专利名称：一种治疗心血管疾病的丹参丹酚酸a片剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及中药制药技术领域，具体涉及一种治疗心血管疾病的丹参丹酚酸A片剂及其制备方法。
背景技术：
丹参为唇形科鼠尾草属植物丹参的根。味苦、性微寒，丹参是最常用的药材之一，用于治疗心绞痛、高血压、冠心病和中风等心脑血管疾病，具有活血化瘀、养血安神、凉血排痈和排毒生肌的功效，是中药活血化瘀的常用药味。现有丹参制剂大部分都是丹参中提取的粗提物或直接用丹参饮片，体内吸收代谢快，制剂难以保持口服给药血药浓度的稳定性。丹酚酸Asalvianolic acid A是丹参有效成分之一，其结构式为 杜冠华基础医学与临床，2000，20(5)10～14等人对丹酚酸A的活性进行了大量研究，发现丹酚酸A对大鼠离体心肌缺血再灌注损伤有明显的保护作用，因此在心血管方向有良好的疗效。
丹酚酸A是自然界抗氧化活性较强的化合物，易于被氧化，高温时更容易降解，因此，将丹参丹酚酸A开发成临床上可以应用的中药制剂是我们医药研究人员需待解决的难题。中国专利CN1397276A、CN1352985A中公开了丹参丹酚酸A制备成片剂，但其只是公开了简单的制备方法，而没有对制剂进行合理、科学的定量分析；在制剂加工过程中，加入了抗氧剂保护，但只是针对丹酚酸A的基本性质进行的简单叠加，并且加入的抗氧剂是根据制剂的总量进行的变化，其比例在制剂过程中无法有定量的关系，并且其量的关系是从0.01％-95％，相差近10000倍，这在制剂过程中对辅料的选择范围过大，会对制备制剂过程产生很大的困难，而且该专利没有针对制剂性质进行深入的研究，特别是在制备片剂中是否需要加入抗氧剂这一问题没有进行深入的研究。为了制备一种稳定性好、安全可靠的丹参丹酚酸A片剂，必须针对丹参丹酚酸A的物理、化学性质和中药片剂的制剂过程的特殊要求，进行更深入的研究，得到安全可靠的制剂。
现有技术在中药片剂质量检测中采用崩解时限的方法，但依靠崩解时限检查作为所有片剂在体内吸收的评定标准显然是不够完善的，因为药物溶解后通过崩解仪筛网粒径常在1.6-2.0mm之间，而药物需呈溶液状态才能被机体吸收，其粒子大小以来计算，所以崩解仅仅是药物溶出的最初阶段，而后面的继续分散和溶解过程，崩解时限检查是无法控制的，且片剂的崩解还要受到处方设计，制剂制备，贮存过程及体内许多复杂因素的影响，所以崩解时限检查不能客观反映药物与赋形剂之间的关系和影响，而溶出度检查却包括了崩解及溶解过程，因此研究中药片剂溶出度就有更重要的意义。
发明内容
基于上述原因，我们通过长期的研究，制备成合格的丹参丹酚酸A片剂，对制剂进行高效液相法分析得3个共有峰；记录时间为90分钟，以丹参丹酚酸A为参照物，其保留时间为1，2个杂质的相对保留时间分别为0.71、1.36；以丹参丹酚酸A为对照，相对保留时间为0.71的杂质，其含量为0.10-1.96％，相对保留时间为1.36的杂质含量为0.11-5.97％，确定其为丹参丹酚酸C，总杂质的含量不大于10.0％。根据丹参丹酚酸A物理和化学性质，在制备制剂中选择填充剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂，特别是不加任何抗氧剂，通过其它药用辅料对丹参丹酚酸的保护作用，使丹参丹酚酸A不能降解，以达到有效成分稳定的目的；在润湿剂的选择上，根据丹参丹酚酸A特有的性质(少量水粘度特别大)和制剂制粒的过程，不使用常规润湿剂水和30％-70％乙醇，而是使用无水乙醇，制备成合格的片剂，进行溶出度实验研究，在45分钟时80％以上的有效成分可以溶出。药理实验表明，本发明片剂治疗和/或预防心血管疾病疾病方面具有很好的作用。
本发明通过以下技术方案实现的。
丹参丹酚酸A制备方法丹参用水或乙醇溶液提取得到水提取液或醇提取液，醇提液浓缩乙醇至尽，调PH值至7.5-9.0、30-80℃温度、加热1-6小时或调PH值至3.5-6.0、110-130℃温度、0.05MPa-0.17MPa压强，加热1-6小时；溶液进行过滤，滤液经非极性或弱极性大孔树脂柱层析分离，用水洗脱后，用洗脱剂洗脱，收集洗脱液，洗脱液回收洗脱剂至尽；浓缩液用硅胶或葡聚糖凝胶LH-20或聚酰胺层析柱分离，用洗脱剂洗脱，收集洗脱液，洗脱液回收洗脱剂至尽；浓缩液调PH值至2-5，经有机溶剂萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，得丹参丹酚酸A；其制备方法中所述大孔树脂柱为HPD-100、HPD-100A、HPD-300、HPD-400、HPD-400A、HPD-450、D101、1300-I、1400或AB-8。
其制备方法中所述大孔树脂柱层析分离，先用水、10-30％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用30-70％浓度的乙醇洗脱。
其制备方法中硅胶柱层析采用氯仿∶甲醇∶甲酸＝5∶1∶0.1为洗脱溶剂。
其制备方法中所述葡聚糖凝胶LH-20或聚酰胺层析柱分离，先用水、20-50％乙醇溶液洗脱，弃去洗脱液，再用50-95％乙醇溶液洗脱。
其制备方法中所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、正丁醇、异丙醇中的一种。
制剂的制备原料药为丹参丹酚酸A40-60重量份、填充剂50-200重量份、崩解剂1-6重量份、润滑剂1-4重量份、润湿剂无水乙醇20-30重量份(润湿剂的重量是按照无水乙醇的密度和体积计算得到的即m＝v*ρ)。
原料药为丹参丹酚酸A40-60重量份、填充剂150-200重量份、崩解剂4-6重量份、润滑剂1-4重量份、润湿剂无水乙醇20-30重量份。
取丹参丹酚酸A与填充剂、崩解剂混合均匀，加无水乙醇溶液制成软材，过18目筛选颗粒，60℃干燥40分钟，整粒，加入润滑剂，混匀，压片，得到以丹参丹酚酸A计单位剂量的片剂；填充剂为乳糖、淀粉、糊精、糖粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、磷酸氢钙、硫酸钙中的一种；崩解剂为羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、羟丙纤维素、淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素中的一种；润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇中的一种；单位剂量以丹参丹酚酸A计为5-1000mg；单位剂量小于5mg临床应用作用很小，单位剂量大于1000mg，临床应用有安全性的问题；单位剂量以丹参丹酚酸A计为20-500mg。
丹参丹酚酸A片剂在45分钟的溶出度大于80％。
丹参丹酚酸A片剂在制备治疗和/或预防心血管疾病药物中的应用。
本发明在于提供一种治疗心血管疾病的丹参丹酚酸A片剂，制剂进行高效液相色谱法检测，含有2个杂质峰，其中1个杂质为丹参丹酚酸C，总杂质含量不大于10.0％。
本发明在于提供一种不需要加入抗氧剂、润湿剂为无水乙醇制备的丹参丹酚酸A片剂。
本发明还在于提供一种治疗心血管疾病的丹参丹酚酸A片剂的制备方法。
二.检测方法实验方法色谱柱C18反相色谱柱，NUCLEODUR，250*4.6mm，ODS预柱；色谱条件与系统适用性实验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流速1.0ml/min；柱温35℃；检测波长286nm；理论板数按丹酚酸A计应不低于60000；以乙腈-0.2％醋酸水溶液为流动相，按下述梯度洗脱条件进行梯度洗脱，运行90分钟0-15分钟时，乙腈的比例由10％升至20％，0.2％醋酸水溶液的比例由90％降至80％；15-55分钟时，乙腈的比例由20％升至30％，0.2％醋酸水溶液的比例由80％降至70％；55-65分钟时，乙腈的比例由30％升至50％，0.2％醋酸水溶液的比例由70％降至50％；65-72分钟时，乙腈的比例由50％升至80％，0.2％醋酸水溶液的比例由50％降至20％；72-77分钟时，乙腈的比例80％，0.2％醋酸水溶液的比例20％；77-80分钟时，乙腈的比例由80％降至10％，0.2％醋酸水溶液的比例由20％升至90％；80-90分钟时，保持乙腈-0.2％醋酸水溶液以10∶90的比例进行洗脱。
丹参丹酚酸A对照品溶液的配制精密称取丹酚酸A对照品10mg到50ml容量瓶中，加甲醇溶解摇匀，并稀释至刻度。
供试品溶液的配制精密称取样品，经过处理后定容到容量瓶中，加甲醇溶解摇匀，并稀释至刻度；测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录90分钟的色谱图，采用按外标法以峰面积计算，即得按照本申请工艺方法得到丹参丹酚酸A片剂，检测结果见表1表1丹参丹酚酸A片剂样品测定结果
实验结论通过上述实验表明，本申请丹参丹酚酸A片剂中丹参丹酚酸A与杂质在含量、保留时间的规律采用高效液相色谱法测定，得到3个共有峰，其中包含2个杂质；记录时间为90分钟，以丹参丹酚酸A为参照物，其保留时间为1，2个杂质的相对保留时间分别为0.71、1.36；以丹参丹酚酸A为对照，相对保留时间为0.71的杂质，其含量为0.10-1.96％，相对保留时间为1.36的杂质含量为0.11-5.97％，确定其为丹参丹酚酸C，总杂质的含量不大于10.0％。
三.丹参丹酚酸A结构确证资料丹酚酸A(1HNMR，D-丙酮，ppm，Hz)6.83(1H，d，J＝8.7Hz，A-5)，7.21(1H，d，J＝8.4Hz，A-6)，8.06(1H，d，J＝15.8Hz，A-7)，6.33(1H，d，J＝15.8Hz，A-8)，6.82(1H，d，J＝2.4Hz，B-2)，6.71(1H，d，J＝8.0Hz，B-5)，6.62(1H，dd，J＝2.0、8.0Hz，B-6)，3.10(1H，dd，J＝4.2、14.3Hz，B-7α)，2.99(1H，dd，J＝8.7、14.3Hz，B-7β)，5.21(1H，dd，J＝4.2、8.7Hz，B-8)，7.13(1H，d，J＝2.0Hz，C-2)，6.85(1H，d，J＝8.4Hz，C-5)，6.93(1H，dd，J＝1.9、8.2Hz，C-6)，7.16(1H，d，J＝16.4Hz，C-7)，6.72(1H，d，J＝16.4Hz，C-8)。(13CNMR，D-丙酮，ppm，Hz)125.9(A-1)，130.9(A-2)，146.1(A-3)，147.4(A-4)，116.0(A-5)，121.7(A-6)，145.8(A-7)，116.1(A-8)，166.9(A-9)，129.1(B-1)，117.1(B-2)，144.7(B-3)，143.9(B-4)，114.8(B-5)，120.3(B-6)，37.5(B-7)，73.7(B-8)，171.1(B-9)，127.6(C-1)，119.8(C-2)，145.7(C-3)，146.4(C-4)，113.7(C-5)，120.2(C-6)，137.4(C-7)，116.2(C-8)。
四.丹参丹酚酸C结构确证资料丹参丹酚酸C(1HNMR，CD3OD，ppm，Hz)6.87(d，J＝8.2，A-5)，7.35(d，J＝8.3，A-6)，7.91(d，J＝16.0，A-7)，6.45(d，J＝16.0，A-8)，6.79(d，J＝1.7，B-2)，6.72(d，J＝9.4，B-5)，6.65(d，J＝8.1，1.7，B-6)，3.13(dd，J＝14.3，4.2，B-7α)，3.06(dd，J＝14.3，8.2，B-7β)，5.24(dd，J＝8.1，4.3，B-8)，7.38(d，J＝1.9，C-2)，6.72(d，J＝9.4，C-5)，7.36(dd，J＝8.2，2.1，C-6)，7.19(s，C-8)。(13CNMR，CD3OD，ppm，Hz)123.7(A-1)，132.7(A-2)，146.1(A-3)，148.0(A-4)，111.8(A-5)，118.8(A-6)，145.2(A-7)，116.7(A-8)，168.7(A-9)，129.4(B-1)，117.7(B-2)，145.3(B-3)，144.1(B-4)，116.3(B-5)，121.9(B-6)，38.0(B-7)，74.8(B-8)，173.8(B-9)，119.6(C-1)，114.9(C-2)，146.0(C-3)，146.7(C-4)，113.4(C-5)，126.3(C-6)，159.4(C-7)，99.3(C-8)。
五.以溶出率为指标进行处方优选实验填充剂小于40重量份时制粒很困难，大于200重量份时，片子太大同时浪费辅料；崩解剂小于1重量份时，溶解度不符合要求，大于6重量份时浪费辅料，因此在丹参丹酚酸A40-60重量份、填充剂40-200重量份、崩解剂1-6重量份、润滑剂1-4重量份、润湿剂无水乙醇20-30重量份范围内进行优选实验。
方案1丹参丹酚酸A40重量份、填充剂40重量份、崩解剂1重量份、润滑剂1重量份、润湿剂无水乙醇20重量份；方案2丹参丹酚酸A40重量份、填充剂45重量份、崩解剂2重量份、润滑剂2重量份、润湿剂无水乙醇25重量份；方案3丹参丹酚酸A40重量份、填充剂50重量份、崩解剂1重量份、润滑剂1重量份、润湿剂无水乙醇20重量份；方案4丹参丹酚酸A40重量份、填充剂100重量份、崩解剂1重量份、润滑剂2重量份、润湿剂无水乙醇25重量份；方案5丹参丹酚酸A40重量份、填充剂200重量份、崩解剂1重量份、润滑剂1重量份、润湿剂无水乙醇20重量份；方案6丹参丹酚酸A50重量份、填充剂40重量份、崩解剂3重量份、润滑剂2重量份、润湿剂无水乙醇25重量份；方案7丹参丹酚酸A50重量份、填充剂40重量份、崩解剂6重量份、润滑剂3重量份、润湿剂无水乙醇28重量份；方案8丹参丹酚酸A50重量份、填充剂50重量份、崩解剂1重量份、润滑剂1重量份、润湿剂无水乙醇20重量份；方案9丹参丹酚酸A50重量份、填充剂100重量份、崩解剂4重量份、润滑剂2重量份、润湿剂无水乙醇25重量份；方案10丹参丹酚酸A50重量份、填充剂200重量份、崩解剂6重量份、润滑剂3重量份、润湿剂无水乙醇30重量份；方案11丹参丹酚酸A60重量份、填充剂40重量份、崩解剂6重量份、润滑剂4重量份、润湿剂无水乙醇30重量份；
方案12丹参丹酚酸A60重量份、填充剂50重量份、崩解剂1重量份、润滑剂1重量份、润湿剂无水乙醇20重量份；。
方案13丹参丹酚酸A60重量份、填充剂120重量份、崩解剂2重量份、润滑剂3重量份、润湿剂无水乙醇28重量份；方案14丹参丹酚酸A60重量份、填充剂200重量份、崩解剂6重量份、润滑剂4重量份、润湿剂无水乙醇30重量份。
实验方法按照上述实验方案制备片剂，得到的片剂按照《中华人民共和国药典二部》(2005年版)附录溶出度实验方法(第一法)测定不同方案片剂的溶出度(45分钟取样测定)，实验结果见表2表2不同方案片剂的溶出度实验研究
实验结论通过上述实验研究，我们确定当丹参丹酚酸A在40-60重量份时，填充剂应该大于50重量份、崩解剂应该大于1重量份时，溶出度可以达到80％以上，药典规定45分钟溶出度应该大于70％，因此，我们确定制剂原料药为丹参丹酚酸A40-60重量份、填充剂50-200重量份、崩解剂1-6重量份、润滑剂1-4重量份、润湿剂无水乙醇20-30重量份；优选制剂处方为丹参丹酚酸A40-60重量份、填充剂150-200重量份、崩解剂4-6重量份、润滑剂1-4重量份、润湿剂无水乙醇20-30重量份五.药用辅料选择抗氧剂的实验本领域的技术人员查阅文献可以得知丹参丹酚酸A是自然界抗氧化活性较强的化合物，易于被氧化，因此认为应该在片剂制备中应该加入一定量的抗氧剂，我们经过实验发现，在片剂中不加入抗氧剂，也能很好的保持有效成分丹参丹酚酸A的含量。
实验方案方案1丹参丹酚酸A40克、填充剂150克、崩解剂4克、润滑剂1克、润湿剂无水乙醇30克，抗氧剂40克；方案2丹参丹酚酸A60克、填充剂200克、崩解剂6克、润滑剂4克、润湿剂无水乙醇30克，抗氧剂30克；方案3丹参丹酚酸A50克、填充剂180克、崩解剂5克、润滑剂2克、润湿剂无水乙醇25克，抗氧剂12.5克；方案4丹参丹酚酸A45克、填充剂160克、崩解剂4.5克、润滑剂3克、润湿剂无水乙醇22克，抗氧剂9克；方案5丹参丹酚酸A55克、填充剂190克、崩解剂5.5克、润滑剂2.5克、润湿剂无水乙醇28克，抗氧剂5克；方案6丹参丹酚酸A50克、填充剂180克、崩解剂5克、润滑剂3.5克、润湿剂无水乙醇25克，抗氧剂0克；
实验方法按照上述实验方案原料药处方进行制备片剂，制备合格后按照上述分析实验方案进行检测分析，得到丹参丹酚酸A含量；将片剂在常温下放置3个月，再进行检测，得到丹参丹酚酸A含量，实验结果见表3表3不同方案丹参丹酚酸A含量变化
实验结论通过上述实验表明，在制剂过程中加入抗氧剂和不加入抗氧剂对丹参丹酚酸A的含量没有影响，从制剂制备过程和经济角度考虑，我们确定在制剂处方中不加入任何抗氧剂。
六.润湿剂选择实验实验方案方案1丹参丹酚酸A40克、填充剂150克、崩解剂4克、润滑剂1克、润湿剂水30克；方案2丹参丹酚酸A60克、填充剂200克、崩解剂6克、润滑剂4克、润湿剂30％乙醇30克；方案3丹参丹酚酸A50克、填充剂180克、崩解剂5克、润滑剂2克、润湿剂40％乙醇25克；方案4丹参丹酚酸A45克、填充剂160克、崩解剂4.5克、润滑剂3克、润湿剂50％乙醇22克；方案5丹参丹酚酸A55克、填充剂190克、崩解剂5.5克、润滑剂3克、润湿剂60％乙醇28克；
方案6丹参丹酚酸A50克、填充剂180克、崩解剂5克、润滑剂3克、润湿剂70％乙醇25克；方案7丹参丹酚酸A50克、填充剂180克、崩解剂5克、润滑剂2克、润湿剂80％乙醇25克；方案8丹参丹酚酸A50克、填充剂180克、崩解剂5克、润滑剂3克、润湿剂90％乙醇25克；方案9丹参丹酚酸A50克、填充剂180克、崩解剂5克、润滑剂2克、润湿剂95％乙醇25克；方案10丹参丹酚酸A50克、填充剂180克、崩解剂5克、润滑剂3克、润湿剂100％乙醇25克；实验结果按照上述实验方案进行制剂制备，在制粒过程中，方案1-方案8根本制不出颗粒，所有原料粘结在一起；方案9虽能够制备出颗粒，但其颗粒大小等指标不合格；方案10可以制备出合格的颗粒。
实验结论通过上述实验表明，原料药中润湿剂应该确定为无水乙醇。
七.溶出度实验实验方法按照本申请工艺制备得到片剂，按照《中华人民共和国药典二部》(2005年版)溶出度实验方法(第一法)进行检测分析(分析方法按照本申请实验检测方法进行)，实验结果见表4表4本申请片剂溶出度
实验结论本申请制剂处方是在优选实验下确定的，通过本申请处方制备的各组制剂进行上述实验表明在45分钟的溶出度大于80％，充分说明本申请制剂处方具有科学意义。
八.药理实验实验11.对麻醉大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用实验方法取健康SD大鼠108只，体重240-260g，随机分组空白对照组、复方丹参滴丸组、本申请丹参丹酚酸片剂组。置于相同环境预饲养2天，自由饮食。预饲养结束后，进行试验，动物称重，20％乌拉坦按0.6ml/100g腹腔注射，待麻醉满意后，仰卧固定于鼠板上，气管插管，接呼吸机，按10～12ml潮气量，70次/分的频率给予呼气，持续正压呼吸，吸∶呼比为1∶1。根据呼吸频率及深度调整呼吸参数。随后接心电图机，测正常心电图。剪去胸前手术区毛，碘酒消毒，剪开皮肤、皮下组织、胸前肌肉及筋膜3～4cm，用18#血管钳沿第三肋间钝性分离肋间肌3cm长，打开胸腔及心包膜，记录心电图，撑开3、4肋骨，用左手四指托住大鼠右侧胸腔，助手用眼科镊将胸腺向上推，在左心耳与肺动脉圆锥之间找到结扎标志血管左冠状静脉，在左心耳下方2mm处用无创小圆针带6-0丝线穿线，进针深度为1～1.5mm，宽2～3mm，穿线后记录心电图，经尾静脉给予相应药液，给药10min后记录心电图，并用一带凹槽的小塑料管垫在结扎部位，两端线头在其上结扎。结扎后即刻记录心电图，以左室前壁呈紫绀或II导联S-T段弓背向上抬高大于0.1mv并持续0.5h以上为结扎成功标志(S-T段无改变者淘汰)。结扎后1 0min再次记录心电图，结扎30min后剪开结扎线，实现再灌注，并记录再灌注即刻心电图，清除胸腔内积血后逐层缝合胸壁，撤呼吸机，动物恢复自主呼吸，气管切口不做处理。再灌即刻、10min、20min、40min、1h、2h、3h分别记录心电图。将心脏在冰箱中冷冻10min后，自心尖向心底平行房室沟方向将左室切成相等厚度的5片，放入1％TTC染液中，37℃染色10min，未坏死区为暗红色，坏死区呈灰白色。数码相机拍照。将坏死区和非坏死区分别称重，计算坏死区占左心室重量的百分比，即梗死范围。
表5丹酚酸A片剂对结扎/再通大鼠左冠状动脉前降支所致心肌缺血/再灌注损伤心肌梗死范围(％)的影响(
)
注与空白对照组比较，**P＜0.01；与阳性复方丹参滴丸组比较#P＜0.05实验2对结扎/再通大鼠左冠状动脉前降支所致大鼠心肌缺血/再灌注模型血清中SOD活性、MDA含量的影响实验结果见表6表6对结扎/再通大鼠左冠状动脉前降支所致大鼠心肌缺血/再灌注模型血清中SOD活性、MDA含量的影响
注与空白对照组比较，**P＜0.01；与阳性复方丹参滴丸组比较#P＜0.05实验结论本申请制剂服用剂量确定为5-1000mg，优选服用剂量为20-500mg，通过上述实验表明本申请制剂具有很好的药理作用。
1.图1横坐标单位是时间(min)，纵坐标单位是电压(mv)；图1是丹参丹酚酸A标准品的高效液相色谱图。
2.图2横坐标单位是时间(min)，纵坐标单位是电压(mv)；图2是丹参丹酚酸A片剂的高效液相色谱图。
3.图3横坐标单位是时间(min)，纵坐标单位是电压(mv)；图3是丹参丹酚酸C标准品的高效液相色谱图。
本发明与现有技术比较区别特征在于1.现有技术在制剂研究中，对丹参丹酚酸A有效成分含量进行了限定，对制剂中的杂质未进行任何研究，而本发明在保证有效成分含量的基础上，制剂中的杂质进行充分的研究，发现了杂质与有效成分在含量、保留时间的规律，并进行了限定；同时初步确定了一个杂质是丹参丹酚酸F或其同分异构体，一个杂质确定为丹参丹酚酸C。
2.现有技术中根据丹参丹酚酸A的性质，在制剂处方中加入了一定量的抗氧剂，而本发明在制剂研究中发现，制剂处方中不加入抗氧剂也可以很好的阻止丹参丹酚酸A的降解；现有技术使用的润湿剂为水或者30％-70％乙醇，而我们在研究发现润湿剂的选择在制剂过程中非常重要，实验确定无水乙醇可以作为制剂制备的润湿剂。
3.现有中药片剂质量检测中一般采用崩解时限分析，我们科研人员采用溶出度实验确定了本申请制剂处方具有科学意义，本申请片剂的溶出度在45分钟时可以达到80％以上，有很好的生物利用度。
六.制备实施例实施例1丹参丹酚酸A提取纯化丹参用水提取得到水提取液，调PH值至5.0，120℃温度，0.10MPa压强，加热4小时；溶液进行过滤，滤液经HPD-300大孔树脂柱层析分离，先用水、20％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用50％浓度的乙醇洗脱，收集含有丹酚酸A部分，洗脱液浓缩至无醇味；浓缩液用聚酰胺层析柱分离，先用水、35％乙醇溶液洗脱，洗脱液弃去，再用75％乙醇溶液洗脱，浓缩乙醇至尽；浓缩液调PH值至3，经有机溶剂乙酸丁酯萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，得丹参丹酚酸A；原料药为丹参丹酚酸A20克、填充剂淀粉25克、崩解剂羧甲基淀粉钠0.5克、润滑剂硬脂酸镁0.5克，润湿剂无水乙醇10克(润湿剂的重量是按照无水乙醇的密度和体积计算得到的即m＝v*ρ)。
取丹参丹酚酸A与填充剂、崩解剂混合均匀，加无水乙醇溶液制成软材，过18目筛选颗粒，60℃干燥40分钟，整粒，加入润滑剂，混匀，压片，得到单位剂量的片剂4000片；单位剂量为5mg；制剂采用高效液相色谱法测定，以丹参丹酚酸A为参照物，相对保留时间为0.71的杂质含量为0.10％，相对保留时间为1.36的杂质含量为0.11％，总杂质的含量1.2％；溶出度经测定为83.2％。
实施例2丹参丹酚酸A提取纯化丹参用水提取得到水提取液，调PH值至9.0、80℃温度、加热6小时；溶液进行过滤，滤液经HPD-400A大孔树脂柱层析分离，先用水、30％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用70％浓度的乙醇洗脱，收集含有丹酚酸A部分，洗脱液浓缩至无醇味；浓缩液用葡聚糖凝胶LH-20分离，先用水、50％乙醇溶液洗脱，弃去洗脱液，再用95％乙醇溶液洗脱，收集洗脱液浓缩乙醇至尽；浓缩液调PH值至5，经有机溶剂异丙醇萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，得丹参丹酚酸A；原料药为丹参丹酚酸A40克、填充剂糊精150克、崩解剂羟丙基淀粉4克、润滑剂滑石粉1克、润湿剂无水乙醇20克(润湿剂的重量是按照无水乙醇的密度和体积计算得到的即m＝v*ρ)。
取丹参丹酚酸A与填充剂、崩解剂混合均匀，加无水乙醇溶液制成软材，过18目筛选颗粒，60℃干燥40分钟，整粒，加入润滑剂，混匀，压片，得到单位剂量的片剂2000片；单位剂量20mg；制剂采用高效液相色谱法测定，以丹参丹酚酸A为参照物，相对保留时间为0.71的杂质含量为1.96％，相对保留时间为1.36的杂质含量为5.97％，总杂质的含量10.0％；溶出度经测定为85.0％。
实施例3丹参丹酚酸A提取纯化丹参用水提取得到水提取液，调PH值至3.5，110℃温度，0.05MPa压强，加热1小时；溶液进行过滤，滤液经HPD-100大孔树脂柱层析分离，先用水、10％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用30％浓度的乙醇洗脱，收集含有丹酚酸A部分，洗脱液浓缩至无醇味；浓缩液用聚酰胺层析柱分离，先用水、20％乙醇溶液洗脱，洗脱液弃去，再用95％乙醇溶液洗脱，收集洗脱液，浓缩乙醇至尽；浓缩液调PH值至2，经乙酸乙酯萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，得丹参丹酚酸A；原料药为丹参丹酚酸A50克、填充剂糖粉180克、崩解剂羟丙纤维素5克、润滑剂微粉硅胶3克、润湿剂无水乙醇25克(润湿剂的重量是按照无水乙醇的密度和体积计算得到的即m＝v*ρ)。
取丹参丹酚酸A与填充剂、崩解剂混合均匀，加无水乙醇溶液制成软材，过18目筛选颗粒，60℃干燥40分钟，整粒，加入润滑剂，混匀，压片，得到单位剂量的片剂1000片；单位剂量50mg；制剂采用高效液相色谱法测定，以丹参丹酚酸A为参照物，相对保留时间为0.71的杂质含量为0.35％，相对保留时间为1.36的杂质含量为1.22％，总杂质的含量2.21％；溶出度经测定为84.7％。
实施例4丹参丹酚酸A提取纯化丹参用乙醇溶液提取得到醇提取液，浓缩乙醇至尽，调PH值至7.5，30℃温度，加热1小时；溶液进行过滤，滤液经HPD-400大孔树脂柱层析分离，先用水、10％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用30％浓度的乙醇洗脱，收集含有丹酚酸A部分，洗脱液浓缩至无醇味；浓缩液用硅胶，洗脱剂采用氯仿∶甲醇∶甲酸＝5∶1∶0.1为洗脱溶剂洗脱，收集洗脱液，浓缩，干燥或冷冻干燥，得丹参丹酚酸A；原料药为丹参丹酚酸A60克、填充剂微晶纤维素200克、崩解剂淀粉6克、润滑剂、聚乙二醇4克、润湿剂无水乙醇30克(润湿剂的重量是按照无水乙醇的密度和体积计算得到的即m＝v*ρ)。
取丹参丹酚酸A与填充剂、崩解剂混合均匀，加无水乙醇溶液制成软材，过18目筛选颗粒，60℃干燥40分钟，整粒，加入润滑剂，混匀，压片，得到单位剂量的片剂1000片；单位剂量60mg；制剂采用高效液相色谱法测定，以丹参丹酚酸A为参照物，相对保留时间为0.71的杂质含量为0.87％，相对保留时间为1.36的杂质含量为4.30％，总杂质的含量7.38％；溶出度经测定为84.2％。
实施例5丹参丹酚酸A提取纯化丹参用乙醇溶液提取得到醇提取液，浓缩乙醇至尽，调PH值至6.0，130℃温度，0.17MPa压强，加热6小时；溶液进行过滤，滤液HPD-100A大孔树脂柱层析分离，先用水、30％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用70％浓度的乙醇洗脱，收集含有丹酚酸A部分，洗脱液浓缩至无醇味；浓缩液用葡聚糖凝胶LH-20，先用水、20％乙醇溶液洗脱，洗脱液弃去，再用95％乙醇溶液洗脱；收集洗脱液，浓缩乙醇至尽；浓缩液调PH值至5，经有机溶剂乙酸丙酯萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，得丹参丹酚酸A；原料药为丹参丹酚酸A450克、填充剂预胶化淀粉1700克、崩解剂交联聚维酮55克、润滑剂硬脂酸镁30克、润湿剂无水乙醇230克(润湿剂的重量是按照无水乙醇的密度和体积计算得到的即m＝v*ρ)。
取丹参丹酚酸A与填充剂、崩解剂混合均匀，加无水乙醇溶液制成软材，过18目筛选颗粒，60℃干燥40分钟，整粒，加入润滑剂，混匀，压片，得到单位剂量的片剂10000片；单位剂量450mg；制剂采用高效液相色谱法测定，以丹参丹酚酸A为参照物，相对保留时间为0.71的杂质含量为1.82％，相对保留时间为1.36的杂质含量为0.42％，总杂质的含量3.04％；溶出度经测定为87.0％。
实施例6丹参丹酚酸A提取纯化丹参用水提取得到水提取液，调PH值至5.0、120℃温度、0.10MPa压强，加热3.5小时；溶液进行过滤，滤液经AB-8大孔树脂柱层析分离，先用水20％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用45％浓度的乙醇洗脱，收集含有丹酚酸A部分，洗脱液浓缩至无醇味；浓缩液用聚酰胺层析柱分离，先用水、35％乙醇溶液洗脱，洗脱液弃去，再用85％乙醇溶液洗脱，浓缩乙醇至尽；洗脱液调PH值至3，经有机溶剂乙酸丁酯萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，得丹参丹酚酸A；原料药为丹参丹酚酸A1000克、填充剂甘露醇3600克、崩解剂交联羧甲基纤维素钠100克、润滑剂滑石粉60克、润湿剂无水乙醇500克(润湿剂的重量是按照无水乙醇的密度和体积计算得到的即m＝v*ρ)。
取丹参丹酚酸A与填充剂、崩解剂混合均匀，加无水乙醇溶液制成软材，过18目筛选颗粒，60℃干燥40分钟，整粒，加入润滑剂，混匀，压片，得到单位剂量的片剂20000片；单位剂量1000mg；制剂采用高效液相色谱法测定，以丹参丹酚酸A为参照物，相对保留时间为0.71的杂质含量为1.45％，相对保留时间为1.36的杂质含量为5.24％，总杂质的含量7.8％；溶出度经测定为84.1％。
实施例7丹参丹酚酸A提取纯化丹参用水提取得到水提取液，调PH值至4.0、115℃温度、0.09MPa压强，加热2小时；溶液进行过滤，滤液经D101大孔树脂柱层析分离，先用水、15％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用35％浓度的乙醇洗脱，收集含有丹酚酸A部分，洗脱液浓缩至无醇味；浓缩液用葡聚糖凝胶LH-20分离，先用水、25％乙醇溶液洗脱，洗脱液弃去，再用65％乙醇溶液洗脱，收集洗脱液，浓缩乙醇至尽；浓缩液调PH值至2.5，经有机溶剂乙酸乙酯萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，得丹参丹酚酸A；原料药为丹参丹酚酸A90克、填充剂乳糖320克、崩解剂微晶纤维素9克、润滑剂微粉硅胶4克、润湿剂无水乙醇42克(润湿剂的重量是按照无水乙醇的密度和体积计算得到的即m＝v*ρ)。
取丹参丹酚酸A与填充剂、崩解剂混合均匀，加无水乙醇溶液制成软材，过18目筛选颗粒，60℃干燥40分钟，整粒，加入润滑剂，混匀，压片，得到单位剂量的片剂2000片；单位剂量90mg；制剂采用高效液相色谱法测定，以丹参丹酚酸A为参照物，相对保留时间为0.71的杂质含量为0.28％，相对保留时间为1.36的杂质含量为2.58％，总杂质的含量不大于3.57％；溶出度经测定为85.0％。
实施例8丹参丹酚酸A提取纯化丹参用乙醇溶液提取得到醇提取液，浓缩乙醇至尽，调PH值至8.5、75℃温度、加热5.5小时；溶液进行过滤，滤液经AB-8大孔树脂柱层析分离，先用水、25％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用55％浓度的乙醇洗脱，收集含有丹酚酸A部分，洗脱液浓缩至无醇味；浓缩液葡聚糖凝胶LH-20层析柱分离，先用水、45％乙醇溶液洗脱，弃去洗脱液，再用90％乙醇溶液洗脱，收集洗脱液，浓缩乙醇至尽；浓缩液调PH值至4.5，经有机溶剂正丁醇萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，得丹参丹酚酸A；原料药为丹参丹酚酸A42克、填充剂甘露醇89克、崩解剂羟丙基淀粉2.0克、润滑剂聚乙二醇1.5克、润湿剂无水乙醇20克(润湿剂的重量是按照无水乙醇的密度和体积计算得到的即m＝v*ρ)。
取丹参丹酚酸A与填充剂、崩解剂混合均匀，加无水乙醇溶液制成软材，过18目筛选颗粒，60℃干燥40分钟，整粒，加入润滑剂，混匀，压片，得到单位剂量的片剂1000片；单位剂量42mg；制剂采用高效液相色谱法测定，以丹参丹酚酸A为参照物，相对保留时间为0.71的杂质含量为0.14％，相对保留时间为1.36的杂质含量为5.81％，总杂质的含量不大于7.2％；溶出度经测定为85.0％。
实施例9丹参丹酚酸A提取纯化丹参用水提取得到水提取液，调PH值至8.0、35℃温度、加热2小时；溶液进行过滤，滤液经1400大孔树脂柱层析分离，先用水、15％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用65％浓度的乙醇洗脱，收集含有丹酚酸A部分，洗脱液浓缩至无醇味；浓缩液用聚酰胺层析柱分离，先用水、45％乙醇溶液洗脱，洗脱液弃去，再用55％乙醇溶液洗脱，浓缩乙醇至尽；浓缩液调PH值至2.5，经有机溶剂乙酸丁酯萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，得丹参丹酚酸A；原料药为丹参丹酚酸A49克、填充剂磷酸氢钙140克、崩解剂淀粉3.5克、润滑剂硬脂酸镁2克、润湿剂无水乙醇24克(润湿剂的重量是按照无水乙醇的密度和体积计算得到的即m＝v*ρ)。
取丹参丹酚酸A与填充剂、崩解剂混合均匀，加无水乙醇溶液制成软材，过18目筛选颗粒，60℃干燥40分钟，整粒，加入润滑剂，混匀，压片，得到单位剂量的片剂1000片；单位剂量49mg；制剂采用高效液相色谱法测定，以丹参丹酚酸A为参照物，相对保留时间为0.71的杂质含量为0.19％，相对保留时间为1.36的杂质含量为3.42％，总杂质的含量不大于4.52％；溶出度经测定为84.8％。
实施例10丹参丹酚酸A提取纯化丹参用乙醇溶液提取得到醇提取液，浓缩乙醇至尽，调PH值至5.5、125℃温度、0.15MPa压强，加热5.5小时；溶液进行过滤，滤液经1300-I大孔树脂柱层析分离，先用水、25％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用65％浓度的乙醇洗脱，收集含有丹酚酸A部分，洗脱液浓缩至无醇味；浓缩液用葡聚糖凝胶LH-20层析柱分离，先用水、45％乙醇溶液洗脱，弃去洗脱液，再用90％乙醇溶液洗脱，收集洗脱液，浓缩乙醇至尽；浓缩液调PH值至4.5，经有机溶剂乙酸丙酯萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，得丹参丹酚酸A；原料药为丹参丹酚酸A500克、填充剂硫酸钙1850克、崩解剂羧甲基淀粉钠55克、润滑剂聚乙二醇35克、润湿剂无水乙醇280克(润湿剂的重量是按照无水乙醇的密度和体积计算得到的即m＝v*ρ)。
取丹参丹酚酸A与填充剂、崩解剂混合均匀，加无水乙醇溶液制成软材，过18目筛选颗粒，60℃干燥40分钟，整粒，加入润滑剂，混匀，压片，得到单位剂量的片剂10000片；单位剂量500mg；制剂采用高效液相色谱法测定，以丹参丹酚酸A为参照物，相对保留时间为0.71的杂质含量为1.87％，相对保留时间为1.36的杂质含量为0.21％，总杂质的含量不大于3.24％；溶出度经测定为84.8％。
实施例11丹参丹酚酸A提取纯化丹参用水提取得到水提取液，调PH值至4.0、125℃温度、0.06MPa压强，加热5.5小时；溶液进行过滤，滤液经HPD-100A大孔树脂柱层析分离，先用水、15％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用60％浓度的乙醇洗脱，收集含有丹酚酸A部分，洗脱液浓缩至无醇味；浓缩液用葡聚糖凝胶LH-20分离，先用水、45％乙醇溶液洗脱，弃去洗脱液，再用55％乙醇溶液洗脱，浓缩乙醇至尽；浓缩液调PH值至2.5，经有机溶剂异丙醇萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，得丹参丹酚酸A；原料药为丹参丹酚酸A58克、填充剂乳糖197克、崩解剂羟丙纤维素5.9克、润滑剂硬脂酸镁3.8克、润湿剂无水乙醇29克(润湿剂的重量是按照无水乙醇的密度和体积计算得到的即m＝v*ρ)。
取丹参丹酚酸A与填充剂、崩解剂混合均匀，加无水乙醇溶液制成软材，过18目筛选颗粒，60℃干燥40分钟，整粒，加入润滑剂，混匀，压片，得到单位剂量的片剂1000片；单位剂量58mg。制剂采用高效液相色谱法测定，以丹参丹酚酸A为参照物，相对保留时间为0.71的杂质含量为0.58％，相对保留时间为1.36的杂质含量为3.47％，总杂质的含量不大于5.68％；溶出度经测定为87.2％。
注本发明所要求保护的具体技术方案，不限于上述实施例所表达的技术方案的具体组合。
权利要求
1.一种治疗心血管疾病的丹参丹酚酸A片剂，原料药包括丹参丹酚酸A和药用辅料，其特征在于制剂采用高效液相色谱法测定，得3个共有峰；记录时间为90分钟，以丹参丹酚酸A为参照物，其保留时间为1，2个杂质的相对保留时间分别为0.71、1.36；以丹参丹酚酸A为对照，相对保留时间为0.71的杂质，其含量为0.10-1.96％，相对保留时间为1.36的杂质含量为0.11-5.97％，总杂质的含量不大于10.0％。
2.根据权利要求1所述的一种治疗心血管疾病的丹参丹酚酸A片剂，其中高效液相色谱图中相对保留时间为1.36的杂质为丹参丹酚酸C。
3.根据权利要求1或2所述的一种治疗心血管疾病的丹参丹酚酸A片剂，其中高效液相色谱法测定方法为色谱条件与系统适用性实验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流速1.0ml/min；柱温35℃；检测波长286nm；理论板数按丹酚酸A计应不低于60000；以乙腈-0.2％醋酸水溶液为流动相，按下述梯度洗脱条件进行梯度洗脱，运行90分钟；0-15分钟时，乙腈的比例由10％升至20％，0.2％醋酸水溶液的比例由90％降至80％；15-55分钟时，乙腈的比例由20％升至30％，0.2％醋酸水溶液的比例由80％降至70％；55-65分钟时，乙腈的比例由30％升至50％，0.2％醋酸水溶液的比例由70％降至50％；65-72分钟时，乙腈的比例由50％升至80％，0.2％醋酸水溶液的比例由50％降至20％；72-77分钟时，乙腈的比例80％，0.2％醋酸水溶液的比例20％；77-80分钟时，乙腈的比例由80％降至10％，0.2％醋酸水溶液的比例由20％升至90％；80-90分钟时，保持乙腈-0.2％醋酸水溶液以10∶90的比例进行洗脱；对照品溶液的配制精密称取丹酚酸A对照品到容量瓶中，加甲醇溶解摇匀，并稀释至刻度；供试品溶液的配制精密称取样品，经过处理后定容到容量瓶中，加甲醇溶解摇匀，并稀释至刻度；测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图，即得。
4.根据权利要求1所述的一种治疗心血管疾病的丹参丹酚酸A片剂，其中原料药为丹参丹酚酸A40-60重量份、填充剂50-200重量份、崩解剂1-6重量份、润滑剂1-4重量份、润湿剂无水乙醇20-30重量份。
5.根据权利要求1所述的一种治疗心血管疾病的丹参丹酚酸A片剂，其中原料药为丹参丹酚酸A40-60重量份、填充剂150-200重量份、崩解剂4-6重量份、润滑剂1-4重量份、润湿剂无水乙醇20-30重量份。
6.根据权利要求4或5所述的一种治疗心血管疾病的丹参丹酚酸A片剂，其中填充剂为乳糖、淀粉、糊精、糖粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、磷酸氢钙、硫酸钙中的一种。
7.根据权利要求4或5所述的一种治疗心血管疾病的丹参丹酚酸A片剂，其中崩解剂为羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、羟丙纤维素、淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素中的一种。
8.根据权利要求4或5所述的一种治疗心血管疾病的丹参丹酚酸A片剂，其中润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇中的一种。
9.根据权利要求1、2、4、5任意一项所述的一种治疗心血管疾病的丹参丹酚酸A片剂，其制备方法为丹参丹酚酸A制备方法丹参用水或乙醇溶液提取得到水提取液或醇提取液，醇提液浓缩乙醇至尽，调PH值至7.5-9.0、30-80℃温度、加热1-6小时或调PH值至3.5-6.0、110-130℃温度、0.05MPa-0.17MPa压强，加热1-6小时；溶液进行过滤，滤液经非极性或弱极性大孔树脂柱层析分离，用水洗脱后，用洗脱剂洗脱，收集洗脱液，洗脱液回收洗脱剂至尽；浓缩液用硅胶或葡聚糖凝胶LH-20或聚酰胺层析柱分离，用洗脱剂洗脱，收集洗脱液，洗脱液回收洗脱剂至尽；浓缩液调PH值至2-5，经有机溶剂萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，得丹参丹酚酸A；制剂制备原料药为丹参丹酚酸A、填充剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂无水乙醇；取丹参丹酚酸A与填充剂、崩解剂混合均匀，加无水乙醇溶液制成软材，过18目筛选颗粒，60℃干燥40分钟，整粒，加入润滑剂，混匀，压片，得到以丹参丹酚酸A计的单位剂量的片剂。
10.根据权利要求9所述的一种治疗心血管疾病的丹参丹酚酸A片剂，其制备方法中所述大孔树脂柱为HPD-100、HPD-100A、HPD-300、HPD-400、HPD-400A、HPD-450、D101、1300-I、1400或AB-8。
11.根据权利要求9所述的一种治疗心脑血管疾病的丹参丹酚酸A片剂，其制备方法中所述大孔树脂柱层析分离，先用水、10-30％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用30-70％浓度的乙醇洗脱。
12.根据权利要求9所述的一种治疗心血管疾病的丹参丹酚酸A片剂，其制备方法中硅胶柱层析采用氯仿∶甲醇∶甲酸＝5∶1∶0.1为洗脱溶剂。
13.根据权利要求9所述的一种治疗心血管疾病的丹参丹酚酸A片剂，其制备方法中所述葡聚糖凝胶LH-20或聚酰胺层析柱分离，先用水、20-50％乙醇溶液洗脱，弃去洗脱液，再用50-95％乙醇溶液洗脱。
14.根据权利要求9所述的一种治疗心血管疾病的丹参丹酚酸A片剂，其制备方法中所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、正丁醇、异丙醇中的一种。
15.根据权利要求9所述的一种治疗心血管疾病的丹参丹酚酸A片剂，其制备方法中单位剂量为5-1000mg。
16.根据权利要求9所述的一种治疗心血管疾病的丹参丹酚酸A片剂，其制备方法中单位剂量为20-500mg。
全文摘要
本发明公开了一种治疗心血管疾病的丹参丹酚酸A片剂及其制备方法，其特征在于片剂采用高效液相色谱法测定，得3个共有峰，以丹参丹酚酸A为参照物，其保留时间为1，2个杂质的相对保留时间分别为0.71、1.36；以丹参丹酚酸A为对照，相对保留时间为0.71的杂质，其含量为0.10－1.96％，相对保留时间为1.36的杂质含量为0.11－5.97％，确定为丹参丹酚酸C，总杂质的含量不大于8％；片剂原料药包括丹参丹酚酸A、填充剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂无水乙醇，45分钟溶出度大于80％，不用加入抗氧剂可以防止制剂原料丹参丹酚酸A含量降低和降解，使制剂安全、稳定；药理实验表明，本发明各组制剂具有很好的药理作用。
文档编号A61P9/10GK1994288SQ200610156179
公开日2007年7月11日 申请日期2006年12月30日 优先权日2006年12月30日
发明者李志刚, 顾群, 金志刚, 米长江, 渠守峰, 栗艳彬, 郭晓鹏 申请人:北京本草天源药物研究院