专利名称：丹参酮类化合物制备治疗格氏眼病药物的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体地说涉及丹参酮IIA类化合物在制备治疗格氏眼病药物的应用。
背景技术：
格氏眼病是格雷夫斯病的简称，它与遗传有关，是一种常见的自身免疫性甲状腺病，是临床甲状腺功能亢进症的最常见病因。大量的流行病学证据表明遗传因素在格氏眼病的发生中起重要作用，尽管医学界已进行了大量的研究，但格氏眼病的致病基因至今尚未确定。
格氏眼病又称内分泌浸润性突眼症，浸润性眼病，恶性突眼性格氏眼病，甲状腺功能正常性格氏眼病，水肿性突眼及眼球麻痹性突眼症等。为了不和其它疾病所致的突眼混淆，所以称内分泌浸润性眼病。
本病是弥漫性甲状腺肿伴甲状腺功能亢进症中的一种特殊表现。是一种器官特异性自身免疫性疾病。一般认为格氏眼病中有25％-50％患者伴有程度不等的眼疾，另5％的眼病患者不伴有明显的甲亢症状。临床发现男多于女，40岁以上者多见。
格氏眼病发病机理尚有未完全清楚，尽管众多医学工作者对突眼进行病因探索，但仍没有定论。目前普遍认为和自身免疫有关。近年来研究的进展认为可能与下列因素有关1.遗传因素人类细胞相容性抗原(HLA)与突眼有密切的关系，伴有突眼的甲亢患者中HLABgDR3位点阳性则明显多于无突眼的甲亢患者。
2.体液免疫一般认为，突眼症是自身免疫性疾病。眼部可能与甲状腺一样，存在有菜同的抗原决定簇，TSH受体抗原，甲状腺球蛋白-抗甲状腺球蛋白抗体免疫复合物，细菌，病毒等外来抗原的抗体等也可能在发病中起作用。中有资料支持眼组织内存有器官特异性抗原，属于独立的脏器特异性自身免疫性疾病。内分泌浸润性突眼症患者的血液中已检出眼外肌的64KDa蛋白及其特异性抗体，据推测，突眼症的发生可能和这种蛋白有关系。
3.细胞免疫研究突眼症患者眼外肌的T细胞发现，这种T细胞有识别眼外肌抗原的能力，能刺激T细胞增生并发生移动抑制因子，不少患者存有抗体，依赖性细胞介导细胞毒作用(ADCC)，突眼症患者NK活性一半多低下，所以自身抗体生成呈亢进状态。
4.球后成纤维细胞的作用免疫组化染色表明眼外肌，脂肪细胞，炎症浸润细胞中存在有IGF-I。而IGF-I和成纤维细胞生成因子(FGF)具有刺激成纤维细胞的作用。因此突眼的发病与此有关。
5.环境因素经过观察甲亢患者，发现伴突眼者83％吸烟，而无突眼者仅40％吸烟，提示吸烟有可能参与突眼的发生。
由此看来，遗传因素、细胞免疫、体液免疫、球后成纤维细胞的作用及环境因素共同作用是突眼发生的原因。格式眼病患者是非常痛苦的，其主要临床表现为1.多为中度或重度进行性单侧或双侧突眼。
2.突眼多在19-20mm以上。
3.眶内，眶周组织充血，眼睑水肿，伴眼球胀病，畏光，流泪，视力减退，眼肌麻痹，眼球转动受限，或伴有斜视，复视，甚至球结膜膨出，红肿而易感染。
4.因眼球突出，眼睑收缩，眼睑闭合不良或不能闭合，角膜暴露，出现角膜干燥、炎症、溃疡甚至角膜穿孔而失明。
5.有的患者因眶内压力增高，影响眼底的血液供应，出现一侧或双侧视神经乳头水肿，视神经炎或球后神经炎，甚至视神经萎缩，视力丧失。
6.有的患者伴有局限性黏液性水肿，以胫骨前发病为多，伴有或不伴有甲状腺弥漫性肿大，突眼程度与甲亢的轻重程度不平行。
7.有的突眼不显蓍，有单侧或双侧眼肌麻痹表现或伴有杵状指(趾)及前关节病。
目前临床诊断主要根据美国甲状腺协会修订的Werner对格氏眼部病变的分类第1级仅有上眼睑挛缩，凝视等眼症，没有特殊的眼部症状。
第2级为软组织受累表现，患者自觉畏光，多泪，眼内异物感，眼睑肿胀，结膜充血，水肿等。
第3级为眼球突出，突眼度一般在22mm以上，可轻可重，发展变化的快慢不一。
第4级为眼外肌受累，患者有复视，眼球活动受限，甚至眼球固定，不能活动。
第5级为角膜受累，角膜炎及溃疡，严重者角膜穿孔，失明。
第6级为视神经受累，患者视力减退，甚者失明。
由于格式眼病属于疑难疾病，临床上尚无有效的治疗药物，目前对于格式眼病的治疗缺乏有效的治疗方法。
丹参(RADLX ET RHIZOMA SALVIAE MILTIORRHIZAE)作为一种重要的中药材，已被多版《中国药典》收载。丹参为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根及根茎。春、秋二季采挖，除去泥沙，干燥而得。丹参性苦，微寒；归心、肝经。具有祛瘀止痛，活血通经，清心除烦的功能。用于月经不调，经闭痛经，癥瘕积聚，胸腹刺痛，热痹疼痛，疮疡肿痛，心烦不眠；肝脾肿大，心绞痛等症。丹参因提取方法的不同，丹参所含的主要化学成分主要有两大类，即脂溶性丹参酮类化合物和水溶性酚酸类化合物。这两类化学成分的生物活性已经被许多医药文献和临床应用所证实。丹参中的脂溶性成分主要是一类以丹参酮IIA为代表的含有共轭邻醌结构的丹参酮化合物。从丹参中提取丹参酮IIA，经磺化后得到的丹参酮IIA磺酸钠，大大增强了药物的水溶性，获得了更高疗效的新药物。
丹参酮IIA和丹参酮IIA磺酸钠临床用于心脑血管疾病如冠心病、室性前期收缩，脑供血不足，脑血栓形成等症的治疗。由于格式眼病属于自身免疫性疾病，患者非常痛苦，身心均遭受极大的压力，但格式眼病在临床上尚无特别有效的治疗药物，而丹参酮类化合物用于制备治疗格氏眼病方面的药物的应用也未见报道。
发明内容
本发明的目的在于提供丹参酮类化合物在格氏眼病方面的药物的应用。
上述的丹参酮类化合物选自丹参酮IIA和丹参酮IIA磺酸钠，优选丹参酮IIA磺酸钠。
丹参酮IIA磺酸钠注射液临床用于心脑血管疾病如冠心病、室性前期收缩，脑供血不足，脑血栓形成等症的治疗。丹参酮类化合物用于格氏眼病方面的药物的应用尚未见报道。发明人通过大量的动物和人体临床实验的验证，发现丹参酮类化合物可以用于格氏眼病的药物。本发明经过长期的临床实验积累和统计发现，患有心脑血管疾病的病人，从中挑选患格氏眼病的病人进行回溯性统计时发现，其格氏眼病症状均有不同程度的好转。
格氏眼病的基本原因是患者眼球后组织增生和炎症，所以本发明又根据筛选格氏眼病药物的方法在小鼠实验模型上验证了丹参酮类化合物对于格氏眼病的疗效，进一步说明了丹参酮类化合物在格氏眼病药物应用的有效性。实验结果均提示丹参酮IIA磺酸钠可以缓解格氏眼病病人的症状，改善病人的生活质量。
具体实施例方式
下面用实验例进一步描述本发明，有利于对本发明及其优点、效果更好的了解，但所述实验例仅用于说明本发明而不是限制本发明。
实验例1实验目的观察丹参酮类化合物治疗冠心病的临床疗效并对格氏眼病的治疗的回溯性统计。
1.一般资料共诊治冠心病患者300例，其中男158例，女142例；年龄40～49岁10例，50～59岁46例，60～70岁24例。冠心病诊断标准均符合1979年WHO“关于缺血性心脏病的命名及诊断标准”。后通过病例统计整理，发现其中有7例格氏眼病病人。
2.治疗方法丹参酮IIA磺酸钠注射液，静脉滴注，一次40-80毫克，用5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液250毫升-500毫升稀释后缓慢滴注。
3.1疗效判定标准3.1.1胸痛、心悸等症状基本消失，心电图显示缺血状态基本恢复正常为显效；3.1.2胸痛、心悸症状减轻或发作次数减少，心电图显示心肌缺血状态改善为有效；3.1.3用药2周后症状无明显改善，心电图显示缺血状态未有好转为无效。
3.2冠心病及格氏眼病治疗结果治疗组显效155例，有效87例，无效58例，总有效率为80.7％。经过回溯性统计发现，7例(6名女性，1名男性)格氏眼病患者中有6例病人症状明显改善，总有效率为85.7％，具体数据见表1。根据美国甲状腺协会修订的Werner对格氏眼部病变的分级。
表1丹参酮IIA磺酸钠注射液对格氏眼病的治疗效果
以上数据说明，丹参酮IIA磺酸钠注射液对格氏眼病具有良好的治疗效果。
实验例2目的丹参酮类化合物对格氏眼病治疗的验证性研究1材料目的探讨丹参酮IIA磺酸钠对抑制小鼠组织增生和缓解疼痛的作用。
1实验材料1.1动物昆明种小鼠，Wistar雄性大鼠，北京实验动物中心提供。
1.2药物1.1丹参酮IIA磺酸钠注射液(阿尔贝拉医药(中国)有限公司)，角叉莱胶(中国药品生物制品检定所)氢化可的松(新华制药)，醋酸(南京化学试剂厂)。
1.3实验仪器0-25毫米外径千分尺GB/T1214.2-1995，上海量具刀具厂生产。BS110S电子天平北京塞多利斯系统有限公司生产。体温计。打孔器(8毫米)。GJ--8042型热板测痛仪。
2方法与结果2.1对角叉莱胶致小鼠足跖肿胀的影响选取昆明种小鼠50只，体重20±2g，雌雄各半。依体重均衡随机分为生理盐水对照组(NS)，氢化可的松阳性对照组和3个不同剂量的丹参酮IIA磺酸钠组(试验组)。ig给药，每天一次，连续6d。于末次给药2小时后，每鼠右后足跖SC 1％角叉莱胶溶液50μl，以千分卡尺测量右后足跖给角叉莱胶前和后1、2、3和4小时的厚度，以给致炎剂前后右后足跖厚度的差值表示肿胀度。结果，中、大剂量的丹参酮IIA磺酸钠对2、3、4小时足跖肿胀有明显抑制作用，氢化可的松仅对4小时足跖肿胀有抑制作用(表1)。
表1丹参酮IIA磺酸钠对角叉莱胶所致小鼠足跖肿胀的影响(X±SD)
注均与NS组比较*P＞0.05，**P＜0.05，***P＜0.01；均与氢化可的松组比较+P＞0.05，++P＜0.05，+++P＜0.01。
2.2对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响选取健康昆明种雄性小鼠50只，体重25±3g，依体重均衡随机分为生理盐水对照组，氢化可的松阳性对照组和3个不同剂量的丹参酮IIA磺酸钠组。ig给药，每天1次，连续5d。于末次给药后1.5小时，每鼠右耳滴涂二甲苯30μl，2小时后拉脱颈椎处死小鼠，沿耳廓基线剪下两耳，用8毫米打孔器分别在左、右耳同一部位各打下一圆形耳片，称重，求出左、右耳片重量之差，作为肿胀度。结果，3个剂量的丹参酮II A磺酸钠均可抑制小鼠耳片肿胀度(表2)。
表2丹参酮IIA磺酸钠对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀度的影响(X±SD)
注均与NS组比较**P＜0.05；均与氢化可的松组比较***P＜0.01；+P＞0.01。
2.3对大鼠棉球肉芽肿的影响取Wistar健康大鼠40只，体重232±20g。依体重均衡随机分为生理盐水对照组、氢化可的松阳性对照组和3个不同剂量的丹参酮IIA磺酸钠组。各大鼠在乙醚浅麻醉下，在每只小鼠的左右蹊部用碘酒消毒，75％酒精棉球脱碘后各剪一小口，以血管钳扩充皮下组织，每侧埋入20mg灭菌棉球，而后缝合皮肤。术后当天ig给药，每天1次，连续7d。第8天拉脱颈椎处死，剖取棉球，剔尽脂肪组织，在60℃烤箱烘干，称重，将称得的重量减去棉球原重量，即为肉芽肿重，并依大鼠体重折算成100g体重含肉芽肿mg数。以各组肉芽肿重量均数作组间t检验。结果，氢化可的松组和3个不同剂量的丹参酮IIA磺酸钠组均明显抑制棉球肉芽组织增生(表3)。
表3丹参酮IIA磺酸钠对大鼠棉球肉芽肿的影响(X±SD)
注均与NS组比较**P＜0.05，***P＜0.01；均与氢化可的松组比较+P＞0.05，++P＜0.01。
3结论以上实验结果表明，三个不同剂量的丹参酮IIA磺酸钠均可抑制二甲苯所致小鼠耳廓肿胀度，明显抑制2、3、4小时时角叉菜胶所致小鼠足跖肿胀度及棉球肉芽组织增生，并且在同时扭体法和热板法致痛模型上抑制小鼠扭体反应及提高疼痛阈的程度较低。提示丹参酮IIA磺酸钠具有明显抗炎作用，抑制组织增生的作用，而格式眼病发病的直接原因就是眼球后组织增生，所以，以上实验结果可以一定程度上说明丹参酮IIA磺酸钠缓解格氏眼病病人的症状，改善病人的生活质量的原因。
权利要求
1.丹参酮类化合物在制备治疗格氏眼病药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的丹参酮类化合物选自丹参酮IIA和丹参酮IIA磺酸钠。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的丹参酮类化合物选自丹参酮IIA磺酸钠。
全文摘要
本发明属于医药领域，具体公开了丹参酮类化合物在制备治疗格氏眼病的药物中的应用。通过大量的动物和人体临床实验的验证，发现丹参酮类化合物对格氏眼病有显著的治疗和改善作用。
文档编号A61P5/00GK1875977SQ200610090620
公开日2006年12月13日 申请日期2006年6月29日 优先权日2006年6月29日
发明者张玉梅 申请人:阿尔贝拉医药(中国)有限公司