专利名称：天冬氨酸用于调节血中葡萄糖水平的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及使用具有高天冬氨酸含量的特定蛋白质和/或肽部分用于调节哺乳动物血浆葡萄糖浓度和增加胰岛素敏感性的制剂。
背景技术：
高血糖是其中血中葡萄糖水平与约3.9-6.1mMol/l(70-110mg/100ml)的血中正常浓度相比升高的机体代谢状态。在饥饿时或消费高量的葡萄糖之后这些正常值趋向于在这一范围之外，但是哺乳动物机体有多种可获得的机制以维持葡萄糖稳态。
在消费葡萄糖源后具有异常高葡萄糖水平的人定义为患有“餐后高血糖反应”或“葡萄糖不耐受”。葡萄糖耐受不良可能导致禁食后葡萄糖水平升高，通常与葡萄糖代谢障碍有关。在被诊断为患有所谓的代谢综合征或X综合征、肥胖症和几种类型的糖尿病，如I型、II型和妊娠糖尿病的人中可以找到重要的实例。此外，表明承受高度精神压力和经历严重创伤、手术或患有急性病的患者，例如医院中重症监护病房(ICU)中接受的患者将其血糖水平控制在低于6.1mMol/l的能力有障碍，这可能是由于应激激素如皮质激素的作用。除了这些组以外，患有某些类型代谢遗传错误的人，例如患有丙酸血症、异戊酸血症、甲基丙二酸血症、含氧酸辅酶A硫解酶缺乏或其它硫解酶活性不足的人以及代谢系统发育不全的人，例如小婴儿通常经历血中餐后高血糖水平的时期。
餐后高血糖反应可能对健康和机体功能造成多种负面影响，特别是当其发生时间较长或当其与饥饿后血糖水平升高有关时。这些负面影响的实例是微血管水平和大血管水平上的心血管问题，视力障碍问题、肾脏问题、神经问题如神经病和认知障碍、对感染例如由酵母菌引起的感染的易感性增加，以及较急性影响如多尿、过度口渴和饥饿感。
胰岛素在机体功能特别是机体的葡萄糖代谢中发挥着关键作用。与胰高血糖素相反，胰岛素增加外周细胞，如骨骼肌、脂肪组织和肝脏、胰腺和心肌中的细胞对葡萄糖的摄取，并且其降低肝脏的糖异生。在食物，特别是含有葡萄糖源或蛋白质源的食物消费后，胰岛素由胰腺释放。当胰腺受到严重损害时，例如在I型糖尿病或胰腺炎中，胰岛素的释放可能受到损害。过一段时间后，特别是当餐后胰岛素释放下降与对胰岛素的敏感性下降都发生时，这将导致严重的健康问题。然后释放的胰岛素不导致细胞特别是机体外周细胞例如肌细胞吸收的葡萄糖增加。这也被称为“胰岛素抵抗”。
除了糖尿病之外，还有很多其它组患有胰岛素抵抗的人，如许多肥胖人和患有代谢综合征的人。此外，严重创伤或手术后以及在几种疾病如癌症和AIDS的严重期，也常观察到纯(net)胰岛素抵抗。胰岛素抵抗导致严重健康问题，特别是从长期来看，增加这些患者的发病和死亡风险。
尽管在高血糖期间，全身葡萄糖水平高，但有些组织仍遭受细胞内低的葡萄糖水平。为维持细胞内能量的稳态，在这种条件下，脂质或蛋白质将被用作能源。在消费的脂质或蛋白质的量不足的情况下，或者在机体储存的脂质没有适当地代谢的情况下，则发生瘦体重的分解代谢。在能量营养不良时，特别是当瘦体重进一步丧失时，则可能发生严重的并发症。因此，需要一种在能量营养不良的人，例如经历严重疾病的患者、严重肥胖患者和/或特别是在营养不良的糖尿病患者中增加胰岛素敏感性的营养产品。
新生儿特别是早产儿的代谢系统通常是发育不全的，其需要在短时间内适应新的营养方案。在出生前几天，甚至几个星期他们的体内发生了巨大变化，例如酶的表达、器官如肝脏、胰腺、肠道和肾脏以及肠道内容物的能力方面都发生巨大变化。当营养实践不适应他们的代谢能力时，可能观察到病症和疾病，例如血中葡萄糖水平异常的高或低。
过去十年来，西方的肥胖症和糖尿病患病程度大大增加，甚至儿童也易患这些疾病或病症。
现有技术中已经描述了寻找预防血浆中葡萄糖水平过低并同时降低餐后葡萄糖反应和/或降低胰岛素抵抗的营养产品的多种方法。
已经开发了消费后降低高血糖反应的营养产品。例如，据称通过加入可缓慢消化的碳水化合物源或通过加入纤维降低消化速率使餐后葡萄糖反应变平。此外，可以使用另一种释放替代碳水化合物，例如果糖的成分代替葡萄糖源，所述替代碳水化合物在消费后不直接导致血葡萄糖水平升高。WO-A-03/105882给出了其实例。但是，这些其它碳水化合物，特别是果糖不充分符合葡萄糖的独特代谢和生理学性质，并且怀疑其特别是高剂量时具有不期望的副作用，例如引起腹泻、高尿酸血症、对肝脏暂时能量储备的损害以及引起炎症反应。
现有技术中的另一种方法是调整蛋白质组成以增加胰岛素释放。具体而言，为此目的，提倡使用精氨酸以及亮氨酸、甘氨酸或苯丙氨酸进行添加。但该方法无法解决胰岛素抵抗的问题。甚至更多胰岛素的释放对已经处于高压下的胰腺造成挑战，因此该方法似乎并不是非常有效的方法。此外，认为较长时间内高血浆胰岛素水平倾向增加肥胖的风险以及后期发生胰岛素抵抗的风险。这对胰腺有问题以及一些肝脏有特定问题的患者，例如I型糖尿病、胰腺炎、肝硬化和肝炎患者而言尤其重要。
大多数可商购获得的用于糖尿病患者的全营养产品含有基于酪蛋白或大豆的蛋白质部分。特别是大豆基产品具有较好的餐后葡萄糖反应。其中蛋白质部分主要由大豆形成的产品的缺点是大豆的味道不受欢迎，而且不提供满足所有要求的最佳氨基酸特征(profile)，例如对患有高血糖症的患者，特别是患有低瘦体重的需要长时间进行强合成代谢的营养不良患者对必需氨基酸的量的要求。
US 6,706,697公开了一种配制为散剂用于制备含有约15重量％果糖、10重量％菊糖的饮料的糖尿病和减重组合物，且其中所述饮料的蛋白质部分是约44重量％分离大豆蛋白和20重量％奶蛋白分离物的感官上更可接受的组合。奶蛋白分离物定义为从新鲜脱脂奶中分离的喷雾干燥的可溶性酪蛋白和乳清蛋白，其中所述酪蛋白和乳清蛋白的组合从奶中存在的全部蛋白质的同时分离获得，得到80∶20的酪蛋白与乳清蛋白的混合物，提供约8重量％的天冬氨酸等价物。不利的是，US 6,706,697建议的高量果糖的使用可能导致上述不期望的副作用。
US 2004/0043013公开了一种代谢解偶联治疗活性剂(agent)的组合物，其含有至少4组活性剂中的一个或多个成员。实施例3-5分别公开了用于实现减重、治疗高脂血症和抑制II型糖尿病的制剂。这些制剂基本上分别由L-天冬氨酸与肌酸、丙酮酸和精氨酸的组合组成。这些制剂不提供必需氨基酸，也不包含葡萄糖等价物源。此外，US 2004/0043013教导消费大量氨基酸，具有与其相关的缺点。肌酸对转硫途径中的一些酶具有有害的影响，相对昂贵的丙酮酸在液体配制品中容易分解，因此不是用于营养品中的有吸引力的成分，精氨酸强烈地刺激胰岛素的释放，相关的问题是给胰腺施加压力并增加发生胰岛素抵抗的风险。
鉴于上述健康问题的严重程度以及现有技术中公开的方案的低成功率，仍然需要这样的营养制剂或饮食方案，即其因具有令人愉悦的感官性质、适合正常的日常生活和饮食惯例、避免对胰腺施加额外压力、甚至可能减轻胰腺的任务、没有不期望的副作用，特别是在消费食物之后使血糖水平正常化并增加对胰岛素的敏感性而易于遵从。
发明内容
已发现，高量的天冬氨酸等价物，特别是在相对没有谷氨酸等价物存在下，增加外周细胞的葡萄糖摄取并改善肝脏对饮食葡萄糖消费的反应。结果，哺乳动物机体内餐后葡萄糖反应以及胰岛素抵抗下降，从而可以有效预防和治疗糖尿病。
根据本发明，在消费含有葡萄糖的膳食同时或之前几分钟直至一小时内使用添加天冬氨酸等价物的完全食品或富含天冬氨酸等价物的补充剂可以有利地增强哺乳动物从血液中摄取葡萄糖的能力。在两种情况下，富含天冬氨酸的营养品或药物制剂对患有高血糖特别是餐后和手术后高血糖和/或胰岛素抵抗的人的血糖水平都具有有利的影响。实施例7显示富含天冬氨酸的食物和具有高的天冬氨酸与谷氨酸比例的食物使摄取含有葡萄糖的食物之后的血糖水平变平较快发生。
尽管使用含有天冬氨酸和谷氨酸的物质例如大豆用于对抗以上提及的一些与高血糖和胰岛素抵抗相关的继发病症是现有技术中已知的，但是该作用却从未被归因于单个氨基酸，更没有被归因于天冬氨酸及其与谷氨酸的比例。
使用本发明，可以向患有高血糖特别是餐后和术后高血糖和/或患有胰岛素抵抗的患者给予一种营养组合物，其富含天冬氨酸和/或其中天冬氨酸与谷氨酸的重量比被选择是高的且其中(必需)氨基酸特征可以被调整以满足患者病症的需要，并且其具有感官上可接受的性质。
现发现，可以使含有天冬氨酸等价物的量最大为10.4重量％的产品，例如US6,706,697中教导的产品中进一步富集天冬氨酸等价物，以在治疗和预防糖尿病时获得最大成功。
因此，以现有的知识，例如可能将大豆有利的高天冬氨酸含量与其它富含天冬氨酸的蛋白质、二肽和/或天冬氨酸盐组合以进一步增强葡萄糖摄取，并同时使产品的感官性质和氨基酸含量达到适应该患者特征的最佳水平。还可能从除大豆之外的其它物质源选择蛋白质以开发用于控制餐后葡萄糖反应的产品，其中高天冬氨酸含量以及还优选高天冬氨酸与谷氨酸比例作为选择标准。
因此，本发明的目的是提供调节哺乳动物血浆葡萄糖浓度和/或增加胰岛素敏感性的营养或药物组合物，其中所述营养或药物组合物含有蛋白质部分，所述蛋白质部分含有至少10.8重量％的天冬氨酸等价物，其中至少部分由含有至少12.0重量％，优选至少12.3重量％天冬氨酸等价物的天冬氨酸源提供。优选所述蛋白质部分还含有谷氨酸等价物，天冬氨酸等价物与谷氨酸等价物(asp∶glu)的重量比为0.41∶1-5∶1。
这样的含有至少12.0重量％的天冬氨酸源可以是完整蛋白质、蛋白质分离物、浓缩物或水解产物和/或游离天冬氨酸等价物。如果含有至少12.0重量％的天冬氨酸源是蛋白质、蛋白质分离物、水解产物的浓缩物，优选它以所述蛋白质部分的5-100重量％，更优选8-70重量％，更优选10-60重量％的量存在。当多于一种含有至少12.0重量％天冬氨酸的蛋白质存在时，以上数字适用于这些蛋白质的和。如果天冬氨酸源由游离天冬氨酸等价物构成，则优选其以0.2-9重量％，更优选0.5-6重量％的量存在。
因此，本发明的另一个目的是提供一种含有蛋白质部分的营养组合物，其中基于所述蛋白质部分的重量计，所述蛋白质部分含有至少10.8重量％的天冬氨酸等价物。更优选所述蛋白质部分还含有谷氨酸等价物，其中天冬氨酸等价物与谷氨酸等价物的重量比为0.41∶1-5∶1，更优选低于2∶1。优选所述蛋白质部分含有冬氨酸等价物的第一和第二源，其中所述第一源是完整蛋白质、蛋白质分离物、水解产物的浓缩物，且其中第二源与第一源不同。例如其可以是另一种蛋白质或蛋白质衍生的物质或游离天冬氨酸等价物。
本发明的另一个目的是提供调节哺乳动物血浆葡萄糖浓度和/或增加胰岛素敏感性的营养或药物组合物，其中所述营养或药物组合物含有至少一种蛋白质部分，所述蛋白质部分具有0.41∶1-5∶1，优选0.58∶1-2∶1的高的天冬氨酸等价物与谷氨酸等价物的重量比。
优选含有天冬氨酸等价物的营养或药物组合物与含有葡萄糖等价物的膳食同时给予或在其之前最多60分钟内给予。
本发明的另一个目的是提供用于调节有此需要的哺乳动物中血浆葡萄糖浓度和/或增加胰岛素敏感性的方法，特别是用于治疗和预防糖尿病和高血糖，特别是餐后和术后高血糖和/或胰岛素抵抗的方法，所述方法包括将本发明的营养或药物组合物给予所述哺乳动物。
具体实施例方式
天冬氨酸、谷氨酸认为氨基酸天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸和谷氨酰胺在哺乳动物中是非必需氨基酸，因为哺乳动物机体当需要时具有合成这些氨基酸的代谢能力。生理学活性异构体是L-型，内源性氨基酸通常与它们的酮式类似物草酰乙酸(对于天冬氨酸)和α-酮戊二酸(对于谷氨酸)处于平衡之中。天冬酰胺和谷氨酰胺在体内可以分别与天冬酰胺酶和谷氨酰胺酶相互作用而分别被水解为天冬氨酸和谷氨酸并释放氨基。天冬氨酸和谷氨酸有时被认为是神经毒素。
在施用氨基酸含量标准分析法中，天冬酰胺和谷氨酰胺容易被水解，这是在蛋白质的氨基酸组成中通常不提供单独量的天冬酰胺而是提供天冬酰胺和天冬氨酸之和的量的原因。该情况同样适用于谷氨酰胺。
为本文的目的，“天冬氨酸等价物”定义为在体内能够直接释放L-天冬氨酸或者在该等价物被经口或经肠消费例如经管饲消费的情况下在消化、吸收和肝脏代谢转化后能够释放L-天冬氨酸的成分。天冬氨酸等价物的实例是含有L-天冬氨酸和/或L-天冬酰胺的蛋白质或肽，合成或从天然物质提取的游离氨基酸，所述游离氨基酸的盐例如与金属离子如钠、钾、锌、钙、镁形成的盐或者与其它化合物如其它氨基酸、肉碱、牛磺酸或季铵化合物如胆碱或甜菜碱形成的盐，所述氨基酸的酯化形式如含有与羧酸基团之一结合的酰基基团的化合物或有机分子如丙酮酸产生的酯，以及其中烷基或酰基与伯氮原子连接的所述游离氨基酸的衍生物。因此，天冬氨酸等价物包括具有式R1NH-CH(COR2)-[CH2]n-CO-OR3或R1-NH-CH(COR2)-[CH2]n-CO-NHR3的任何化合物以及阴离子和阳离子盐和两性离子，其中n＝1，R1是H、(取代的)烷基或酰基(包括C-肽基)，R2是OH、OR3，NHR3、N-肽基，且R3是H、(取代的)烷基或酰基。相同的情况适于谷氨酸等价物，只是n＝2。优选通过完整蛋白质的水解获得肽。酮式类似物草酰乙酸及其衍生物由于可能发生的技术(加工)和稳定性问题因而是不太适合的包含于营养产品中的形式。
剂量以L-天冬氨酸的克数给出。替代组分的等价物剂量可以通过使用相同摩尔量计算并用替代组分的分子量校正。计算时肽和蛋白质中的残基对氨基酸链中缺少的水分子进行校正。所有的等价物以其完全形式即水解形式，包含水分子对总重量作贡献。
“谷氨酸等价物”的定义与天冬氨酸等价物的定义相似。它们包括含有L-谷氨酸和/或L-谷氨酰胺的蛋白质或肽、合成的或从天然物质提取的游离谷氨酸和谷氨酰胺氨基酸、所述游离氨基酸的盐形式等。N-乙酰谷氨酰胺和N-乙酰谷氨酸也是合适的形式。在说明书和权利要求书中，剂量均以L-谷氨酰胺的克数给出，在肽和蛋白质组分的情况下所述等价物因缺少水分子而进行校正。
天冬氨酸和谷氨酸等价物基于总营养或药物组合物计算。如果所述组合物由不同部分组成，则不同部分中的这些等价物的量应该相加。
在本文中，“游离天冬氨酸等价物”或“游离谷氨酸等价物”理解为包含天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸和谷氨酰胺、它们的游离酸以及阴离子形式和盐如碱金属盐、碱土金属盐、铵盐、取代的铵盐和两性物质；所述酸分别用它们的酸名称或其阴离子名称例如用天冬氨酸或天冬氨酸根以及谷氨酸或谷氨酸根表示，两者没有不同。游离的天冬氨酸等价物和游离的谷氨酸等价物还分别包括含有至少一分子天冬氨酸或谷氨酸的二肽。该二肽作为天冬氨酸源和谷氨酸源，在其被使用的浓度范围内不应该有独立的生物学作用。
但是，优选使用L-天冬氨酸或其衍生物而不是L-天冬酰胺或其衍生物，以防止加工过程中产生不期望的副产物，特别是天冬氨酸等价物以游离形式即非寡肽或多肽形式包含时。L-天冬氨酸的合适形式是与金属如钠、钾、钙、锌和镁形成的盐或与氨基酸如L-赖氨酸和L-组氨酸形成的盐。
天冬氨酸盐的量不允许超过所述营养制剂的9重量％，优选低于6重量％，特别是当蛋白质部分以液体形式给予患者时，单个天冬氨酸的量各自不应该超过4.8重量％以避免电解质失衡。例如钾的量通常每100ml低于400mg，优选50-250mg，最优选100-180mg。镁的量通常每100ml低于200mg，优选10-120mg，更优选12-80mg。另外，含有一个或多个天冬氨酸基团的二肽也合适，但不是优选实施方案。另外，替代源是植物提取物如甘蔗提取物，特别是富含天冬氨酸和甜菜碱的提取物或马铃薯提取物。通过至少部分水解，天冬氨酸部分可更迅速地被患者利用。
由于其在对抗上述病症中的重要性，天冬氨酸等价物的量可以进一步增加，但蛋白质部分应该不高于95重量％。基于蛋白质部分的重量计，所述蛋白质部分优选含有至少10.8重量％的天冬氨酸，优选11.0-70重量％，更优选11.5-50重量％，更优选11.8-45重量％，更优选12.0-40重量％，最优选12.5-36重量％，特别是12.8-30重量％，更特别是低于25重量％的天冬氨酸等价物。特别优选含有高于13.0重量％，更优选高于14.0重量％天冬氨酸等价物的蛋白质部分。
本发明的蛋白质部分优选包含迅速消化并吸收因此在体内可利用的天冬氨酸部分。这可以通过包含迅速通过胃并对消化酶如胃蛋白酶、胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶的活性要求不高形式的天冬氨酸等价物的至少一部分来实现。因此，在一个实施方案中，优选至少一部分，优选至少0.2重量％，更优选至少0.5重量％，更优选至少0.7重量％，最优选至少1.0重量％，特别至少1.5重量％的天冬氨酸等价物是合成或分离的氨基酸和/或其盐或酯和/或含有至少一分子天冬氨酸等价物的二肽。
此外，基于蛋白质部分的重量计，本发明的蛋白质部分优选含有0.2-30重量％的谷氨酸等价物，优选量为2.0-25.0重量％，更优选4.0-22.0重量％，更优选5.0-22.0重量％，最优选8.0-21.0重量％，特别是10.0-20.5重量％。有时优选含有12.0-18重量％谷氨酸等价物的蛋白质部分。
根据本发明，相对高的天冬氨酸等价物(asp)与谷氨酸等价物(glu)重量比具有有益的效果。特别是在婴幼儿产品中，天冬氨酸等价物与谷氨酸等价物的重量比至关重要。因此，所述蛋白质部分的asp∶glu重量比为0.41∶1-5∶1，优选为0.45∶1-4∶1，更优选0.50∶1-3∶1，特别是0.53∶1-2∶1。在另一个实施方案中，特别是对于产品基本由大豆基蛋白质组成，优选高于所述蛋白质部分的50重量％，更优选高于60重量％，最优选高于70重量％的情况下，优选甚至更高的天冬氨酸等价物与谷氨酸等价物的重量比。然后，优选所述蛋白质部分具有优选0∶58∶1-2∶1，优选0.59∶1-1.8∶1，更优选0.60∶1-1.6∶1，更优选0.62-1.4∶1，最优选0.70∶1-1.2∶1的天冬氨酸等价物与谷氨酸等价物的重量比。
很明显，对本发明的产品设定的标准被满足的程度越高获得的结果则越好。特别地，对于总氨基酸组成和包含与葡萄糖部分相比可被产品消费者更迅速利用的天冬氨酸等价物源而言，这是事实。
蛋白质部分；氨基酸特征本发明的说明书和权利要求书中使用的“蛋白质部分”定义为产品中所有蛋白质、肽和氨基酸的总和，蛋白质也理解为蛋白质分离物、浓缩物和/或水解产物。蛋白质部分当满足以下条件时有效除了关于天冬氨酸和谷氨酸等价物的量的条件之外，在蛋白质部分被消化后将可以被哺乳动物生物体利用的蛋白质部分中的必需氨基酸如甲硫氨酸、支链氨基酸缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸，还有赖氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、苏氨酸、色氨酸的量应该提供足以保证合成代谢和机体功能的量。
特别地，已经发现L-甲硫氨酸、L-赖氨酸和L-亮氨酸的量是关键的。除了患者患有肿瘤生长的情况之外，L-甲硫氨酸的量优选为蛋白质部分的1.5-4重量％，更优选为1.7-3.3重量％。然后蛋白质部分中的L-甲硫氨酸和L-半胱氨酸的量的和优选高于蛋白质部分的2.7重量％，更优选高于2.9重量％，最优选3.5-8重量％。在患有纯胰岛素抵抗和/或高血糖的患者也患有肿瘤生长的情况下，优选蛋白质部分不补充L-甲硫氨酸。
患有丙酸血症的患者不耐受高量的异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸和苏氨酸，其在饮食中被分解代谢为丙酸。用本发明的产品，耐受量可以增加。因此，蛋白质部分中的这些氨基酸的总量高于蛋白质部分的10重量％，优选12-30重量％，更优选16-26重量％。患有甲基丙二酸血症的患者使用的产品遵循相同标准。
L-赖氨酸的量优选为蛋白质部分的5.5-15重量％，更优选为6.6-12重量％，最优选为7.1-11重量％。但是，如果要给予患有戊二酸血症的患者，则赖氨酸的量必须低于蛋白质部分的7重量％，优选5.5-6.9重量％。在这种情况下，色氨酸水平应该低于蛋白质部分的1.7重量％，优选1.3-1.6重量％。
为避免给药时大量胰岛素释放，蛋白质部分中的精氨酸、甘氨酸和苯丙氨酸浓度必须相对低。
精氨酸的量优选低于蛋白质部分的7.9重量％，更优选低于7.8重量％，更优选低于7.0重量％，最优选低于6.0重量％。产品中L-精氨酸与L-赖氨酸的比例将通常为0.4∶1-1.43∶1，优选0.5∶1-1.40∶1，特别是在要给予小婴儿的产品中该比例优选为1∶1-1.40∶1。产品中的天冬氨酸等价物与L-精氨酸的比例优选高于1.4，更优选为1.5-5，最优选为1.6-3.0，以获得最大效果和平衡的氨基酸特征。
L-甘氨酸的量优选高于蛋白质部分的3.5重量％，优选3.6-4.5重量％，更优选低于4.2重量％。Asp/Gly的重量比优选为2.8∶1-100∶1，Asp/Phe的重量比优选为2.4∶1-100∶1。特别是L-丝氨酸的量必须大于L-甘氨酸的量的至少1.5倍。优选L-丝氨酸/L-甘氨酸比例大于2.0∶1，更优选为至少2.3∶1。这可以通过加入相对于L-甘氨酸而言含有大量L-丝氨酸的蛋白质和/或通过加入合成的L-丝氨酸或含有L-丝氨酸的二肽来实现。
L-苯丙氨酸的量优选低于蛋白质部分的5.6重量％，更优选低于5.3重量％。也是由于过甜，天冬甜素不适合作为天冬氨酸源。
本发明产品的蛋白质部分中的亮氨酸的量为7.7-13重量％。患有异戊酸血症的人期望的亮氨酸水平低于10重量％，优选低于9.0重量％。对于发育不全和/或代谢功能障碍的人如小婴儿、早产儿和患有严重肝功能障碍的人，天冬氨酸与亮氨酸的重量比优选为0.85∶1-1.5∶1，更优选为0.88∶1-1.4∶1，更优选为0.9∶1-1.1∶1，最优选为0.95∶1-1.04∶1。为使天冬氨酸与亮氨酸的量保持平衡，建议将一部分量的亮氨酸作为α-酮异己酸包含。就效果和味道而言，该组分是如氨基酸或鸟氨酸或甜菜碱等组分的优异平衡离子。
特别优选在制备用于治疗代谢紊乱的产品中使用满足本发明的天冬氨酸等价物水平的蛋白质部分，其中所述蛋白质部分还包含以下之一a)7.7-19重量％所有支链氨基酸的总和；b)7.7-9.0重量％亮氨酸和3.6-4.5重量％甘氨酸；c)16-26重量％异亮氨酸、甲硫氨酸、缬氨酸和苏氨酸的总和；和d)5.5-6.9重量％赖氨酸和1.3-1.6重量％色氨酸，其中数字基于蛋白质部分的重量计。
L-组氨酸的量优选为蛋白质部分的2.3-4重量％，更优选2.5-3.2重量％。蛋白质部分中丙氨酸的量通常为4.8-8重量％，优选为5.1-7.5重量％，更优选5.3-7.0重量％。
含有胍基的有机分子可以有益地包含在产品中。但是，建议不包含游离精氨酸或其等价物如盐或含有L-精氨酸的小肽。而可以包含少量的胍乙酸或3-胍基丙酸，例如其量为每日剂量低于2g，优选每日剂量为0.1-1g。在液体产品中3-胍基-丙酸是优异源，其浓度通常为0.005-0.05重量％。因此优选不包含或仅包含相对少量的肌酸，使得肌酸/天冬氨酸等价物在蛋白质部分中的重量比低于0.2∶1，优选甚至低于0.1∶1，更优选甚至低于0.5∶1，以避免肌酸对转硫途径中一些酶的潜在有害作用。产品必须对高血糖和/或胰岛素抵抗的一些继发性副作用例如一些血管病症如高血压和勃起功能障碍有作用是重要的。
作为甲硫氨酸源，可以使用合成的L-甲硫氨酸、其盐如与碱金属、钙、镁、锌或有机酸如柠檬酸或苹果酸或氨基酸如天冬氨酸形成的盐。优选使用味道好于合成的L-甲硫氨酸的形式。合适的形式为酰基化甲硫氨酸如EP0758852和US1560000中公开的N-乙酰甲硫氨酸，US5,430,064中公开的甲硫氨酸类似物。可以将少量的甲硫氨酸作为锌甲硫氨酸复合物形式适当地加入。为避免锌的总剂量超过每日100mg，锌甲硫氨酸的量应低于蛋白质部分的1重量％。
实施方案在本发明的一个实施方案中，营养或药物制剂含有富含天冬氨酸的第一源的蛋白质部分和不同于第一源的富含天冬氨酸的第二源，所述富含天冬氨酸的第一源即蛋白质、蛋白质浓缩物、分离物或水解产物或者甚至是游离天冬氨酸等价物，其中所述富含天冬氨酸的第一源含有高于12.0重量％，优选至少12.3重量％的天冬氨酸等价物。天冬氨酸等价物的第二源可以是另一种蛋白质，优选含有至少7.8重量％，更优选至少8.0重量％，更优选至少9.0重量％，更优选至少10.0重量％，更优选至少10.5重量％的天冬氨酸等价物。在需要天冬氨酸从饮食中迅速吸收入血液的情况下，选择游离天冬氨酸等价物作为第一源特别有利。富含天冬氨酸的第一源的其它优选选择是富含乳白蛋白的乳清和马铃薯蛋白。
优选所述制剂含有至少两种蛋白质。为同时满足所有这些营养标准，似乎植物源蛋白和动物源蛋白的组合最为合适。此外，似乎以这种方式所述蛋白源得到的味道比当使用仅由植物源蛋白组成的蛋白质时好得多。植物源蛋白和动物源蛋白组合使用，特别是当至少一种蛋白质被部分水解的情况下，可使天冬氨酸等价物迅速被利用。如果蛋白质被部分水解，特别是在液体制剂的情况下，则优选其是植物源蛋白，而动物源蛋白可以是非水解或仅轻度水解的，以增加蛋白质的溶解度并获得在加工中特别是加热中也稳定的液体。水解程度优选为5-70％，更优选为8-60％，最优选为11-50％。植物源蛋白与动物源蛋白的重量比优选为4∶1-1∶4，更优选为3∶1-1∶3，最优选为2∶1-1∶2。
表1提供一些可比较数据，阐述本发明的蛋白质组合物与现有技术中已知的单个蛋白质之间的差异。
表1普通成分的氨基酸组成(蛋白质部分的重量％)
#乳清是来自牛奶的散装脱盐乳清；EWP＝蛋清蛋白质；奶代表牛奶；$天冬氨酸水平取决于物质(species)的类型(参见例如Souci，Fachmann和Kraut，Foodcomposition and Nutritional Tables，6thed，Stuttgart，2000)以及蛋白质分离方法。
当将表1中公开的最佳氨基酸组成应用于用于患有遗传代谢病症的人的产品中时，该产品中存在的其它氨基酸满足该具体类型患者的特定营养要求是重要的。例如，如果该产品由患有枫糖尿症的患者使用，则该产品应该包含少量的支链氨酸，如低于蛋白质的20重量％，例如低于7.7-19重量％。
一些原料可以有效地用于本发明的蛋白质部分中。乳清、大豆、羽扇豆、马铃薯、肉、肝脏、鱼、白豆、利马豆、小扁豆、木豆、例如加拿大黄豆和黑绿豆等的一些其它的豆种包含相对高水平的与谷氨酸等价物相比更富含天冬氨酸等价物的蛋白质。只要满足上述标准，可以使用所有动物特别是牛、水牛、马、山羊、绵羊和骆驼的奶的特定乳清部分。因为实践原因以及有益的氨基酸组成，牛奶乳清在多数情况下特别适合作为原料，所述乳清例如生产奶酪或酸乳清后得到的甜乳清。该甜乳清因为不含糖巨肽，因而是非常合适的源。
牛奶中的原乳清含有多种蛋白质如β-乳球蛋白、免疫球蛋白、乳铁蛋白、牛血清白蛋白、α-乳白蛋白以及几种其它蛋白。纯α-乳白蛋白以及占高于这些蛋白质总和的20重量％，优选30-90重量％，最优选33-70重量％的乳清部分可有益地用于实现本发明的目的。非常合适的乳清蛋白是富含α-乳白蛋白、天冬氨酸等价物的含量至少为12重量％且asp∶glu比例为至少0.58的乳清蛋白质，如表2所例示。
表2两种适合用于本发明产品的牛奶乳清部分的氨基酸组成的实例。
#a-乳清是分离自牛奶的富含α乳白蛋白的特定乳清部分；$LP代表富含α-乳白蛋白的可商购获得的乳清部分。
马铃薯蛋白是可被迅速利用的天冬氨酸的非常合适的形式，且包含在干产品中时本身不需要水解。但是在液体产品中，应该水解以增加它们的溶解度。同样适用于容易消化的蛋白质如无脂营养产品中的肉产品。肉和肝脏蛋白，例如天冬氨酸等价物的含量为8.5-11重量％且asp∶glu比例为0.55-0.9的那些蛋白。
优选本发明的制剂含有选自肉、奶乳清或肝脏的动物源蛋白和选自大豆、羽扇豆、豌豆，特别是木豆、菜豆(bean)，特别是白豆、利马豆、小扁豆或黑绿豆以及马铃薯的植物的第二蛋白质。特别优选蛋白质部分包含大豆水解产物或浓缩物或乳制品。关于乳制品，理解为蛋白质部分含有至少80重量％的乳蛋白，如从牛、水牛、骆驼、马、山羊和绵羊的奶中分离的蛋白质。奶中的两种主要蛋白质组分是乳清(20重量％)和酪蛋白(80重量％)。可以使用少量的富含天冬氨酸的蛋白质如豌豆蛋白、马铃薯蛋白或α-乳白蛋白使这些必需氨基酸特征过高的大豆蛋白水解产物或浓缩物或乳制品富含天冬氨酸等价物。所述第二蛋白质的量优选低于蛋白质部分的70重量％，更优选低于40重量％，更优选低于30重量％，最优选低于20重量％。
含有蛋白质部分的满足本发明要求的几种原材料均富含抗营养因子如血细胞凝集素、植酸、鞣质、黄酮类和蛋白酶抑制剂。所述蛋白质部分中的这些组分的量应该优选非常低，其可以通过采用如现有技术中描述的合适的分离方法来实现，所述分离方法可以单独使用或与热处理(所谓的“烤”)联合使用。为确保产品中包含可迅速被利用的天冬氨酸源，特别是当包含完整蛋白质或轻度水解的蛋白质作为天冬氨酸等价物时，蛋白酶抑制剂的量低是重要的。可以使用本领域已知的方法将蛋白酶抑制剂的量例如定量为剩余的胰蛋白酶抑制剂活性(TIA)或定量作Bowman-Birk抑制剂浓度。通常水平为每kg蛋白质部分低于0.12g，优选低于0.06g，更优选低于0.02g，最优选低于0.007g。特别是，胰凝乳蛋白酶抑制剂的水平应该为每kg蛋白质部分低于0.01，优选低于0.004。适当处理的大豆蛋白质分离物的量为每g蛋白质部分1-6TIA。
通过将具有提及成分的几种蛋白质部分混合，可以获得满足本发明对完全营养品设定的标准的氨基酸特征。在本发明的一个实施方案中，优选大豆蛋白和合成氨基酸的混合物或者大豆蛋白和特定乳清蛋白特别是富含α-乳白蛋白的乳清蛋白的混合物。
在产品中不包含游离L-天冬氨酸或其盐的情况下，优选至少一种蛋白质被水解，但是基于味道考虑总蛋白质的重要部分应该保持完整。通常蛋白质部分的30-95重量％，优选40-92重量％，更优选50-89重量％，更优选至少60重量％，特别是至少70重量％是完整的。如上所述，特别是因为感官以及例如在热处理和/或保存期期间产品稳定性的原因，优选植物蛋白源而不是动物蛋白源被水解。例如，将95重量％大豆蛋白分离物、2重量％L-天冬氨酸、1重量％L-赖氨酸和1重量％L-甲硫氨酸混合来制备的蛋白质部分将满足设定的标准。
在一些实施方案中，优选使用大部分的大豆蛋白分离物或水解产物。但是优选使用低于92重量％的大豆蛋白分离物，其提供约10重量％天冬氨酸等价物，优选低于90重量％大豆蛋白分离物，更优选低于85重量％大豆蛋白分离物。然后使用含有至少12.0重量％天冬氨酸等价物的非大豆蛋白或可迅速消化的游离天冬氨酸等价物将蛋白质部分添加至含有所需的天冬氨酸等价物水平。
满足本发明标准的蛋白质的组合的实例是83重量％水解大豆蛋白浓缩物、15重量％水解的富含乳清蛋白的α-乳白蛋白(如由Arla提供)、0.5重量％L-甲硫氨酸、0.5重量％L-组氨酸和1重量％L-丝氨酸的混合物，或者40重量％大豆蛋白、50重量％肉蛋白和10重量％马铃薯蛋白的混合物，或者50重量％水解的大豆蛋白分离物和48重量％牛奶乳清部分、0.5重量％N-乙酰甲硫氨酸、0.5重量％L-组氨酸和1重量％丝氨酸的混合物。
当优选制备基于乳制品的组合物，特别是用于治疗患有或有发生高血糖、胰岛素抵抗或儿童肥胖症或糖尿病风险的婴儿时，乳或奶蛋白的量为蛋白质部分的至少50重量％，优选至少60重量％，更优选至少70重量％，最优选至少80重量％。所述组合物添加富含天冬氨酸源以使该组合物满足本发明的至少asp∶glu重量比的标准。
虽然许多组分在胃肠道内消化后都可以作为天冬氨酸的代谢前体，但优选这些组分中的几种。推荐几种来源的完整蛋白质及其水解产物。因此优选蛋白质部分包含肽、完整蛋白质和/或其水解产物。
在所选择的蛋白质中存在丰富的谷氨酸等价物以满足对氨基酸的要求。但是在对上述总蛋白质组成的要求满足时，则只有包含N-乙酰谷氨酰胺才有用，基于蛋白质部分的重量计，N-乙酰谷氨酰胺的总量不超过谷氨酸等价物的50重量％，优选为2-40重量％，更优选5-25重量％。后者对于避免氮平衡的稳态问题是重要的。但是，由于这在高氨血症的情况下并不起主要作用，因此当患者诊断出高氨血症时，对于N-乙酰谷氨酰胺部分的限制并不适用于。
如果蛋白质与碳水化合物在总饮食中组合使用，则优选提供的蛋白质的量必须低于可消化碳水化合物的量。欲用作完全营养品的产品中的蛋白质的通常量将含有10-30，优选15-25，更优选18-22能量％，特别是约20能量％。
优选所述蛋白质部分将不含或含有少量酪蛋白或其水解产物，因为它是天冬氨酸等价物的差的来源，且对于本发明的目的而言含有过多的谷氨酸等价物。该量必须低于蛋白质部分的40重量％，优选低于25重量％，更优选低于10重量％，最优选低于5重量％。
为估计要给予以对葡萄糖水平实现有益作用的营养组合物中成分的每日量，本文全文中的蛋白质重量百分比均可以使用以下计算转换为每日剂量，因此假设对于体重为70kg的患者的总能量供应为约2000kcal/日本发明的典型营养组合物含有约20能量％的蛋白质部分，因此每日给予患者的蛋白质部分的总量为约400kcal，或者按照重量来算，约100g蛋白质部分。因此，日剂量可以根据每日消费100g蛋白质来计算，例如需要的天冬氨酸含量为蛋白质部分的12重量％，相应每日剂量为12g天冬氨酸。如果期望，这些量可以根据实际体重进行调整，用需要量乘以B/70，其中B是体重，单位是千克。计算婴儿的最佳剂量时，可以假设能量供应为560kcal，蛋白质含量为10能量％，得出蛋白质消费为56kcal或14g，这得出将需要的天冬氨酸含量乘以0.14(1/7)倍。例如需要的天冬氨酸含量12重量％相当日剂量12×0.14＝1.68g。如果期望，这些量可以根据实际体重进行调整，乘以B/2，其中2kg是婴儿体重，用于这些计算的起点。
碳水化合物部分优选使用蛋白质部分与至少一个碳水化合物部分的组合。饮食中的碳水化合物部分与含有天冬氨酸等价物的蛋白质部分相比必须在哺乳动物的胃肠道内相对慢地被消化。使用血糖指数低于70，优选低于55的产品获得最佳结果。这可通过使用血糖指数低于90，优选为15-70，更优选为25-55的碳水化合物部分来实现。血糖指数比较碳水化合物部分与葡萄糖相比对血浆葡萄糖水平的直接影响，葡萄糖的给定值为100。确定血糖指数的方法包括一些碳水化合物的值在现有技术中已描述。
可消化碳水化合物的合适来源可以是来自块茎或谷物如大麦、燕麦、马铃薯、玉米、小麦、黑麦、黑小麦、小米、高粱、苋菜、稻、甘蔗、甜菜、木薯(cassave)、木薯(tapioca)等的任何食品级碳水化合物提取物。
可消化碳水化合物部分可含有两类碳水化合物(i)葡萄糖等价物，理解为是葡萄糖聚合物、葡萄糖低聚物、含有葡萄糖的二糖以及葡萄糖本身；和(ii)主要含有不同于葡萄糖的单糖单元的碳水化合物。后一类通常在人胃肠道中难以消化。但是，通常单糖本身和几种二糖相对易于吸收和消化。
优选天冬氨酸等价物以相应于天冬氨酸等价物与葡萄糖等价物的重量比为0.037∶1-2∶1，更优选为0.045∶1-1.8∶1，更优选为0.050∶1-1.5∶1，最优选0.060∶1-1∶1的量给予。葡萄糖等价物理解为在一部分或多部分营养或药物制剂中给予的全部葡萄糖，以及给予富含天冬氨酸制剂之后60分钟内人消费的膳食中包含的等价物。为计算天冬氨酸与葡萄糖的比例，无论葡聚糖是容易或难以吸收或消化，以α-葡聚糖、葡萄糖本身、蔗糖和乳糖存在的任何葡萄糖均包括在内。
可消化碳水化合物源可以以碳水化合物难以被消化酶接近的方式处理。实例是抗性淀粉。所述碳水化合物还可以含有彼此通过难以被正常消化酶水解的β-1，6-或α-1，1糖苷键连接的葡萄糖基团。这类碳水化合物的实例在现有技术中，例如WO 2004/023891中有描述，WO 03/105605中描述了修饰淀粉和支链淀粉。此外，使用高度支链化碳水化合物如高度支链淀粉碳水化合物延迟消化，可以适当地被包含，如含有高于75重量％支链淀粉的淀粉，优选它们被轻度水解。合适的源经基因修饰或从马铃薯、木薯(tapioca)、玉米、木薯(cassave)或谷类如高粱、小麦、黑麦、黑小麦、大麦、燕麦或小米等植物选择获得。可以部分地包含在该配制品中的其它源是麦芽糊精，其含有高量的具有大于9个单糖单元的聚合物。使用低程度水解的完整淀粉获得合适的葡萄糖源。在淀粉水解中使用添加剂可以进一步延迟消化，使淀粉颗粒的膜的结构更完整，如US6,720,312所公开。
约40-100重量％碳水化合物部分必须由葡萄糖等价物构成。优选该量为45-90，更优选49-80，最优选52-75重量％。有用的葡萄糖等价物是例如链长大于9个单元的葡萄糖聚合物，例如麦芽糊精DE2-31，以及一些葡萄糖浆。其它有用的葡萄糖低聚物是其中葡萄糖与其它单糖如半乳糖、果糖、木糖、阿拉伯糖、甘露糖、海藻糖、鼠李糖、唾液酸或己糖醛酸一起存在的低聚物，其它单糖的包含量为葡萄糖等价物的1-60重量％。对于婴儿，优选包含其中果糖、鼠李糖、唾液酸或己糖醛酸之一包含的葡萄糖等价物。合适的成分可以从奶特别是山羊奶中提取。EP0957692中给出了实例。对于后组使用者，优选它们以葡萄糖等价物的1-40重量％的量使用。
含有高于80重量％葡萄糖的葡萄糖多糖在干产品中包含特别有用。实例是由于颗粒或淀粉分子的物理修饰而表现延迟消化的淀粉类型。为本发明的目的，可以使用Englyst an Cummings，Adv.Exp.Med.Biol.270，205-225(1990)的方法测定抗性淀粉。抗性淀粉优选以非消化碳水化合物(纤维)部分的重量的10-80％，优选15-60％，更优选20-40％的水平存在。
其它的合适葡萄糖等价物的实例是含有高于50重量％葡萄糖且链长为3-9的寡糖。这些寡糖苷的量应该低于可消化碳水化合物的50％，优选低于40％，最优选低于30％。纯葡萄糖的量必须是低的，因为它对渗透压值和甜度的贡献。优选该量低于碳水化合物部分的10重量％，优选低于1-8重量％。
对于含有葡萄糖基团的二糖类，特别是蔗糖和乳糖，因为蔗糖的甜度以及对产品渗透压的贡献，所以优选包含的蔗糖不高于可消化碳水化合物部分的5重量％。虽然对产品渗透压有贡献这一特性也适于乳糖，但是除非明确存在对乳糖不耐受性，则优选在产品中包含乳糖。后者对于含有具有高于5重量％蛋白质源于植物如大豆、羽扇豆、豌豆、马铃薯等的蛋白质部分的营养产品同样适用。
除葡萄糖之外的单糖类也可以包含在产品中，但以少量包含，因为它们对渗透压值有大的贡献以及在一定程度上增加甜度，可能导致腹部不适。单糖的实例是阿拉伯糖、阿糖醇、甘露糖、核糖、半乳糖、鼠李糖、木酮糖、木糖醇和果糖。七碳糖如景天庚酮糖的量应该低于单糖重量的10％，优选低于5％。葡萄糖之外的其它所有单糖的总量必须低于产品中葡萄糖等价物的量，优选低于葡萄糖等价物的量的0.8倍。换言之，这些量因此为可消化碳水化合物部分的1-40％，优选2-30％，更优选3-20重量％。
当包含果糖时，优选包含相对有限的量。果糖的量必须为可消化碳水化合物的0.1-20重量％，以保持血浆水平低于150，优选低于120μM。这通过优选包含以基于碳水化合物部分的重量计0.2-15重量％，优选0.3-10重量％，更优选0.4-5重量％，最优选0.5-4重量％的果糖来实现。这样，每次膳食消费低于2g，优选低于1g的果糖。另一方面，同时每次膳食消费高于2g，优选高于10g葡萄糖单位。葡萄糖/果糖重量比高于2∶1，优选5∶1-100∶1，最优选10∶1-50∶1。
除了葡萄糖和果糖之外，D半乳糖也是优选的单糖。当包含后者时，其量必须为产品中单糖重量的1-20％，优选2-10％。
可消化碳水化合物定义为在胃肠道中接触消化酶后高于80％被水解然后被肠道吸收的碳水化合物。可消化碳水化合物的总量必须为总营养组合物的10-70能量％，优选20-65能量％，更优选30-60能量％，最优选34-55能量％。
使用上述计算将营养品中的蛋白质转化为它的日剂量，因此假设对患者的总能量供给为约2000kcal/日，体重为70kg，优选40能量％的可消化碳水化合物，则给予患者的可消化碳水化合物总量为约800kcal/日，或以重量计算为每日约200g可消化碳水化合物。通过将这些数转换为适当的体重，本领域技术人员容易地确定具体患者的日剂量。
共包含降低消化速率的组分如多酚化合物或饮食纤维也可以延缓碳水化合物的消化。优选产品中不包含多酚化合物，以避免其与如产品中存在的蛋白质或消化系统中起作用的酶发生不期望的相互作用。特别是黄酮类和鞣质的量，特别是类黄酮，如在可商购获得的大豆或其它植物蛋白质部分中可能存在的，每日剂量应低于200mg，优选低于100mg，更优选低于50mg。因此，每升产品中浓度将低于100mg，优选低于50mg，更优选低于25mg。为达到此，从富含多酚含量的植物材料中分离的蛋白质部分通常将例如经过有机溶剂如乙醇洗涤处理。
优选碳水化合物部分含有饮食纤维。饮食纤维可以是阴离子多糖或其它多糖或寡糖例如源于树胶的糖例如黄原酸胶、阿拉伯胶、魔芋胶(konjac gum)、结冷胶(gellan gum)、他拉胶和瓜耳胶，源于果胶、菊糖、藻酸盐、角叉藻聚糖，如к或ζ变体、硫酸葡聚糖、β-葡聚糖特别是来自酵母如酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)的葡聚糖、来自豌豆如豌豆壳、大麦、小麦、燕麦或稻的纤维或这些饮食纤维的水解形式。所述纤维应具有低的固有粘度以在管饲料中能够包含有效量。最终的液体形式的产品的粘度在20℃和每秒100下测量应该是1-30cP。推荐使用从天然纤维水解获得的寡糖或选择天然纤维的特定分离物。对于成人，每日剂量的饮食纤维有效量通常为1-30g，优选1.5-20g，更优选1.8-15g。在液体产品中，该量通常为碳水化合物部分的0.05-4.0重量％，优选0.075-2.5重量％，更优选0.09-1.5重量％，特别是0.1-1.0重量％。婴儿的量可以通过体重校正来计算。令人惊惊奇地，已发现特别是麦麸或低甲基化果胶是特别有效的饮食纤维。如上所述，抗性淀粉是所述纤维组分的重要部分。
液体部分如果存在液体部分，则液体部分应该是大部分可消化的，特别是与对葡萄糖等价物相比不损害天冬氨酸部分的消化和吸收速率。
液体部分中的脂肪酸大部分的链长为18个碳原子或更多，即所谓的长链脂肪酸。特别是，高于50重量％，优选60-90重量％，更优选65-80重量％脂肪酸是长链脂肪酸，即链长大于18或更长。具有反式构象的不饱和脂肪酸的量低于脂肪酸总和的0.8重量％，优选＜0.5重量％，更优选为0-0.3重量％。中链甘油三酯的量可以是脂肪酸总和的0-20重量％，优选0-10重量％。花生四烯酸的量相对低，是脂肪酸重量的0-5％，优选0-3％。这将使锌与花生四烯酸的重量比大于0.5，优选大于0.8。产品中脂肪酸的总量可以通过脂质部分的提取并使用AOAC方法992.25测定脂肪酸的量来测定。
油酸是脂质部分的重要成分。其量为脂肪酸的30-60重量％。ω-3长链多不饱和脂肪酸LC-PUFA如二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的量相对高。ω-3 LC-PUFA的总量为脂肪酸的0.5-20重量％，优选1-15重量％。EPA和DHA的总量优选为脂肪酸的0.5-10重量％，更优选1-10重量％。饱和脂肪酸的量应优选低于脂肪酸总重量的10重量％。
所述脂质部分包含必需长链脂肪酸如亚麻酸和α-亚麻酸，如食品局所推荐的，其量为每日所需剂量的0.8-1.5倍，优选1-1.2倍。脂质部分中的ω-6 LC-PUFA的量相对少。亚麻酸的量必须是全部脂肪酸总和的5-35重量％，优选6-25重量％，更优选7-20重量％。
优选包含脂肪酸，其与磷脂的重要程度相同。磷脂的量是脂质部分的6-50重量％，优选7-30重量％，最优选8-25重量％。
脂肪酸的重要源包括构造脂质(structured lipid)和天然油例如鱼油(marine oil)如鱼油(fish oil)和鳞虾提取物(krill extract)、米糠和高油酸植物油如橄榄油和高油酸红花油、花生油和低芥酸菜子油(canolaoil)或高油酸葵花籽油提取物如trisun-80。
因此在用于成人和青少年完全配制品中脂质总量高于营养组合物的30能量％，优选32-60能量％，最优选35-45能量％。在欲用于婴儿产品，特别是用于早产儿使用的产品的情况下，脂质提供配制品中总能量的30-42％，优选31-40％，更优选31-39％。这对于代谢系统发育不全的婴儿如早产儿和有发生胰岛素抵抗或早期肥胖或糖尿病风险的婴儿特别重要，这些疾病的风险例如从亲属中有这些病症和疾病的流行程度而变得明显或者对于具有不平衡的免疫系统的婴儿变得明显。后一组婴儿的实例是1型T细胞的活性相对于2型T细胞的活性低的婴儿。这可以通过测量1型T细胞特异性的细胞因子(如干扰素γ)和2型T细胞特异性的细胞因子(如白细胞介素-4或白细胞介素-5)并比较它们的重量来测定。表明干扰素γ与(IL-4+IL-5)的重量比的值异常(过低)例如低于1的比值的婴儿定义为具有不平衡的免疫系统，并可能导致过敏反应或特应性反应。
产品本发明的产品可以具有多种形式。可以是液体、干产品如压块(bar)或粉末或具有中等水分含量的食品如布丁、冰淇淋或多种形式的点心(snack)。但是优选使用液体形式供患者管饲和吸食。产品可以是完全营养配制品或者可以是补充配制品。所述产品可以是药物制剂，其用于与含有葡萄糖等价物的膳食同时或在其之前消费，以使机体准备好从血中摄取葡萄糖。在富含天冬氨酸的营养或药物制剂要在膳食前消费的情况下，则优选最多在含有葡萄糖等价物的膳食前60分钟，优选最多45分钟，更优选30分钟，更优选15分钟，最优选10分钟，特别优选5分钟前消费。
优选产品是液体形式。应避免产品具有高的重量克分子渗透浓度。即食的配制品的重量克分子渗透浓度通常低于500mOsm/l，优选250-400mOsm/l。产品的重量克分子渗透浓度可以使用本领域已知的用于营养产品的标准方法测量。除了迅速可利用的天冬氨酸部分之外，蛋白质部分中其余的天冬氨酸等价物可以有些较慢地被消化，如天冬氨酸以完整蛋白质存在的情况下。由于味道的原因，更优选使用完整蛋白质源。
用于成人和青少年的液体完全配制品通常设计为为体重70kg的人每日提供2000kcal，即每日每kg体重约28kcal。因此给出的配制品体积取决于其能量密度。当产品能量密度为1.0kcal/ml时，需要21满足每日所需剂量。当能量密度为1.25kcal/ml时，每日约需要1600ml。
通常，所述营养组合物的能量密度为至少0.95kcal/ml，优选至少1.0kcal/ml，更优选至少1.1kcal/ml，且天冬氨酸等价物与葡萄糖等价物的重量比为0.046∶1-2∶1，优选至少0.050∶1，更优选至少0∶060∶1。但是，在所述营养组合物要给予婴儿的情况下，所述组合物的能量密度优选为低于0.8kcal/ml，更优选低于0.7kcal/ml，最优选低于0.6kcal/ml。随着给予组合物，天冬氨酸等价物与葡萄糖等价物的重量比为0.037∶1-2∶1，优选至少0.040∶1，更优选至少0∶045∶1，最优选至少0∶050∶1可以获得。这里，天冬氨酸∶葡萄糖的重量比基于所述组合物中存在的以及给予所述组合物后60分钟内膳食中给出的天冬氨酸和葡萄糖等价物的量。数字分别基于蛋白质和碳水化合物的总重量计。
对于婴儿，每日提供的能量对体重3kg的婴儿而言为约540kcal，即每日约180kcal/kg体重。几个月后随着体重增加该能量的量迅速下降至每日60kcal/kg体重。当产品是用于支持完全营养的补充剂，并预防低血糖或高血糖和/或胰岛素抵抗时，则每日提供的能量的量为100-800kcal，优选180-600kcal，更优选190-560kcal。当产品与已存在的膳食组合用作营养或药物组合物时，提供的能量的量将为每剂量10-200kcal，优选15-160kcal，更优选20-140kcal。这对于产品与含有葡萄糖等价物的膳食同时使用或在其之前使用的情况同样适用。
婴儿配制品定义为意在用于出生至生后24个月的婴幼儿的完全营养的营养产品，其含有6-12.5能量％蛋白质部分，38-50能量％可消化碳水化合物，40-52能量％脂质部分和0.8-1.2倍的官方推荐的全部矿物质、微量元素和维生素的每日剂量推荐的日摄入量，并且能量密度为55-76kcal/ml。
所述营养组合物可以含有至少两个单独部分，其中一部分含有富含蛋白质部分和相对较少碳水化合物和脂肪部分，以重量计，另一部分与第一部分相比含有相对较高葡萄糖等价物和较低蛋白质，所述两部分依次给予，且其中含有富含蛋白质部分的部分在给予富含碳水化合物部分之前不多于60分钟给予。优选给予富含蛋白质部分与给予富含碳水化合物部分之间的时间少于45分钟，优选少于30分钟，更优选少于15分钟，更优选少于10分钟，最优选少于5分钟，其中首先给予富含蛋白质部分的部分。所述两部分一起满足上述的对本发明营养产品的标准。
在依次给予的情况下，按能量计，优选第一部分中的蛋白质水平通常高于可消化碳水化合物的量。通常第一部分中的蛋白质水平为40-80能量％，而基于第一部分的总能含量计，第一部分中的碳水化合物部分低于60能量％，优选低于50能量％，最优选低于40能量％。在液体配制品中，基于包含液体在内的第一部分总重量计，所述第一部分将含有8-10重量％蛋白质部分和5-15重量％，优选6-12重量％可消化碳水化合物。在相对干形式中，第一部分可以为点心或压块形式。优选包含第一部分干质量的3-30重量％的量的饮食纤维。
第二部分可以是任何含有葡萄糖源的常规食品。基于第二部分的能含量计，该第二部分将含有10-32能量％，优选14-30能量％，更优选18-22能量％的蛋白质。碳水化合物占第二部分的25-70能量％，优选30-60能量％，更优选34-56能量％，最优选38-54能量％。液体部分占饮食中第二部分的80-100％，其通常相当于20-130g脂质。
使用本领域已知的方法计算蛋白质、碳水化合物和脂质对产品能含量的贡献，每g蛋白质等价物或可消化碳水化合物等价物使用4kcal的倍数，而包含磷脂在内的每g脂质使用9kcal的倍数。
优选所述组合物为成人和青少年提供高于1800kcal/日，更优选1900-2500kcal/日，优选约2000kcal/日。如果所述组合物用于给予早产儿，则所述组合物提供高于225kcal/日，优选300-1000kcal/日。
矿物质等本发明的营养组合物任选含有除上述蛋白质、可消化碳水化合物和脂质部分之外的其它组分。下面提及几种组分，包括优选成分和剂量。
在其中蛋白质部分中的精氨酸水平相对低如低于蛋白质部分的4.0重量％，以及当然低于3.0重量％的实施方案中，建议在产品中包含L-鸟氨酸和/或L-瓜氨酸。优选精氨酸加鸟氨酸和任何瓜氨酸的总量是蛋白质部分的至少3.0重量％，特别是至少4.0重量％。优选以L-鸟氨酸/瓜氨酸＞1，优选＞5的比例使用L-鸟氨酸或其等价物。优选L-异构体。基于蛋白质部分的重量计，推荐量为0.3-5重量％，优选0.5-4重量％。L-鸟氨酸+L-瓜氨酸与L-精氨酸的重量比为0.07∶1-2∶1，优选0.12∶1-1.2∶1。因此，在含有完整蛋白质和/或其水解形式的产品中的L-鸟氨酸与L-精氨酸的量为0.11-1.1，优选0.2-0.9。L-鸟氨酸还可以作为原料成分如肉或肝脏的提取物的形式包含。合适的形式还有盐，特别是与有机酸如氨基酸形成的盐如天冬氨酸盐，或与有机酸如苹果酸或柠檬酸或α-酮异己酸(2-氧代-异己酸)形成的盐。
通过包含另外的L-鸟氨酸和/或L-瓜氨酸或它们的等价物，特别是与补充的甲硫氨酸等价物组合，保证内源性多胺的生物合成。配制品中包含另外的鸟氨酸或其等价物在患有高血糖或胰岛素抵抗的人中支持肾功能。为进一步增强这些作用，在产品中包含碳水化合物或碳酸氢盐是重要的。合适的形式是与金属如钠、钾、锂、镁、锌、铁、铜和钙形成的盐。推荐使用碳酸铜、碳酸钙以及碳酸氢钠、镁和钾。所述配制品的pH必须为6.3-7.1，优选6.4-6.8。每100g干质量的配制品包含平衡离子在内的碳酸盐和碳酸氢盐的量必须为0.8-10g，优选1.0-6g，更优选1.2-5g。
在患有胰岛素抵抗或血糖水平升高并导致肾并发症或肾功能紊乱的患者中，生物素的水平必须升高至40至4000μg/100ml。镁应以浓度4-20mg/100ml本发明的液体产品被包含。本发明的这一实施方案中蛋白质水平必须为所述组合物的10-22能量％。
证明本发明的营养产品当经口消费时基本没有任何激素活性。因此选自胰高血糖素和甾族化合物的激素型组分以低于10mg/L产品的量存在。甾族化合物的水平通常低于0.1ppm，优选检测不到。
如果所述蛋白质部分中丝氨酸与甘氨酸的重量比低于2.3∶1，则必须包含选自胆碱、甜菜碱、二甲基甘氨酸和肌氨酸的组分以支持治疗高血糖和纯胰岛素抵抗中的效果，特别是对还患有营养不良和炎症的患者。这些组分的日剂量应高于0.5g，优选高于0.8g。因此在本发明的液体产品中，其浓度为大于0.025重量％，优选0.032-2重量％，更优选0.04-0.4重量％，最优选0.06-0.25重量％。在干产品中，该量将通常为0.04-3重量％。可以通过测量炎症的循环标记物如血中C反应蛋白或几种细胞因子的水平来确定效果。
产品在生产中，特别是在灭菌中不表现广泛的美拉德反应即褐变是重要的。这通过在液体制剂中防止包含例如肌肽等组分以接近还原糖来实现。因此产品中L-赖氨酸与肌肽的重量比通常高于5∶1，优选高于10∶1。
锌对于患有高血糖和/或胰岛素抵抗的患者是一种必需矿物质。锌的量通常日剂量高于14mg，优选高于18-40mg，更优选20-35mg，最优选22-30mg。将铜的量保持相对低是重要的，例如锌铜重量比为7-16∶1，优选8-15∶1，最优选9-13∶1。虽然锌在产品中的浓度相对高，但是因为L-组氨酸的量相对高，所以产品中锌与L-组氨酸的重量比优选为0.002∶1-0.2∶1。
钙可以有利地以高于40mg/100ml，优选50-200mg/100ml，更优选60-120mg/100ml的量被包含。
镁可以以20-60mg/100ml液体产品，优选25-40mg/100ml液体产品，更优选28-35mg/100ml液体产品被包含在液体配制品中。三磷酸镁、碳酸镁和碳酸氢镁是用于液体配制品中的合适的镁源。
每100ml本发明的液体产品中钠的水平通常低于100mg，优选50-80mg，更优选55-74mg。钠与钾的重量比通常为0.3-0.66，优选0.4-0.64，更优选0.45-0.62。
每100ml本发明的液体产品中包含的铬和钒的量应为1-50μg。
在完全饮食中包含足够量的所有维生素、矿物质和微量元素以满足例如食品药品管理局设定的标准是重要的，除非另外说明，同时其不应超过这些推荐以避免长期过量和频繁使用。
优选在本发明的营养组合物中包含维生素B6。其水平优选为推荐日剂量的至少两倍以保证一部分患有高血糖和/或胰岛素抵抗的人群如所请求保护的那样对所述蛋白质组合物有反应。
可以使用合成的或从天然源分离的吡多醇、吡多胺或吡多醛或它们的盐、磷酸化物、糖基化物或其它衍生物，特别是吡多醇作为合适的维生素B6源。优选成人每日剂量包含3.2-100mg，优选3.5-30mg的维生素B6或维生素B6源。所述配制品中维生素B6的重量将低于产品中天冬氨酸等价物或镁的重量。通常维生素B6的量比产品中天冬氨酸等价物的量的0.01倍低，比镁的量的0.1倍低。对于婴儿完全配制品，维生素B6的量优选高于75μg/100kcal，特别是80-120μg/100kcal。
进一步推荐包含相对高水平的泛酸、硫辛酸和生物素。对于成人，泛酸应以每日剂量12-300mg，优选14-100mg，最优选18-40mg的量以酸或其盐或泛硫乙胺或泛醇形式包含。因此，每100ml本发明的液体产品中，其量为0.6-15mg，优选0.7-5mg，最优选0.9-2mg。对于婴儿完全配制品，优选的泛酸量高于480μg，特别是500μg-2.0mg。硫辛酸可以以每日剂量5-500mg，优选10-300mg，最优选20-200mg的量以本领域已知的形式如游离盐、其盐或味道更好的衍生物形式被包含。因此，每100ml本发明的液体产品中，其量为0.25-25mg，优选0.5-15mg，最优选1-10mg。生物素或维生素H必须以每日剂量0.2-50mg，优选0.3-30mg，最优选0.4-20mg的量被包含。因此，每100ml本发明的液体产品中，其量为10μg-2.5mg，优选15μg-1.5mg，更优选20μg-1mg。合适的源为D-生物素或如本领域中已知的其生物学和技术上可以接受的盐。
对于成人，叶酸、其盐或其甲基化衍生物优选以每日剂量300-3000μg，优选350-2000μg，更优选400-1500μg，最优选500-1200μg的量被包含。因此，每100ml本发明的液体产品中，叶酸的浓度为15μg，优选17.5-100μg，更优选20-75μg，最优选25-60μg。在婴儿完全配制品中，叶酸的优选量为高于18μg/100kcal，特别是19-40mg/100ml。
当意在给予本发明的营养产品用于治疗可能患有代谢系统发育不全的婴儿的高血糖或胰岛素抵抗时，优选还包含柠檬烯。该化合物可以以合成制备的或从水果如柑桔类水果中分离的纯(R)-(+)-柠檬烯给予。优选通过蒸汽蒸馏进行分离。浓度应该为1-1000mg/100g产品干物质。
治疗本发明的营养组合物适用于调节有此需要的哺乳动物的血浆葡萄糖浓度和增加胰岛素敏感性。特别地，认为患有高血糖和/或胰岛素抵抗的对控制葡萄糖和/或胰岛素有问题的哺乳动物需要本发明的组合物。这些哺乳动物通常具有过高的血糖和/或胰岛素水平，其通常与介绍部分中所述的病症有关，特别是与下组继发性疾病或病症有关心血管疾病特别是动脉粥样硬化和微血管问题、脑血管问题特别是短暂性缺血事件和脑血管事件、肾病、肥胖症、儿童肥胖症、视力障碍(imparted eye sight)、高血压和组织或器官功能丧失、免疫功能障碍(imparted immune function)、性器官功能障碍特别是性欲障碍、分解代谢特别是创伤后、手术后或疾病例如癌症、感染、四肢坏疽类问题、获得性免疫缺陷综合征(acquired immume distress syndrome)、代谢综合征、糖尿病、HbAlC水平升高、慢性炎症、慢性阻塞性肺病和肝病的严重期中的分解代谢。
可以通过测量消费本发明的营养产品后血葡萄糖水平来确定所述产品的效果。消费含有相对高量的可迅速被利用的天冬氨酸的蛋白质部分将降低如消费葡萄糖源后所观察到的餐后或术后葡萄糖水平。当天冬氨酸比葡萄糖源更迅速地被机体利用时更是如此。特别是公开的碳水化合物部分的缓慢释放系统保证饮食中的葡萄糖比天冬氨酸更慢被利用。获得该效果的另一种方法是通过依次给予单独蛋白质和可消化碳水化合物部分，其中所述蛋白质部分在碳水化合物部分之前给予。可以监测葡萄糖和胰岛素的清除率(t1/2)以及对稳态葡萄糖和胰岛素水平的影响。饮食方案的效果例如从低血糖状态(血糖低于50mg/100ml)发生的次数结合高血糖状态发生的次数变得清楚。
发明内容部分描述的包含氨基酸的效果可以通过测量患有高血糖和胰岛素抵抗的人，特别是营养不良的糖尿病患者瘦体重的丧失来测定。
发明内容部分描述的维生素的效果可以通过测量患有高血糖和/或胰岛素抵抗的肥胖者的脂解速率、胰岛素抵抗和瘦体重来确定。
通过测量血液中HbAlc和/或C反应蛋白水平的降低来监测并发症的风险。典型并发症如心血管问题的发生率可以列表表示。在患有高血糖和/或胰岛素抵抗以及其它肾脏问题的患者中还应测量血氨水平。
在患有由于应激激素释放增加而导致胰岛素抵抗加重的人中，在经历例如创伤或大手术后应该测量血浆葡萄糖水平和瘦体重的改变，包括发病率和死亡率。
为使机体适应饮食的蛋白质构成，将测量延长至2天或更长时间是重要的。但是，此后的作用可能是即时的或长期的，这取决于患者。
实施例实施例1供患有餐后高血浆葡萄糖水平和/或胰岛素抵抗的糖尿病患者的液体完全营养产品每100ml液体组合物含有
能量 1.08kcal/ml蛋白质 5.5g(＝22kcal＝20.4en％)(以下给出其含量)脂质 4.0g(＝36kcal＝33..3en％)鱼油 0.4g油菜籽油 1.2MCT油 0.3橄榄油 0.8亚麻子油 0.5磷脂 0.8碳水化合物 12.5g(＝50kcal＝46.3en％)异麦芽酮糖低聚物 4g葡萄糖低聚物/多聚物 6g半乳糖低聚物 0.5g麦芽糖 0.3乳糖 1.7g纤维 1g来自水解瓜耳豆 0.2g来自菊粉 0.7g来自半乳糖 0.1g微量成分Na 100mg K 150mgCl 125mg Ca80mgP72mgMg23mgFe 1.6mg Zn3.0mgCu 0.25mg Mn0.33mgF0.1μg Mo15μgSe 5.7μg Cr6.7μg
I 13μg维生素A82μg RE 维生素D0.7μg维生素E1.3mg α-TE 维生素K10μg维生素B1 0.2mg 维生素B2 0.16mg烟酸 1.8mg NE 泛酸 1.3mg维生素B6 0.6mg 叶酸 40μg生物素 40μg 胆碱 37mg维生素C10mg上述液体组合物中的蛋白质部分是以下之一实施例1a大豆 5gL-天冬氨酸0.5g实施例1b大4g富含α-乳白蛋白的乳清(aLW)1.5g实施例1c大豆蛋白水解产物 2g富含α-乳白蛋白的乳清(aLW)3.5g实施例1d水解的大豆蛋白3.5g富含α-乳白蛋白的乳清(aLW)1.9gL-甲硫氨酸0.1g实施例1e水解的大豆蛋白2g马铃薯蛋白水解产物3gL-赖氨酸 0.2gL-甲硫氨酸0.2g
L-丝氨酸 0.1g实施例2供重症监护室患者的完全营养物能量密度为1.25kcal/ml每100ml营养物含有蛋白质7.5g＝24en％酪蛋白3.1g富含α-乳白蛋白的乳清3.7gL-天冬氨酸0.8gL-鸟氨酸0.3gL-亮氨酸0.2gL-谷氨酰胺0.9g碳水化合物14.5g＝46en％麦芽糊精12g果糖0.3g半乳糖1g葡萄糖和其它糖1.2g脂肪4.2g＝30en％单不饱和的2.8g饱和的0.4g多不饱和的1.0gLC-PUFA中ω-3/ω-6重量比＝1-10饮食纤维1.6g低甲氧基化果胶0.2g麦麸0.2g其它1.2g微量成分如RDI
Na 134mg维生素AK 263mg维生素DCl139mg维生素ECa67mg 维生素KP 67mg 维生素B1Mg28mg 维生素B2Fe1mg 烟酸Zn1.4mg泛酸Cr10μg维生素B6F 0.1mg叶酸Cu0.3mgSe0.02mg 生物素Mo0.01mg 维生素CI 0.02mg甜菜碱0.4g乙酰基-1-肉碱0.02g肌醇0.1g实施3供婴儿预防儿童肥胖症的完全营养产品每100ml产品含有蛋白质1.4g(产生0.16g天冬氨酸(＝11.4重量％)、0.307g谷氨酸，asp/glu重量比0.52)富含α-乳白蛋白的乳清1.12g水解的大豆蛋白分离物0.28g碳水化合物8.9g乳糖5g麦芽糊精/葡萄糖浆3.9g脂质3.1g
鱼油0.4g卵磷脂0.6g乳脂0.2g任意油0.4g油菜籽油0.8g橄榄油0.7g微量成分Na 23mg K 66mgCl 50mg Ca 45mgP 23mg Mg 6mgFe 0.53mg Zn 0.8mgCu 0.09mg Se 1.5μgI 12μg维生素A84μg RE 维生素D1.4μg维生素E0.8mgαTE维生素K4.9μg维生素B1 0.1mg维生素B2 0.1mg烟酸 1.2mg NE 泛酸 0.8mg维生素B6 0.06mg 叶酸 15μg生物素 3μg 维生素C8mg牛磺酸 10mg实施例4膳食前使用的药品10g压块提供4g干肉泥1.7g富含α-乳白蛋白的乳清蛋白0.3g L-天冬氨酸；3g基质，其由包含葡萄糖浆的碳水化合物部分和约1g使产品固化的树胶以及约0.7g麦麸组成；和
1g药草、香料、矿物质和添加剂。
实施例5膳食前使用的在沸水中复制的汤粉每20g汤粉产品含有10g干肉沫1g L-天冬氨酸0.5g增稠剂(树胶)6.5g干蔬菜和药草2g灰分，包含氯化钠实施例6正常餐前使用的干产品(例如压块、夹心糖或糖果)实施例6a使用肉提取物、马铃薯蛋白、卵磷脂、矿物质、微量元素和香料，脆点心产品每100g干物质提供75g蛋白质、12g脂质、8g碳水化合物、3g饮食纤维(麦麸)和5g矿物质、微量元素和维生素。
实施例6b使用来自豌豆/大豆/鱼/羽扇豆/肉/肝脏或马铃薯、低甲基化果胶、卵磷脂、麦芽糊精和香料以及矿物质制备的香肠，每100g干物质含有60g蛋白质、20g脂质、8g饮食纤维、8g碳水化合物和4g矿物质、微量元素和香料。
实施例6c30g压块每100g干物质含有35g蛋白质、40g碳水化合物、5g饮食纤维、10g脂质和10g矿物质、微量元素和维生素，使用马铃薯蛋白、羽扇豆蛋白、麦芽糊精、麦麸、卵磷脂和合成维生素、矿物质和微量元素提供。
点心、香肠或压块是第一部分。与可以是一种或多种液体或干营养产品的第二部分组合，总共给予15-22能量的％蛋白质、45-55能量％的碳水化合物和30-40能量％的脂质。
实施例7富含天冬氨酸的蛋白质部分对血葡萄糖水平的有益影响通过将富含天冬氨酸的食物给予一组8只大鼠并测量不同时间血葡萄糖水平来测试摄取食物后天冬氨酸对血葡萄糖水平的影响。胃部施管用于控制食物的给予，心脏施管用于在给予食物之前和之后取血样。在0时间点单独给予一次性剂量的葡萄糖或相等量的葡萄糖和固定量的蛋白质部分。剂量为每千克体重2.5g蛋白质部分和每千克体重1g葡萄糖。大鼠体重约为300g。
图1和2中以葡萄糖反应对时间作图。图1显示在给予另外的天冬氨酸等价物时葡萄糖水平达到较低峰值；从2.5g酪蛋白酸盐(7.8重量％天冬氨酸等价物)、2.5g大豆(10.8重量％天冬氨酸等价物)至富含天冬氨酸等价物的大豆，最高葡萄糖浓度下降。与用2.5g大豆获得的效果相比，含有大豆水解产物和α-乳白蛋白的混合物并进一步补充有甲硫氨酸的营养组合物增强了从血浆中摄取葡萄糖(见图2)。此外，图1和图2均表明富含天冬氨酸的食物使摄取含有葡萄糖的食物后的血葡萄糖水平的变平较快。
权利要求
1.天冬氨酸等价物在制备用于调节哺乳动物血浆葡萄糖浓度和/或增加胰岛素敏感性的营养或药物组合物中的用途，其中所述组合物包含蛋白质部分，所述蛋白质部分含有至少10.8重量％的天冬氨酸等价物，其中至少部分由含有至少12.0重量％天冬氨酸等价物的天冬氨酸源提供。
2.根据权利要求1的用途，其中所述天冬氨酸源包括游离天冬氨酸等价物，其以所述蛋白质部分的0.2-9重量％的量存在。
3.根据权利要求1的用途，其中所述天冬氨酸源是蛋白质或其水解产物的分离物、浓缩物，其以所述蛋白质部分的5-100重量％的量存在。
4.根据权利要求3的用途，其中所述蛋白质是富含乳白蛋白的乳清或马铃薯蛋白。
5.天冬氨酸等价物在制备用于调节哺乳动物血浆葡萄糖浓度和/或增加胰岛素敏感性的营养或药物组合物中的用途，其中所述组合物包含蛋白质部分，基于所述蛋白质部分的总重量计，所述蛋白质部分含有12.0-40重量％的天冬氨酸等价物。
6.根据前述权利要求之任一项的用途，其中所述蛋白质部分还含有谷氨酸等价物，天冬氨酸等价物与谷氨酸等价物(asp∶glu)的重量比为0.41∶1-5∶1。
7.根据权利要求6的用途，其中所述天冬氨酸等价物与谷氨酸等价物的重量比为0.58∶1-2∶1。
8.根据前述权利要求之任一项的用途，其中所述蛋白质部分含有来自选自哺乳动物的肉或肝脏、奶乳清和马铃薯的动物源的蛋白和来自选自大豆、羽扇豆、豌豆和菜豆的植物的蛋白。
9.根据前述权利要求之任一项的用途，其中所述天冬氨酸等价物与含有葡萄糖等价物的膳食同时给予或在其之前最多60分钟给予。
10.根据前述权利要求之任一项的用途，其中所述营养组合物还含有碳水化合物部分，所述碳水化合物部分含有40-100重量％的葡萄糖等价物。
11.根据权利要求10的用途，其中所述营养组合物含有至少两个单独部分，其中第一部分含有所述蛋白质部分的至少一部分，所述部分含有至少10.8重量％的天冬氨酸等价物，而第二部分含有所述碳水化物部分的至少一部分，所述两部分依次给予，且其中所述第一部分与含有所述碳水化合物部分的部分同时给予或在其之前最多60分钟给予。
12.根据权利要求10或11的用途，其中所述天冬氨酸等价物以相应于天冬氨酸等价物与所述葡萄糖等价物的重量比为0.037∶1-2∶1的量给予，其中天冬氨酸和葡萄糖等价物的量为所述组合物中以及给予所述组合物或其第一部分起60分钟内给予的膳食中存在的量的总和。
13.根据权利要求12的用途，用于给予婴儿，其中所述营养组合物的能量密度低于0.8kcal/ml。
14.根据权利要求12的用途，其中所述营养组合物的能量密度为至少0.95kcal/ml，且天冬氨酸等价物与葡萄糖等价物的重量比为0.046∶1-2∶1，其中天冬氨酸和葡萄糖等价物的量是所述组合物中和所述膳食中存在的量的总和。
15.根据前述权利要求之任一项的用途，用于治疗和/或预防高血糖和/或胰岛素抵抗。
16.根据前述权利要求之任一项的用途，其中所述哺乳动物患有一种或多种由葡萄糖不耐受或胰岛素抵抗导致的继发性疾病或病症，所述疾病或病症选自心血管疾病特别是动脉粥样硬化和微血管问题、脑血管问题特别是短暂性缺血事件和脑血管事件、肾病、肥胖症、儿童肥胖症、视力障碍、高血压和组织或器官功能丧失、免疫功能障碍、性器官功能障碍特别是性欲障碍、分解代谢特别是创伤后、手术后或疾病例如癌症、感染、包括和四肢坏疽类问题、获得性免疫缺陷综合征、糖尿病、HbAlC水平升高、慢性炎症、慢性阻塞性肺病以及肝病的严重期中的分解代谢。
17.一种营养或药物组合物，其包含蛋白质部分，所述蛋白质部分含有天冬氨酸等价物的第一和第二源，其中所述第一源是蛋白质，所述蛋白质部分含有至少10.8重量％的天冬氨酸等价物，其中至少部分由含有至少12.0重量％天冬氨酸等价物的天冬氨酸源提供。
18.根据权利要求17的组合物，其中所述天冬氨酸源包括游离天冬氨酸等价物，所述游离天冬氨酸等价物以所述蛋白质部分的0.2-9重量％的量存在。
19.根据权利要求17的组合物，其中所述天冬氨酸源是蛋白质或其水解产物的分离物、浓缩物，其以所述蛋白质部分的5-100重量％的量存在。
20.根据权利要求19的组合物，其中所述蛋白质是富含乳白蛋白的乳清或马铃薯蛋白。
21.一种营养或药物组合物，其包含蛋白质部分，基于所述蛋白质部分的总重量计，所述蛋白质部分含有12.0-40重量％的天冬氨酸等价物。
22.根据权利要求17-21之任一项的组合物，其中所述蛋白质部分还含有谷氨酸等价物，天冬氨酸等价物与谷氨酸等价物(asp∶glu)的重量比为0.41∶1-5∶1。
23.根据权利要求22的组合物，其中天冬氨酸等价物与谷氨酸等价物的重量比为0.58∶1-2∶1。
24.根据权利要求17-23之任一项的组合物，其中所述蛋白质部分含有来自选自哺乳动物的肉或肝脏、奶乳清和马铃薯的动物源的蛋白和来自选自大豆、羽扇豆、豌豆和菜豆的植物的蛋白。
25.根据权利要求17-24之任一项的组合物，所述组合物是液体形式。
26.根据权利要求17-25之任一项的组合物，其中所述组合物还含有碳水化合物部分，所述碳水化合物部分含有40-100重量％的葡萄糖等价物。
27.根据权利要求17-26之任一项的组合物，其中所述组合物的能量密度低于0.8kcal/ml，且含有葡萄糖等价物，其中天冬氨酸等价物与葡萄糖等价物的重量比为0.037∶1-2∶1。
28.根据权利要求17-27之任一项的组合物，其中所述组合物的能量密度为至少0.95kcal/ml，且含有葡萄糖等价物，其中天冬氨酸等价物与葡萄糖等价物的重量比为0.046∶1-2∶1。
全文摘要
本发明涉及具有高天冬氨酸含量的特定蛋白质和/或肽部分用于调节哺乳动物血浆葡萄糖浓度和增加胰岛素敏感性的用途。已发现高量的天冬氨酸等价物，特别是在相对没有谷氨酸等价物存在下，增加外周细胞的葡萄糖摄取并改善肝脏对饮食葡萄糖消费的反应。结果，它对患有高血糖特别是餐后和术后高血糖和/或胰岛素抵抗的患者的血葡萄糖水平具有有利的影响。本发明涉及添加天冬氨酸等价物的完全食品以及富含天冬氨酸等价物的补充剂，其在消费含有葡萄糖的膳食的同时或甚至之前几分钟直至一小时给予。所述营养或药物组合物含有至少一种具有高天冬氨酸含量的蛋白质，优选为大豆或乳源，其进一步富含来自另外蛋白质的天冬氨酸等价物和/或游离天冬氨酸等价物。所述蛋白质部分含有谷氨酸等价物，天冬氨酸等价物与谷氨酸等价物(asp∶glu)的重量比为0.41∶1－5∶1。
文档编号A61K38/16GK101022821SQ200580031377
公开日2007年8月22日 申请日期2005年7月18日 优先权日2004年7月19日
发明者罗伯特·约翰·约瑟夫·哈格曼 申请人:纽崔西亚公司