专利名称：联苯环辛二烯木脂素在降低抗肿瘤药毒副作用中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及联苯环辛二烯木脂素在制备预防、降低抗肿瘤药毒副作用的药物中的应用。
背景技术：
肿瘤是引起人类死亡的主要原因之一，肿瘤化疗是治疗肿瘤的一种主要手段。然而抗肿瘤药物可引起诸多的毒副作用。这些毒副作用包括心血管毒性、肝毒性、肾毒性、骨髓抑制、免疫抑制、脱发等等。
联苯环辛二烯木脂素(联苯环辛烷木脂素)为五味子木兰科植物五味子Schisandra chinensis(Turcz.)Baill.或木兰科植物华中五味子Schisandra sphenanthera Rehd.et Wils.的干燥成熟果实中的主要成分，五味子在《神农本草经》中被列为上品，具有收敛、固涩、益气生津、补肾宁心的作用，是中医常用的滋补强壮药，具有多种药理作用，但未见其有预防、降低抗肿瘤药毒副作用的报道。
发明内容本发明提供联苯环辛二烯木脂素的新应用，即在制备预防、降低抗肿瘤药毒副作用的药物中的应用。
为达到发明目的本发明采用的技术方案是联苯环辛二烯木脂素在制备预防、降低抗肿瘤药毒副作用的药物中的应用。
所述抗肿瘤药毒副作用为抗肿瘤药引起的心血管毒性、或肝毒性、或肾毒性、或骨髓抑制、或免疫抑制、或脱发。
所述五味子提取物为联苯环辛二烯木脂素。联苯环辛二烯类木脂素具有式1的母核结构(J Chang，J Reiner，J Xie.Chem.Rev.2005，105， 具体的，所述的联苯环辛二烯木脂素结构式如式(I)所示 式中，R1、R2、R5、R6分别为羟基或甲氧基，或者，R1与R2、R5与R6各自不成环或者R1与R2、R5与R6各自组成烷氧环；R3为下列之一①-O-CH3；⑦-OH；
R4为下列之一①-O-CH3；②-OH； R7为下列之一①-H；②-OH； R8、R9各自为下列之一①-H；②-OH；R10为下列之一①-H；②-OH； 或者，R7与R10连成氧桥，R1～R6、R8、R9定义如上所述；或者，R3与R7组成酰氧环，R1、R2、R4～R6、R8～R10定义如上所述。
所述的联苯环辛二烯木脂素包括五味子素、或五味子醇、或五味子酯、或五味子酚、或异五味子素等类物质。
优选的，所述的联苯环辛二烯木脂素为下列之一 五味子甲素、 五味子乙素，
五味子丙素、 五味子酯甲、 五味子酯乙、 五味子酯丙、 五味子酯丁、 五味子醇甲、 五味子醇乙、 五味子醇丁。
更为优选的，所述联苯环辛二烯木脂素为五味子乙素。
所述的抗肿瘤药为下列之一抗肿瘤抗生素类药，包括柔红霉素，去甲氧柔红霉素，阿霉素，表阿霉素，平阳霉素，博来霉素，吡喃阿霉素，放线菌素D，阿克拉霉素，丝裂霉素；抗肿瘤植物类药，包括足叶乙甙，替尼泊甙，高三尖酯碱，羟基喜树碱，拓泊替康，紫衫醇，多烯紫衫醇，长春新碱，长春花碱，长春地辛，长春瑞宾，香菇多糖；抗肿瘤激素类药，包括三苯氧胺，福美司坦，依西美坦，阿那曲唑，来曲唑，托瑞米芬，氟他胺，比卡鲁胺；抗代谢类药，包括5-氟尿嘧啶，阿糖胞苷，替加氟，氟铁龙，氟尿苷，巯嘌呤，甲氨喋呤，吉西他滨，卡培他滨；烷化剂，包括环磷酰胺，异环磷酰胺，白消安，美法仑，苯丁酸氮芥，司莫司汀，雌莫司汀，美司钠；铂类，包括顺铂，卡铂，奥沙利铂；其他种类瘤药，包括氮烯咪胺，门冬酰胺酶，氯甲双膦酸二钠，帕米膦酸二钠，依替膦酸二钠，伊班膦酸盐，贺赛汀，易瑞莎，米托蒽醌，羟基脲，甲基斑蝥胺，去甲斑蝥素，华蟾素，乌苯美司，三氧化二砷，艾迪，氨磷汀，苦参碱，伊马替尼，甘氨双唑钠，卫康醇，丙卡巴肼。
优选的，所述的抗肿瘤药为蒽环类药物、或抗肿瘤植物类药物、或铂类药、或抗代谢类药。优选为蒽环类药物，如柔红霉素，去甲氧柔红霉素，阿霉素，表阿霉素等，更优选阿霉素。
所述的预防、降低抗肿瘤药毒副作用的药物可为联苯环辛二烯木脂素的混合物。
所述的预防、降低抗肿瘤药毒副作用的药物可添加药物赋型剂或载体，制成下列之一的剂型①注射液；②片剂；③胶囊剂；④颗粒剂；⑤汤剂。
联苯环辛二烯木脂素也可用于制备改善心功能的药物。
本发明所述的联苯环辛二烯木脂素在制备预防、降低抗肿瘤药毒副作用的药物中的应用具有很好的临床应用前景，联苯环辛二烯木脂素尤其是五味子乙素能有效降低由抗肿瘤药引起的毒副作用，本发明还表明联苯环辛二烯木脂素在改善心功能方面也具有良好的作用。
图1为五味子乙素抑制阿霉素引起的小鼠血清心肌酶-肌酸激酶(CK)的上升。
图2为五味子乙素抑制阿霉素引起的小鼠血清心肌酶-肌酸激酶同功酶(CK-MB)的上升。
图3为五味子乙素抑制阿霉素引起的小鼠血清心肌酶-谷草转氨酶(GOT)的上升。
图4为五味子乙素抑制阿霉素引起的小鼠血清心肌酶-乳酸脱氢酶(LDH)的上升。
图5为五味子乙素抑制阿霉素引起的小鼠左室心肌金属蛋白酶MMP-9活性的上升。
图6为五味子乙素抑制阿霉素引起的小鼠死亡。
图7为6种联苯环辛烷木脂素对柔红霉素引起的小鼠心脏毒性的预防作用。
图8为6种联苯环辛烷木脂素对表阿霉素引起的小鼠心脏毒性的预防作用。
图9为6种联苯环辛烷木脂素对伊达比星引起的小鼠心脏毒性的预防作用。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此实施例1五味子乙素(SchB)预防阿霉素引起的心脏毒性的研究
1材料和方法1.1实验材料注射用盐酸阿霉素，意大利pharmacia公司，批号5E2002-D，SchB，中国药品生物制品检定所，批号110765-200407，0.5％泊洛沙姆溶解。CK、CK-MB、LDH、GOT采用全自动生化分析仪检测。组织蛋白提取液，美国Pierce公司。ICR雄性小鼠，体重25～30g，由上海实验动物中心提供。
1.2试验分组及给药采用随机分组法将162只动物分为6组空白对照组24只于实验第1-3天，灌胃给予生理盐水20ml/kg/次，1次/日，第3天灌胃后2小时内再腹腔注射1次，生理盐水25mg/kg；五味子乙素组(SchB组)24只，于实验第1-3d，灌胃给予五味子乙素100mg/kg/次，1次/日；阿霉素组42只，于实验第1-3天，灌胃给予生理盐水20ml/kg/次，1次/日，于实验第3天，腹腔注射给予阿霉素25mg/kg；阿霉素+五味子乙素1组(Dox+SchB1组)24只，于实验第1-3天，灌胃给予五味子乙素100mg/kg/次，1次/日；第3天间隔半小时再腹腔注射给予阿霉素25mg/kg；阿霉素+五味子乙素2组(Dox+SchB2组)24只，于实验第1-3天，灌胃给予五味子乙素50mg/kg/次，1次/日；第3天间隔半小时再腹腔注射给予阿霉素25mg/kg；阿霉素+五味子乙素3组(Dox+SchB3组)24只，于实验第1-3天，灌胃给予五味子乙素25mg/kg/次，1次/日；第3天间隔半小时再腹腔注射给予阿霉素25mg/kg。
1.3血清心肌酶学的测定于实验第5天(腹腔注射阿霉素后48h)每组取6只，取血，常规分离血清，在全自动生化分析仪上测定CK、CK-MB、LDH和GOT。
1.4心肌MMP的测定标本准备实验小鼠采血后，颈椎脱臼法处死，快速解剖取心脏，分离出左心室，冰生理盐水冲洗干净，称重。取左室心肌组织，液氮研磨，加入500μL预冷的提取缓冲液(10mmol/L Tris-HCL，pH7.5，1mmol/LMgCl2，1mmol/L EGTA，0.1mmol/L PMSF，5mmol/Lβ-巯基乙醇，5g/LCHAPS，0.01％Triton X-100)，冰上10分钟，15000g离心30分钟，取上清，用Bradford检测法测定蛋白浓度。取20μl加入5×样品缓冲液(不含有巯基乙醇)5μl，37℃恒温下置15min.
制备10％SDS-PAGE胶为分离胶(含0.1％明胶)，上覆4％浓缩胶，取20μl处理后的标本上样，40mA恒流电泳，温度小于4℃。电泳后凝胶置于洗脱液(2.5％Triton X-100，50mmol.L-1Tri HCL，，5mmol.L-1CaCl2，1μmol.L-1ZnCl2，PH为7.6)中振荡洗脱2次，每次45min，置漂洗液(不含Triton X-100的洗脱液)漂洗2次，每次20min，置于孵育液(50mmol.L-1Tri HCL，5mmol.L-1CaCl2，1μmol.L-1ZnCl2，0.02％Brij 35；PH为7.6)中37℃孵育18h。经染色液(0.05％考马斯亮蓝，30％甲醇，10％乙酸)染色3h，用脱色液A，B，C(浓度分别为甲醇30％，20％，10％和乙酸10％，10％，5％)分别脱色0.5，1，2小时后，金属蛋白酶(MMP)显示为位于蓝色背景上的透亮带。凝胶经UVP凝胶扫描仪扫描后存档，用GelWorks ID Advanced v4.01软件进行图像分析测定明胶酶消化条带密度值。
1.5生存率观察余下的小鼠，从给阿霉素那天算起，共观察7天，记录生存率的变化。
2结果2.1五味子乙素对阿霉素诱导心肌损伤小鼠血清心肌酶谱的影响对照组和五味子乙素组的CK、CK-MB、LDH、GOT等4项血清心肌酶谱指标均无显著性差异(P＞0.05)，阿霉素组的此4项血清酶指标均显著高于对照组和五味子乙素组(P＜0.05)。联用五味子乙素的3个剂量组血清酶学指标均较阿霉素组有不同程度降低，其中五味子乙素为100mg/kg×3次联用阿霉素组的此4项血清酶学指标与对照组相比均无显著性差异(P＞0.05)，而与单用阿霉素组明显增高的血清酶相比较，均有显著性差异(P＜0.05)。五味子乙素为50mg/kg×3次联用阿霉素组和五味子乙素为25mg/kg×3次联用阿霉素组的CK、CK-MB指标与单用阿霉素组相比较，亦有显著性差异(P＜0.05)。见图1-4。这些结果说明五味子乙素可预防阿霉素引起的心脏毒性。
2.2左室心肌金属蛋白酶活性测定结果正常对照组和五味子乙素组均未检测到左室心肌金属蛋白酶MMP-9活性，而阿霉素组MMP-9活性明显升高，五味子乙素联用阿霉素3个剂量组均显著抑制MMP-9活性，其中100mg/kg五味子乙素联用阿霉素组抑制效果最好。见图5。这些结果说明五味子乙素可预防阿霉素引起的心脏毒性。
2.3五味子乙素对阿霉素急性毒性的小鼠的生存率影响阿霉素组小鼠从第4天开始出现死亡，而五味子乙素和阿霉素联用3个组从第5天开始出现死亡，到第7天，阿霉素组生存率为0，100mg/kg×3次五味子乙素和阿霉素联用组生存率为33.3％，(P＜0.01)，50mg/kg×3次五味子乙素和阿霉素联用组生存率为25％(P＜0.01)，25mg/kg×3次五味子乙素和阿霉素联用组生存率为16.67％(P＜0.05)见图6。这些结果说明五味子乙素可显著减轻阿霉素的毒副作用。
实施例2五种联苯环辛二烯木脂素对阿霉素的其他毒副作用的预防作用1材料和方法1.1实验材料注射用盐酸阿霉素，意大利pharmacia公司。五种联苯环辛二烯木脂素中国药品生物制品检定所，批号110765-200407。0.5％泊洛沙姆溶解。ICR雌性小鼠，体重20～25g，由上海实验动物中心提供，随机分为分组如下，每组10只。
1.2动物分组和给药方法和途径对照组10只，腹腔注射生理盐水，隔日一次，连给7次；阿霉素组(Dox组)10只，阿霉素2mg/kg，腹腔注射给药，隔日一次，连给7次；阿霉素+五味子乙素1组(Dox+SchB1组)，10只，灌胃给五味子乙素，50mg/kg，间隔小于2小时，给阿霉素2mg/kg，腹腔注射给药，隔日一次，连给7次；阿霉素+五味子乙素2组(Dox+SchB2组)，10只，灌胃给五味子乙素100mg/kg，间隔小于2小时，给阿霉素2mg/kg，腹腔注射给药，隔日一次，连给7次。
阿霉素+五味子甲素组，10只，灌胃给五味子甲素100mg/kg，间隔小于2小时，给阿霉素2mg/kg，腹腔注射给药，隔日一次，连给7次。
阿霉素+五味子丙素组，10只，灌胃给五味子丙素100mg/kg，间隔小于2小时，给阿霉素2mg/kg，腹腔注射给药，隔日一次，连给7次。
阿霉素+五味子醇甲组，10只，灌胃给五味子醇甲100mg/kg，间隔小于2小时，给阿霉素2mg/kg，腹腔注射给药，隔日一次，连给7次。
阿霉素+五味子醇乙组，10只，灌胃给五味子醇乙100mg/kg，间隔小于2小时，给阿霉素2mg/kg，腹腔注射给药，隔日一次，连给7次。
2.结果2.1五种联苯环辛二烯木脂素联合阿霉素对小鼠各器官的影响(见表1)小鼠处死，取心，肝，脾，肾，胸腺进行称重，发现阿霉素组各器官重量比其它组明显减轻，意味着阿霉素对各器官有明显毒副作用，而阿霉素联用联苯环辛二烯木脂素各脏器重量较之有不同程度增加，说明联苯环辛二烯木脂素有减轻阿霉素的毒副作用和提高免疫功能的潜力。
表1五种联苯环辛二烯木脂素联合抑制阿霉素引起的小鼠各器官重量的降低
*与阿霉素组相比，差异有显著性(P＜0.05)2.2、阿霉素和五种联苯环辛二烯木脂素对小鼠表观状态的影响单独用阿霉素组，7-8天后，小鼠瘦弱无力，精神萎靡，毛发亦稀疏，状态差，而阿霉素联用联苯环辛二烯木脂素的小鼠活动状态较好，毛发也较健康。说明联苯环辛二烯木脂素可降低阿霉素的毒副作用。
实施例中用的抗肿瘤药物为阿霉素，因为阿霉素的毒副作用具有抗肿瘤药物的毒副作用的共性(如免疫抑制、骨髓抑制等)外，还有蒽环类药物的心血管毒性。因此阿霉素可较好地反映抗肿瘤药物的毒副作用。
实施例36种联苯环辛烷木脂素降低柔红霉素引起的心脏毒性实验方法ICR小鼠购自上海实验动物中心。五味子甲素，五味子乙素，五味子丙素，五味子酯甲，五味子醇甲，五味子醇乙，分别用0.5％的泊洛沙姆(poloxamer)配制成1g/ml的母液。动物分成7组，每组15只，组1中各小鼠灌胃100μl溶剂(0.5％的泊洛沙姆)，组2中各小鼠灌胃100μl五味子甲素，组3中各小鼠灌胃100μl五味子乙素，组4中各小鼠灌胃100μl五味子丙素，组5中各小鼠灌胃100μl五味子酯甲，组6中各小鼠灌胃100μl五味子醇甲，组7中各小鼠灌胃100μl五味子醇乙；3小时后小鼠尾静脉注射柔红霉素(4mg/kg)；每隔7天给一次药，共给药10次。最后一次给药后一个星期，处死小鼠，取出心脏，用4％的多聚甲醛固定。48小时后，用乙醇脱水，石蜡固定。石蜡块切片(厚度为2μm)，切片用toluidine blue染色，显微镜下观察。48小时后，用乙醇脱水，石蜡固定。石蜡块切片(厚度为2μm)，切片用toluidine blue染色，显微镜下观察。心脏损伤用报道的方法评价(Imondi AR，et al.Cancer Research.1996，564200-4204.)心脏毒性用严重度(Severity)和程度(Extent)进行评价。严重度分2级1级为肌质的微囊化(Sarcoplasmicmicrovacuolation)和、或细胞水肿、间质水肿；2级为在一级的基础上加上萎缩、坏死、纤维化、心内膜损伤，血凝块。程度分为4档0.5档为在每一个显微镜视野下有少于10个的异常的心肌细胞；1档为在每一个显微镜视野下有多于10个的异常的心肌细胞；2档出现分散但成群的异常心肌细胞；3档为有一些成群的异常心肌细胞。心肌损伤用下式计算平均总分(mean total score，MTS)＝∑(S×E)/小鼠数式中S为严重度，E为程度。平均总分越高，表示心脏损伤越严重。
实验结果实验结果如图7所示，6种联苯环辛烷木脂素可显著降低柔红霉素造成的心脏毒性，说明6种联苯环辛烷木脂素对柔红霉素造成的心脏毒性有显著的预防作用。
实施例46种联苯环辛烷木脂素降低表阿霉素引起的心脏毒性实验方法ICR小鼠购自上海实验动物中心。五味子甲素，五味子乙素，五味子丙素，五味子酯甲，五味子醇甲，五味子醇乙，分别用0.5％的泊洛沙姆(poloxamer)配制成1g/ml的母液。动物分成7组，每组15只，组1中各小鼠灌胃100μl溶剂(0.5％的泊洛沙姆)，组2中各小鼠灌胃100μl五味子甲素，组3中各小鼠灌胃100μl五味子乙素，组4中各小鼠灌胃100μl五味子丙素，组5中各小鼠灌胃100μl五味子酯甲，组6中各小鼠灌胃100μl五味子醇甲，组7中各小鼠灌胃100μl五味子醇乙；3小时后小鼠尾静脉注射表阿霉素(4mg/kg)；每隔7天给一次药，共给药10次。最后一次给药后一个星期，处死小鼠，取出心脏，用4％的多聚甲醛固定。48小时后，用乙醇脱水，石蜡固定。石蜡块切片(厚度为2μm)，切片用toluidine blue染色，显微镜下观察。心脏损伤用的评价方法与实施例3同。
实验结果如图8所示，6种联苯环辛烷木脂素可显著降低表阿霉素造成的心脏毒性，说明6种联苯环辛烷木脂素对表阿霉素造成的心脏毒性有显著的预防作用。
实施例56种联苯环辛烷木脂素降低伊达比星引起的心脏毒性实验方法ICR小鼠购自上海实验动物中心。五味子甲素，五味子乙素，五味子丙素，五味子酯甲，五味子醇甲，五味子醇乙，分别用0.5％的泊洛沙姆(poloxamer)配制成1g/ml的母液。动物分成7组，每组15只，组1中各小鼠灌胃100μl溶剂(0.5％的泊洛沙姆)，组2中各小鼠灌胃100μl五味子甲素，组3中各小鼠灌胃100μl五味子乙素，组4中各小鼠灌胃100μl五味子丙素，组5中各小鼠灌胃100μl五味子酯甲，组6中各小鼠灌胃100μl五味子醇甲，组7中各小鼠灌胃100μl五味子醇乙；3小时后小鼠尾静脉注射伊达比星(4mg/kg)；每隔7天给一次药，共给药10次。最后一次给药后一个星期，处死小鼠，取出心脏，用4％的多聚甲醛固定。48小时后，用乙醇脱水，石蜡固定。石蜡块切片(厚度为2μm)，切片用toluidine blue染色，显微镜下观察。心脏损伤用的评价方法与实施例3同。
实验结果如图9所示，6种联苯环辛烷木脂素可显著降低伊达比星造成的心脏毒性，说明6种联苯环辛烷木脂素对伊达比星造成的心脏毒性有显著的预防作用。
实施例6联苯环辛烷木脂素预防降低其它抗肿瘤药毒副作用1材料和方法1.1实验材料长春新碱、甲氨喋呤、顺铂、环磷酰氨、5-氟尿嘧啶，上海药业公司。五种联苯环辛二烯木脂素购自中国药品生物制品检定所。0.5％泊洛沙姆溶解。ICR雌性小鼠，体重20～25g，由上海实验动物中心提供，随机分组如下，每组6只。
1.2动物分组和给药方法和途径对照组，腹腔注射生理盐水，隔日一次，连给7次；甲氨喋呤组，2mg/kg，腹腔注射给药，隔日一次，连给7次；甲氨喋呤组+五味子乙素组，灌胃给五味子乙素，100mg/kg，间隔小于2小时，给甲氨喋呤2mg/kg，腹腔注射给药，隔日一次，连给7次；顺铂组，2mg/kg，腹腔注射给药，隔日一次，连给7次；顺铂组+五味子甲素组，灌胃给五味子甲素，100mg/kg，间隔小于2小时，给顺铂2mg/kg，腹腔注射给药，隔日一次，连给7次；5-氟尿嘧啶组，30mg/kg，腹腔注射给药，隔日一次，连给7次；5-氟尿嘧啶组+五味子丙素组，灌胃给五味子丙素，100mg/kg，间隔小于2小时，给5-氟尿嘧啶30mg/kg，腹腔注射给药，隔日一次，连给7次；环磷酰氨组，30mg/kg，腹腔注射给药，隔日一次，连给7次；环磷酰氨组+五味子酯甲组，灌胃给五味子酯甲，100mg/kg，间隔小于2小时，给环磷酰氨30mg/kg，腹腔注射给药，隔日一次，连给7次；长春新碱组，0.3mg/kg，腹腔注射给药，隔日一次，连给7次；长春新碱组+五味子醇甲组，灌胃给五味子醇甲，100mg/kg，间隔小于2小时，给长春新碱0.3mg/kg，腹腔注射给药，隔日一次，连给7次；2.结果2.1五种联苯环辛二烯木脂素联合阿霉素对小鼠各器官的影响(见表2)小鼠处死，取心，肝，脾，肾，胸腺进行称重，发现抗癌药组免疫器官比对照组明显减轻，意味着抗癌药对各器官有明显毒副作用，而联用联苯环辛二烯木脂素组各脏器重量较之有不同程度增加，说明联苯环辛二烯木脂素有减轻抗癌药的毒副作用和提高免疫功能的潜力。
表2五种联苯环辛二烯木脂素联合抑制抗癌药引起的小鼠各器官重量的降低
*表示联用联苯环辛烷木脂素与单用抗癌药有显著性的意义。
2.2、抗癌药和五种联苯环辛二烯木脂素对小鼠表观状态的影响单独用抗癌药组，7-8天后，小鼠瘦弱无力，精神萎靡，毛发亦稀疏，状态差，而联用联苯环辛二烯木脂素的小鼠活动状态较好，毛发也较健康。说明联苯环辛二烯木脂素可降低抗癌药的毒副作用。
实施例2～5说明了联苯环辛烷木脂素具有降低和预防抗生素类抗肿瘤药的毒性作用。实施例6说明联苯环辛烷木脂素也可以预防或降低抗肿瘤植物类药、抗代谢类药、烷化剂、铂类药的毒性作用。
权利要求
1.联苯环辛二烯木脂素在制备预防、降低抗肿瘤药毒副作用的药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述抗肿瘤药毒副作用为抗肿瘤药引起的心血管毒性、或肝毒性、或肾毒性、或骨髓抑制、或免疫抑制、或脱发。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于所述的联苯环辛二烯木脂素结构式如式(I)所示 式中，R1、R2、R5、R6分别为羟基或甲氧基，或者，R1与R2、R5与R6各自不成环或者R1与R2、R5与R6各自组成烷氧环；R3为下列之一①-O-CH3；②-OH； R4为下列之一①-O-CH3；②-OH； R7为下列之一①-H；②-OH； R8、R9各自为下列之一①-H；②-OH；R10为下列之一①-H；②-OH； 或者，R7与R10连成氧桥，R1～R6、R8、R9定义如上所述；或者，R3与R7组成酰氧环，R1、R2、R4～R6、R8～R10定义如上所述。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于所述的联苯环辛二烯木脂素为五味子素、或五味子醇、或五味子酯、或五味子酚、或异五味子素。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于所述的联苯环辛二烯木脂素为下列之一①五味子甲素、②五味子乙素，③五味子丙素、④五味子酯甲、⑤五味子酯乙、⑥五味子酯丙、⑦五味子酯丁、⑧五味子醇甲、⑨五味子醇乙、⑩五味子醇丁。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于所述的联苯环辛二烯木脂素为五味子乙素。
7.如权利要求2所述的应用，其特征在于所述的抗肿瘤药为下列之一柔红霉素，去甲氧柔红霉素，阿霉素，表阿霉素，平阳霉素，博来霉素，吡喃阿霉素，放线菌素D，阿克拉霉素，丝裂霉素，足叶乙甙，替尼泊甙，高三尖酯碱，羟基喜树碱，拓泊替康，紫衫醇，多烯紫衫醇，长春新碱，长春花碱，长春地辛，长春瑞宾，香菇多糖，三苯氧胺，福美司坦，依西美坦，阿那曲唑，来曲唑，托瑞米芬，氟他胺，比卡鲁胺，5-氟尿嘧啶，阿糖胞苷，替加氟，氟铁龙，氟尿苷，巯嘌呤，甲氨喋呤，吉西他滨，卡培他滨，环磷酰胺，异环磷酰胺，白消安，美法仑，苯丁酸氮芥，司莫司汀，雌莫司汀，美司钠，顺铂，卡铂，奥沙利铂，氮烯咪胺，门冬酰胺酶，氯甲双膦酸二钠，帕米膦酸二钠，依替膦酸二钠，伊班膦酸盐，贺赛汀，易瑞莎，米托蒽醌，羟基脲，甲基斑蝥胺，去甲斑蝥素，华蟾素，乌苯美司，三氧化二砷，艾迪，氨磷汀，苦参碱，伊马替尼，甘氨双唑钠，卫康醇，丙卡巴肼。
8.如权利要求6所述的应用，其特征在于所述的抗肿瘤药为蒽环类药、或铂类药、或抗代谢类药、或抗肿瘤植物类药。
9.如权利要求1～8之一所述的应用，其特征在于所述的预防、降低抗肿瘤药毒副作用的药物还含有药物赋型剂或载体。
10.联苯环辛二烯木脂素在制备改善心功能的药物中的应用。
全文摘要
本发明提供了联苯环辛二烯木脂素在制备预防、降低抗肿瘤药毒副作用的药物中的应用。所述抗肿瘤药毒副作用为抗肿瘤药引起的心血管毒性、或肝毒性、或肾毒性、或骨髓抑制、或免疫抑制、或脱发。本发明所述的联苯环辛二烯木脂素在制备预防、降低抗肿瘤药毒副作用的药物中的应用具有很好的临床应用前景，联苯环辛二烯木脂素尤其是五味子乙素能有效降低由抗肿瘤药引起的毒副作用，本发明还表明联苯环辛二烯木脂素在改善心功能方面也具有良好的作用。
文档编号A61K31/045GK1919193SQ20061011112
公开日2007年2月28日 申请日期2006年8月4日 优先权日2005年8月8日
发明者胡汛 申请人:胡汛, 杭州绿中医药科技有限公司