专利名称：一种中药软胶囊及其制备方法和质量控制方法
技术领域：
本发明属于中药技术领域，特别是涉及圣地红景天软胶囊的制备方法及质量控制方法。
背景技术：
圣地红景天(Rhodiola sacra)为景天科(Crassulaceae)植物，为西藏民间常用中草药之一。分布在西藏海拨3500～5400m的高山草甸带中的沟谷边、河滩草丛、冰川边缘、流石坡地、沼泽化草甸边缘。
红景天药用植物种类甚多，具有扶正固本、调和阴阳、益气补血、通脉养心、健脑益智、滋补强身的功效。近代药理学研究表明红景天制剂具有抗衰老、抗疲劳、抗病毒、抗缺氧、抗微波辐射作用。已对红景天中的大花红景天、长鞭红景天、喜马红景天等研究较多，而对圣地红景天少见相关报道。
圣地红景天Rhodiola sacra(Prain.exHamet)S.H.Fu，生于山坡岩石缝中或草地，海拔3500～4700m，产于西藏，药用根茎或全草。根茎具有养肺、清肺。治肺炎、肺结核、气管炎的作用。全草具活血、止血、清肺、止咳、解热，治咳血咯血、肺炎咳嗽、妇女白带、外用治烫伤及跌打损伤的作用。
圣地红景天制成的制剂主要有诺迪康胶囊、圣地红景天口服液、颗粒等剂型。但是口服液具有口感不适及携带不便、放置易变质、运输不方便的缺点，硬胶囊在胃中溶解速度较慢、奏效也慢等问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种质量稳定、使用方便、崩解快、起效及时的圣地红景天软胶囊，以克服原剂型的不足。
本发明通过以下方案予以实施。
首先是软胶囊的原料的配备，其中包括药液和囊壳。药液中含有圣地红景天提取物作为有效成分，并配以稀释剂、助悬剂；囊壳则主要由明胶、甘油、水、防腐剂、抗氧剂组成。具体重量配比为药液中圣地红景天提取物20～70、大豆油20～70、蜂蜡1～10；囊壳中明胶、甘油、枸椽酸、山梨醇、铁红、水-1∶0.1～0.5∶0.02～0.15∶0.02～0.08∶0.0001～0.001∶0.8～1.5。进一步优化配比明胶1、甘油0.3、水0.9、山梨醇0.12、铁红0.025。
为了能够制成软胶囊，必须以圣地红景天进行提取加工，因而圣地红景天提取物的制备方法也列入本发明的保护范围内，具体方法可以是如下的两种，即水提法和醇提法。
水提法取圣地红景天药材粉碎成粗粉，加10倍量水煎煮1.5小时，药渣加8倍量水煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液减压(65～75℃，-0.08MPa)浓缩至相对密度1.25～1.30(40℃测)，喷雾干燥(进风口温度160～170℃；出风口温度80～85℃)得喷干粉；醇提法取圣地红景天药材粉碎成粗粉，加入8倍40％乙醇回流提取1.5小时，药渣加8倍量40％乙醇回流提取1小时，合并醇液，滤过，在40～55℃，-0.08MPa条件下滤液减压回收乙醇至40℃时相对密度1.25～1.30，喷雾干燥，得喷干粉。
在研究圣地红景天软胶囊过程中解决了以下问题一、囊内容物由圣地红景天喷干粉有效剂量与稀释剂组成。通过实验筛选圣地红景天软胶囊囊内容物的稀释剂。采用常温留样观察法在室温条件下(T＝25±2℃，RH＝60±10％)进行连续的稳定性试验。
a取圣地红景天喷干粉1000重量份，缓缓加入1000重量份的大豆油中，不断搅拌，混合均匀后过100目筛，投入软胶囊生产灌装机中压制成胶丸，干燥，即得。此方法囊液物料流动性较好，灌装过程较易实现，但成品稳定性较差，压制干燥后即出现囊内容物分层的现象，不满足药典对软胶囊制剂稳定性的要求。
b取1000重量份的植物油，加热至60℃～70℃保温，取蜂蜡50重量份切成小片，加入植物油中，保温搅拌使溶解。另取圣地红景天喷干粉1000重量份加入植物油溶液中，混合均匀后过100目筛，投入软胶囊生产灌装机中压制成胶丸，干燥，即得。此方法囊液物料流动性较好，灌装过程较易实现，成品稳定性有很大的提高，但部分囊液在1周内有分层现象，1月后大部分软胶囊均出现明显的分层现象，不满足药典对软胶囊制剂稳定性的要求。
c取1000重量份的植物油，加热至60℃～70℃保温，取蜂蜡160重量份切成小片，加入植物油中，保温搅拌使溶解。另取圣地红景天喷干粉1000重量份加入植物油溶液中，混合均匀后过100目筛，投入软胶囊生产灌装机中压制成胶丸，干燥，即得。此方法囊液物料流动性满足灌装要求，成品稳定性好，经室温留样观察，1年半未出现囊液分层现象，满足药典对软胶囊制剂稳定性的要求。
d取1000重量份的植物油，加热至60℃～70℃保温，取蜂蜡200重量份切成小片，加入植物油中，保温搅拌使溶解。另取圣地红景天喷干粉1000重量份加入植物油溶液中，混合均匀后过100目筛，投入软胶囊生产灌装机中压制制胶丸。此方法囊液物料流动性较差，在室温下很粘稠，软胶囊灌装机出现不同程度的阻塞，无法顺利完成灌装，不能满足大生产的需要。
e取聚乙二醇1000重量份和丙二醇100重量份混合均匀，加热至60℃～70℃保温，另取圣地红景天喷干粉1000重量份加入，混合均匀后过100目筛，投入软胶囊生产灌装机中压制制胶丸。此方法囊液物料流动性较好，灌装过程较易实现，经室温留样观察，1年后出现囊液分层现象，也不满足药典对软胶囊制剂稳定性的要求，另外以聚乙二醇做稀释剂，由于聚乙二醇不易除去，在薄层定性分析时对薄层行为有很大的干扰，不易控制成品质量。
根据以上大量的实验研究，确定本发明圣地红景天软胶囊囊内容物的组成为圣地红景天喷干粉200，植物油200，蜂蜡32。制备工艺为取200重量份的植物油，加热至60℃～70℃保温，取蜂蜡32重量份切成小片，加入植物油中，保温搅拌使溶解。另取圣地红景天喷干粉200重量份加入植物油溶液中，混合均匀后过100目筛，投入软胶囊生产灌装机中压制成胶丸，干燥，即得。
二、囊壳由甘油明胶组成。通过实验筛选不同成分配比的囊皮对制剂稳定性的影响。采用常温留样观察法在室温条件下(T＝25±2℃，RH＝60±10％)进行连续的稳定性试验。
囊壳配方(适用于油溶性药液)囊壳的配方中明胶、甘油需要控制一定的比例，甘油的量太多囊壳较软，比较容易受挤压变形；甘油的量太少，囊壳变较硬、脆，影响软胶囊质量稳定性及崩解时间。对囊壳的明胶、甘油配比进行了详细的研究试验，最后得出较好的明胶、甘油配比。
a取明胶100重量份，加入搅拌状态下的适量纯净水中，稳定控制在70℃～80℃不断搅拌。待明胶完全溶解后，加入10重量份甘油、铁红混合均匀，保温搅拌后减压脱泡，即得。将胶液在保温状态下注入软胶囊生产灌装机中，拉制成胶皮，压制胶囊。此方法制得的软胶囊囊壳较硬，干燥后容易碎裂。
b取明胶100重量份，加入搅拌状态下的适量纯净水中，稳定控制在70℃～80℃不断搅拌。待明胶完全溶解后，加入30重量份甘油、10重量份的山梨醇、铁红混合均匀，保温搅拌后减压脱泡，即得。将胶液在保温状态下注入软胶囊生产灌装机中，拉制成胶皮，压制胶囊。此方法制得的软胶囊囊壳软硬适中，干燥后崩解时间在20分钟～25分钟；制剂6个月后，崩解时间在30分钟～40分钟；制剂1年后崩解时间为55分钟，制剂1年半后崩解时间超出合格界线60分钟。
c取明胶100重量份，加入搅拌状态下的适量纯净水中，稳定控制在70℃～80℃不断搅拌。待明胶完全溶解后，加入30重量份甘油、10重量份的聚乙二醇400、氧化铁红及尼泊金乙酯混合均匀，保温搅拌后减压脱泡，即得。将胶液在保温状态下注入软胶囊生产灌装机中，拉制成胶皮，压制胶囊。此方法制得的软胶囊囊壳软硬适中，干燥后崩解时间在15分钟～25分钟；制剂6个月后，崩解时间在30分钟～40分钟；制剂1年后崩解时间为55分钟，制剂1年半后崩解时间超出合格界线60分钟。
d取明胶100重量份，加入搅拌状态下的适量纯净水中，稳定控制在70℃～80℃不断搅拌。待明胶完全溶解后，加入30重量份甘油、10重量份的山梨醇、2.5数量份的焦亚硫酸钠、铁红及尼泊金乙酯混合均匀，保温搅拌后减压脱泡，即得。将胶液在保温状态下注入软胶囊生产灌装机中，拉制成胶皮，压制胶囊。此方法制得的软胶囊囊壳软硬适中，干燥后崩解时间在20分钟～25分钟；制剂6个月后，崩解时间在25分钟～30分钟；制剂1年后崩解时间为30分钟，制剂1年半后崩解时间为35分钟。
根据以上大量的实验研究，确定本发明圣地红景天软胶囊囊皮的组成为明胶1、甘油0.3、水0.9、山梨醇0.12、铁红0.025。当然，在该配方基础上，还可以在药液和/或囊壳中添加常规量的防腐剂和遮光剂，以提高产品的稳定性，均应在本发明的保护范围之内。
在药液与囊壳的配比与制法合并后，即为圣地红景天软胶囊的制备方法a囊材的制备取明胶在搅拌下加入适量水，待明胶完全溶解后加入甘油、山梨醇、铁红，搅拌均匀，脱气后保温静置待用；b内容物的制备将大豆油和蜂蜡水浴加热溶化后搅拌混匀，再加入圣地红景天喷干粉，搅拌混匀；c将上述配制的软胶囊药液和软胶囊胶液投入软胶囊生产灌装机中压制成软胶囊，干燥24小时后，晾干，即得圣地红景天软胶囊。
圣地红景天口服液制成软胶囊后，使原制剂的稳定性大大增强，保证了该药的质量，使用安全，疗效显著，便于患者口服，切携带方便。
为了保证产品的效果，控制产品质量，发明人还针对本发明的产品制定了质量控制方法，包括定性鉴别和含量测定两部分。
定性鉴别取本发明药液0.5g，置索氏提取器中，分别加入石油醚100ml提取3次，弃去石油醚液，挥干石油醚，滤纸包置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇50ml，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣用甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取红景天苷对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5靗，分别点于同一硅胶G薄层板上，以4∶1∶0.1的氯仿-甲醇-水为展开剂，展开，取出，晾干，置碘蒸气中熏至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
含量测定色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；6∶94的乙腈-水为流动相；检测波长为223nm。理论板数按红景天苷峰计算不得低于2500。
对照品溶液的制备 精密称取在红景天苷对照品适量，加甲醇制成每1ml含50靏的溶液，既得。
供试品溶液的制备 取内容物，称取0.5g，精密称定，置索氏提取器中，分别加入石油醚100ml提取2次，每次2小时，弃去石油醚液，挥干石油醚，滤纸包置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇50ml，称定重量，超声处理30分钟，放冷，称定重量，用甲醇补足损失的重量，摇匀，滤过，取续滤液以0.45靘的微孔滤膜滤过，即得。
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10靗，注入液相色谱仪，测定，即得下面通过具体实施方式
进上步说明本明的技术方案具体实施方式
实施例1取大豆油2300g，加热至60℃～70℃保温，取蜂蜡200g切成小片，加入植物油中，搅拌使溶解，取喷干粉2300g加入植物油溶液中，混合均匀后过100目筛，制成药液。取明胶10Kg，加入搅拌状态下的9Kg纯净水中，稳定控制在40℃～50℃不断搅拌。待明胶完全溶解后，加入甘油4kg、山梨醇1.2Kg、聚乙二醇1Kg、氧化铁红250g、焦亚硫酸钠250g及尼泊金乙酯200g混合均匀，保温搅拌，制成囊材。将上述药液和囊材在软胶囊灌装机上压制成软胶囊10000粒。实施例2定性鉴别 取本品内容物0.5g，置索氏提取器中，分别加入石油醚(60～90℃)100ml提取3次，弃去石油醚液，挥干石油醚，滤纸包置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇50ml，超声处理(功率250W，频率40kHz)30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣用甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取红景天苷对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5靗，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇-水(4∶1∶0.1)为展开剂，展开，取出，晾干，置碘蒸气中熏至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
实施例3含量测定色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-水(6∶94)为流动相；检测波长为223nm。理论板数按红景天苷峰计算不得低于2500。
对照品溶液的制备 精密称取在红景天苷对照品适量，加甲醇制成每1ml含50靏的溶液，既得。
供试品溶液的制备 取内容物，称取0.5g，精密称定，置索氏提取器中，分别加入石油醚(60～90℃)100ml提取2次，每次2小时，弃去石油醚液，挥干石油醚，滤纸包置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇50ml，称定重量，超声处理(功率250W，频率40kHz)30分钟，放冷，称定重量，用甲醇补足损失的重量，摇匀，滤过，取续滤液以微孔滤膜(0.45靘)滤过，即得。
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10靗，注入液相色谱仪，测定，即得本品每粒含圣地红景天以红景天苷(C14H20O7)计，不得少于2.2mg。
权利要求
1.一种圣地红景天软胶囊，由药液和囊壳两部分构成，其特征在于药液中含有圣地红景天提取物作为有效成分，并配以稀释剂、助悬剂；囊壳主要由明胶、甘油、水、防腐剂、抗氧剂组成。
2.根据权利要求1所述的圣地红景天软胶囊，其特征在于药液组分及其重量比为圣地红景天提取物20～70、大豆油20～70、蜂蜡1～10。
3.根据权利要求2所述的圣地红景天软胶囊，其特征在于药液组分及其重量比为圣地红景天提取物50、大豆油50、蜂蜡8。
4.根据权利要求3所述的圣地红景天软胶囊，其特征在于囊壳的原料组分及重量比为明胶1、甘油0.1～0.5、枸椽酸0.02～0.15、山梨醇0.02～0.08、铁红0.0001～0.001、水0.8～1.5。
5.根据权利要求4所述的圣地红景天软胶囊，其特征在于囊壳的原料组分及重量比为明胶1、甘油0.3、水0.9、山梨醇0.12、铁红0.025。
6.根据权利要求5所述的圣地红景天软胶囊，其特征在于药液与囊壳中还可加入常规量的防腐剂和遮光剂。
7.权利要求1至6中任一所述的圣地红景天软胶囊的制备方法，包括圣地红景天提取物的制备工艺，其特征在于该提取物的制备工艺可以是如下两种中的任一种1)取圣地红景天药材粉碎成粗粉，加10倍量水煎煮1.5小时，药渣加8倍量水煎煮1小时，合并煎液，滤过，在65～75℃，-0.08MPa条件下滤液减压浓缩至40℃时相对密度1.25～1.30，喷雾干燥，得喷干粉。2)取圣地红景天药材粉碎成粗粉，加入8倍40％乙醇回流提取1.5小时，药渣加8倍量40％乙醇回流提取1小时，合并醇液，滤过，在40～55℃，-0.08MPa条件下滤液减压回收乙醇至40℃时相对密度1.25～1.30，喷雾干燥，得喷干粉。
8.根据权利要求7所述的圣地红景天软胶囊的制备方法，其特征在于本方法还包括以下步骤a囊材的制备取明胶在搅拌下加入适量水，待明胶完全溶解后加入甘油、山梨醇、铁红，搅拌均匀，脱气后保温静置待用；b内容物的制备将大豆油和蜂蜡水浴加热溶化后搅拌混匀，再加入圣地红景天提取物，搅拌混匀；c将上述配制的软胶囊药液和软胶囊胶液投入软胶囊生产灌装机中压制成软胶囊，干燥24小时后，晾干，即得圣地红景天软胶囊。
9.权利要求4或5所述的软胶囊的质量控制方法，其特征在于该方法中包含如下鉴别方法取本发明药液0.5g，置索氏提取器中，分别加入石油醚100ml提取3次，弃去石油醚液，挥干石油醚，滤纸包置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇50ml，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣用甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取红景天苷对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5酰，分别点于同一硅胶G薄层板上，以4∶1∶0.1的氯仿-甲醇-水为展开剂，展开，取出，晾干，置碘蒸气中熏至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
10.根据权利要求9所述软胶囊的质量控制方法，其特征在于该方法中还包含如下含量测定方法色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；6∶94的乙腈-水为流动相；检测波长为223nm。理论板数按红景天苷峰计算不得低于2500。对照品溶液的制备 精密称取在红景天苷对照品适量，加甲醇制成每1ml含50靏的溶液，既得。供试品溶液的制备 取内容物，称取0.5g，精密称定，置索氏提取器中，分别加入石油醚100ml提取2次，每次2小时，弃去石油醚液，挥干石油醚，滤纸包置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇50ml，称定重量，超声处理30分钟，放冷，称定重量，用甲醇补足损失的重量，摇匀，滤过，取续滤液以0.45靘的微孔滤膜滤过，即得。测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10靗，注入液相色谱仪，测定，即得。
全文摘要
本发明公开了一种中药软胶囊，尤其是一种由圣地红景天制得的宫炎平软胶囊，其配方包括囊壳的明胶、甘油、水及遮光剂、防腐剂，囊液的圣地红景天浸膏粉、植物油、蜂蜡等。发明制得的产品性质稳定。本发明同时还公开了该中药软胶囊剂的制备方法和质量控制方法。
文档编号A61P31/12GK1799569SQ20051020001
公开日2006年7月12日 申请日期2005年1月7日 优先权日2005年1月7日
发明者张红 申请人:张红