一种缓释型盐酸沙拉沙星微胶囊及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于兽用药物制剂技术领域，涉及畜禽用抗菌药物盐酸沙拉沙星，特别是 涉及一种靶向肠道的缓释型盐酸沙拉沙星制剂，以及该制剂的制备方法。 技术背景
[0002] 盐酸沙拉沙星为喹诺酮类抗菌药物，其抗菌谱广，抗菌作用强，并具有较长的抗菌 后效应，对静止期和生长期细菌均有较强的杀灭作用。沙拉沙星对大肠杆菌、沙门氏菌、克 雷伯氏菌、嗜血杆菌等较为敏感，对大多数需氧的革兰氏阴性菌包括多种肠杆菌和绿脓杆 菌的体外抗菌活性为诺氟沙星的2倍，对革兰氏阳性菌如链球菌和葡萄球菌的活性为诺氟 沙星的2~4倍，对厌氧菌的作用均强于环丙沙星。
[0003] 盐酸沙拉沙星临床上主要用于治疗畜禽细菌性感染，内服和注射后吸收迅速，血 清和组织中浓度显著高于对大多数病原菌的MIC值，体内分布广泛，表观分布容积大，口 服生物利用度较高，消除半衰期较长。目前盐酸沙拉沙星的使用剂型主要以可溶性粉、 注射液、盐酸沙拉沙星混悬乳剂（201110041631. 4)、包合物（201310202269. 3)和胶囊 (201210282248. 2)等为主，缓释型的盐酸沙拉沙星剂型尚未见文献报道。
[0004] 在盐酸沙拉沙星的临床应用中，口服粉体制剂仍然存在着一些问题，首先是适口 性较差，将其添加在饲料中使用，容易造成动物的拒食。其次，盐酸沙拉沙星口服粉体主要 在胃中大量吸收，只有小量能够在肠道吸收，造成盐酸沙拉沙星疗效降低，需要使用的剂量 较大。
[0005] 丙烯酸树脂是由丙烯酸和甲基丙烯酸及其酯以一定比例共聚而成的一类高 分子聚合物，具有安全、稳定、惰性及无刺激等优点。以甲基丙烯酸甲酯为聚合物母 体，衍生出一系列聚甲基丙烯酸酯，其中药用聚合物的商品名统称为优奇特（Eudragit 6)，是由德国R5hm公司发明的一类聚丙烯酸树脂。由于不同型号的EudragitS具有在不同pH值下的溶解性能，被广泛应用于人体消化道各个部位的给药。Eudragit成膜性能优良， 不同型号具有不同的溶解性能，各型号之间相容性好，已广泛应用于薄膜包衣、骨架制剂、 微球、纳米粒、透皮等给药系统。肠溶型号的EudragitS由于分子中含有-C00H基团，故可 在胃液中不溶解，而在pH较高的肠液中形成盐溶解。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是解决现有盐酸沙拉沙星口服粉体存在的问题，提供一种肠道靶向 缓释型盐酸沙拉沙星微胶囊，以改善其适口性，提高疗效。
[0007] 本发明所提供的缓释型盐酸沙拉沙星微胶囊由囊芯和包裹于所述囊芯外部的囊 壁组成，所述囊芯成分为盐酸沙拉沙星，占微胶囊总质量的50~90%，囊壁占微胶囊总质量 的10~50%，是以下述质量百分比的原料在引发剂存在下聚合而成的共聚物：甲基丙烯酸 烷基酯/芳基酯60~95%、烯丙酯类交联剂0~20%、丙烯酸/甲基丙烯酸5~20%。
[0008] 其中，所述甲基丙烯酸烷基酯/芳基酯是具有下述通式的丙烯酸酯中的1~3种：
式中：R为Cp2。的烷基、C3~i。的环烷基、芳基或取代芳基。
[0009] 优选地，所述的R为Cp12的烷基、C6~i。的环烷基、苯基或取代苯基。
[0010] 更优选地，所述R为甲基、乙基、丙基、丁基、己基、癸基、月桂基、环己基、甲基环己 基、苯基或苄基。
[0011] 所述的烯丙酯类交联剂是甲基丙烯酸烯丙酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯、二甲基 丙烯酸二乙二醇酯、二甲基丙烯酸三乙二醇酯、二甲基丙烯酸四乙二醇酯、二甲基丙烯酸 1，3- 丁二醇酯、二甲基丙烯酸1，4- 丁二醇酯、二甲基丙烯酸1，6-己二醇酯、三甲基丙烯酸 三羟甲基丙烷酯、二甲基丙烯酸新戊二醇酯、乙氧基化双酚A二甲基丙烯酸酯中的至少一 种。
[0012] 本发明所述的缓释型盐酸沙拉沙星微胶囊可以采用下述方法制备： 1) 将盐酸沙拉沙星加入分散剂Span-80的水溶液中分散均匀，制成分散液； 2) 按照囊芯50~90%、囊壁10~50%的质量比，将所述质量百分比的制备囊壁材料的 原料甲基丙烯酸烷基酯/芳基酯、烯丙酯类交联剂、丙烯酸/甲基丙烯酸在搅拌状态下加入 所述分散液中； 3) 加入引发剂过氧化苯甲酰，搅拌下升温至78°C反应3~4小时，反应产物过滤、水洗、 干燥得到盐酸沙拉沙星微胶囊。
[0013] 其中，优选将所述盐酸沙拉沙星配制成质量百分浓度为8~20%的分散液。
[0014] 本发明所述制备方法中，所述分散剂Span-80的用量为囊壁共聚物质量的0. 1~ 5%〇
[0015] 进一步地，所述引发剂的加入量为囊壁共聚物质量的0.5~5%。
[0016] 本发明提供的肠道靶向缓释型盐酸沙拉沙星微胶囊的制备方法采用了自由基聚 合的原理，首先将粉体盐酸沙拉沙星在分散剂Span-80的作用下分散在互不相容的溶剂纯 化水中，得到一个均匀的分散体系；其次加入所需的壁材单体甲基丙烯酸烷基酯/芳基酯、 烯丙酯类交联剂和丙烯酸/甲基丙烯酸，并加入自由基聚合引发剂引发单体聚合生成壁材 共聚物。事实上，壁材单体、引发剂与分散液纯化水都是互溶的，当体系温度升高到引发剂 的分解温度时，就会产生大量的自由基，并引发单体聚合生成共聚物。在聚合反应的初始阶 段，生成的聚合物具有较小的分子量，可以溶解在分散液中，随着聚合反应的进一步进行， 生成的壁材聚合物分子量增加，与分散液本体产生相分离，并包覆在盐酸沙拉沙星微粒的 周围，从而生成盐酸沙拉沙星微胶囊。
[0017] 本发明的盐酸沙拉沙星微胶囊制备方法简单，成本低廉，产品包封率与回收率高， 制成的盐酸沙拉沙星微胶囊外观呈白色或淡黄色颗粒，在电子扫描显微镜下观察其粒径大 小5~50ym，具有良好的流动性，有利于与饲料混合；本发明使用的壁材材料安全，对畜禽 无毒副作用；同时可以有效掩盖药物自身的异味，使制成的盐酸沙拉沙星微胶囊具有较好 的适口性，与未胶囊化的原药相比，可显著提高畜禽的采食量；本发明采用丙烯酸树脂作为 囊壁材料和缓释材料，使胶囊化后的盐酸沙拉沙星稳定性好，口服后可减缓在胃肠中释放 速度，保持药效的长久性，有效提高了药物的稳定性和生物利用度。
【附图说明】
[0018] 图1是本发明制备的盐酸沙拉沙星微胶囊在胃液和肠液中的缓释曲线。
【具体实施方式】
[0019] 下述实施例仅为本发明的优选技术方案，并不用于对本发明进行任何限制。对于 本领域技术人员而言，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作 的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
[0020] 实施例1 向500L反应釜中加入40Kg盐酸沙拉沙星，再加入400Kg纯化水、5KgSpan-80,强烈搅 拌1~2小时；保持搅拌状态下，依次加入8Kg甲基丙烯酸甲酯、lKg甲基丙烯酸烯丙酯、lKg 丙烯酸，以及〇.lKg过氧化苯甲酰，升温至78°C反应3~4小时，将反应产物降至室温，过 滤、水洗、晾干，得到肠道靶向缓释型盐酸沙拉沙星微胶囊成品。
[0021] 取两份上述制备的盐酸沙拉沙星微胶囊粉末，每份0.l〇〇g，分别投入100mLHC1 溶液模拟胃液（pH=1.20)和磷酸盐缓冲溶液模拟肠液（pH=7.45)中，于（37±1)°C下，以 100转/分钟的速度搅拌释放3小时，期间每隔一段时间从中吸取lmL溶液，以0.lmol/L NaOH溶液定容到100mL，测定盐酸沙拉沙星含量，同时补充相同体积的模拟溶液。盐酸沙拉 沙星含量使用紫外分光光度法在274nm处测定，根据测定的溶液盐酸沙拉沙星含量，计算 出不同时间的释放百分比，绘制出图1所示的缓释曲线。
[0022] 从图1中可以得出，经丙烯酸酯胶囊化后的盐酸沙拉沙星，在pH=7. 45的模拟肠液 缓冲体系中能够缓慢释放，而在pH=l. 2的模拟胃液体系中基本不释放，其抗酸性能有所提 高，实现了肠道靶向缓释功能。
[0023] 实施例2 向500L反应釜中加入50Kg盐酸沙拉沙星，再加入250Kg纯化水、0? 25KgSpan-80,强 烈搅拌1~2小时；保持搅拌状态下，依次加入6Kg甲基丙烯酸甲酯、1. 3Kg甲基丙烯酸烯 丙酯、1. 5Kg丙烯酸，以及0. 05Kg过氧