专利名称：一种具有清热利湿,活血通络的中药制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种具有清热利湿，活血通络的中药制剂及其制备方法，属于中药的技术领域。
背景技术：
膝关节炎、滑膜炎是一种多发性疾病，其发病部位主要在膝关节，容易造成患者暂时或长期部分丧失劳动力，对患者、社会的危害都较大。目前，虽由许多有效的治疗方法，但仍有许多患者不能治愈；一旦错过最佳治疗期，炎症逐渐转化为慢性期，积液反复发作，滑膜肥厚、粘连，影响到关节的功能问题。尤其是部分中青年患者，要承担许多社会和家庭责任，同时又在长期忍受疼痛的折磨。医学研究确认膝关节滑膜炎，滑囊炎，创伤性关节炎，类风湿性关节炎，风湿性关节炎，骨质增生等疾病，产生的疼痛原因是滑膜发炎造成，所以最后归结为治疗滑膜炎。
滑膜炎是以膝关节肿胀、疼痛、积液为主要症状的非感染性炎症，分急性创伤性滑膜炎、慢性滑膜炎和退行性变性滑膜炎。目前临床上治疗滑膜炎多采用超短波、微波等理疗手段配以非甾体类的消炎镇痛药物，以及采用皮质醇激素类药物局部封闭或者关节腔内注射治疗。理疗对于急性期肿胀明显的患者效果较好，但对于慢性滑膜炎疗效一般，且长期接受理疗，患者有白血球减少，免疫力下降的潜在危险，皮质醇激素类药物具有强大的抗炎、抗渗出的作用，对滑膜炎关节积液有较好的治疗效果，但对关节软骨、肌腱和韧带均有损害，连续多次使用，易引起组织退行性变，弊多益少，因此，理疗和激素、非甾体抗炎镇痛药、抽积液、冲洗关节腔、抗生素类药物的治疗虽然有一定疗效，但药物副作用较多，治疗不彻底，可能发生反弹。中国传统医学认为该病属“痹症”、“鹤膝风”等症的范畴。随着中医药的不断发展，采用疗效可靠、痛苦小、副作用少的中医药治疗成为近年来的研究方向。
中医理论认为，滑膜炎属于中医“痹症”范畴，其病机为“湿热阻络，水湿停滞”，病久可耗伤气血而兼有虚损之候，同时外伤又可导致血瘀，积瘀积液或湿邪郁而化热，湿热相搏，致膝关节发热肿痛，热灼筋肉拘挛致关节不能屈伸。滑膜炎胶囊为纯中药制剂，其主要由夏枯草、防己、泽兰、豨莶草、女贞子、薏苡仁、丹参、功劳叶、土茯苓等药组成，以清热利湿为主，佐以补益气血、活血通络药物，在治疗急、慢性滑膜炎、膝关节术后的患者方面有显著疗效，深受医患人员的欢迎，在市场占据相当的份额。然由于原胶囊剂易吸潮而结块，囊壳脆化，同时易霉变，并且吞服不便，口感差，稳定性较差，临床使用受限，为了丰富剂型品种，更好的造福于广大民众，本发明人对其进行深入研究，研制开发了滑膜炎片，经检索，该制剂尚属国内空白。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于治疗急、慢性滑膜炎及膝关节术后患者的药物制剂及其制备方法。该制剂主要由夏枯草、防己、泽兰、豨莶草、女贞子、薏苡仁、丹参、功劳叶、土茯苓等药组成，具有清热利湿，活血通络之功。临床疗效显著，然由于原胶囊剂吞服较为困难，易于吸潮，稳定性较差，在临床上受到一定限制，为了丰富剂型品种，更好的发挥该药的疗效，本申请人对其进行进一步研究，研制开发了该药物的片剂，不仅较好的保留了原制剂的疗效，而且服用、携带、贮藏更为方便，稳定性也极大提高。
本发明是通过以下技术方案实现的一种具有清热利湿，活血通络的中药制剂，其特征在于，按重量百分比计算，它是主要由药效成分90-70％和辅料10-30％制备而成。所述的药效成分主要是由以下原料药按重量份组成夏枯草2份、防己1.33份、泽兰0.6份、豨莶草1份、女贞子1份、薏苡仁2份、丹参1份、功劳叶1份、土茯苓1.33份、当归0.67份、黄芪1.33份、丝瓜络1份、川牛膝0.67份。
所述的制剂是指片剂。
所述的辅料包括但不限于可溶或微溶性钙盐、淀粉、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇、木糖醇、微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁的一种或几种优选的辅料是指微晶纤维素、预胶化淀粉、硬脂酸镁。
一种具有清热利湿，活血通络的中药制剂的制备方法取夏枯草、防己等十三味药材，加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.14(66℃)的清膏，加入乙醇，搅匀，静置，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.34～1.36(66℃)的稠膏，干燥，粉碎成细粉，加入辅料或不加辅料，用常规工艺制备成所需制剂。
片剂的制备方法是取夏枯草、防己等十三味药材，加水煎煮二次，每次加6-10倍量水，煎煮2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.14(66℃)的清膏，加入0.5-3倍量的乙醇，搅匀，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.34～1.36(66℃)的稠膏，干燥，粉碎成细粉，加入辅料适量，混匀，制粒，干燥，压片，包衣或不包衣，即得。
片剂优选的制备方法是取夏枯草、防己等十三味药材，加水煎煮二次，每次加8倍量水，煎煮2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.14(66℃)的清膏，加入等量的乙醇，搅匀，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.34～1.36(66℃)的稠膏，干燥，粉碎成细粉，加入微晶纤维素及预胶化淀粉(2∶1)适量，混匀，制粒，干燥，加入1.0％硬脂酸镁，压片，包薄膜衣，即得。
片剂的包衣工艺为将欧巴代-Y-1-7000溶于80％乙醇溶液中，浸泡10分钟，搅拌均匀，经胶体膜研磨20分钟，过200目筛滤过，除去粗颗粒，以防堵塞喷枪，制成膜液备用；将压制的素片筛去细粉置于包衣锅内预热至45℃左右，启动空压机，打开空气阀，并调节两者的流量使成细而均匀的雾状，喷雾速度以控制不造成粉末飞扬又能及时干燥为宜，在包衣过程膜液持续搅拌；包衣参数为喷枪直径1.4mm，喷嘴和片床间距150mm，进风量7m2/min、进风温度55℃，片窗温度预热5rpm/转，包衣12rpm/转，干燥5rpm/转，喷气压力0.15mpa，喷液速率49g/min，干燥放在浅盘，置于硅胶干燥室中3小时；即得。
中医理论认为，滑膜炎属于中医“痹症”范畴，其病机为“湿热阻络，水湿停滞”，病久可耗伤气血而兼有虚损之候，同时外伤又可导致血瘀，积瘀积液或湿邪郁而化热，湿热相搏，致膝关节发热肿痛，热灼筋肉拘挛致关节不能屈伸。本方以清热利湿为主，佐以补益气血、活血通络药物。方中夏枯草具有散结消肿、清肝明目之功效，防己、土茯苓具有利尿消肿之功，当归、泽兰具有活血通络之效，以上均为主药。薏苡仁健脾渗湿，为辅药；牛膝既可补益肝肾，固其本，又可活血利湿，治其标，标本兼顾，为方中之君；豨莶草、丝瓜络舒筋活络，除湿解毒，为臣佐为配。功劳叶清热利湿，丹参有祛痰止痛、活血通经的作用，女贞子具补益肝肾、滋阴明目、强心利尿、保肝作用，黄芪具补气益卫、排毒生肌等功效，女贞补阴，加黄芪以益气，互相配合，相得益彰；共奏清热利湿，活血通络之功。现代药理研究表明夏枯草其有效成分夏枯草苷水解后生成的乌苏酸，有利尿、提高免疫功能和广谱抗菌作用；防己中所含的生物碱有镇痛、抗炎、解热、利尿作用；当归的挥发油具有抗炎、清除氧自由基、保肝利胆、保护肾脏、增强免疫功能等作用；薏苡仁其有效成分薏苡仁油有镇静、减轻骨骼肌痉挛，有镇痛作用；功劳叶中有小檗碱等成分，具抗炎作用；女贞、丹参的有效成分对金黄色葡萄球菌有抑制作用，黄芪多糖能明显增强人体免疫能力，提高人体抗应激反应能力，对机体的免疫系统有调节作用；豨莶草含豨莶草素，有降低血压、镇静、抗风湿等作用。临床试验表明，滑膜炎胶囊/颗粒该药治疗急、慢性滑膜炎及膝关节术后的患者等患者总有效率达91％，在治疗剂量下连续服用，副作用少见，具有较高的安全性。
针对现有技术，原胶囊剂贮存过程中容易吸潮而导致内容物潮结，囊壳脆化破裂，稳定性较差；并且存在体积较大，吞服不便等问题，限制了对其的使用。将其剂改为片剂后，既可保持原剂型的疗效，同时片剂采用薄膜包衣，增加了药物的稳定性，并且体积减小，服用方便，且又由于其为固体制剂，运输、携带方便，质量稳定，克服了原制剂的缺点，符合中药制剂现代化的要求。本发明对其辅料种类及用量进行了大量试验，筛选的辅料与主药配比合理，工艺经小试、中试合理可行，质量稳定可控，适宜放大生产，且药效有较大提高，符合中药制剂现代化的要求。
本发明人进行了一系列实验，以证明本发明工艺合理可行，质量可控，以确保药物的有益效果。
实验例1提取工艺研究取夏枯草80g、防己53.2g、泽兰24g、豨莶草40g、女贞子40g、薏苡仁80g、丹参40g、功劳叶40g、土茯苓53.2g、当归26.8g、黄芪53.2g 丝瓜络40g、川牛膝26.8g为一份，共称取三份，分别加6倍、8倍、10倍量水煎煮2次，每次2小时，合并水煎液，浓缩，干燥，得三份干燥提取物。以提取物中原儿茶醛的总量为优选指标，加水量进行了优选研究，结果见表1。
表1 加水量优选数据表
以上结果表明，溶剂用量对提取效果有一定影响，加水量8倍与10倍的提取较6倍量完全，而8倍量与10倍量的提取效果相当，故从能耗等实际因素综合考虑，优选加水体积为药材的8倍量。
实验例2 成型工艺的研究1、填充剂种类的考查片剂常用填充剂为淀粉、糊精、乳糖、磷酸氢钙、预胶化淀粉、微晶纤维素等，以上述辅料的一种或几种为填充剂，以95％乙醇为润湿剂，进行试压；结果如下。
表 填充剂种类的筛选
根据上述结果，以糊精、磷酸氢钙、淀粉为填充剂则可压性一般，而以乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素为填充剂，可压性较好，因乳糖价格较高，所压片崩解时间较长，单独应用预胶化淀粉或微晶纤维素，可压性较好，崩解较乳糖快，但仍在40分钟左右；而其他上述辅料配合使用时，发现所制得的颗粒较单独使用上述辅料时好，其中尤以预胶化淀粉、微晶纤维素配合使用，所得颗粒成型性好，制得的片剂各项指标均符合要求。故拟采用预胶化淀粉、微晶纤维素为填充剂进行配方优选，研究结果如下。
填充剂用量优选
根据以上结果可知，选择微晶纤维素和预胶化淀粉的比例约为2∶1时，片剂的可压性较好，且崩解时间适中，制得片剂的硬度也可达到包衣的要求。故确定制剂成型的最佳条件为采用微晶纤维素和预胶化淀粉作为填充剂，比例为2∶1，具体用量则根据每次提取的出膏量，加至全量，即可。
2、润滑剂的选择常用的润滑剂有硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉，根据预试验，上述任何一种辅料或任何一种和其余一种或一种以上配合使用时都能满足制剂要求，但尤以硬脂酸镁为好，故优选硬脂酸镁为润滑剂；用量考查表明，发现硬脂酸镁的用量在1.5％以内都能满足制剂要求，尤以1.0％为好。
具体的实施方式实施例1按滑膜炎片中各原料所占份数，取以下处方量原料夏枯草800g 防己532g泽兰240g豨莶草400g女贞子400g薏苡仁800g 丹参400g功劳叶400g 土茯苓532g当归268g黄芪532g丝瓜络400g 川牛膝268g以上十三味药材，加水煎煮二次，每次加8倍量水，煎煮2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.14(66℃)的清膏，加入等量的乙醇，搅匀，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.34～1.36(66℃)的稠膏，干燥，粉碎成细粉，加入微晶纤维素及预胶化淀粉(2∶1)适量，混匀，制粒，干燥，加入硬脂酸镁5g，压制成1000片，包薄膜衣，即得。
实施例2按滑膜炎片中各原料所占份数，取以下处方量原料夏枯草800g 防己532g泽兰240g豨莶草400g女贞子400g薏苡仁800g 丹参400g功劳叶400g 土茯苓532g当归268g黄芪532g丝瓜络400g 川牛膝268g以上十三味药材，加水煎煮二次，分别加10、8倍量水，煎煮2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.14(66℃)的清膏，加入0.5倍的乙醇，搅匀，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.34～1.36(66℃)的稠膏，干燥，粉碎成细粉，重约450g，加入磷酸氢钙及乳糖(1∶1)50g，混匀，制粒，干燥，加入微粉硅胶2.5g，压制成1000片，即得。
实施例3按滑膜炎片中各原料所占份数，取以下处方量原料夏枯草800g 防己532g泽兰240g豨莶草400g女贞子400g薏苡仁800g 丹参400g功劳叶400g 土茯苓532g当归268g黄芪532g丝瓜络400g 川牛膝268g以上十三味药材，加水煎煮二次，每次加6倍量水，煎煮2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.14(66℃)的清膏，加入2倍量的乙醇，搅匀，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.34～1.36(66℃)的稠膏，干燥，粉碎成细粉，重约350g，加入淀粉70g、微晶纤维素40g、乳糖40g，混匀，制粒，干燥，加入滑石粉2.5g，压制成1000片，包薄膜衣，即得。
实施例4按滑膜炎片中各原料所占份数，取以下处方量原料夏枯草800g 防己532g泽兰240g豨莶草400g女贞子400g薏苡仁800g 丹参400g功劳叶400g 土茯苓532g当归268g黄芪532g丝瓜络400g 川牛膝268g以上十三味药材，加水煎煮二次，分别加8、6倍量水，煎煮2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.14(66℃)的清膏，加入1.5倍量的乙醇，搅匀，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.34～1.36(66℃)的稠膏，干燥，粉碎成细粉，加入糊精、碳酸钙、预胶化淀粉(1∶2∶2)适量，混匀，制粒，干燥，压制成1000片，包衣，即得。
实施例5按滑膜炎片中各原料所占份数，取以下处方量原料夏枯草800g 防己532g泽兰240g豨莶草400g女贞子400g薏苡仁800g 丹参400g功劳叶400g 土茯苓532g当归268g黄芪532g丝瓜络400g 川牛膝268g以上十三味药材，加水煎煮二次，每次加10倍量水，煎煮2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.14(66℃)的清膏，加入等量的乙醇，搅匀，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.34～1.36(66℃)的稠膏，干燥，粉碎成细粉，混匀，制粒，干燥，压制成1000片，即得。
上述实施例中包衣工艺可以采用方法，但不限于该方法包衣工艺为将12g欧巴代-Y-1-7000溶于80％乙醇溶液中，浸泡10分钟，搅拌均匀，经胶体膜研磨20分钟，过200目筛滤过，除去粗颗粒，以防堵塞喷枪，制成膜液备用；将压制的素片筛去细粉置于包衣锅内预热至45℃左右，启动空压机，打开空气阀，并调节两者的流量使成细而均匀的雾状，喷雾速度以控制不造成粉末飞扬又能及时干燥为宜，在包衣过程膜液持续搅拌；包衣参数为喷枪直径1.4mm，喷嘴和片床间距150mm，进风量7m2/min、进风温度55℃，片窗温度预热5rpm/转，包衣12rpm/转，干燥5rpm/转，喷气压力0.15mpa，喷液速率49g/min，干燥放在浅盘，置于硅胶干燥室中3小时。
权利要求
1.一种具有清热利湿，活血通络的中药制剂，其特征在于，按重量百分比计算，它是主要由药效成分90-70％和辅料10-30％制备而成。
2.根据权利要求1所述的一种具有清热利湿，活血通络的中药制剂，其特征在于，所述的药效成分主要是由以下原料药按重量份组成夏枯草2份、防己1.33份、泽兰0.6份、豨莶草1份、女贞子1份、薏苡仁2份、丹参1份、功劳叶1份、土茯苓1.33份、当归0.67份、黄芪1.33份、丝瓜络1份、川牛膝0.67份。
3.根据权利要求1所述的一种具有清热利湿，活血通络的中药制剂，其特征在于，所述的制剂是指片剂。
4.根据权利要求1、3所述的一种具有清热利湿，活血通络的中药制剂，其特征在于，辅料包括但不限于可溶或微溶性钙盐、淀粉、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁的一种或几种。
5.根据权利要求4所述的一种具有清热利湿，活血通络的中药制剂，其特征在于，所述的辅料是指微晶纤维素、预胶化淀粉、硬脂酸镁。
6.根据权利要求1、2所述的一种具有清热利湿，活血通络的中药制剂的制备方法，其特征在于，取夏枯草、防己等十三味药材，加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.14(66℃)的清膏，加入乙醇，搅匀，静置，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.34～1.36(66℃)的稠膏，干燥，粉碎成细粉，加入辅料或不加辅料，用常规工艺制备成所需制剂。
7.根据权利要求6所述的一种具有清热利湿，活血通络的中药制剂的制备方法，其特征在于，该片剂是这样制备的取夏枯草、防己等十三味药材，加水煎煮二次，每次加6-10倍量水，煎煮2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.14(66℃)的清膏，加入0.5-3倍量的乙醇，搅匀，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.34～1.36(66℃)的稠膏，干燥，粉碎成细粉，加入辅料适量，混匀，制粒，干燥，压片，包衣或不包衣，即得。
8.根据权利要求7所述的一种具有清热利湿，活血通络的中药制剂的制备方法，其特征在于，该片剂是这样制备的取夏枯草、防己等十三味药材，加水煎煮二次，每次加8倍量水，煎煮2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.14(66℃)的清膏，加入等量的乙醇，搅匀，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.34～1.36(66℃)的稠膏，干燥，粉碎成细粉，加入微晶纤维素及预胶化淀粉(2∶1)适量，混匀，制粒，干燥，加入1.0％硬脂酸镁，压片，包薄膜衣，即得。
9.根据权利要求8所述的一种具有清热利湿，活血通络的中药制剂的制备方法，其特征在于，片剂的包衣工艺为将欧巴代-Y-1-7000溶于80％乙醇溶液中，浸泡10分钟，搅拌均匀，经胶体膜研磨20分钟，过200目筛滤过，除去粗颗粒，以防堵塞喷枪，制成膜液备用；将压制的素片筛去细粉置于包衣锅内预热至45℃左右，启动空压机，打开空气阀，并调节两者的流量使成细而均匀的雾状，喷雾速度以控制不造成粉末飞扬又能及时干燥为宜，在包衣过程膜液持续搅拌；包衣参数为喷枪直径1.4mm，喷嘴和片床间距150mm，进风量7m2/min、进风温度55℃，片窗温度预热5rpm/转，包衣12rpm/转，干燥5rpm/转，喷气压力0.15mpa，喷液速率49g/min，干燥放在浅盘，置于硅胶干燥室中3小时；即得。
全文摘要
本发明涉及一种具有清热利湿，活血通络的中药制剂及其制备方法，属于中药的技术领域。它主要由夏枯草、防己、泽兰、豨莶草等药和/或适当辅料制备而成；本发明辅料种类、用量和主药配比合理，工艺合理可行，质量可稳定可控；本发明所述制剂为片剂，既保留了原制剂疗效确切，携带方便的优点，又因其为薄膜衣片，稳定性极大提高，且贮存、服用等均方便，极大地丰富了剂型品种，扩大了广大患者的选择。
文档编号A61P19/02GK101049442SQ20061006692
公开日2007年10月10日 申请日期2006年4月3日 优先权日2006年4月3日
发明者张保献 申请人:北京因科瑞斯生物制品研究所