专利名称：一种治疗高血脂疾病的中药制剂的制作方法
技术领域：
本发明属中药领域，涉及治疗高血脂疾病的药物制剂，具体涉及一种含中药大黄、虎杖、青皮等原料的治疗高血脂疾病的药物制剂。
背景技术：
血脂是血液中各种脂类物质的总称。其中最重要的是胆固醇和甘油三脂；甘油三脂即脂肪。其不溶于水，与蛋白质结合成脂蛋白，在血液中循环运转。常规认为，健康人的平均血胆固醇含量为每100毫升中有160毫克，如超过220毫克为过高；甘油三脂为85毫克，如超过160毫克为过高；β脂蛋白为400毫克，如超过600毫克为过高；高密度脂蛋白则为55毫克，如低于35毫克，视为不正常。
高血脂症的发病率呈逐年上升趋势，成为动脉粥样硬化、冠心病及糖尿病等疾病发病的促进因素。由于胆固醇和动物性脂肪摄入过多或吸烟、糖尿病、甲状腺机能减退症等，均可引起胆固醇增高。胆固醇含量每100毫升血中超过300毫克的称为重度高胆固醇血症，有时可为家族性疾病。糖类食物摄入过多、吸烟、肥胖等因素可引起轻度甘油三脂增高。重度的高甘油三脂，多与糖尿病、肝病、慢性肾炎等有关。β脂蛋白中包括胆固醇和甘油三脂，凡引起胆固醇或甘油三脂增高的因素，皆可使β脂蛋白升高。而高密度脂蛋白过低，则可能有遗传、营养不良、肝脏病变及缺乏运动等因素造成。
无论是胆固醇含量增高，还是甘油三脂的含量增高，或是两者皆增高，均称为高脂血证。高脂血症与冠心病有密切的关系，尤其是胆固醇鱼肝油三脂皆增高的，患冠心病的危险性更大。积极治疗高脂血症，是预防冠心病的重要措施之一。
目前临床治疗或预防高脂血症通常采用药物调节血脂，现有技术的血脂调节药大致可分以下几类(1)他汀类药该类药物能抑制肝脏合成胆固醇的限速酶——HMG-CoA还原酶的活性，从而阻断HMG-CoA向甲基二羟戊酸转化，减少肝脏胆固醇的合成，刺激LDL受体的产生并加强血浆中LDL清除。
(2)胆酸螯合剂该类药物口服不被消化道吸收，在肠道与胆汁酸形成配位化合物随粪便排出，阻断胆酸的肠肝循环，加速肝中胆固醇分解为胆酸而与树脂结合，从而使血中胆固醇下降。
(3)贝特类和烟酸类。
上述药物，在发挥其药效的同时，长出现下述不良反应主要为胃肠道不适，如消化不良、厌食、恶心、呕吐、饱胀感、胃部不适等，经常使用还有增加胆石的趋向，以及头痛、皮疹、头晕、视觉模糊和味觉障碍等。
发明内容
本发明的目的是提供一种治疗高血脂疾病的中药制剂。本发明中药制剂能降低人体血液中的胆固醇和甘油三脂，提高药物的安全性和降低药物的不良反应。
本发明中药制剂由下述重量份的中药材和辅料制成大黄1-10份，陈皮6-60份，虎杖15-150份，青皮6-60份，郁金9-90份，山楂15-150份，白茅根9-90份，微晶纤维素0.5份，硫酸钙0.5份，淀粉0.5份十六聚乙烯吡咯烷酮0.5份。
本发明所涉及的大黄，陈皮，虎杖，青皮，郁金，山楂和白茅根为中国药典2000年版一部所收载中药，并符合药典质量要求。
本发明制剂通过下述方法制备1)按上述配方量，称取大黄粉碎成细粉，过100目筛，备用；2)按上述配方量，称取陈皮置多功能提取锅，蒸馏提取陈皮挥发油，备用；3)按上述配方量，称取虎杖、青皮、郁金、山楂、白茅根，分别用6倍量和4倍量70％乙醇回流提取二次，每次1小时，提取液减压浓缩至相对密度为1.10-1.20，真空干燥成干浸膏，备用；4)取上述制得的大黄细粉、陈皮挥发油、干浸膏粉加微晶纤维素0.5份、硫酸钙0.5份、淀粉0.5份、十六聚乙烯吡咯烷酮0.5份混合制粒，制成片剂、胶囊剂或颗粒剂。
本发明分别通过高脂饮食诱导或白酒加高脂饲料喂饲大鼠血脂升高，或高脂饮食诱导家兔血脂升高实验动物造模实验，使实验大鼠和家兔血脂升高，以本发明制剂的低、中、高三个剂量组和阳性对照药熊去氧胆酸组灌胃四周，观察动物的血脂指标。结果显示本发明制剂的低、中、高三个剂量组及阳性对照药，能极显著降低大鼠总胆固醇、低密度脂蛋白水平或甘油三脂(P＜0.01)；试验结果证明本发明制剂对高脂饮食诱导的大鼠高血脂、酒精加高脂饮食诱导的大鼠高血脂、高脂饮食诱导的家兔高血脂均有明显的调节作用，可用于治疗高血脂疾病。
具体实施例方式
实施例1
1)高脂饮食诱导高血脂大鼠模型大鼠正常喂养1周后，全部大鼠眼眶少量取血，分离血清，测定胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白。取10只大鼠作为空白组(始终喂基础饲料)，其余大鼠饲以高脂饲料(丙基硫氧嘧啶0.2％、猪油8％、胆固醇2％、基础饲料89.8％)3周后，按体重随机分为模型组(等体积蒸馏水)，阳性药组熊去氧胆酸(150mg/kg)，治疗药低、中、高剂量组(0.5、1.5和3g/kg)，分别灌胃，连续4周。最后一次给药后大鼠隔夜禁食，腹腔注射戊巴比妥钠30mg/kg眼眶取血，分离血清，测血清总胆固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白。
2)酒精加高脂饮食诱导高血脂大鼠模型大鼠正常喂养1周后，全部大鼠眼眶少量取血，分离血清，测定胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白。取10只大鼠作为空白组(始终喂基础饲料)，其余大鼠饲以高脂饲料(丙基硫氧嘧啶0.2％、猪油8％、胆固醇2％、基础饲料89.8％)，同时灌胃给予55％的白酒(V/V)3周后，随机分为模型组(等体积蒸馏水)，阳性药熊去氧胆酸组(150mg/kg)，治疗药低、中、高剂量组(0.5g/kg、1.5g/kg、3g/kg)，分别灌胃，连续4周。最后一次给药后大鼠隔夜禁食，腹腔注射戊巴比妥钠30mg/kg眼眶取血，分离血清，测血清总胆固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白。
3)高脂饮食诱导高血脂家兔模型家兔正常喂养1周后，全部家兔耳缘静脉取血，分离血清，测定胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白。取5只家兔作为空白组(始终喂基础饲料)，其余家兔饲以高脂饲料(蛋黄粉5％、猪油4％、胆固醇1％、基础饲料90％)3周后，随机分为模型组(等体积蒸馏水)，阳性药熊去氧胆酸组(25mg/kg)，治疗药低、中、高剂量组(0.25、0.75和1.5g/kg)，分别灌胃，连续4周。最后一次给药后家兔隔夜禁食，耳缘静脉取血，分离血清，测血清总胆固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白。
实施例2本发明制剂对高脂饮食诱导的高血脂大鼠血脂的影响采用本发明制剂，理化性质黑色粉末；贮存条件避光保存；用蒸馏水溶解，灌胃给药，临用时新鲜配制。
雄性Sprague-Dawley大鼠(购自上海西普尔一必凯实验动物有限公司；动物合格证号SCXK(沪)2003-0002)，体重120-140g；每组动物数大鼠10只；动物总数60只大鼠正常喂养1周后，全部大鼠眼眶少量取血，分离血清，测定胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白。各项生化指标均用全自动生化分析仪(日立7060型)通过试剂盒(日本协和化学药品株式会社，批号R112ABP，R112AAB)检测。取10只大鼠作为空白组(始终喂基础饲料)，其余大鼠饲以高脂饲料[丙基硫氧嘧啶0.2％(丙基硫氧嘧啶南通市华峰化工有限责任公司，批号041101)、猪油8％、胆固醇2％(胆固醇上海蓝季科技发展有限公司，批号050318)、基础饲料89.8％]3周后，按体重随机分为模型组(等体积蒸馏水)，阳性药组熊去氧胆酸(150mg/kg)本发明制剂设低、中、高剂量组(0.5、1.5和3g/kg)，分别灌胃，连续4周。最后一次给药后大鼠隔夜禁食，腹腔注射戊巴比妥钠30mg/kg眼眶取血，分离血清，测血清总胆固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白。
本发明制剂推荐临床剂量为5.4g/d/人，人按60kg体重计算即0.09g/kg，折算为大鼠的剂量约为0.5g/kg，本试验低、中、高剂量比设为1∶3∶6，则相应低、中、高剂量分别为0.5、1.5和3g/kg。阳性对照药熊去氧胆酸(德国福克大药厂，批号03A16117L)，其推荐临床平均剂量为500mg/人/日，人按60kg体重计算即8.3mg/kg，折算为大鼠的剂量为50mg/kg，设计阳性药剂量相当受试药物的中剂量，故取为150mg/kg。
溶剂对照蒸馏水按10ml/kg灌胃给药。
给药途径灌胃给药。
给药次数连续给药4周，1次/日。
观察指标及观察时间观察大鼠血清总胆固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、的变化。观察时间为给药后4周。
实验数据用x±SD表示，用SPSS10.0软件ANOVA方差分析进行差异显著性检验。
试验结果显示，大鼠喂饲高脂饲料造模3周后，总胆固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白较空白对照组非常显著升高(P＜0.01)。本发明制剂低、中、高三个剂量组(0.5g/kg、1.5g/kg、3g/kg)及阳性对照药熊去氧胆酸组(150mg/kg)灌胃四周后，能极显著降低大鼠总胆固醇、低密度脂蛋白水平(P＜0.01)。表1为各组大鼠血清中血脂水平测定结果比较(x±SD，n＝10)
表1
##P＜0.01与空白对照比较；*P＜0.05**P＜0.01与模型组比较实施例2本发明制剂对酒精加高脂饮食诱导高血脂大鼠血脂的影响采用本发明制剂，理化性质黑色粉末；贮存条件避光保存；用蒸馏水溶解，灌胃给药，临用时新鲜配制。
雄性Sprague-Dawley大鼠(购自上海西普尔—必凯实验动物有限公司；动物合格证号SCXK(沪)2003-0002)，体重120-140g；每组动物数大鼠10只；动物总数60只大鼠正常喂养1周后，全部大鼠眼眶少量取血，分离血清，测定胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白。取10只大鼠作为空白组(始终喂基础饲料)，其余大鼠饲以高脂饲料[丙基硫氧嘧啶0.2％(丙基硫氧嘧啶南通市华峰化工有限责任公司，批号041101)、猪油8％、胆固醇2％(胆固醇上海蓝季科技发展有限公司，批号050318)、基础饲料89.8％]，同时灌胃给予红星牌二锅头白酒55％(V/V)。3周后，随机分为模型组(等体积蒸馏水)，阳性药熊去氧胆酸组(150mg/kg)，治疗药设低、中、高剂量组(0.5g/kg、1.5g/kg、3g/kg)，分别灌胃，连续4周。最后一次给药后大鼠隔夜禁食，腹腔注射戊巴比妥钠30mg/kg眼眶取血，分离血清，测血清总胆固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白。
本发明制剂推荐临床剂量为5.4g/d/人，人按60kg体重计算即0.09g/kg，折算为大鼠的剂量约为0.5g/kg，本试验低、中、高剂量比设为1∶3∶6，则相应低、中、高剂量分别为0.5、1.5和3g/kg。阳性对照药熊去氧胆酸(德国福克大药厂，批号03A16117L)，其推荐临床平均剂量为500mg/人/日，人按60kg体重计算即8.3mg/kg，折算为大鼠的剂量为50mg/kg，设计阳性药剂量相当受试药物的中剂量，故取为150mg/kg。
溶剂对照蒸馏水按10ml/kg灌胃给药。
给药途径灌胃给药。
给药次数连续给药4周，1次/日。
观察大鼠血清总胆固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白，观察时间为给药后4周。
实验数据用x±SD表示，用SPSS10.0软件ANOVA方差分析进行差异显著性检验。
试验结果显示，大鼠喂饲高脂饲料加酒精3周后，总胆固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白较空白对照组显著升高(P＜0.05或P＜0.01)。治疗药低、中、高三个剂量组(0.5g/kg、1.5g/kg、3g/kg)及阳性对照药熊去氧胆酸组(150mg/kg)灌胃四周后能极显著降低大鼠总胆固醇、低密度脂蛋白水平(P＜0.01)。表2为各组大鼠血清中血脂水平测定结果比较(x±SD，n＝10)。
表2
#P＜0.05，##P＜0.01与空白对照比较；*P＜0.05，**P＜0.01与模型组比较实施例3本发明制剂对高脂饮食诱导高血脂家兔血脂的影响采用本发明制剂，理化性质黑色粉末；贮存条件避光保存；用蒸馏水溶解，灌胃给药，临用时新鲜配制。
雌雄家兔兼用(购自第二军医大学实验动物中心)；动物合格证号SCXK(沪)2002-0006；体重2.0～2.2kg；每组动物数5只；动物总数30只。
家兔正常喂养1周后，全部家兔耳缘静脉取血，分离血清，测定胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白。取5只家兔作为空白组(始终喂基础饲料)，其余家兔饲以高脂饲料(蛋黄粉5％、猪油4％、胆固醇1％、基础饲料90％)3周后，随机分为模型组(等体积蒸馏水)，阳性药熊去氧胆酸组(25mg/kg)，治疗药设低、中、高剂量组(0.25、0.75和1.5g/kg)，分别灌胃，连续4周。最后一次给药后家兔隔夜禁食，耳缘静脉取血，分离血清，测血清总胆固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白。
剂量设置本发明制剂推荐临床剂量为5.4g/d/人，人按60kg体重计算即0.09g/kg，折算为家兔的剂量约为0.25g/kg，设低、中、高剂量比为1∶3∶6，相应低、中、高剂量分别为0.25、0.75和1.5g/kg。阳性对照熊去氧胆酸(德国福克大药厂，批号03A16117L)，其推荐临床平均剂量为500mg/人/日，人按60kg体重计算即8.3mg/kg，折算为家兔的剂量为25mg/kg，设计阳性药剂量相当受试药物的中剂量，故取为75mg/kg。
溶剂对照蒸馏水按10ml/kg灌胃给药。
给药途径灌胃给药。
给药次数连续给药4周，1次/日。
观察大鼠血清总胆固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白的变化。观察时间为给药后4周。
实验数据用x±SD表示，用SPSS 10.0软件ANOVA方差分析进行差异显著性检验。
结果显示，实验家兔喂饲高脂饲料3周后，总胆固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白较空白对照组非常显著升高，P＜0.01。灌胃给药四周后，本发明制剂低、中、高三个剂量组(0.25g/kg、0.75g/kg、1.5g/kg)能显著降低家兔总胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白水平，P＜0.05或P＜0.01；阳性对照熊去氧胆酸组也能显著降低血清总胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白水平，P＜0.05或P＜0.01。
表3是实验家兔血清中血脂水平测定结果比较结果，(x±SD，n＝5)。
表3
##P＜0.01与空白对照比较；*P＜0.05**P＜0.01与模型组比较实施例4制备本发明片剂1.称取大黄1份粉碎成细粉，过100目筛，备用；2.称取陈皮6份置多功能提取锅中用蒸馏提取陈皮挥发油，备用；3.称取虎杖15份、青皮6份、郁金9份、山楂15份、白茅根9份，分别用6倍量和4倍量70％乙醇回流提取二次，每次1小时，提取液减压浓缩至相对密度为1.10-1.20，真空干燥成干浸膏，备用；4.取获得的大黄细粉、陈皮挥发油、干浸膏粉加微晶纤维素0.5份、硫酸钙0.5份、淀粉0.5份、十六聚乙烯吡咯烷酮0.5份混合制粒，按常规方法，制成片剂。
实施例5制备本发明胶囊剂或颗粒剂1.称取大黄10份粉碎成细粉，过100目筛，备用；2.称取陈皮60份置多功能提取锅中用蒸馏提取陈皮挥发油，备用；3.称取虎杖150份、青皮60份、郁金90份、山楂150份、白茅根90份，分别用6倍量和4倍量70％乙醇回流提取二次，每次1小时，提取液减压浓缩至相对密度为1.10-1.20，真空干燥成干浸膏，备用；4.取获得的大黄细粉、陈皮挥发油、干浸膏粉加微晶纤维素0.5份、硫酸钙0.5份、淀粉0.5份、十六聚乙烯吡咯烷酮0.5份混合制粒，按常规方法，制成胶囊剂或颗粒剂。
权利要求
1.一种治疗高血脂疾病的中药制剂，其特征是由下述重量份的原料药和辅料制成大黄1～10份，陈皮6～60份，虎杖15～150份，青皮6～60份，郁金9～90份，山楂15～150份，白茅根9～90份，微晶纤维素0.5份，硫酸钙0.5份，淀粉0.5份，十六聚乙烯吡咯烷酮0.5份。
2.权利要求1的治疗高血脂疾病的中药制剂，其特征是通过下述方法制备1)按权利要求1的配方量，称取大黄粉碎成细粉，过100目筛，备用；2)按权利要求1的配方量，称取陈皮置多功能提取锅，蒸馏提取陈皮挥发油，备用；3)按权利要求1的配方量，称取虎杖、青皮、郁金、山楂、白茅根，分别用6倍量和4倍量70％乙醇回流提取二次，每次1小时，提取液减压浓缩至相对密度为1.10-1.20，真空干燥成干浸膏，备用；4)取上述制得的大黄细粉、陈皮挥发油、干浸膏粉加微晶纤维素0.5份、硫酸钙0.5份、淀粉0.5份、十六聚乙烯吡咯烷酮0.5份混合制粒，制成片剂、胶囊剂或颗粒剂。
3.权利要求1所述的中药制剂在制备预防冠心病药物中的用途。
4.权利要求1所述的中药制剂在制备降低血清总胆固醇药物中的用途。
5.权利要求1所述的中药制剂在制备降低低密度脂蛋白水平或甘油三脂药物中的用途。
全文摘要
本发明属中药领域，涉及一种含中药大黄、虎杖、青皮等原料的治疗高血脂疾病的药物制剂。本发明分别通过大鼠和家兔实验动物造模实验，使实验大鼠和家兔血脂升高，以本发明制剂的低、中、高三个剂量组和阳性对照药熊去氧胆酸组实验观察。结果显示本发明制剂能极显著降低大鼠总胆固醇、低密度脂蛋白水平或甘油三脂，P＜0.01；结果证明本发明制剂对高脂饮食诱导的高血脂、酒精加高脂饮食诱导的高血脂或高脂饮食诱导的高血脂均有明显的调节作用，可用于治疗高血脂疾病和制备预防冠心病药物。
文档编号A61K9/20GK1931348SQ200610116220
公开日2007年3月21日 申请日期2006年9月19日 优先权日2006年9月19日
发明者丁建弥, 陈忠梁, 徐瑞林, 乐国祥 申请人:上海和黄药业有限公司