专利名称：盐酸酚苄明－乙基纤维素缓释微囊的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物新剂型即缓释微囊的制备，具体的讲，涉及盐酸酚苄明-乙基纤维素缓释微囊的制备，该产品适用于医疗保健药品中的成分。
背景技术：
随着社会的不断发展和经济的持续增长人们对生活质量的要求越来越高，这使得人们愈发认识到健康在生活中的重要性，同时也愈发关注家人以及身边人群的医疗保健问题。追求卓越的男士们社交场合增多，各种压力加大长时间的办公、开车、熬夜、焦虑使前列腺疾病的发病率迅猛增加不规范的使用一些性保健品，使前列腺疾病的病龄逐渐年轻化据中华医学总会统计30岁左右的男性前列腺发病率占30％.50岁以上男性中56％患有不同程度的前列腺疾病.世界医学专家预言在21世纪，男科前列腺疾病成为继心脑血管疾病和癌症之后危害人类健康的第三杀手。
盐酸酚苄明(Phenoxybenzanine Hydrochloride)又名苯苄胺、苯氧苄胺、竹林胺，为长效类α肾上腺受体阻断药，临床用于外周血管痉挛性疾病、也可用于抗休克和治疗嗜铬细胞瘤引起的高血压，还能用于良性前列腺增生引起的阻塞性排尿困难。本品可阻断受体而抑制输精管、精囊及射精管的蠕动，使精液不排入尿道，从而使射精的副交感神经刺激延迟，因而性交时间延长，可用于治疗阳痿早泄，提高人们的生活质量。不良反应有体位性低血压、瞳孔缩小、局部刺激作用较强、反射性心动过速、心律失常及鼻塞；口服可致恶心、呕吐、嗜睡及疲乏等。静脉注射或用于休克时必须缓慢给药和密切监护。口服有20％-30％吸收，因局部刺激较强，不作肌内或皮下注射，仅作静脉注射。由于盐酸酚苄明传统片剂口服或静脉注射局部有较强的刺激作用，不稳定，半衰期不长等具体临床应用上的问题，不仅给患者造成诸多不便，也不能满足日益增长的生活及药物临床应用等的需要。
现在开发药物制剂新剂型和新释药系统日益引起科学工作者和医药行业的关注，而缓控释制剂普遍具有给药次数少、血药浓度波动小、胃肠道刺激反映轻、药效持久、安全稳定等优点。到目前为止，国内尚无对盐酸酚苄明-乙基纤维素缓释微囊的研制。
发明内容
本发明的目的在于通过本试验克服传统给药系统的不足，通过将盐酸酚苄明制成缓释微囊，已达到提高该药物的生物利用度、延长药物作用时间、增加稳定性。
为了解决上述所存在的问题，本发明采用液中干燥法制备盐酸酚苄明缓释微囊。
本发明提供了一种盐酸酚苄明-乙基纤维素缓释微囊的制备方法，其特征在于，包括以下步骤1)使用药物粉碎机将盐酸酚苄明粉碎至40-100目，用粘度规格为10CP的乙基纤维素粉碎至80-140目后，称取盐酸酚苄明药物粉末和乙基纤维素粉末其质量比为2∶1-6∶1；2)在转速为250-450rmp搅拌状态下将乙基纤维素缓慢加入到分散相如丙酮或乙酸乙酯挥发性溶剂中溶解，得到溶液为a溶液；3)将粉碎的盐酸酚苄明药物粉末加至在转速250-450rpm搅拌下的a溶液中溶解，得到溶液为b溶液，将b溶液在转速250-450rpm搅拌下静置；4)将与丙酮或乙酸乙酯体积比为4∶1-6∶1的液体石蜡或植物油非挥发性的高沸点液体加入到25-35℃恒温水浴中，边搅拌边加入与液体石蜡或植物油非挥发性的高沸点液体体积为1％-2％的乳化剂span-80(司盘-80)，得到溶液为c溶液，使乳化剂充分分散；5)然后将b溶液加入到c溶液中，在25-35℃恒温水浴中继续搅拌5-7小时，然后抽滤，用正己烷洗涤，室温下自然干燥，最后就得到盐酸酚苄明-乙基纤维素缓释球形微囊。
由于采用上述技术方案，本发明提供的盐酸酚苄明-乙基纤维素缓释微囊制剂具有这样的有益效果，即提高该药物的生物利用度、延长药物作用时间、增加稳定性。
图1实施例1盐酸酚苄明-乙基纤维素缓释微囊的扫描电镜图片；图2实施例2盐酸酚苄明-乙基纤维素缓释微囊的扫描电镜图片；图3实施例3盐酸酚苄明-乙基纤维素缓释微囊的扫描电镜图片；图4盐酸酚苄明-乙基纤维素缓释微囊的内部扫描电镜图片；图5盐酸酚苄明-乙基纤维素缓释微囊的表面扫描电镜图片；图6盐酸酚苄明-乙基纤维素缓释微囊的表面释药微孔扫描电镜图片；图7盐酸酚苄明-乙基纤维素缓释微囊的外观扫描电镜图片；图8盐酸酚苄明累积溶出曲线示意图。
具体实施例方式
实施例1使用药物粉碎机将盐酸酚苄明粉碎至40目，用粘度规格为10CP的乙基纤维素粉碎至80目后，称取盐酸酚苄明药物粉末和乙基纤维素粉末其用量比为2∶1，在转速为250rmp搅拌状态下将乙基纤维素缓慢加入到丙酮溶液中溶解，得到溶液为a溶液。将粉碎的盐酸酚苄明药物粉末加至在转速250rpm搅拌下的a溶液中溶解，得到溶液为b溶液，将b溶液在转速250rpm搅拌下静置。将与丙酮比例为4∶1的连续相液体石蜡溶液加入到25℃恒温水浴中，边搅拌边加入占液体石蜡体积为1％的乳化剂司班-80(span-80)，得到溶液为c溶液，使乳化剂充分分散。然后将b溶液加入到c溶液中。在25℃恒温水浴中继续搅拌5小时，然后抽滤，用正己烷洗涤，室温下自然干燥，最后就得到圆整度和粘连度均较良好的粒径180μm的微囊。
实施例2使用药物粉碎机将盐酸酚苄明粉碎至60目，用粘度规格为10CP的乙基纤维素粉碎至100目后，称取盐酸酚苄明药物粉末和乙基纤维素粉末其用量比为3∶1，在转速为300rmp搅拌状态下将乙基纤维素缓慢加入到乙酸乙酯溶液中溶解，得到溶液为a溶液。将粉碎的盐酸酚苄明药物粉末加至在转速300rpm搅拌下的a溶液中溶解，得到溶液为b溶液，将b溶液在转速300rpm搅拌下静置。将与丙酮比例为4.5∶1的连续相液体石蜡溶液加入到30℃恒温水浴中，边搅拌边加入占液体石蜡体积为1％的乳化剂司班-80(span-80)，得到溶液为c溶液，使乳化剂充分分散。然后将b溶液加入到c溶液中。在30℃恒温水浴中继续搅拌6小时，然后抽滤，用正己烷洗涤，室温下自然干燥，最后就得到圆整度良好，粘连度良好的粒径150μm的微囊微囊。
实施例3使用药物粉碎机将盐酸酚苄明粉碎至80目，用粘度规格为10CP的乙基纤维素粉碎至120目后，称取盐酸酚苄明药物粉末和乙基纤维素粉末其用量比为4∶1，在转速为350rmp搅拌状态下将乙基纤维素缓慢加入到丙酮溶液中溶解，得到溶液为a溶液。将粉碎的盐酸酚苄明药物粉末加至在转速350rpm搅拌下的a溶液中溶解，得到溶液为b溶液，将b溶液在转速350rpm搅拌下静置。将与丙酮比例为5∶1的连续相液体石蜡溶液加入到30℃恒温水浴中，边搅拌边加入占液体石蜡体积为1％的乳化剂司班-80(span-80)，得到溶液为c溶液，使乳化剂充分分散。然后将b溶液加入到c溶液中。在30℃恒温水浴中继续搅拌6小时，然后抽滤，用正己烷洗涤，室温下自然干燥，最后就得到圆整度优秀，粘连度优秀的粒径120μm的微囊微囊。
实施例4使用药物粉碎机将盐酸酚苄明粉碎至70目，用粘度规格为10CP的乙基纤维素粉碎至110目后，称取盐酸酚苄明药物粉末和乙基纤维素粉末其用量比为5∶1，在转速为400rmp搅拌状态下将乙基纤维素缓慢加入到丙酮溶液中溶解，得到溶液为a溶液。将粉碎的盐酸酚苄明药物粉末加至在转速400rpm搅拌下的a溶液中溶解，得到溶液为b溶液，将b溶液在转速400rpm搅拌下静置。将与丙酮比例为5.5∶1的连续相植物油，如蓖麻油加入到35℃恒温水浴中，边搅拌边加入占液体石蜡体积为1.5％的乳化剂司班-80(span-80)，得到溶液为c溶液，使乳化剂充分分散。然后将b溶液加入到c溶液中。在35℃恒温水浴中继续搅拌5.5小时，然后抽滤，用正己烷洗涤，室温下自然干燥，最后就得到圆整度和粘连度均良好的微囊粒径140μm的微囊。
该实施例4所得微囊的电镜图片与实施例2基本相同，在此不再列出。其他的植物油只要满足为非挥发性的高沸点液体，不影响发明效果，所以均不脱离本发明的范围。
实施例5使用药物粉碎机将盐酸酚苄明粉碎至100目，用粘度规格为10CP的乙基纤维素粉碎至140目后，称取盐酸酚苄明药物粉末和乙基纤维素粉末其用量比为6∶1，在转速为450rmp搅拌状态下将2.5g乙基纤维素以缓慢加入到300ml丙酮或乙酸乙酯溶液中溶解，得到溶液为a溶液。将粉碎的盐酸酚苄明药物粉末加至在转速450rpm搅拌下的a溶液中溶解，得到溶液为b溶液，将b溶液在转速450rpm搅拌下静置。将与丙酮比例为6∶1的连续相液体石蜡溶液加入到35℃恒温水浴中，边搅拌边加入占液体石蜡体积为2％的乳化剂司班-80(span-80)，得到溶液为c溶液，使乳化剂充分分散。然后将b溶液加入到c溶液中。在35℃恒温水浴中继续搅拌6小时，然后抽滤，用正己烷洗涤，室温下自然干燥，最后就得到圆整度一般，粘连度较良好的粒径100μm的微囊微囊。
而实施例5微囊圆整度、球形较一般这说明盐酸酚苄明与乙基纤维素的投料比对微囊的成球性及药物包封率均有影响。随着盐酸酚苄明与乙基纤维素投料比的增大，微囊的包封率提高，但增至一定比例，就明显影响微囊的外观形态，使其圆整度、球形变差，同时微囊的药物包封率明显下降。
说明图4为微囊内部如蜂窝状，且有规则晶体嵌入其中。图5为含药微囊表面，其粗糙有药物结晶突起。从图4图5可以看出这种结构有利于药物的缓慢释放。表面的药物可以快速释放出来，迅速达到治疗所许浓度，而内部的药物可以通过蜂窝和表面的小孔缓慢释放，以维持体内的药物浓度。
图6为微囊表面的空洞，可以看出微囊内部为盐酸酚苄明晶体，孔洞有利于药物的释放，盐酸酚苄明就是通过这样得微孔来达到缓释的。盐酸酚苄明缓释微囊的释药机理过程大体可描述为溶出介质通过微囊表面小孔渗入，将内部药物溶解，产生浓度差，使药物不断扩散、释放。
由图7可以看出该盐酸酚苄明-乙基纤维素缓释微囊圆整度、粒径、包封率载药量均较好。
图8为由标准曲线计算盐酸酚苄明累计溶出百分率，从图可以看出此发明明显提高了药物的生物利用度、延长药物作用时间、增加稳定性。
权利要求
1.一种盐酸酚苄明-乙基纤维素缓释微囊的制备方法，其特征在于，包括以下步骤1)使用药物粉碎机将盐酸酚苄明粉碎至40-100目，用粘度规格为10CP的乙基纤维素粉碎至80-140目后，称取盐酸酚苄明药物粉末和乙基纤维素粉末其质量比为2∶1-6∶1；2)在转速为250-450rmp搅拌状态下将乙基纤维素缓慢加入到挥发性溶剂得到溶液为a溶液；3)将粉碎的盐酸酚苄明药物粉末加至在转速250-450rpm搅拌下的a溶液中溶解，得到溶液为b溶液，将b溶液在转速250-450rpm搅拌下静置；4)将与丙酮或乙酸乙酯体积比为4∶1-6∶1的液体石蜡或植物油非挥发性的高沸点液体加入到25-35℃恒温水浴中，边搅拌边加入与液体石蜡或植物油非挥发性的高沸点液体体积为1％-2％的乳化剂司盘-80，得到溶液为c溶液；5)然后将b溶液加入到c溶液中，在25-35℃恒温水浴中继续搅拌5-7小时，然后抽滤，用正己烷洗涤，室温下自然干燥。
2.根据权利要求1所述的的制备方法，其特征在于，步骤2)所述的挥发性溶剂为丙酮或乙酸乙酯。
3.根据权利要求1所述的的制备方法，其特征在于，步骤4)所述的植物油非挥发性的高沸点液体为蓖麻油。
全文摘要
盐酸酚苄明－乙基纤维素缓释微囊的制备方法属缓释微囊领域。目前尚无盐酸酚苄明－乙基纤维素缓释微囊研制。本发明将盐酸酚苄明粉碎至40－100目，粘度规格为10CP的乙基纤维素粉碎至80－140目，盐酸酚苄明药物和乙基纤维素粉末质量比为2∶1－6∶1，搅拌下将乙基纤维素缓慢加入挥发性溶剂中溶解，得到a溶液。将粉碎的盐酸酚苄明粉末加至搅拌下的a溶液中溶解，得到b溶液，搅拌下静置。将与挥发性溶剂体积比为4∶1－6∶1的非挥发性的高沸点液体加到25－35℃恒温水浴中，边搅拌边加入占高沸点液体体积为1％－2％的乳化剂span－80，得到c溶液，将b溶液加入到c溶液中。25－35℃恒温水浴中继续搅拌5－7小时，抽滤，洗涤，干燥。本发明提高生物利用度、延长药物作用时间、增加稳定性。
文档编号A61P15/10GK1961870SQ200610144299
公开日2007年5月16日 申请日期2006年12月1日 优先权日2006年12月1日
发明者龚平, 毛德奎, 任超, 张慧娟 申请人:北京联合大学生物化学工程学院