专利名称：治疗普通和流行性感冒的药物组合物及其质量控制方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗普通和流行性感冒的药物组合物及其质量控制方法。
背景技术：
感冒是一种最常见的人类呼吸道传染性疾病。在疲劳过度、遭受精神压力、整体健康状况低下，以及环境特别是温度急剧变化等情况下，人体遭受鼻病毒、呼吸道合胞病毒，以及流感或副流感病毒的感染时，常常会导致普通或流行性感冒的发生。虽然感冒并不是一种十分严重的疾病，但它却引起流鼻涕、鼻塞(鼻黏膜充血)、打喷嚏、头痛、咽痛以及全身不适等一系列令人痛苦的症状。
目前中国专利公告号CN1557408A，公告日是2004年12月29日，名为“治疗普通和流行性感冒的药物组合物”公开了一种从病因上治疗感冒的药物组合物柴胡30-40％、金银花15-20％、对乙酰氨基酚25-30％、盐酸金刚烷胺5-6％、马来酸氯苯那敏0.1-0.5％。本发明在此发明的基础上经过一系列进一步的实验研究，选择得到了疗效更加显著，药效更加稳定，剂量更加精确的治疗感冒的药物组合物。同时，为了更好地控制产品质量，本发明还提供了该药物的质量控制方法。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种优化的治疗普通和流行性感冒的药物组合物，与现有技术相比，该药物组合物疗效更加显著，药效更加稳定，在相同的治疗效果的前提下使用剂量明显减少。
本发明的另一个目的是提供该药物组合物的质量控制方法，具体的讲是提供该组合物中金银花、对乙酰氨基酚、盐酸金刚烷胺的含量控制方法。同时对产品质量制定了合理的控制指标和检验方法，使得本发明质量稳定可控，疗效确切。
本发明所述的药物组合物的活性成分是由下述重量配比的原料制备而成柴胡320份、金银花160份、对乙酰氨基酚250份、盐酸金刚烷胺50份、马来酸氯苯那敏3份。
本发明可使用本领域已知的常规的生产制备方法制备本发明的药物组合物。例如首先在水中将预定量的柴胡和金银花共煎煮，过滤、浓缩、干燥，然后向粉碎的干燥提取物中加入预定量的对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏和盐酸金刚烷胺，加入淀粉和粘合剂，制粒，然后再加入硬脂酸镁制成片剂。
按照本领域已知的常规的生产制备方法也可以将本发明的药物组合物制备成适合口服给药的制剂如散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂。
为了制备适于口服给药的片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂，可以使用蔗糖、乳糖、半乳糖等糖，或甘露醇、山梨醇等六碳多羟基醇，以及淀粉、明胶、脂质、纤维素类、聚维酮类、微粉硅胶等作为载体或赋形剂。必要时，也可在这些口服制剂中加入崩解剂、粘合剂、润滑剂、缓冲盐、着色剂、甜味剂、香料、分散剂及表面活性剂。
我们对我们优选的药物组合物与已公开的专利(中国专利号200410015816.8)中的任选的组合物之一(柴胡30％、金银花15％、对乙酰氨基酚25％、盐酸金刚烷胺5％、马来酸氯苯那敏0.5％)(以下称“阳性对照药”)进行比较实验，比较实验充分证明，在对镇痛作用及对感冒和流感病毒的体外抑制活性实验中(见下列比较实验1-3)，本发明的药物组合物对比阳性对照药均具有显著的疗效。
比较实验1本发明的药物组合物的镇痛作用(1)对醋酸诱导的小鼠扭体反应的影响(扭体法)取健康雌性小鼠50只随机分为5组。按表1所示的剂量给各实验组动物灌胃投服本发明的药物组合物，每日一次，连续投用3天。阳性对照组和阴性对照组分别投用阳性对照药和生理盐水，末次给药后1小时，每只动物腹腔内注射0.6％醋酸(0.1ml/10g体重)。5分钟后，观察并记录动物的扭体次数。结果如下列表1所示。
表1本发明的药物组合物对醋酸诱导的小鼠扭体反应的影响(n＝10，X±SD)
与阴性对照组相比，※※p＜0.01，※※※p＜0.01。
由表1所示的结果可以看出，本发明的药物组合物能够明显地缓解醋酸诱导的疼痛，减少动物扭体反应的次数。而且，在使用较小剂量的情况下，本发明的药物组合物缓解动物疼痛的效果与阳性对照药相似。
(2)对热刺激引起的小鼠疼痛反应的影响(热板法)取健康雌性小鼠50只随机分为5组。按表1所示的剂量给各实验组动物灌胃投服本发明的药物组合物，每日一次，连续投用3天。阳性对照组和阴性对照组则分别投用对照药物双扑伪麻片或生理盐水。末次给药后1小时，使用GD-8401型热板测痛仪测定并记录动物逃离热板的时间，由此计算痛阈值。痛阈值大于1分钟按60秒计算。结果如下列表1所示。
表2本发明的药物组合物对热刺激引起的小鼠疼痛反应的影响(n＝10，X±SD)
与阴性对照组相比，※※※p＜0.01。
表1所示的结果可以看出，本发明的药物组合物在使用剂量减少约一半条件下，缓解动物疼痛的效果略好于阳性对照药。
比较实验3本发明的药物组合物对感冒或流感病毒的体外抑制活性采用综合常规法完成本实验。首先在96孔培养板的各孔中分别加入传代培养的Hep-2细胞悬浮液(50μl，107细胞/ml)，然后在细胞上分别接种经滴度测定的流感病毒FM1病毒株、鼻病毒14型、合胞病毒或腺病毒III型(作为阴性对照病毒)(病毒感染剂量均为30TCTD50)。将培养板置于5％CO2培养箱内37℃保温吸附1小时后，向各孔中加入最大无毒性浓度的本发明药物组合物水溶液(2.5mg/ml)或对照药物水溶液(5mg/ml)各100μl。每种病毒各设4孔，同时设病毒对照和细胞对照。将按照如上方法完成加样的培养板置于5％CO2培养箱内37℃保温3天。每12小时取出培养板分别于倒置显微镜下观察并记录细胞病变。根据病毒造成的细胞病变情况，判断药物组合物对所接种病毒的抑制活性。结果如下列表3所示。
表3本发明的药物组合物的体外病毒抑制实验结果(n＝15)
注“+”表示有抑制活性；“-”表示无抑制活性。
由表3所示的结果可以看出，在病毒感染剂量为30TCTD50的条件下，本发明的药物组合物对体外培养的作为普通或流行性感冒病源因子的流感病毒、鼻病毒和合胞病毒均表现有增殖抑制活性，而阳性对照药在该相同的剂量下则没有这样的活性。
我们的动物实验结果清楚地表明，本发明的药物组合物不仅具有明显的解热和镇痛作用，而且对流感病毒、腺病毒、鼻病毒和呼吸道合胞病毒具有一定的抑制活性。
另一方面，我们对150例确诊为感冒和流行性感冒的自愿者(治疗组120例，对照组30例)进行的临床治疗观察显示，本发明的药物组合物可有效地控制或缓解普通或流行性感冒引起的流鼻涕、鼻塞、打喷嚏、咳嗽、头痛、咽痛以及全身不适等症状。用药三天后，服用本发明药物组合物250mg的实验组病人感冒症状缓解率为100％，其中治愈率为86％。而服用对照药物250mg的对照组病人感冒症状的缓解率为90％，其中治愈率为79％。由此可见，本发明的药物组合物对普通或流行性感冒的治疗效果明显好于对照药物。
为了使本发明的药物组合物疗效可靠、产品质量稳定可控，我们对本发明的药物组合物中金银花和对乙酰氨基酚及盐酸金刚烷胺制定了质量标准和含量测定方法，含金银花以绿原酸计的总量为0.7-6.0mg/g。含对乙酰氨基酚及盐酸金刚烷胺分别为450-550mg/g和90-110mg/g。
该药物组合物中金银花以绿原酸为指标的含量控制方法色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.1％磷酸溶液[(10-15)∶(90-85)]为流动相；检测波长为327nm。理论板数按绿原酸峰计算应不低于1500。
对照品溶液的制备精密称取绿原酸对照品适量，置棕色量瓶中，加50％甲醇制成每1ml含10μg的溶液，即得。
供试品溶液的制备 取本品装量差异项下的内容物，研细，取0.2-0.5g，精密称定，置50ml棕色量瓶中，加50％甲醇约45ml，冰浴中超声处理30分钟，取出，加50％甲醇至刻度，摇匀，过滤，取续滤液，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液分别20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
该药物组合物中对乙酰氨基酚的含量测定方法取本品，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于对乙酰氨基酚0.3g)，置锥形瓶中，加稀盐酸50ml，水50ml，加热回流1小时，冷却至室温，加水50ml与溴化钾3g，将滴定管的尖端插入液面下约2/3处，用亚硝酸钠滴定液(0.1mol/L)迅速滴定，随加随搅拌，至近终点时，将滴定管的尖端提出液面，用少量水将尖端洗涤，洗液并入溶液中，继续缓缓滴定，至用细玻璃棒蘸取溶液少许，划过涂有含锌碘化钾淀粉指示液的白瓷板上，即显蓝色条痕时，停止滴定，5分钟后，再蘸取少许划过一次，如仍显蓝色条痕，即为终点。每1ml的亚硝酸钠滴定液(0.1mol/L)相当于15.12mg的C8H9NO2。
该药物组合物中盐酸金刚烷胺的含量测定方法取本品，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于盐酸金刚烷胺0.2g)，置50ml量瓶中，加水适量，振摇5分钟，加水至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液20ml，置分液漏斗中，加20％氢氧化钠溶液10ml，摇匀，加苯25ml，充分振摇5分钟，放置分层，小心将苯层用吸管移入干燥的锥形瓶内，水层再用苯15ml提取一次，苯层并入锥形瓶中，加冰醋酸30ml与醋酸汞试液10ml，加结晶紫指示液2滴，摇匀，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显蓝色，并将滴定的结果用空白试验校正，每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于18.77mg的C10H17N·HCl。
以下为该发明药物组合物中各组分的含量测定数据，旨在进一步说明该发明，而不是限制本发明
具体实施方式
下面通过具体实施例进一步说明本发明的技术方案。
实施例1柴胡320g、金银花160g、对乙酰氨基酚250g、盐酸金刚烷胺50g、马来酸氯苯那敏3g在水中将预定量的柴胡和金银花共煎煮，过滤、浓缩、干燥，然后向粉碎的干燥提取物中加入预定量的对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏和盐酸金刚烷胺，加入淀粉和粘合剂，制粒，然后再加入硬脂酸镁制成片剂。
实施例2该药物组合物中金银花以绿原酸为指标的含量控制方法
色谱条件与系统适用性实验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.1％磷酸溶液(12∶88)为流动相；检测波长327nm。理论板数按绿原酸峰计算应不底于1500。
对照品溶液的制备精密称取绿原酸对照品适量，置棕色量瓶中，加50％甲醇制成每1ml含10μg的溶液，即得。
供试品溶液的制备取本品装量差异项下的内容物，研细，取0.3g，精密称定，置50ml棕色量瓶中，加50％甲醇约45ml，冰浴中超声处理30分钟，取出，加50％甲醇至刻度，摇匀，过滤，取续滤液，即得。
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液分别20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
实施例3该药物组合物中对乙酰氨基酚的含量测定方法取本品，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于对乙酰氨基酚0.3g)，置锥形瓶中，加稀盐酸50ml，水50ml，加热回流1小时，冷却至室温，加水50ml与溴化钾3g，将滴定管的尖端插入液面约2/3处，用亚硝酸钠滴定液(0.1mol/L)迅速滴定，随加随搅拌，至近终点时，将滴定管的尖端提出液面，用少量水将尖端洗涤，洗液并入溶液中，继续缓缓滴定，至用细玻璃棒蘸取溶液少许，划过涂有含锌碘化钾淀粉指示液的白瓷板上，即显蓝色条痕时，停止滴定，5分钟后，再蘸取少许划过一次，如仍显蓝色条痕，即为终点。每1ml的亚硝酸钠滴定液(0.1mol/L)相当于15.12mg的C8H9NO2。
实施例4该药物组合物中盐酸金刚烷胺的含量测定方法精密称取对乙酰氨基酚含量测定项下的细粉适量(约相当于盐酸金刚烷胺0.2g)，置50ml量瓶中，加水适量，振摇5分钟，加水至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液20ml，置分液漏斗中，加20％氢氧化钠溶液10ml，摇匀，加苯25ml，充分振摇5分钟，放置分层，小心将苯层用吸管移入干燥的锥形瓶内，水层再用苯15ml提取一次，苯层并入锥形瓶中，加冰醋酸30ml与醋酸汞试液10ml，加结晶紫指示液2滴，摇匀，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显蓝色，并将滴定的结果用空白试验校正，每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于18.77mg的C10H17N·HCl。
权利要求
1.一种用于治疗普通和流行性感冒的复合型药物组合物，特征在于所说的药物组合物的活性成分是由下列重量配比的原料制备而成柴胡320份、金银花160份、对乙酰氨基酚250份、盐酸金刚烷胺50份、马来酸氯苯那敏3份。
2.如权利要求1所说的药物组合物，其特征在于其中含有一种或多种医药上可接受的载体或赋形剂。
3.如权利要求1和2任意一项所说的药物组合物，其特征在于其中说的药物组合物为片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸剂。
4.如权利要求3所说的药物组合物，其特征在于其中含金银花以绿原酸(C16H18O9)计，含量为0.7-6.0mg/g。
5.如权利要求1-4任意一项所说的药物组合物的质量控制方法，其特征在于其中金银花的含量测定方法为液相测定法，其中包括如下步骤色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.1％磷酸溶液[(10-15)∶(90-85)]为流动相；检测波长为327nm。理论板数按绿原酸峰计算应不低于1500。供试品溶液的制备 取本品内容物，精密称定，研细，取0.2g-0.5g，精密称定，置50ml棕色量瓶中，加50％甲醇约45ml，超声处理30分钟，取出，加50％甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
6.如权利要求1-4任意一项所说的药物组合物的质量控制方法，其特征在于其中金银花的含量测定方法为液相测定法，其中包括如下步骤色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.1％磷酸溶液(12∶88)为流动相；检测波长为327nm。理论板数按绿原酸峰计算应不低于1500。供试品溶液的制备 取本品内容物，精密称定，研细，取0.3g，精密称定，置50ml棕色量瓶中，加50％甲醇约45ml，超声处理30分钟，取出，加50％甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
7.权利要求1-6中任意一项所说的药物组合物的质量控制方法，其特征在于对乙酰氨基酚的含量测定方法包括如下步骤取本品，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于对乙酰氨基酚0.3g)，置锥形瓶中，加稀盐酸50ml，水50ml，加热回流1小时，冷却至室温，加水50ml与溴化钾3g，将滴定管的尖端插入液面下约2/3处，用亚硝酸钠滴定液(0.1mol/L)迅速滴定，随加随搅拌，至近终点时，将滴定管的尖端提出液面，用少量水将尖端洗涤，洗液并入溶液中，继续缓缓滴定，至用细玻璃棒蘸取溶液少许，划过涂有含锌碘化钾淀粉指示液的白瓷板上，即显蓝色条痕时，停止滴定，5分钟后，再蘸取少许划过一次，如仍显蓝色条痕，即为终点。每1ml的亚硝酸钠滴定液(0.1mol/L)相当于15.12mg的C8H9NO2。
8.权利要求1-7任意一项中所说的药物组合物的质量控制方法，其特征在于盐酸金刚烷胺的含量测定方法包括如下步骤取本品，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于盐酸金刚烷胺0.2g)，置50ml量瓶中，加水适量，振摇5分钟，加水至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液20ml，置分液漏斗中，加20％氢氧化钠溶液10ml，摇匀，加苯25ml，充分振摇5分钟，放置分层，小心将苯层用吸管移入干燥的锥形瓶内，水层再用苯15ml提取一次，苯层并入锥形瓶中，加冰醋酸30ml与醋酸汞试液10ml，加结晶紫指示液2滴，摇匀，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显蓝色，并将滴定的结果用空白试验校正，每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于18.77mg的C10H17N·HCl。
全文摘要
本发明涉及一种新的药物组合物，特别是一种涉及治疗普通和流行性感冒的药物组合物，以及其质量控制方法。
文档编号A61P31/16GK1857363SQ200610024588
公开日2006年11月8日 申请日期2006年3月10日 优先权日2006年3月10日
发明者鞠洪福 申请人:鞠洪福