专利名称：通过将芳族醛与α－酮肟缩合为N－氧化物然后使其与活化酸衍生物反应来制备唑的方法
技术领域：
本发明涉及制备唑的方法，该方法通过缩合醛与α-酮肟得到N-氧化物的盐或游离碱形式，随后与活化酸衍生物反应得到唑的盐或游离碱形式，特别地在芳族醛与α-酮肟之间进行缩合，然后进行与无机亚硫酰卤或有机磺酰卤的反应，得到氯甲基唑。
本发明制备唑的收率高，并且纯度高。唑构成药学活性物质合成中的重要中间体，例如PPAR激动剂。适当的PPAR激动剂的实例尤其描述在WO 03/020269、WO 2004/075815、WO 2004/076447、WO 2004/076428、WO 2004/076426、WO 2004/076427、DE 102004039533.0、DE 102004039532.2、DE 102004039509.8中。后者是对脂质代谢和葡萄糖代谢都有积极影响的药物。
芳族醛与α-酮肟缩合得到N-氧化物和随后与活化酸衍生物反应得到唑本身是已知的。
就N-氧化物向唑的转化而言，有文献描述过试剂氯化磷(III)(PCl3)和磷酰氯(POCl3)，以及乙酸酐((CH3COO)2O)(Y.Goto，M.Yamazaki，M.Hamana，Chem Pharm Bull.19(1971)2050，和其中引用的文献)。这些试剂不能广泛应用，经常得不到产物或者得到高度污染的产物，仅用成本高昂并且不方便的方法例如通过色谱的方法才可获得低收率的足够纯度的产物。
所述的反应条件需要分离N-氧化物。就具有放热分解可能的N-氧化物而言，这构成相当大的安全性危险因素，阻碍该方法在工业规模上实施。
现已令人惊奇地发现，利用无机亚硫酰卤或有机磺酰卤，N-氧化物向卤代甲基唑的转化作用进行得出人意料地顺利，其收率高，并且纯度高。
尽管这在文献评论的基础上是意外的，不过卤代甲基唑在有些情况下以纯净的游离碱或盐的形式直接从反应混合物中沉淀出来。
意外地，就具有放热分解可能的N-氧化物而言，已经有可能实现在稀溶液中的安全制备和溶液的进一步直接反应得到卤代甲基唑。
本发明因而涉及制备式IV化合物的方法，该方法借助于使用式II的α-酮肟，使式I的芳族醛经由式III的N-氧化物转化为式IV的卤代甲基唑， 该方法包括使用式II的α-酮肟转化式I的芳族醛 其中R1是H、(C1-C6)-烷基、F、Cl、Br、I、O-(C0-C8)-亚烷基-H、CF3、OCF3、SCF3、SF5、OCF2-CHF2、(C6-C10)-芳基、O-(C6-C10)-芳基、O-(C1-C4)-亚烷基-(C6-C10)-芳基、NO2、COOR9、CONR10R11、SH或者NR10R11，其中芳基是未取代的或者被F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、O-(C1-C4)-烷基或CF3单-、二-或三-取代；其中R9是H、Li、Na、K、1/2Mg、1/2Ca、未取代的或者被(C1-C4)-烷基单-、二-或三-取代的铵离子，或者是(C1-C8)-烷基，
R10和R11各自独立地是H、(C1-C5)-烷基、苯基或者CH2-苯基，其中苯基是未取代的或者被F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、O-(C1-C4)-烷基或CF3单-、二-或三-取代；或者R10和R11一起是(C4-C5)-亚烷基，其中一个CH2基团可以被O、S、NH、N-CH3或N-苄基代替；R2是H、(C1-C6)-烷基、F、Cl、Br、I、O-(C0-C8)-亚烷基-H、CF3、OCF3、SCF3、SF5、OCF2-CHF2、(C6-C10)-芳基、O-(C6-C10)-芳基、O-(C1-C4)-亚烷基-(C6-C10)-芳基、NO2、COOR9、CONR10R11、SH或者NR10R11，其中芳基是未取代的或者被F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、O-(C1-C4)-烷基或CF3单-、二-或三-取代；其中R9、R10和R11各自是如上所定义的；R3是H、(C1-C6)-烷基、F、Cl、Br、I、O-(C0-C8)-亚烷基-H、CF3、OCF3、SCF3、SF5、OCF2-CHF2、(C6-C10)-芳基、O-(C6-C10)-芳基、O-(C1-C4)-亚烷基-(C6-C10)-芳基、NO2、COOR9、CONR10R11、SH或者NR10R11，其中芳基是未取代的或者被F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、O-(C1-C4)-烷基或CF3单-、二-或三-取代；其中R9、R10和R11各自是如上所定义的；W是CH、N，如果o＝1的话；W是O、S、NR12，如果o＝0的话；o是0或1；R12是H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基苯基、苯基；R4是H、(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C1-C3)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基、苯基、(C1-C3)-亚烷基苯基、(C5-C6)-杂芳基、(C1-C3)-亚烷基-(C5-C6)-杂芳基或者(C1-C3)-烷基，它完全或部分地被F取代，或者COOR9、CONR(10)R(11)；
其中R9、R10和R11各自是如上所定义的；R5和R6各自独立地是H、(C1-C8)-烷基、F、Cl、Br、I、O-(C0-C8)-亚烷基-H、O-(C6-C10)-芳基、O-(C1-C4)-亚烷基-(C6-C10)-芳基、COOR9、CONR10R11、SH或者NR10R11，其中R9、R10、R11各自是如上所定义的；或者R5和R6一起是(C4-C5)-亚烷基，其中一个CH2基团可以被O、S、NH、N-CH3或N-苄基代替；R7是H或者(C1-C8)-烷基；反应在酸HX1的存在下进行，例如HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、HOOCCF3、HOOCCCl3、HO3SCF3、HO3SCH3、HO3SC6H5、HO3S-C6H4-p-CH3、HOOCH，得到式III的N-氧化物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和X1各自是如上所定义的，且n1是0、1、或1/3；后者随后与试剂R8X2反应，它表示SOCl-Cl、SOBr-Br、CH3SO2-Cl、CF3SO2-CL、C6H5SO2-Cl、p-CH3-C6H4-SO2-Cl、CH3SO2-O3SCH3、CF3SO2-O3SCF3、C6H5SO2-O3SC6H5或者p-CH3-C6H4-SO2-O3S-C6H4-p-CH3，得到式IV的卤代甲基唑
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和X2各自是如上所定义的，且X3是Cl、Br、CH3SO3、CF3SO3、C6H5SO3或者p-CH3-C6H4-SO3，且n2是0或1。
本发明优选地涉及制备式IV化合物的方法，其中W＝CH，且o＝1。
本发明优选地进一步涉及制备式IV化合物的方法，其中R1是H；R1是H、(C1-C6)-烷基、F、Cl、Br、I、O-(C0-C8)-亚烷基-H、CF3、OCF3、SCF3、SF5、OCF2-CHF2、(C6-C10)-芳基、O-(C6-C10)-芳基、O-(C1-C4)-亚烷基-(C6-C10)-芳基、NO2、COOR9、CONR10R11、SH或者NR10R11，其中芳基是未取代的或者被F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、O-(C1-C4)-烷基或CF3单-、二-或三-取代；其中R9是H、Li、Na、K、1/2Mg、1/2Ca、未取代的或者被(C1-C4)-烷基单-、二-或三-取代的铵离子，或者是(C1-C8)-烷基，R10和R11各自独立地是H、(C1-C5)-烷基、苯基或者CH2-苯基，其中苯基是未取代的或者被F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、O-(C1-C4)-烷基或CF3单-、二-或三-取代；或者
R10和R11一起是(C4-C5)-亚烷基，其中一个CH2基团可以被O、S、NH、N-CH3或N-苄基代替；R3是H、(C1-C6)-烷基、F、Cl、Br、I、O-(C0-C8)-亚烷基-H、CF3、OCF3、SCF3、SF5、OCF2-CHF2、(C6-C10)-芳基、O-(C6-C10)-芳基、O-(C1-C4)-亚烷基-(C6-C10)-芳基、NO2、COOR9、CONR10R11、SH或者NR10R11，其中芳基是未取代的或者被F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、O-(C1-C4)-烷基或CF3单-、二-或三-取代；其中R9、R10和R11各自是如上所定义的。
本发明更优选地涉及制备式IV化合物的方法，其中R1是H；R2是H；R3是H、(C1-C6)-烷基、F、Cl、Br、I、O-(C0-C8)-亚烷基-H、CF3、OCF3、SCF3、SF5、OCF2-CHF2、(C6-C10)-芳基、O-(C6-C10)-芳基、O-(C1-C4)-亚烷基-(C6-C10)-芳基、NO2、COOR9、CONR10R11、SH或者NR10R11，其中芳基是未取代的或者被F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、O-(C1-C4)-烷基或CF3单-、二-或三-取代；其中R9是H、Li、Na、K、1/2Mg、1/2Ca、未取代的或者被(C1-C4)-烷基单-、二-或三-取代的铵离子，或者是(C1-C8)-烷基，R10和R11各自独立地是H、(C1-C5)-烷基、苯基或者CH2-苯基，其中苯基是未取代的或者被F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、O-(C1-C4)-烷基或CF3单-、二-或三-取代；或者R10和R11一起是(C4-C5)-亚烷基，其中一个CH2基团可以被O、S、NH、N-CH3或N-苄基代替。
本发明更优选地进一步涉及制备式IV化合物的方法，其中
R1、R2、R3各自独立地是H、(C1-C6)-烷基、F、Cl、Br、I、O-(C0-C8)-亚烷基-H、CF3、OCF3、OCF2-CHF2、(C6-C10)-芳基、O-(C6-C10)-芳基、O-(C1-C4)-亚烷基-(C6-C10)-芳基、NO2、COOR9、CONR10R11、SH或者NR10R11，其中芳基是未取代的或者被F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、O-(C1-C4)-烷基或CF3单-、二-或三-取代；其中R9是H、Li、Na、K、1/2Mg、1/2Ca、未取代的或者被(C1-C4)-烷基单-、二-或三-取代的铵离子，或者是(C1-C8)-烷基，R10和R11各自独立地是H、(C1-C5)-烷基、苯基或者CH2-苯基，其中苯基是未取代的或者被F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、O-(C1-C4)-烷基或CF3单-、二-或三-取代；或者R10和R11一起是(C4-C5)-亚烷基，其中一个CH2基团可以被O、S、NH、N-CH3或N-苄基代替。
本发明更优选地也涉及制备式IV化合物的方法，其中W＝CH；o＝1；R1＝H；R2＝H、CH3、OCH3、Br或者Cl；R3＝H、CH3、OCH3、Br或者Cl；R4＝CH3、CH2CH3或者CH(CH3)2；R5＝H、CH3、CH2CH3或者CH(CH3)2；R6＝H、CH3、CH2CH3或者CH(CH3)2；X3＝Cl、CH3SO3或者p-CH3-C6H4-SO3；且n2＝0或1。
R9定义中的未取代或取代的铵离子优选地各自是三乙基铵。
特别地，本发明涉及制备式VIII化合物的方法， 其中R1＝H，R2＝H或者CH3，R3＝H或者OCH3，R4＝CH3或者CH(CH3)2，W＝CH，X3＝Cl或者CH3SO3，且n2＝0或1。
本发明最优选地涉及这样一种方法，其中试剂R8X2具有如下结构SOCl-Cl、SOBr-Br、CH3SO2-Cl或者p-CH3-C6H4-SO2-Cl。
特别地，本发明涉及这样一种方法，其中试剂R8X2具有结构SOCl-Cl(式IX)或者CH3SO2-Cl(式X)。
N-氧化物(式III)可以被分离或者直接在溶液中进一步反应。
当得到N-氧化物(式III)或者唑(式IV)的盐(n1≠0或者n2≠0)时，用碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾的水溶液处理可以转化为相应的游离碱。
就生成N-氧化物的反应(式I+式II→式III)而言，有用的试剂HX1是卤化氢、硫酸及其酸性盐、磷酸及其酸性盐、三氟乙酸、三氯乙酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、甲酸以及HMSO4、H2MPO4、HM2PO4，其中M＝Na、K，优选卤化氢。在特别优选的实施方案中，将选择氯化氢。在硫酸的情况下，可能生成硫酸氢盐(n1＝1)或者硫酸盐(n1＝)；在磷酸的情况下，可能生成磷酸二氢盐(n1＝1)、磷酸氢盐(n1＝)或者磷酸盐(n1＝1/3)。
试剂HX1可以使用基于α-酮肟(式II)的化学计算量直至远远过量。优选的工作范围是使用化学计算量直至7倍过量。特别优选1-6倍过量。
就生成N-氧化物的反应(式I+式II→式III)而言，所用溶剂可以是质子极性溶剂，例如羧酸，非质子偶极溶剂，例如亚砜、腈或者醚或聚醚，非质子极性溶剂，例如卤代芳族和脂族烃，或者非质子非极性溶剂，例如芳族和脂族烃，或者几组溶剂的混合物。例如，有用的溶剂是甲酸、冰乙酸、丙酸、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、四氢呋喃、二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、乙二醇二甲醚与高级同系物或者二氯甲烷与氯苯或甲苯、环己烷与正庚烷，在每种情况下单独或者混合使用。在优选的方式中，在冰乙酸、冰乙酸与乙二醇二甲醚的混合物或者冰乙酸与甲苯的混合物中进行反应。
生成N-氧化物(式I+式II→式III)的反应温度可以在宽泛的范围内变化，这依赖于多种因素，包括所要转化的醛(式I)和α-酮肟(式II)的溶解度性质。因而，在原则上，反应温度从负20℃至150℃是可能的，一般优选从负10℃至90℃的反应温度。在特别优选的实施方案中，将选择从0℃至60℃的反应温度。
N-氧化物的生成(式I+式II→式III)可以如下进行，在封闭的系统中在高压下，或者在开放的系统中在标准压力下，例如向开放于大气的系统引入卤化氢气体，或者在有机溶剂中使用卤化氢气体。
当进一步的能够与活化酸衍生物反应的官能团、例如COOR9存在于R1至R6原子团中时，可以得到作为酸衍生物COX2的产物，或者在借助原则上已知的方法进行酸或碱水解之后得到游离酸COOH。
试剂R8X2可以使用基于中间体N-氧化物(式III)的化学计算量直至远远过量。优选的工作范围是使用直至5倍过量的化学计算量。特别优选1-4倍过量。这在式IV中以共价键合方式引入(R8X2的)X2片段，再借助水解作用转化R8为HX3。
就生成卤代甲基唑的反应(式III→式IV)而言，所用溶剂可以是非质子偶极溶剂，例如酰胺、亚砜、腈或者醚或聚醚，非质子极性溶剂，例如卤代芳族和脂族烃，或者非质子非极性溶剂，例如芳族和脂族烃，或者几组溶剂的混合物。例如，有用的溶剂是N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、四氢呋喃、二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、乙二醇二甲醚与高级同系物或者二氯甲烷与氯苯或甲苯、环己烷与正庚烷，在每种情况下单独或者混合使用。在优选的方式中，在二氯甲烷或甲苯中进行反应。反应也可以没有溶剂，在过量的亚硫酰氯或甲磺酰氯试剂中进行。
生成卤代甲基唑(式III→式IV)的反应温度可以在宽泛的范围内变化，这依赖于多种因素，包括所要转化的醛和α-酮肟的溶解度性质。因而，在原则上，反应温度从负20℃至150℃是可能的，一般优选从负20℃至120℃的反应温度。在特别优选的实施方案中，将选择从20℃至80℃的反应温度。
卤素代表氟、氯、溴或碘，优选氟、氯、溴，更优选氯或溴，最优选氯。
烷基原子团被理解为表示具有一至六个碳的直链或支链烃链，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、新戊基、叔丁基。
烷基原子团可以被适合的基团单-、二-或三-取代，这些适合的基团为例如F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C3-C8)-环烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、(C6-C10)-芳基。
芳基原子团被理解为表示苯基、萘基、联苯基、四氢萘基、α-或β-四氢萘酮基、2，3-二氢化茚基或者茚满-1-酮基原子团。芳基原子团可以被适合的基团单-、二-或三-取代，这些适合的基团为例如F、Cl、Br、I、CF3、NO2、SF5、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C3-C8)-环烷基、(C1-C10)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C6-C10)-芳基。
环烷基原子团被理解为表示三至八元环系，它含有一个或多个环，并且以饱和或部分不饱和(具有一条或两条双键)的形式存在，它仅由碳原子组成，例如环丙基、环戊基、环戊烯基、环己基或者金刚烷基。环烷基原子团可以被适合的基团单-、二-或三-取代，这些适合的基团为例如F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C3-C8)-环烷基、(C1-C10)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C6-C10)-芳基。
杂芳基原子团被理解为表示C5-C6-杂环，它可以含有1至4个选自O、N、S的杂原子。实例包括呋喃、噻吩、吡咯、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、唑、异唑、噻唑、异噻唑、呋咱、四唑。
式IV的本发明化合物可以例如按照DE 102004040736.3进一步反应，得到药学活性物质PPAR激动剂。
实施例12-(3-甲氧基苯基)-4，5-二甲基唑3-氧化物(式XI) 首先装入15.2g(0.150mol)2，3-丁二酮单肟，再加入260ml甲苯、22.1g(0.157mol)3-甲氧基苯甲醛和70ml(73.4g，1.224mol)冰乙酸，同时搅拌。在冷却下以这样一种速率引入27.3g(0.749mol)氯化氢，以便内部温度为＜22℃。随后，将混合物搅拌16h。在搅拌的同时，将反应混合物加入到600ml水中(放热反应)。调节pH至10.6，这需要172ml(1.930mol)的33％氢氧化钠水溶液；通过外部冷却保持内部温度＜32℃。形成两相，分离。水相用甲苯萃取两次，每次100ml，随后弃去。合并有机相，在减压下浓缩，同时蒸馏除去50ml。所得甲苯溶液(420ml)直接用于4-氯甲基-2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基唑盐酸盐的合成。
收率32.9g(100％)2-(3-甲氧基苯基)-4，5-二甲基唑3-氧化物，不分离，假定用于下一阶段的计算。
完全蒸馏除去有机相的溶剂后得到纯的物质，测定下列的数据。
熔点114℃1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)＝2.20(s，3H)；2.35(s，3H)；3.87(s，3H)；6.98(m，1H)；7.38(m，1H)；7.88(m，3H)；8.26(m，1H)。
实施例24-氯甲基-2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基唑盐酸盐(式XII) 在60℃向来自实施例1的全部甲苯溶液(420ml)滴加54.2g(0.456mol)亚硫酰氯，在＜60℃下搅拌22h。随后，蒸馏除去229ml，浓缩混合物。将悬液冷却至＜20℃，抽吸过滤分离产物，用甲苯洗涤3次，每次20ml，在高温减压下干燥。
收率23.2g(56％)4-氯甲基-2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基唑盐酸盐熔点117℃1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)＝2.58(s，3H)；3.92(s，3H)；4.78(s，2H)；7.15(m，1H)；7.42(m，1H)；7.79(m，1H)；8.04(m，1H)。
实施例34-氯甲基-2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基唑(式XIII) 将10.1g(0.037mol)4-氯甲基-2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基唑盐酸盐悬浮在100ml水和75ml二氯甲烷中。在搅拌的同时，用45ml(0.023mol)氢氧化钠水溶液调节水相的pH为12。随后，分离各相，弃去水相。在减压下完全蒸馏浓缩有机相。剩余的油在加入晶种后充分结晶。
收率8.0g(92％)4-氯甲基-2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基唑熔点46-50℃1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)＝2.43(s，3H)；3.88(s，3H)；4.56(s，2H)；6.99(m，1H)；7.35(m，1H)；7.54(m，1H)；7.60(m，1H)。
实施例44，5-二甲基-2-对-甲苯基唑3-氧化物盐酸盐(式XIV) 首先装入100g(979mmol)丁烷-2，3-二酮单肟，并溶于500ml乙酸。加入120g(979mmol)4-甲基苯甲醛。以这样一种速率引入100g(2.74mol)氯化氢气体，以便内部温度不超过40℃。随后，将混合物在35-40℃下搅拌另外2-3小时。在强化冷却的同时，加入2L叔丁基甲基醚。将反应混合物在10℃下搅拌1小时。抽吸过滤分离产物，用叔丁基甲基醚洗涤，在高温减压下干燥。
收率213g(91％)4，5-二甲基-2-对-甲苯基唑3-氧化物盐酸盐熔点101℃1H NMR(DMSO-D6，500MHz)δ(ppm)＝10.30(sbr，1H)，8.17(d，J＝8.3Hz；2H)，7.47(d，J＝8.3Hz；2H)，2.44(s，3H)，2.42(s，3H)。
实施例54-氯甲基-5-甲基-2-对-甲苯基唑(式XV) 将32.8g(137mmol)4，5-二甲基-2-对-甲苯基唑3-氧化物盐酸盐悬浮在165ml二氯甲烷中。加入17.5g(151mmol)甲磺酰氯。将反应在回流下搅拌直至完全转化(HPLC)。随后，加入200ml乙二醇二甲醚，在减压下蒸馏除去二氯甲烷。将反应混合物冷却至15℃，加入250ml水。将混合物在15℃下搅拌1小时。抽吸过滤分离所沉淀的产物，用水洗涤，在高温减压下干燥。
收率27.6g(91％)4-氯甲基-5-甲基-2-对-甲苯基唑熔点95℃1H NMR(DMSO-D6，500MHz)δ(ppm)＝7.82(d，J＝8.1Hz，2H)，7.33(d，J＝8.1Hz，2H)，4.74(s，2H)，2.43(s，3H)，2.37(s，3H)。
实施例64-甲基戊烷-2，3-二酮2-肟(式XVI)
将100g(948mmol)2-甲基戊烷-3-酮溶于400ml叔丁基甲基醚。加入50g(274mmol)盐酸盐的乙二醇二甲醚溶液(20％)。随后，在60分钟内滴加117g(949mmol)亚硝酸异戊酯的150ml叔丁基甲基醚溶液。在减压下完全除去溶剂。将残余物溶于300ml正庚烷，再次在减压下浓缩。在加入200ml正庚烷后，用522ml氢氧化钠溶液(2摩尔)进行萃取。相分离后，水相用正庚烷洗涤。加入浓盐酸酸化水相。抽吸过滤分离产物，用水洗涤，在高温减压下干燥。
收率61.1g(50％)4-甲基戊烷-2，3-二酮2-肟熔点94℃1H NMR(DMSO-D6，500MHz)δ(ppm)＝12.3(s，1H)，3.54(sept，J＝6.9Hz，1H)，1.82(2，3H)，1.02(s，3H)，1.01(s，3H)。
实施例75-异丙基-2-(3-甲氧基苯基)-4-甲基唑3-氧化物(式XVII) 将19.0g(137mmol)3-甲氧基苯甲醛加入到18.0g(137mmol)4-甲基戊烷-2，3-二酮2-肟在30g(99mmol)氯化氢的乙酸溶液(12％)与30g(164mmol)氯化氢的乙二醇二甲醚溶液(20％)中的溶液中。将反应在50-55℃下搅拌3小时，在室温下搅拌60小时。随后，加入500ml水和300ml叔丁基甲基醚，然后加入碳酸氢钠调节pH为3-4。相分离后，水相用叔丁基甲基醚萃取两次，每次100ml。合并有机相，用4×100ml水洗涤，在减压下完全浓缩。
收率42.8g(79％纯度)(100％)5-异丙基-2-(3-甲氧基苯基)-4-甲基唑3-氧化物1H NMR(DMSO-D6，500MHz)δ(ppm)＝8.12(m，1H)，7.86(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48(t，J＝8.0Hz，1H)，7.06(dd，J＝2.4，8.0Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.16(sept，J＝7.0Hz，1H)，2.12(s，3H)，1.29(d，J＝7.0Hz，3H)。
实施例84-氯甲基-5-异丙基-2-(3-甲氧基苯基)唑(式XVIII) 在20℃的温度下，将75g(648mmol)甲磺酰氯加入到135g(435mmol)5-异丙基-2-(3-甲氧基苯基)-4-甲基唑3-氧化物的500ml二氯甲烷溶液中。将反应在40-45℃下搅拌直至完全转化。加入500ml叔丁基甲基醚和300ml水。加入20％氢氧化钠溶液调节pH为8。相分离后，有机相用3×200ml水洗涤。在减压下完全浓缩有机相。
收率132g(87％纯度)(99％)4-氯甲基-5-异丙基-2-(3-甲氧基苯基)唑1H NMR(DMSO-D6，500MHz)δ(ppm)＝7.55(m，1H)，7.45(m，2H)，7.10(ddd，J＝0.9，2.7，5.6Hz，1H)，4.77(s，2H)，3.85(s，3H)，3.33(sept，7.0Hz，1H)，1.30(d，J＝7.0Hz，6H)。
权利要求
1.制备式IV化合物的方法， 其包括使用式II的α-酮肟转化式I的芳族醛 其中R1是H、(C1-C6)-烷基、F、Cl、Br、I、O-(C0-C8)-亚烷基-H、CF3、OCF3、SCF3、SF5、OCF2-CHF2、(C6-C10)-芳基、O-(C6-C10)-芳基、O-(C1-C4)-亚烷基-(C6-C10)-芳基、NO2、COOR9、CONR10R11、SH或者NR10R11，其中芳基是未取代的或者被F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、O-(C1-C4)-烷基或CF3单-、二-或三-取代；其中R9是H、Li、Na、K、1/2Mg、1/2Ca、未取代的或者被(C1-C4)-烷基单-、二-或三-取代的铵离子，或者是(C1-C8)-烷基，R10和R11各自独立地是H、(C1-C5)-烷基、苯基或者CH2-苯基，其中苯基是未取代的或者被F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、O-(C1-C4)-烷基或CF3单-、二-或三-取代；或者R10和R11一起是(C4-C5)-亚烷基，其中一个CH2基团可以被O、S、NH、N-CH3或N-苄基代替；R2是H、(C1-C6)-烷基、F、Cl、Br、I、O-(C0-C8)-亚烷基-H、CF3、OCF3、SCF3、SF5、OCF2-CHF2、(C6-C10)-芳基、O-(C6-C10)-芳基、O-(C1-C4)-亚烷基-(C6-C10)-芳基、NO2、COOR9、CONR10R11、SH或者NR10R11，其中芳基是未取代的或者被F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、O-(C1-C4)-烷基或CF3单-、二-或三-取代；其中R9、R10和R11各自是如上所定义的；R3是H、(C1-C6)-烷基、F、Cl、Br、I、O-(C0-C8)-亚烷基-H、CF3、OCF3、SCF3、SF5、OCF2-CHF2、(C6-C10)-芳基、O-(C6-C10)-芳基、O-(C1-C4)-亚烷基-(C6-C10)-芳基、NO2、COOR9、CONR10R11、SH或者NR10R11，其中芳基是未取代的或者被F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、O-(C1-C4)-烷基或CF3单-、二-或三-取代；其中R9、R10和R11各自是如上所定义的；W是CH、N，如果o＝1的话；W是O、S、NR12，如果o＝0的话；o是0或1；R12是H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基苯基、苯基；R4是H、(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C1-C3)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基、苯基、(C1-C3)-亚烷基苯基、(C5-C6)-杂芳基、(C1-C3)-亚烷基-(C5-C6)-杂芳基或者(C1-C3)-烷基，其完全或部分地被F取代，或者COOR9、CONR(10)R(11)；其中R9、R10和R11各自是如上所定义的；R5和R6各自独立地是H、(C1-C8)-烷基、F、Cl、Br、I、O-(C0-C8)-亚烷基-H、O-(C6-C10)-芳基、O-(C1-C4)-亚烷基-(C6-C10)-芳基、COOR9、CONR10R11、SH或者NR10R11，其中R9、R10、R11各自是如上所定义的；或者R5和R6一起是(C4-C5)-亚烷基，其中一个CH2基团可以被O、S、NH、N-CH3或N-苄基代替；R7是H或者(C1-C8)-烷基；反应在酸的存在下进行，得到式III的N-氧化物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和X1各自是如上所定义的，且n1是0、1、1/2或1/3；且后者随后与试剂R8X2反应，它表示SOCl-Cl、SOBr-Br、CH3SO2-Cl、CF3SO2-CL、C6H5SO2-Cl、p-CH3-C6H4-SO2-Cl、CH3SO2-O3SCH3、CF3SO2-O3SCF3、C6H5SO2-O3SC6H5或者p-CH3-C6H4-SO2-O3S-C6H4-p-CH3，得到式IV的卤代甲基唑 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和X2各自是如上所定义的，且X3是Cl、Br、CH3SO3、CF3SO3、C6H5SO3或者p-CH3-C6H4-SO3，且n2是0或1。
2.如权利要求1所述的制备式IV化合物的方法，其中W＝CH，且o＝1。
3.如权利要求1或2所述的制备式IV化合物的方法，其中R1是H；R2是H、(C1-C6)-烷基、F、Cl、Br、I、O-(C0-C8)-亚烷基-H、CF3、OCF3、SCF3、SF5、OCF2-CHF2、(C6-C10)-芳基、O-(C6-C10)-芳基、O-(C1-C4)-亚烷基-(C6-C10)-芳基、NO2、COOR9、CONR10R11、SH或者NR10R11，其中芳基是未取代的或者被F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、O-(C1-C4)-烷基或CF3单-、二-或三-取代；其中R9是H、Li、Na、K、1/2Mg、1/2Ca、未取代的或者被(C1-C4)-烷基单-、二-或三-取代的铵离子，或者是(C1-C8)-烷基，R10和R11各自独立地是H、(C1-C5)-烷基、苯基或者CH2-苯基，其中苯基是未取代的或者被F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、O-(C1-C4)-烷基或CF3单-、二-或三-取代；或者R10和R11一起是(C4-C5)-亚烷基，其中一个CH2基团可以被O、S、NH、N-CH3或N-苄基代替；R3是H、(C1-C6)-烷基、F、Cl、Br、I、O-(C0-C8)-亚烷基-H、CF3、OCF3、SCF3、SF5、OCF2-CHF2、(C6-C10)-芳基、O-(C6-C10)-芳基、O-(C1-C4)-亚烷基-(C6-C10)-芳基、NO2、COOR9、CONR10R11、SH或者NR10R11，其中芳基是未取代的或者被F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、O-(C1-C4)-烷基或CF3单-、二-或三-取代；其中R9、R10和R11各自是如上所定义的。
4.如权利要求1至3所述的制备式IV化合物的方法，其中R1是H；R2是H；R3是H、(C1-C6)-烷基、F、Cl、Br、I、O-(C0-C8)-亚烷基-H、CF3、OCF3、SCF3、SF5、OCF2-CHF2、(C6-C10)-芳基、O-(C6-C10)-芳基、O-(C1-C4)-亚烷基-(C6-C10)-芳基、NO2、COOR9、CONR10R11、SH或者NR10R11，其中芳基是未取代的或者被F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、O-(C1-C4)-烷基或CF3单-、二-或三-取代；其中R9是H、Li、Na、K、1/2Mg、1/2Ca、未取代的或者被(C1-C4)-烷基单-、二-或三-取代的铵离子，或者是(C1-C8)-烷基，R10和R11各自独立地是H、(C1-C5)-烷基、苯基或者CH2-苯基，其中苯基是未取代的或者被F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、O-(C1-C4)-烷基或CF3单-、二-或三-取代；或者R10和R11一起是(C4-C5)-亚烷基，其中一个CH2基团可以被O、S、NH、N-CH3或N-苄基代替。
5.如权利要求1至4所述的制备式IV化合物的方法，其中W＝CH；o＝1；R1＝H；R2＝H、CH3、OCH3、Br或者Cl；R3＝H、CH3、OCH3、Br或者Cl；R4＝CH3、CH2CH3或者CH(CH3)2；R5＝H、CH3、CH2CH3或者CH(CH3)2；R6＝H、CH3、CH2CH3或者CH(CH3)2；X3＝Cl、CH3SO3或者p-CH3-C6H4-SO3；且n2＝0或1。
6.根据权利要求1的制备式VIII化合物的方法 其中R1＝H，R2＝H或者CH3，R3＝H或者OCH3，R4＝CH3或者CH(CH3)2，W＝CH，X3＝Cl或者CH3SO3，且n2＝0或1。
7.如权利要求1至6所述的制备式IV或式VIII化合物的方法，其中从式I和式II化合物生成N-氧化物(式III)的反应温度在-20℃和+150℃之间。
8.如权利要求1至7所述的制备式IV或式VIII化合物的方法，其中生成N-氧化物(式III)的反应是在质子、极性、非质子非极性溶剂或者所述溶剂的混合物中进行的。
9.如权利要求1至8所述的制备式IV或式VIII化合物的方法，其中从式III化合物生成卤代甲基唑(式IV)的反应温度为-20℃至+150℃。
10.如权利要求1至9所述的制备式IV或式VIII化合物的方法，其中生成卤代甲基唑(式IV)的反应是在非质子偶极、非质子极性、非质子非极性溶剂或者所述溶剂的混合物中进行的。
11.如权利要求1至10所述的制备式IV或式VIII化合物的方法，其中基于N-氧化物(式III)使用1至4倍过量的式R8X2化合物。
12.一种或多种式I、II、III或IV化合物在如权利要求1至11所述的制备式IV或式VIII化合物的方法中的用途。
全文摘要
公开了通过将芳族醛与α－酮肟缩合为N－氧化物然后使其与活化酸衍生物反应来制备式IV的唑的方法。本发明涉及制备唑的方法，该方法通过缩合醛与α－酮肟得到N－氧化物的盐或游离碱形式，随后与活化酸衍生物反应得到唑的盐或游离碱形式。
文档编号A61K31/41GK101080398SQ200580043123
公开日2007年11月28日 申请日期2005年12月1日 优先权日2004年12月15日
发明者W·霍拉, R－L·赫尔勒因, B·库里兹舍尔, W·劳克斯, T·斯图德曼, C·塔珀特周芬, R·J·H·舍费尔 申请人:塞诺菲-安万特德国有限公司