药。本发明的另一方面涉及该方法，其中该1-胺基-烷基环己烷衍生物(例如奈美胺 或其药学上可接受的盐诸如奈美胺甲磺酸盐)是以修饰释放型制剂给药。本发明的另一方面涉及该方法，其中该1-胺基-烷基环己烷衍生物(例如奈 美胺或其药学上可接受的盐诸如奈美胺甲磺酸盐)是以局部制剂给药，诸如局部洗去性 (rinse-off)或驻留性(leave-on)制剂。本发明的另一方面涉及该方法，其中该1-胺基-烷基环己烷衍生物(例如奈美胺 或其药学上可接受的盐诸如奈美胺甲磺酸盐)是以介于0. 1至99重量％的制剂给药。本发明的另一方面涉及该方法，其中该1-胺基-烷基环己烷衍生物(例如奈美胺 或其药学上可接受的盐诸如奈美胺甲磺酸盐)是以口服制剂给药。本发明的另一方面涉及该方法，其中该1-胺基-烷基环己烷衍生物(例如奈美胺 或其药学上可接受的盐诸如奈美胺甲磺酸盐)是经全身性给药。本发明的另一方面涉及一种在有此需要的个体中治疗炎性皮肤疾病的方法，该方 法包括对该个体给药有效量的ι-胺基-烷基环己烷衍生物(例如奈美胺或其药学上可接 受的盐诸如奈美胺甲磺酸盐)与已显示可有效治疗或预防炎性皮肤疾病的额外医药剂(例如抗微生物剂、抗生素、类视色素或类固醇)。本发明的另一方面涉及一种在有此需要的个体中治疗痤疮的方法，该方法包括对 该个体给药有效量的ι-胺基-烷基环己烷衍生物(例如奈美胺或其药学上可接受的盐诸 如奈美胺甲磺酸盐)与已显示可有效治疗或预防炎性皮肤疾病的额外医药剂(例如抗微生 物剂、抗生素、类视色素或类固醇)。本发明的另一方面涉及一种在有此需要的个体中治疗痤疮的方法，该方法包括对 该个体给药有效量的ι-胺基-烷基环己烷衍生物(例如奈美胺或其药学上可接受的盐诸 如奈美胺甲磺酸盐)与已显示可有效治疗或预防痤疮的额外医药剂(例如抗微生物剂、抗 生素、类视色素、类固醇或其他非特定剂)。本发明的另一方面涉及这样一种方法，其中该1-胺基-烷基环己烷衍生物(例如 奈美胺或其药学上可接受的盐诸如奈美胺甲磺酸盐)与该额外医药剂(例如抗微生物剂、 抗生素、类视色素或类固醇)是一起给药。本发明的另一方面涉及这样一种方法，其中该1-胺基-烷基环己烷衍生物(例如 奈美胺或其药学上可接受的盐诸如奈美胺甲磺酸盐)与该额外医药剂(例如抗微生物剂、 抗生素、类视色素或类固醇)是以单一制剂给药。本发明的另一方面涉及这样一种方法，其中该1-胺基-烷基环己烷衍生物(例如 奈美胺或其药学上可接受的盐诸如奈美胺甲磺酸盐)与该额外医药剂(例如抗微生物剂、 抗生素、类视色素或类固醇)是以局部制剂，诸如局部洗去性或驻留性制剂给药。本发明的另一方面涉及这样一种方法，其中该1-胺基-烷基环己烷衍生物(例如 奈美胺或其药学上可接受的盐诸如奈美胺甲磺酸盐)与该额外医药剂(例如抗微生物剂、 抗生素、类视色素或类固醇)是经全身性给药。本发明的另一方面涉及这样一种方法，其中该1-胺基-烷基环己烷衍生物(例如 奈美胺或其药学上可接受的盐诸如奈美胺甲磺酸盐)与该额外医药剂(例如抗微生物剂、 抗生素、类视色素或类固醇)是以口服制剂给药。本发明的另一方面涉及用于治疗炎性皮肤疾病诸如痤疮、红斑痤疮、湿疹、特应性 皮炎、牛皮癣或油性皮肤的1-胺基-烷基环己烷衍生物(例如奈美胺或其药学上可接受的 盐诸如奈美胺甲磺酸盐)。本发明的另一方面涉及用于治疗炎性皮肤疾病诸如传染性脓疱病的1-胺基-烷 基环己烷衍生物(例如奈美胺或其药学上可接受的盐诸如奈美胺甲磺酸盐)。本发明的另一方面涉及1-胺基-烷基环己烷衍生物(例如奈美胺或其药学上可 接受的盐诸如奈美胺甲磺酸盐)在制备用于治疗炎性皮肤疾病的药物中的用途。本发明的另一方面涉及如上述定义的衍生物或用途，其中奈美胺甲磺酸盐是以约 5毫克至约150毫克/天的范围给药，或奈美胺甲磺酸盐是以约5毫克至约100毫克/天的 范围给药，或奈美胺甲磺酸盐是以约5毫克至约75毫克/天的范围给药，或其中奈美胺甲 磺酸盐是以约50毫克/天给药，或其中奈美胺甲磺酸盐是于例如口服制剂中以约75毫克 /天给药。本发明的另一方面涉及如上述定义的衍生物或用途，其中该1-胺基-烷基环己烷 衍生物(例如奈美胺或其药学上可接受的盐诸如奈美胺甲磺酸盐)是经一天一次、一天二 次(b. i. d.)或一天三次给药。
本发明的另一方面涉及如上述定义的衍生物或用途，其中该1-胺基-烷基环己烷 衍生物(例如奈美胺或其药学上可接受的盐诸如奈美胺甲磺酸盐)是以立即释放制剂或修 饰释放制剂给药。本发明的另一方面涉及如上述定义的衍生物或用途，其中该1-胺基-烷基环己烷 衍生物(例如奈美胺或其药学上可接受的盐诸如奈美胺甲磺酸盐)是以局部制剂，诸如局 部洗去性或驻留性制剂给药。本发明的另一方面涉及如上述定义的衍生物或用途，其中该1-胺基-烷基环己烷 衍生物(例如奈美胺或其药学上可接受的盐诸如奈美胺甲磺酸盐)是以介于0. 1至99重 量％的制剂给药。本发明的另一方面涉及如上述定义的衍生物或用途，其中该1-胺基-烷基环己烷 衍生物(例如奈美胺或其药学上可接受的盐诸如奈美胺甲磺酸盐)是以口服制剂给药。本发明的另一方面涉及如上述定义的衍生物或用途，其中该1-胺基-烷基环己烷 衍生物(例如奈美胺或其药学上可接受的盐诸如奈美胺甲磺酸盐)是经全身性给药。本发明的另一方面涉及如上述定义的衍生物或用途，其中给药至少一种已显示可 有效治疗或预防炎性皮肤疾病的额外医药剂(例如抗微生物剂、抗生素、类视色素或类固 醇)。本发明的另一方面涉及如上述定义的衍生物或用途，其中该1-胺基-烷基环己烷 衍生物(例如奈美胺或其药学上可接受的盐诸如奈美胺甲磺酸盐)与该额外医药剂(例如 抗微生物剂、抗生素、类视色素或类固醇)一起给药。本发明的另一方面涉及如上述定义的衍生物或用途，其中该1-胺基-烷基环己烷 衍生物(例如奈美胺或其药学上可接受的盐诸如奈美胺甲磺酸盐)与该额外医药剂(例如 抗微生物剂、抗生素、类视色素或类固醇)以单一制剂给药。本发明的另一方面涉及如上述定义的衍生物或用途，其中该1-胺基-烷基环己烷 衍生物(例如奈美胺或其药学上可接受的盐诸如奈美胺甲磺酸盐)与该额外医药剂(例如 抗微生物剂、抗生素、类视色素或类固醇)是以局部制剂，诸如局部洗去性或驻留性制剂给药。本发明的另一方面涉及如上述定义的衍生物或用途，其中该1-胺基-烷基环己烷 衍生物(例如奈美胺或其药学上可接受的盐诸如奈美胺甲磺酸盐)与该额外医药剂(例如 抗微生物剂、抗生素、类视色素或类固醇)是以口服制剂给药。本发明的另一方面涉及如上述定义的衍生物或用途，其中该1-胺基-烷基环己烷 衍生物(例如奈美胺或其药学上可接受的盐诸如奈美胺甲磺酸盐)与该额外医药剂(例如 抗微生物剂、抗生素、类视色素或类固醇)是经全身性给药。本发明的另一方面涉及一种用于治疗炎性皮肤疾病的药物组合物，该药物组合物 包含治疗有效量的ι-胺基-烷基环己烷衍生物(例如奈美胺或其药学上可接受的盐诸如 奈美胺甲磺酸盐)与可任选的至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。本发明的另一方面涉及一种用于治疗炎性皮肤疾病的药物组合物，该药物组合物 于立即或修饰释放的制剂中包含治疗有效量的ι-胺基-烷基环己烷衍生物(例如奈美胺 或其药学上可接受的盐诸如奈美胺甲磺酸盐)。本发明的另一方面涉及一种于局部制剂中包含治疗有效量的1-胺基-烷基环己烷衍生物(例如奈美胺或其药学上可接受的盐诸如奈美胺甲磺酸盐)的药物组合物。本发明的另一方面涉及一种用于治疗炎性皮肤疾病的药物组合物，该药物组合物 于局部制剂中包含治疗有效量的ι-胺基-烷基环己烷衍生物(例如奈美胺或其药学上可 接受的盐诸如奈美胺甲磺酸盐)。本发明的另一方面涉及一种用于治疗炎性皮肤疾病的药物组合物，该药物组合物 于口服制剂中包含治疗有效量的1-胺基-烷基环己烷衍生物(例如奈美胺或其药学上可 接受的盐诸如奈美胺甲磺酸盐)。本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其包含治疗有效量的1-胺基-烷基环己 烷衍生物(例如奈美胺或其药学上可接受的盐诸如奈美胺甲磺酸盐)与已显示可有效治疗 炎性皮肤疾病的至少一种额外医药剂(例如抗微生物剂、抗生素、类视色素或类固醇)的组 合，且可任选的包含至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其包含治疗有效量的1-胺基-烷基环己 烷衍生物(例如奈美胺或其药学上可接受的盐诸如奈美胺甲磺酸盐)与已显示可有效治疗 或预防炎性皮肤疾病的至少一种额外医药剂(例如抗微生物剂、抗生素、类视色素或类固 醇)的组合，且可任选的包含至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其包含治疗有效量的1-胺基-烷基环己 烷衍生物(例如奈美胺或其药学上可接受的盐诸如奈美胺甲磺酸盐)与已显示可有效治疗 或预防痤疮的至少一种额外医药剂(例如抗微生物剂、抗生素、类视色素、类固醇或其他非 特定剂)的组合，且可任选的包含至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。本发明的另一方面涉及一种呈局部或口服制剂形式的药物组合物，其包含治疗有 效量的ι-胺基-烷基环己烷衍生物(例如奈美胺或其药学上可接受的盐诸如奈美胺甲磺 酸盐)与已显示可有效治疗炎性皮肤疾病的至少一种额外医药剂(例如抗微生物剂、抗生 素、类视色素或类固醇)的组合，且可任选的包含至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。本发明的另一方面涉及一种呈局部或口服制剂形式的药物组合物，其包含治疗有 效量的ι-胺基-烷基环己烷衍生物(例如奈美胺或其药学上可接受的盐诸如奈美胺甲磺 酸盐)与已显示可有效治疗或预防炎性皮肤疾病的至少一种额外医药剂(例如抗微生物 剂、抗生素、类视色素或类固醇)的组合，且可任选的包含至少一种药学上可接受的载体或 赋形剂。本发明的另一方面涉及一种呈局部或口服制剂形式的药物组合物，其包含治疗有 效量的ι-胺基-烷基环己烷衍生物(例如奈美胺或其药学上可接受的盐诸如奈美胺甲磺 酸盐)与已显示可有效治疗或预防痤疮的至少一种额外医药剂(例如抗微生物剂、抗生素、 类视色素或类固醇)的组合，且可任选的包含至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。本发明的另一方面涉及一种用于减少皮脂分泌和/或调节皮脂组成的1-胺 基-烷基环己烷衍生物(例如奈美胺或其药学上可接受的盐诸如奈美胺甲磺酸盐)。本发明的另一方面涉及一种1-胺基-烷基环己烷衍生物(例如奈美胺或其药学 上可接受的盐诸如奈美胺甲磺酸盐)在制备用于减少皮脂分泌和/或调节皮脂组成的药物 中的用途。本发明的另一方面涉及如上述定义的衍生物或用途，其中该1-胺基-烷基环己烷 衍生物(例如奈美胺或其药学上可接受的盐诸如奈美胺甲磺酸盐)是以局部制剂，诸如局部洗去性或驻留性制剂给药。本发明的另一方面涉及一种于有此需要的个体中减少皮脂分泌和/或调节皮脂 组成的方法，该方法包括对该个体给药有效量的1-胺基-烷基环己烷衍生物(例如奈美胺 或其药学上可接受的盐诸如奈美胺甲磺酸盐)。本发明的另一方面涉及这样一种方法，其中该1-胺基-烷基环己烷衍生物(例如 奈美胺或其药学上可接受的盐诸如奈美胺甲磺酸盐)是以局部制剂，诸如局部洗去性或驻 留性制剂给药。
图1至3显示奈美胺于接触性过敏小鼠模型中的效应。图4至5显示奈美胺于皮炎小鼠模型中的效应。本发明的详细说明此处所使用的术语“炎性皮肤疾病”包括痤疮、湿疹、特应性皮炎、红斑痤疮、牛皮 癣及油性皮肤。此处所使用的术语“炎性皮肤疾病”亦包括传染性脓疱病。此处所使用的术语“传染性脓疱病”包括水泡性脓疱病及脓疮。此处所使用的术语“痤疮”包括寻常痤疮(acne vulgaris)、持久性痤疮及临床痤 疮。此处所使用的术语“红斑痤疮”包括红斑痤疮的持续水肿、聚会性红斑痤疮、暴发 性红斑痤疮(rosacea fulminans)、眼性红斑痤疮、类狼疮或肉芽肿性红斑痤疮、类固醇性 红斑痤疮、革兰氏阴性红斑痤疮、卤素性红斑痤疮、红斑痤疮的肿块、红斑性毛细血管扩张 性红斑痤疮、丘疹脓疱性红斑痤疮、肿块性红斑痤疮及眼部红斑痤疮。此处所使用的术语“湿疹”包括特应性湿疹、刺激性接触性皮炎、过敏性接触性皮 炎、职业性皮炎、干燥性湿疹、脂漏性皮炎、汗疱(syshidrosis)、圆盘状湿疹、静脉性湿疹、 疱疹样皮炎、神经性皮炎及自体湿疹化。此处所使用的术语“牛皮癣”包括寻常牛皮癣、斑块性牛皮癣、屈侧牛皮癣、皮褶牛 皮癣、滴状牛皮癣、脓疱性牛皮癣、指甲牛皮癣、红皮病牛皮癣及牛皮癣性关节炎。此处所使用的术语“抗微生物剂”包括局部抗微生物剂诸如ΒΡ0、三氯生 (triclosan)、氯己啶(chlorhexidine)、水杨酸、硫黄、间苯二酚及其光学异构物、非对映异 构物、对映异构物、水合物、其药学上可接受的盐及混合物。此处所使用的术语“抗生素”包括局部抗生素及口服抗生素。此处所使用的术语“局部抗生素”包括红霉素、克林霉素(clindamycin)、四环素、 甲硝唑(metronidazole)及其光学异构物、非对映异构物、对映异构物、水合物、其药学上 可接受的盐及混合物。此处所使用的术语“口服抗生素”包括红霉素、四环素、土霉素、多西霉素 (doxycycline)、米诺霉素(minocycline)、赖甲四环素(Iymecycline)、甲氧节胺嘧啶 (trimethoprim)及其光学异构物、非对映异构物、对映异构物、水合物、其药学上可接受的 盐及混合物。此处所使用的术语“类视色素”包括局部类视色素及口服类视色素诸如视黄酸
10(isotretinoin)及其光学异构物、非对映异构物、对映异构物、水合物、其药学上可接受的
盐ο此处所使用的术语“局部类视色素”包括视黄醇(retinol)、全反视黄酸 (tretinoin)、异维 A酸(isotretinoin)、莫维 A胺(motretinide)、阿达中白林(adapalene)、 他扎罗汀(tazarotene)及其光学异构物、非对映异构物、对映异构物、水合物、其药学上可 接受的盐及混合物。此处所使用的术语“类固醇”包括螺甾内酯(spironolactone)、屈螺酮 (drospirenone)、环孕酮(cyproterone)、醋酸环孕酮(cyproterone acetate)及其光学异 构物、非对映异构物、对映异构物、水合物、其药学上可接受的盐及混合物。此处所使用的术语“个体”包含包括动物及人的哺乳动物。此处所使用的术语“ 1-胺基-烷基环己烷衍生物”是描述1-胺基-烷基环己烷或 源自1-胺基-烷基环己烷的化合物，例如1-胺基-烷基环己烷的药学上可接受的盐。本发明的1-胺基-烷基环己烷衍生物可以通式(I)及其光学异构物、对映异构 物、水合物及药学上可接受的盐表示
权利要求
1.选自奈美胺或其药学上可接受的盐的1-胺基-烷基环己烷衍生物，用于治疗或预防 炎性皮肤疾病。
2.1-胺基-烷基环己烷衍生物在制备用于治疗或预防炎性皮肤疾病的药物中的用途， 该1-胺基-烷基环己烷衍生物是选自奈美胺或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1或2的衍生物/用途，其中该1-胺基-烷基环己烷衍生物是奈美胺甲 磺酸盐。
4.如权利要求3的衍生物/用途，其中奈美胺甲磺酸盐是以约5毫克至约150毫克/ 天的范围或约5毫克至约100毫克/天的范围或约5毫克至约75毫克/天的范围给药。
5.如权利要求3的衍生物/用途，其中奈美胺甲磺酸盐是以约50毫克/天给药。
6.如权利要求3的衍生物/用途，其中奈美胺甲磺酸盐是以约75毫克/天给药。
7.如权利要求1或2的衍生物/用途，其中该1-胺基-烷基环己烷衍生物是经一天一 次、一天二次(b. i. d.)或一天三次给药。
8.如权利要求1-3或7任一项的衍生物/用途，其中该1-胺基-烷基环己烷衍生物是 以局部制剂给药。
9.如权利要求8的衍生物/用途，其中该1-胺基-烷基环己烷衍生物是以介于0.1至 99重量％的制剂给药。
10.如权利要求1-7任一项的衍生物/用途，其中该1-胺基-烷基环己烷衍生物是以 口服制剂给药。
11.如前述权利要求任一项的衍生物/用途，其中该炎性皮肤疾病不是牛皮癣。
12.如前述权利要求任一项的衍生物/用途，其中该炎性皮肤疾病选自痤疮、红斑痤 疮、湿疹、特应性皮炎或油性皮肤。
13.如权利要求12的衍生物/用途，其中该炎性皮肤疾病是痤疮。
14.如权利要求12的衍生物/用途，其中该炎性皮肤疾病是特应性皮炎。
15.如权利要求12的衍生物/用途，其中该炎性皮肤疾病是传染性脓疱病。
16.如权利要求8的衍生物/用途，其中该炎性皮肤疾病选自痤疮、红斑痤疮、湿疹、特 应性皮炎、牛皮癣或油性皮肤。
17.药物组合物，其包含治疗有效量的1-胺基-烷基环己烷衍生物与已显示可有效治 疗或预防炎性皮肤疾病的额外医药剂的组合，且可任选的包含至少一种药学上可接受的载 体或赋形剂，所述ι-胺基-烷基环己烷衍生物选自奈美胺或其药学上可接受的盐。
18.如权利要求17的药物组合物，其中该1-胺基-烷基环己烷衍生物是奈美胺甲磺酸盐
全文摘要
本发明涉及对罹患炎性皮肤疾病的个体的治疗，该治疗包括对该个体给药有效量的1-胺基-烷基环己烷衍生物。
文档编号A61K31/13GK102149373SQ200980135450
公开日2011年8月10日 申请日期2009年12月18日 优先权日2008年12月19日
发明者A·格鲍尔, B·哈普特梅尔, B·哈达斯, P·鲍德克, R·普斯 申请人:莫茨药物股份两合公司