专利名称：：经过薄膜包衣的和/或经过制粒的含钙化合物及其在药物组合物中的用途的制作方法
技术领域：
：本发明公开了用水溶性物质聚合物至少部分进行薄膜包衣和/或制粒的含钙化合物，以及该经过包衣的化合物在药物组合物中的用途。已经证明该至少部分经过薄膜包衣的和/或经过制粒的含钙化合物适于制备具有极高的元素钙载荷和使用方便的小尺寸的片剂。
背景技术：
：目前的钙作为待口服的增补剂或医药特性产品的给药的通常特征在于，除了不被消费者接受的不利之外，还存在许多缺陷或次品加工性。鈣最通常以其碳酸钙的形式被给药，因为该盐含有较高的钙载荷。通常，在一个剂量中给药与1250mg的碳酸钙相当的500mg的C^+。将1250mg的碳酸钙引入到待吞咽的片剂中不提供良好的给药形式，因为该片剂体积大并且不易吞咽。使用越来越多的含碳酸钙的剂型是"咀嚼片剂"，因为该剂型的存在为患者提供更加适口的选择。另外的改进是熔融片剂(meltformulation),其在口内无需借助于咀嚼而迅速分散。然而，由于许多原因，咀嚼片和熔融片剂具有次品加工性和与不被消费者接受的不利有关的问题。由于希望高含量的碳酸钙，通常必须引入大量的赋形剂，目的是实现令人满意的聚结以产生颗粒状物以及随后的令人满意的形成片剂的压縮性。还引入相当高比例的赋形剂如水溶性填料的另一个原因的是为了实现在口内迅速分散而不粘住牙齿的适口性剂型。这提供了体积相当大的片剂，使得患者或消费者难以摄入。咀嚼片存在的另一个缺点是它们通常含有具有相当吸湿性的水溶性填料。因此这些片剂当在潮湿条件下保存时带来稳定性问题。这一问题要求需要不必要的包装，以保护该片剂免受湿气的影响，这样做增加了产品成本。另外，需要生产为患者提供相对于片剂给药的可供选择的剂型。老年人和青年人较通常地喜欢在水中容易分散从而形成饮料的剂型。因此需要"多功能"型剂型，该剂型可被咀嚼，在水中分散，或者其仅在口内融化。还需要生产具有多功能性质的小型和致密的钙剂型的合理的和工业化方法，其不需要使用成本高的赋形剂或不需要使用成本高的包装材料。在药物生产领域通过多种生产方法可制备颗粒物质或粒状材料，所述方法包括高速混合、干法制粒或压实、挤出、喷雾干燥和流化床工艺。药物生产领域中最常用的制粒方法是通过在流化床中高速混合或高剪切混合并随后干燥潮湿的颗粒状物进行。该方法生成适合制备具有高密度的小型片剂的密集颗粒状物。流化床制粒法很少被使用，因为其过程较复杂并且在投资、工艺批准和运行成本方面成本高。流化床制粒法生成不太密集的颗粒状物，这在要生产待吞咽的普通片剂时是不希望的。,丐的可咀嚼产品的成功配制要求非常专业化的原料，并且最重要的是要求非常精密的生产过程。已经在NycomedPharmaAS的欧洲专利申请公开1128815中表明了用于钙咀嚼片的原料以及精选生产方法的组合的决定性特征的重要性。该文献描述了一种可降低含碳酸钙的咀嚼片的不希望的大体积的方法。通过精心选择碳酸钙源的物理性质以及流化床制粒和干燥过程实现了片剂尺寸的减小。对于碳酸钙的优选质量，发现平均粒度和比表面积的最佳窗分别是3到40|am和0.1到1.2m2/g。为了实现令人满意的在口中的咀嚼性和分散性，粒度范围的选择特别重要，而为了在流化床中的制粒和干燥阶段期间实现有效的和较短的处理时间，比表面积是重要的。流化床制粒步骤导致粘合剂的分布非常均一，这又导致片剂当被咀嚼时迅速分散，并且还导致在压片步骤期间很好的固结性质。最后这一性质对于高速压片机的生产能力非常重要，从而确保最大产量和对制片工具的清洁和维护的最小需要量。然而，使用流化床制粒和干燥带来了一些尚未解决的问题。这些问题与流化床颗粒状物的组成的灵活性以及在进行批量生产期间的工艺问题这两方面有关。在下节中提出了制剂问题和工艺问题。通过降低赋形剂的量以设法制造更致密的钙咀嚼制剂被证明是困难的，因为不能令人满意的聚结形成含太多细粒材料的颗粒状物。同样地，随后的片剂压縮已被发现是困难的，因为不充分的片剂性质得到具有不令人满意的很高百分率的易碎性的非内聚性片剂。赋形剂水平的降低还降低了咀嚼片剂的感官性质，导致顾客或患者的接受性降低。常见的工艺问题是粉末或颗粒状物粘住流化床设备的内部零件，喷头和空气过滤器。另一个问题是细粉粒子位于产品筛下方的下侧压力通风系统内，在该系统内进口空气进入流化床。除了粉末层在膨胀室内逐渐沉积之外，这还需要经常清理。在批料配制钙颗粒状物期间，在制粒步骤结束和干燥步骤开始之间确保满意的流化性方面存在问题。特别是在除湿能力受限的夏季，存在干燥不充分和在产品容器中结块的问题。这给颗粒状物批料造成显著问题，就太高的含水量而言不符合技术要求。WarnerLambertCompany的美国专禾廿5,939,091:"Methodformakingfast-melttablets"公开了生产快速崩解和快速融化的含碳酸钙的片剂的组合物和方法。该专利明确使用密度为0.3g/ml到约0.55g/ml的低密度碱金属，因为这些质量在喷雾干燥或压实之后可被压縮成片剂，该片剂具有低密度并且在口腔内和牙齿感觉中表现出迅速崩解。用基于0.85g/ml的更致密质量的碳酸钙生产的片剂据述不产生可接受的口感。然而，美国5,939,091没有描述在高碳酸钙载荷下迅速崩解的组合物，并且因此没有得到就生产迅速崩解和良好感官性质的小型致密片剂而言的溶液。PurdueResearchFoundation的WO2004/047810Al，"Mannose-basedfastdissolvingtablets"对用于制备快速溶出、快速崩解或快速融化的片剂的现有技术和专利进行了综述。其在下表列出了在制备快速溶出片剂中使用的技术1冷冻干燥2模制3升华4直接压片优点几秒内溶出制片压力低不需要制片压力机械强度高，成本低缺点非常易碎，昂贵机械强度差使用挥发性物质崩解缓慢WO2004/047810Al公开了使用甘露糖生产快速崩解片剂的方法，包括将甘露糖和药物粉末混合物第一次压縮得到具有极低机械强度的片剂，和将该易碎性片剂暴露于水蒸气或高湿度下以建立液体桥连，并且随后对片剂干燥得到具有40牛顿的高机械强度的片剂。MerckPatentGesellschaft的US6,149,941:"Tasteofactivepharmaceuticalingredients"公开了改进含有一种或多种活性成分的固体剂型的味觉的方法。该方法包括将活性物质和至少一种多元醇进行共同千燥，其中所述活性物质和多元醇溶解或分散在水相中，然后开始在喷雾干燥设备中或在流化床设备内进行喷雾干燥。该专利另外公开了如甘露醇、乳糖醇、异麦芽酮糖醇和木糖醇的多元醇的压片行为差，导致片剂硬度低，片剂剥落和非常易碎。另一方面发现山梨醇得到的片剂具有很好的片剂硬度，并且该片剂具有特别光滑的表面。在得自该专利的实施例的组合物中使用10到33%范围内的山梨醇得到的片剂具有就味觉和咀嚼性方面的改进的感官性。因此，现有技术暗示了含有碳酸钙的致密片剂不能得到在口腔内迅速崩解并具有可接受的口感的片剂。现有技术还指出当配制咀嚼片时重要的是选择具有良好成型性质的多元醇如山梨醇。另外，据说生产具有快速崩解或快速融化性质的片剂的技术和方法通常是麻烦的和成本高的，其中不能使用常规的药物工艺流水作业线设备。快速融化制剂还通常表现出不利的特征，如使用高比例的赋形剂，吸湿，和非常不易碎，对湿气不稳定。因此，需要生产具有以下性质的改进的含钙化合物的固体剂型和口服剂型高钙载荷以生产小型致密片剂。快速崩解或快速熔化性质。良好的感官性质。多功能性质，其中片剂可被咀嚼，在口内融化，和溶在一杯水中以作为液体剂型被摄入。良好的片剂压縮特性以得到具有极高机械强度的片剂。可经得起来自环境的标准湿度挑战的稳固的片剂。使用标准的药物设备和较短的加工时间。发明概述本发明提供了这种改进的组合物。本发明基于以下发现当包含水溶性物质和聚合物的水溶性薄膜至少部分地施用于含钙化合物上时，仅仅需要少量的赋形剂，即可用于生产例如具有适当的性质如上述性质的片剂。另外，有可能获得尺寸相对较小并含有96%W/W或更高的含钙化合物的片剂；值得注意的是，可获得约97%W/W的含转化合物含量。因此，使用一定量的赋形剂，其已被减少到片重的约2-16.6%的水平，可生产具有优异的感官性质的钙咀嚼片剂。含有与1250mg碳酸钙相当的500mgCa"的咀嚼制剂和融化制剂的片重为1290至U1500mg，片剂直径为13到15mm。由于发生了令人惊讶的协同效应，其导致使用少量的细粒材料即可快速聚结并且在随后的压片步骤中导致在较低制片压力下生产具有很好内聚性的片剂，实现了本发明。通过施用含水溶性物质和聚合物的组合物到含钙化合物上以获得在含钙化合物上至少部分地覆盖水溶性薄膜而实现这一协同效应。不束缚于理论，在随后的压片步骤中可塑性也是重要的，目的是确保良好的内聚性。另外，在组合物中包含的固体组分必须是水溶性的，即，所述聚合物必须可溶于水。因此，在单独方面，本发明涉及至少部分经过薄膜包衣的含f丐化合物，其中含钙化合物是粒子和/或晶体形式，其至少部分地具有水溶性薄膜包衣，该包衣具有粘合性。本发明还涉及制备至少部分经过薄膜包衣的含钙化合物的方法，该方法包括施用含一种或多种聚合物的包衣组合物到含钙化合物上。另外，本发明涉及许多的组合物，值得注意的是片剂组合物，其具有一种或多种上述特征，优选具有所有上述特征。因此，在另外方面，本发明涉及包含本文所述的至少部分经过薄膜包衣的含钙化合物以及一种或多种可药用赋形剂的组合物。另外，本发明涉及制备该组合物的方法，该方法包括将一种或多种可药用赋形剂与至少部分经过薄膜包衣的含钙化合物混合。还在其它方面，本发明涉及改进含钙化合物的味觉的方法，该方法包括施用含一种或多种水溶性物质和聚合物的薄膜包衣到粒子和/或晶体形式的含钙化合物上从而获得本文所述的至少部分经过薄膜包衣的含钙化合物。有时候，根据生产方法的不同而异，可能很难判断含钙化合物上包衣的程度。然而，包衣过程还是制粒过程，因此，在另一方面，本发明涉及己经用含水溶性物质和聚合物的制粒组合物进行制粒的经过制粒的含钙化合物。包衣是指全部和部分包覆碳酸钙晶体的表面，其发生在流化床喷雾制粒机中的包衣和聚结过程的开始。组合的聚合物型粘合剂和水溶性填料的全部和部分包覆导致发生迅速的聚结或制粒。随后施用制粒和包衣液，于是将对要接受更广泛包衣的粒子的表面进行进一步的包衣。然而，同时还发生粉末和细粒与最初粒子的表面的进一步结合。因此，生产方法是聚结和包衣过程的组合，其中初始粒子或晶体接受全部和部分包衣，然后将包衣粒子聚结，然后对该粒子进一步包衣。当本发明的钙熔化片剂暴露于液相环境下时，很显然初始粒子非常迅速地分散。就包衣方面描述的所有细节和特点对于颗粒状物方面的施用加以必要的变更，参见权利要求。在特定实施方案中，本发明提供致密的钙咀嚼组合物，其在低赋形剂水平下在口内立即分散，并具有多功能性质；咀嚼片剂；可吞咽片剂；熔化片剂和水可分散制剂。在特定实施方案中，该组合物包含以下组分(a)表面积为0.1到1.5的m2/g的含钙化合物(CC);(b)水溶性物质和具有粘合性的聚合物的组合；组合物的制备如下.-(c)将合并的水溶性物质和聚合物溶解得到制粒和包衣液。(d)在流化床设备内施用该制粒和包衣液到含钙化合物的流化床上，禾口(e)任选地将获得的颗粒状物与其它赋形剂混合并将其压縮成咀嚼片和融化片。流化床制粒步骤形成含钙化合物的个别包衣粒子或晶体的粒子或团块。还观察了包衣层可在包绕单个颗粒或晶体的薄膜内包括或固定含钙化合物的细粒材料级份。在优选方案中，得到的咀嚼片以如下性质为特征*在1.4到1.9g/cmS范围内的表观片剂密度的致密片剂。，多功能快速熔化片剂，其可被咀嚼或被吞咽，在口内无需咀嚼在60秒内迅速分散，在一杯自来水中在180秒内分散。在本文使用流化床技术的实施例中所示的特定实施方案中，可生产在口内无需咀嚼在30秒内迅速分散并且在一杯自来水中在60秒内分散的融化片剂。片剂含有高达片重的96%或97%的高活性成分载荷。在6到46kN的较低制片压力下生产片剂。在特定实施方案中，制片压力可低至6到20-25kN，或者甚至低至6到16kN。施用的压力还根据采用的压片机和是否以中试规模生产的不同而异。片剂坚固，具有低于2%的易碎性并且可经得起普通的包装机器。片剂组合物不需要高成本的专门赋形剂。可在现有的和常用的生产和包装设备上生产片剂。片剂不吸湿。可预期片剂不需要专门的包装保护。加工时间短并且片剂可以很低的成本生产。将水溶性物质和具有粘合性的聚合物的组合的新的制剂原则还在流化床过程中带来包括以下的加工优点较短的加工时间，较少产生细粒，减少细粉与产品容器和膨胀室内侧的粘着，可减少在下方压力通风系统内细粉由于更快聚结速度的积聚。还令人惊讶地发现，可通过小心地控制聚合物的含量和在制粒步骤期间采用的制粒液的量，至少部分经过薄膜包衣的含钙化合物的平均粒度在较宽的粒度范围内有效地改变。另外，令人惊讶地发现，当施用具有不同的物理性质如比表面积、粒径/分布和颗粒形状的不同的钙源时，新的制剂原则对于工艺难题以及含水量的变化以及颗粒状物的粒径/分布敏感性较低。发明的详细说明如上所述，需要改进的包含含钙化合物的剂型，从而制备这些较小的更适口的剂型，以及就剂型摄入方面而言引入灵活性。还需要建立合理的和节约成本并釆用标准的药物工艺流水作业线设备的生产方法。本发明基于有可能用水溶性物质和聚合物的组合至少部分地包覆含钙化合的发现。这种包衣似乎是非常有利的，因为其以在生产最终产品中通常使用的填料和味道改进剂的量可被降低而不导致钙产品具有较差的感官性质的方式至少部分地包封含钙化合物。至少部分经过薄膜包衣的含钙化合物或含钙组合或组合物因此，在一个方面，本发明涉及至少部分经过薄膜包衣的含钙化合物，其中该含钙化合物为粒子和/或晶体形式，其至少部分地具有水溶性薄膜包衣。据信，为了获得所需效果，即，为了获得由至少6人组成的专家品评小组检验时具有可接受的感官性质的组合物和/或为了获得具有极高的钙载荷和使用方便的小尺寸的片剂时，没有必要将含钙化合物的整个可获得表面积包覆。为了获得预期效果，预期含钙化合物的表面积的至少50%，诸如例如至少约60%，至少约70%,至少约75%，至少约80%,至少约90%，至少约95%，至少约99%，或100%被薄膜包衣包覆。包覆含转化合物的薄膜可为连续膜，即，实质上包覆含钙化合物的外表面的薄膜。为了判断含钙化合物的表面被薄膜包衣包覆的程度，有可能研究包衣化合物的SEM图。还可使用其它方法，如ESEM(环境扫描电子显微术)，X射线光电子光谱学，TOF-SIMS(飞行时间二级离子质谱法)等。如上所述，重要的是包衣程度足够用于特定目的，因此，使用以下试验评价包衣的施用程度是否足够。通过以下制备片剂i)将至少部分经过薄膜包衣的含钙化合物与诸如例如硬脂酸镁的润滑剂混合得到其中至少部分经过薄膜包衣的含钙化合物的浓度是99.5%w/w的混合物，和ii)将如此获得的混合物压缩成片剂。使获得片剂经历本文所述的"悬挂片剂"方法，并且观察到的逃逸时间(sliptime)应当为至多3分钟，诸如至多2分钟，至多1分钟，至多45秒或至多30秒。当终产品是熔化片剂或咀嚼片剂时上述试验特别相关。另外，当薄膜包衣在流化床设备中进行时上述试验特别适用。或者，通过以下制备片剂i)将至少部分经过薄膜包衣的含钙化合物与糖醇诸如例如木糖醇和润滑剂诸如例如硬脂酸镁混合，获得其中至少部分经过薄膜包衣的含钙化合物的浓度为至少80%w/w、糖醇的浓度为至多19.5%w/w，和润滑剂的浓度为至多2%的混合物，和ii)将如此获得的混合物压縮成片剂，使获得的片剂经历由专家试验小组进行的感官试验，其发现片剂的感官性质是可接受的。然而，包衣过程实际上是包衣过程和聚结过程的组合，即，使用具有良好粘合性和/或片剂固结性的水溶性高的薄膜对含钙化合物进行包衣和聚结。因此，药物方法，其可采用例如在5到40(im范围内的小尺寸的个别晶体或粒子的包衣和聚结，可用在本发明中。因此，预计其它的制粒法或包衣法同样适用(参见本文实施例)，诸如例如其它的湿法或融化制粒法或其它的包衣法诸如喷雾包衣法或熔化包衣法。聚结和包衣设备包括具有顶部、底部或正切喷雾的分批和连续式流化床，如得自Glatt、Aeromatic和Heinen的系统，水平和垂直高强力混合器，如Fielder或Diosna，连续搅拌机如得自Hosokawa的Schugi，挤出机如双螺杆挤出机，或喷雾干燥设备与得自例如Niro或Anhydro的内部或二次流化床单元结合。聚结，又称作制粒，是使粒子集合形成更大聚结体(所谓的团块或颗粒)的方法，其中原始粒子仍然是可分辨的。在湿法聚结中，该过程通过制粒液变得更为方便。液体通过湿状态下的毛细管力和粘性力的组合使粒子结合。在随后的干燥过程中形成更持久的结合。聚结的目的是改进粉末流速和操作，减少尘污，固定混合物，并从而防止API(活性成分)分离。聚结体的强度根据在干燥期间形成的结合强度的不同而异。结合强度可通过向制粒液中添加聚合物得以改进，其还可改进片剂性质。然而，向制粒液添加聚合物可导致崩解时间延长，片剂固化，熔化性质降低等。可使用例如高剪切混合器，尤其是SchugiFlexO-Mix制粒机和流化床设备进行湿法聚结。流化床流化床制粒和干燥在流化床喷雾制粒机中进行，该流化床喷雾制粒机由产品容器和用于使要进行制粒的粉末混合物流化的膨胀室组成。粉末混合物停留在位于产品容器底部的产品筛上，并且被流化床喷雾制粒机出口侧上的排气滤器限制以防止从膨胀室泄漏。粉末流化所需的气流通过安装在该单元顶部内的吸风机生成。用于流化的空气被位于该设备空气进口内的空气加热器加热到所需温度。粉末混合物通过足够风量被流化，并且将制粒液通过由许多双嘴组成的喷雾器雾化成细小雾滴。喷雾器可将制粒液的雾化喷雾对流添加到由"顶部喷雾"表示的震动粒子上，或者并流添加由"底部喷雾"表示的震动床上。湿粒子通过粒子-粒子接触经历聚集或制粒。在完成适当的聚结之后，中断喷雾操作，将物质干燥并从该单元卸出。通过调整决定性的制剂特征和流化床法的工艺参数，有可能对粉末混合物中的单个粒子进行聚结，速溶化或包衣。高剪切混合器在这类设备中，粒子通过以高速旋转的叶轮处于运动状态。其还含有打碎较大聚结体的切碎机。通过从顶端倾入、泵入或喷雾添加粘合剂液体。在高剪切混和器中的湿法聚结通常包括5-6个阶段首先将物质干法混合，然后在混合期间添加液体。然后将湿物质进行湿法聚结造粒。之后，将粒子(湿法过筛)，干燥并再次过筛。Schugi:典型的SchugiFlex-O-Mix制粒机过程包括以下一般步骤。通过重力将干产品料供给圆柱形室的顶部，该圆柱形室包含附带刀片的旋转内轴(约1000-4400RPM)。当干产品料进入该室时，通过雾化将制粒液引入到粉末上。干粉末料和制粒液剧烈和紧密混合，使粒子碰撞和随后的粒子生长。Schugi圆柱形室的壁由挠性物质组成，使得在操作该设备期间可以周期地挤压该室引起粉末集结以移位。然后立刻将粒子进料到干燥机中以除去过多水分。薄膜包含水溶性物质和聚合物，特别是聚合物型水溶性物质。艮口，聚合物具有粘合性，其可用在包衣过程中因为还能够形成聚结体以提供颗粒状物。聚合物的水溶解度为约10mg/ml或更高，诸如例如约25mg/ml或更高，约50mg/ml或更高，约75mg/ml或更高，约100mg/ml或更高，约150mg/ml或更高，约200mg/ml或更高，约250mg/ml或更高，或约300mg/ml或更高。包衣中的水溶性物质是重要的，因为其赋予包衣以水溶性，并且基于本发明的至少部分经过薄膜包衣的含钙化合物的片剂所观察到的促进快速崩解和/或溶出。一种或多种水溶性物质的水溶解度为约10mg/ml或更高，诸如例如，约25mg/ml或更高，约50tng/ml或更高，约75mg/ml或更高，或约100mg/ml或更高。下表给出本发明使用的水溶性物质(还称为水溶性填料)的水溶解度。<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>一般地，水溶性添加剂的溶解度大于1g/100ml。用于本发明的适当的水溶性物质的例子是多元醇和碳水化合物，及其混合物。适当的水溶性物质的其它例子是有机酸，可药用的有机酸盐，包括碱金属盐和碱土金属盐(例如碳酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、富马酸等等；在使用柠檬酸和抗坏血酸钠的实施例中举例说明)、氨基酸(例如甘氨酸)，无机盐，包括氯化钠等。通常，多元醇是糖醇。在特定实施方案中，糖醇选自木糖醇、山梨醇、甘露醇、麦芽糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、肌醇、异麦芽酮糖醇、异麦芽酮糖，及其混合物。水溶性物质还可是选自单糖、二糖、低聚糖、多糖、及其混合物的碳水化合物。用于本发明的适当的单糖的例子是葡萄糖、甘露糖、果糖、半乳糖、及其混合物。用于本发明的适当的二糖的例子是乳糖、麦芽糖、蔗糖、海藻糖、塔格糖、及其混合物。以及用于本发明的适当的低聚糖和多糖的例子是葡萄糖、低聚果糖、环糊精、麦芽糖糊精、及其混合物。通常，至少部分经过薄膜包衣的含钙化合物中的水溶性物质的浓度为0.1%w/w到约50%w/w，诸如例如0.5%w/w到约50%w/w，0.75%w/w到约50%w/w，约l%w/w到约40%w/w，约1.5%w/w到约30%w/w，或约2°/。到约20%w/w。在特定实施方案中，至少部分经过薄膜包衣的含钙化合物中的水溶性物质的浓度可处在低浓度范围内，例如约0.1。/。w/w到约10%w/w，诸如例如，约0.5%w/w到约10%w/w，约l%w/w到约10%w/w，或约2%w/w到约5%w/w。如上所述，用于含钙化合物包衣中的聚合物必须具有良好的粘合性和/或片剂固结性。这些性质在获得的至少部分经过薄膜包衣的含钙化合物的进一步生产中，特别是在片剂生产中具有重要作用。良好的粘合性和/或片剂固结性还可是可塑性。这些性质使得有可能实质上避免薄膜包衣的破损或其它破坏，因此，通过薄膜包衣获得的性质还可存在于终产品中。另外，如果聚合物具有粘合性并从而能够使含钙化合物(任选地与一种或多种可药用赋形剂一起)聚结是有利的。这些具有粘合性的聚合物的例子在可药用粘合剂中被发现。因此，在特定实施方案中，聚合物是可药用粘合剂。聚合物可选自不同种类的聚维酮、共聚维酮、纤维素型聚合物、菊粉和低聚糖、高分子量多糖和淀粉。特定例子还可在标题为"可药用赋形剂"中以及在本文实施例中找到。适用于本发明的可药用粘合剂的例子是聚维酮类，包括K-90,K-30,K-25，K-17禾卩K-12;共聚维酮；聚乙二醇-聚乙烯醇(例如KollicoatIR)，琼脂；明胶；阿拉伯树胶；海藻酸盐或酯，包括海藻酸钠和聚乙二醇海藻酸盐；淀粉或改性淀粉，包括马铃薯淀粉、玉米淀粉、米淀粉、预胶化淀粉；碳水化合物，包括菊粉、聚糊精、糊精、麦芽糖糊精；纤维素和纤维素衍生物，包括羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、微晶纤维素、纤维素衍生物如低取代的羟丙基纤维素，及其混合物。至少部分经过薄膜包衣的含钙化合物中使用的聚合物的浓度可根据所用的特定聚合物的不同而异。通常，该浓度为约0.09%到约10%w/w，如约0.2%到约10%w/w，约0.5到约5%w/w。含钙化合物选自碳酸钙、柠檬酸钙、乳酸钙、包括磷酸三钙的磷酸钙、葡萄糖酸钙、双(氨基乙酸)钙、马来酸柠檬酸钙、包括其溶剂合物的羟磷灰石、及其混合物。在特定实施方案中，含钙化合物是碳酸钙或磷酸钙(包括磷酸二钙和磷酸三钙)，或其混合物。特别感兴趣的是碳酸钙。使用的含钙化合物的比表面积是感兴趣的，特别是在其中流化床制粒参与生产过程中的情况下。因此，在此情况下，含钙化合物诸如例如碳酸钙的比表面积为约0.1到约3m2/g，诸如例如约0.1到约2.75m2/g，约0.1到约2.5m2/g，约0.1到约2m2/g，约0.1到约1.8m2/g，约0.1到约1.5m2/g，约0.1到约1.6m2/g，约0.1到约1.4m2/g或约0.1到约1.3m2/g。关于碳酸钙，其比表面积一般为约O.l到约1.2m2/g。如前文所述，普遍认为含钙化合物的粒径对于最终产品的感官性质特别重要。因此，在特定实施方案中，含钙化合物诸如例如碳酸钙的平均粒度为约O.ljim到约100fim，如约O.lfim到约80|nm，约0.5jam到约60(im，约1pirn到约50jum，或约2jim到约40pm。在另外的实施方案中，碳酸钙的平均粒度为约3到约40pm。本文的实施例证明了当水溶性物质是木糖醇并且聚合物是聚维酮或共聚维酮或其混合物时获得特别合适的包衣。另外，在特定实施方案中，包衣实质上含有水溶性物质(特别是糖醇)以及聚合物(特别是聚乙烯吡咯垸酮)。至少部分经过薄膜包衣的含钙化合物可与一种或多种诸如治疗活性物质和/或营养物的活性物质组合。特别感兴趣的是其中至少部分经过薄膜包衣的含钙化合物与维生素的组合的组合物，其中所述维生素为诸如例如维生素D,包括维生素D2和D3，维生素B或维生素K，及其衍生物。在本发明的另一方面，将薄膜包衣施用于含钙化合物和一种或多种另外物质的组合。一种或多种另外物质可以是诸如上面提及的那些的其它活性物质，或者其还可是一种或多种可药用的赋形剂或添加剂。从本文实施例可见，本发明的特定实施方案是包括含钙化合物和一种或多种诸如前文提及的多元醇的至少部分经过薄膜包衣的组合物。另外，诸如一种或多种调味剂，掩味剂，感觉改进剂，酸化剂，包括人工甜味剂和高强度甜味剂(intensesweetener)的甜味剂还可存在于至少部分地具有薄膜包衣的组合物中。通常，在至少部分经过薄膜包衣的组合物中的另外物质的存在浓度为至多约20。/ow/w，诸如例如至多约15%w/w，至多约10%w/w，至多约7.5%w/w，至多约5%w/w，或为约0.5到约5%w/w。关于人工甜味剂，其浓度通常较低，诸如至多约l%w/w，或至多约0.01%w/w。换句话说，含钙化合物占至少部分经过薄膜包衣的组合物的至少80%w/w，诸如至少85%w/w或至少约90%w/w。在特定实施方案中，本发明的至少部分经过薄膜包衣的组合另外包括一种或多种可药用赋形剂。除了组合物可能包括以上物质以及至少部分地具有薄膜包衣的含钙化合物之外，还可将这些物质添加到包衣组合物中。在此情况下，薄膜包衣还含有这些物质。为此目的，在本文一些实施例中使用了三氯蔗糖作为高强度甜味剂的例子，在包衣过程例如在流化床之前，将其溶于薄膜包衣组合物(该薄膜包衣组合物与制粒液相同)。可被添加到制粒和包衣液中的其它赋形剂是着色剂、调味剂、酸化剂、表面活性剂和乳化剂。通常，包衣组合物(例如溶液)中干物质的百分比在40-70%w/w的范围内。在其中使用流化床的情况中，包衣和制粒时间通常较短，为6-20分钟，诸如例如10-20分钟，包括预热/混合、包衣/制粒、干燥和冷却。组合物，特别是药物组合物，其包括至少部分经过薄膜包衣的含钙化合物，组合或组合物。如上所述，上述的至少部分经过薄膜包衣的含钙化合物、组合或组合物在药物组合物的制备中特别合适。因此，在单独方面，本发明涉及包含至少部分经过薄膜包衣的含钙化合物以及一种或多种可药用赋形剂的组合物本发明的组合物可用于生产药物组合物或营养组合物。组合物可为任何适当的形式，诸如例如粒子形式，诸如例如粉末剂、粒剂、颗粒状物、微胶囊、小球等。或者其还可是诸如例如片剂、胶囊、小袋等剂型。组合物还可为液体形式，或者可以是在摄取之前预计分散在适当的介质中的干燥形式。在本发明的特别感兴趣的实施方案中，组合物为片剂形式，特别是融化片剂或咀嚼片剂。如上所述，至少部分经过薄膜包衣的含钙化合物、组合或组合物特别适用于制备高载荷钙产品。因此，在一个实施方案中，含钙化合物的浓度是组合物(药物组合物)的50。/。w/w或更高，诸如例如55%w/w或更高，60。/c)w/w或更高，65。/。w/w或更高，70。/。w/w或更高，75%w/w或更高，80。/。w/w或更高或85。/。w/w或更高。值得注意的是，所述组合物为片剂形式并且在无包衣形式中的含钙化合物的浓度是80%w/w或更高，85。/。w/w或更高，90。/。w/w或更高，95%或更高，或96%w/w或更高，或97。/。w/w或更高。片剂密度和多孔性片剂密度被认为是开发中的重要的参数，因为高的表观片剂密度值得到具有片剂体积低的致密和小型的片剂。同时，片剂具有足够的多孔性同样重要，这是为了促进片剂在口或一杯水中的水相中的分散。在本文的实施例中，片剂密度和多孔性的计算是通过分别使用AccuPyc1330仪器和GeoPyc1360仪器测量片剂的真密度和同一片剂的体积进行的，二仪器都得自Micromeretics。开发工作的焦点还将是制造更小和致密的片剂。从本文实施例显然可见，这可适当地被实现。因此，本发明还提供了包含至少部分经过薄膜包衣的含钙化合物、组合或组合物的片剂，其中片剂的表观密度为至多约2.2g/cm3，诸如例如至多约2.0g/cm3，至多约1.8g/cm3，或者为约1.4g/cn^到约2.2g/cm3。在更特定的实施方案中，片剂的表观密度为1.4g/cn^或更高诸如，例如约1.5g/cn^或更高，或为约1.4g/cm3到约1.9g/cm3，或约1.5g/cm3到约1.7g/cm3。必须强调的是所述密度间距基于作为含钙化合物的碳酸钙。其它的钙盐或钙盐的组合将产生其它的基于这些化合物的真密度和表观密度之间的差异的密度间距。在一些实施例中描述的咀嚼和熔化片剂的片剂密度为1.4到1.9g/cm3。通常，本发明的钙咀嚼和融化片剂的片剂密度为1.5-1.7g/cm3。具有该密度的本发明的片剂同时具有令人满意的在30到40%(通常为32到36%)范围内的片剂多孔性的高值。获得小型片剂的可能性不影响保持适当的多孔性的可能性，艮P，当片剂是熔化片剂或咀嚼片剂时多孔性是重要的。因此，片剂的多孔性为约10到约50%，诸如例如，约15到约40%或约20到约40%。在特定实施方案中，片剂的多孔性为约30到约40%。小型片剂的另一个量度是在本发明片剂中包含每500mg元素钙时的片剂体积。因此，当片剂中包含每500mg的元素钙时，本发明片剂的体积通常为至多1.5cm3，诸如例如至多约1.25cm3，至多约1cm3，至多约0.8cm3，至多约0.7cm3,或至多约0.65cm3。片剂崩解和分散已经通过三种不同的方法研究了片剂的崩解和分散，目的在于表征这一重要性质。首先对所有制剂进行了根据欧洲药典(Ph.Eur.)5.02版本的崩解试验。欧洲药典表明咀嚼片不必遵照该试验，但是还定义了与本发明的规格相关的三种其它剂型。可溶片剂是在施用前试图溶于水的片剂；可分散片剂是在给药前试图分散在水中的片剂，并且口内可分散片剂是被放入口内并且在它们被吞咽前在口内分散的片剂。关于水溶性片剂、可分散片剂和口内可分散片剂的崩解时间的要求，根据欧洲药典，这些剂型将在3分钟内崩解。本发明片剂一般的崩解时间根据欧洲药典测量为至多约30分钟，诸如至多约20分钟，至多约15分钟，至多约IO分钟，至多约5分钟，至多约4分钟，或至多约3分钟。在特定实施方案中，本发明的片剂符合欧洲药典要求。通常，本发明的钙熔化片剂将在60到卯秒内崩解。发明人开发了另外一种特别适合模拟口内环境的方法。该方法被称作"悬挂片剂"方法。在该方法中，在片剂的中间钻一个孔，并且用尼龙线束缚住片剂。然后将该片剂吊挂在一罐水中并借助于所述尼龙线使片剂在37'C的水中保持悬浮。用眼睛观察片剂在水介质中的崩解/分散，以及片剂从束缚尼龙线解脱自身所花费的时间。图1中的有界图形充分说明了该方法。药典欧洲崩解时间相比于"悬挂片剂"方法，就在口内测量崩解时间方面而言，更具有非特异性。即使片剂己经完全分散，仍有块状片剂物质保留在崩解设备的筛上。当片剂已经完全分散时，其是指原始碳酸钙粒子已经完全润湿并彼此分离。在"悬挂片剂"方法中从尼龙线悬挂的片剂，当该片剂完全润湿或分散时从尼龙线解脱自身时，导致片剂中内部结构的陷落。因此，如果有足够量的唾液被引入基质中分散原始碳酸钙粒子时，该方法与口内发生的情况更相似。通常，本发明片剂的通过本文所述的"悬挂片剂"方法测得的逃逸时间(或分散时间)为至多约180秒，诸如至多约150秒，至多约IOO秒，至多约60秒，至多约45秒或至多约30秒。在特定实施方案中，本发明的组合物的通过"悬挂片剂"方法测量的分散时间通常低于30秒。另外，如下所述，分散时间与在口内实际观察到的分散时间充分关联。片剂诸如例如融化片剂在口内的分散使用由被选出的六名评定员组成的感官小组来测定在口内的融化分散时间。对于选定的本发明的制剂，注意片剂在口内融化的平均时间和待吞咽内容物。使用具有95%置信水平的ANOVA和具有5%显著性水平的Tukey'sHSD试验检测统计学差异，以对平均值进行区别。以NycomedPharma的欧洲申请EP-A-1128815的钙咀嚼片剂作为对照，试验了本发明的两种组合物。本发明的两种制剂，当与对照片剂相比时获得了显著缩短的融化分散时间。具有最好融化特性的制剂在52秒后分散。结果在图6中描述。溶出速率从本文实施例可见，使用本发明的至少部分经过薄膜包衣的含钙化合物、组合或组合物用于生产片剂可得到非常迅速地释放含钙化合物的片剂。因此，根据欧洲药典/美国药典(桨式，50rpm的溶出介质1000ml的0.1MHC1,含0.04%的西曲溴铵，37。C)的体外溶出试验测量，含转化合物的至少60%在30分钟内从片剂释放，含钙化合物的至少70%在30分钟内从片剂释放，含钙化合物的至少80%在30分钟内从片剂释放，含钙化合物的至少60%在20分钟内从片剂释放，含钙化合物的至少70%在20分钟内从片剂释放，含钙化合物的80%在20分钟内从片剂释放，含钙化合物的至少60%在IO分钟内从片剂释放，含钙化合物的至少70%在IO分钟内从片剂释放，含钙化合物的80°/。在10分钟内从片剂释放。在本文的实施例中，根据欧洲药典/美国药典，使用溶出设备2(桨式设备)和50rpm的桨速进行溶出分析。溶出介质是含0.04。/。(w/v)的阳离子表面活性剂西曲溴铵的0.1MHC1，在0.1NHC1中的0.04%(w/v)西曲溴铵的浓度水平限定了临界胶束浓度。西曲溴铵的添加是为了降低表面张力。本发明实施例1和2的溶出速率通常非常迅速，并且在10分钟后约90%已经溶出。相比之下，两个参考例的溶出速率非常缓慢，在10分钟后仅仅有17到42%w/w溶出。在包含本发明的至少部分经过薄膜包衣的含钙化合物、组合或组合物的组合物中的其它组分如上所述，除了至少部分经过薄膜包衣的含钙化合物、组合或组合物之外的其它组分可被引入到本发明的组合物中。因此，可存在一种或多种活性物质，诸如例如治疗活性物质和/或营养物，包括维生素，诸如例如维生素D，包括维生素D2和D3，维生素B维生素K，及其衍生物。另外，可引入一种或多种可药用的赋形剂(描述如下的适当例子)或添加剂。还可在本发明的组合物中存在一种或多种调味剂、掩味剂、感官改进剂、酸化剂、包括人工甜味剂和高强度甜味剂的甜味剂。本发明的至少部分经过薄膜包衣的含钙化合物、组合或组合物，以及包含这些含钙化合物、组合和组合物的药物组合物的制备本发明还提供了制备本发明的至少部分经过薄膜包衣的含钙化合物的方法，该方法包括将包含一种或多种水溶性物质和一种或多种聚合物的包衣组合物施用到含钙化合物上。为此目的，重要的是注意到为了获得令人满意的结果，使用的包衣组合物和/或制粒液含有两种组分的混合物或溶液。当施用在一种和相同的包衣组合物或制粒液中时，实现协同效应，并且这能够制备具有适当性质的含极细Ca的片剂。如上文提及的，两种组分特别是水溶性的，以提供水溶性薄膜，并且在施用前通常溶于水介质特别是水中。从本文实施例可见，包衣组合物或制粒液还可含有其它物质，诸如例如人工甜味剂。通常，水溶性物质和聚合物分散在或溶解在溶剂诸如含水溶剂或有机溶剂中。在特定实施方案中，溶剂是含水溶剂。如上文提及的，一种或多种活性物质、一种或多种可药用赋形剂和/或一种或多种添加剂可包含在包衣组合物中。在一个实施方案中，包括高强度甜味剂的甜味剂、着色剂、芳香剂、酸化剂、调味剂等被添加到溶剂中。通常，包衣组合物的施用通过喷雾、熔化或喷雾干燥，使用流化床、喷雾干燥、熔化制粒、挤出、高剪切混合、或旋转加工进行。流化床工艺的相关实施方案从本文实施例可见，特定的实施方案涉及其中包衣组合物使用流化床施用的方法。为此目的，观察到以下-通过在GlattGPCG3中试规模模型中顶端喷雾流态床包衣和聚结制备本发明的组合物，所述模型具有用于以下工艺参数的一般设置值投料量3-5kg(3-3.5kg)制粒入口温度45-卯。C(45和80°C)200-800克(200-400克)40-120g/分钟(40-100g/分钟)1.5巴80-90。C(80。C)45。C42。C除非另有说明，在所有试验中使用得自法国ScoraWatrigantSA的Scoralite1B。如果在流化床加工之前已经将水溶性填料(水溶性物质)添加到干燥的含钙化合物时，则多元醇或碳水化合物已经在210pm(70目)过筛。或者，可对水溶性填料进行研磨以使块状物和聚结体破碎。碳酸钙和木糖醇的粉末掺混物在KenwoodMajor中以4的混合强度混合2分钟，然后转移到GPCG3流化床。在流化床工艺后的流化床颗粒状物在1.4mm(12目)过筛，然后与调味剂颗粒状物和硬脂酸镁掺混，并且使用14mm的标准凹面冲压机进行压片。除非另有说明，在所有试验中使用的碳酸钙的品种是Scoralite1或Scoralite1B主流。该品种适于流化床流化和包衣，因为其由离散的立方形或伪立方形晶体组成，粒度为5-20pm，并且具有在0.2到0.6g/m2范围内的低的比表面积。特定例子可在标题"碳酸钙"下和本文实施例中找到。本发明包括含钙化合物的粒子或晶体的包衣和聚结。如图1所示，由高水溶性薄膜组成的包衣至少部分地包覆含钙化合物的表面。图1A表示本发明实施例1的至少部分经过薄膜包衣和聚结的碳酸钙晶体。制粒液量喷雾速率喷雾雾化压力干燥入口温度终点温度干燥终点温度冷却没有添加任何填料赋形剂，单独的碳酸钙使用由共聚维酮(例如PVPVA64)和木糖醇组成的包衣溶液进行包衣和聚结。该图使用1500X的放大率表示在碳酸钙晶体上的至少部分包衣。从该图可知，颗粒状物包含极少的细粒和粒度最多为400)im的颗粒。可注意到亚微粒子被包埋或固定到碳酸钙晶体或颗粒表面上。包埋的亚微粒子的化学通过在SEM照相期间的能量散射光谱学核对。该分析揭示了，与从包括亚微粒子之间的表面的较大表面积的平均读数相比，亚微粒子具有较高的碳密度。还注意到亚微粒子在更高的放大率下融化，因为从显微镜内的电子束中生成的热所致。图7A和7B表示在1500X和5000X放大率下的SEM照片。图1B表示Ny匿edPharma的欧洲申请EP-A-1128815的颗粒状物，其由碳酸钙(74.5%)、山梨醇(23.3%)和共聚维酮(2.2%)组成，其中在中试规模的GPCG流化床中的制粒步骤中使用了28%的共聚维酮溶液。在由PVPVA64组成的细网络或筛形式中可注意到粘合机制，其将碳酸钙晶体粘合在一起。可注意到得自碳酸钙的大量细粒材料与较大的不规则的山梨醇粒子在一起。因此，在制粒液中使用单独的共聚维酮在颗粒中产生不同的粘合机制，其中没有证据表明在流化床制粒步骤期间发生包衣作用。也没有在碳酸钙的晶体表面上包埋亚微粒子的证据。如上文提及的，制剂工作的焦点是生产更小和更致密的咀嚼片剂或优选熔化制剂，其具有极好的感官性质。制剂将充分聚结，在较低制片压力下充分压縮'，从而得到易碎性低于2%的片剂。目标是包含1250mg的碳酸钙的约1400mg的片重，和14毫米的片剂直径。流化床制粒试验揭示了制粒液(即包衣组合物)的组成对于实现令人满意的聚结和促进片剂在低制片压力下的压縮是关键性的，所述片剂表示出低于2%的易碎性。当在没有任何赋形剂下单独的碳酸钙使用28%的共聚维酮溶液或50。/。的木糖醇溶液进行制粒，获得不成功的聚结。当从这些颗粒状物制备片剂时同样获得不成功的片剂压縮。令人惊讶地是，人们发现当在制粒液(即包衣组合物)中聚维酮K30或共聚维酮作为聚合物(具有粘合性)的例子以及木糖醇作为水溶性物质(即水溶性添加剂)的例子的双水平下表示出协同效应。首先，在流化床制粒步骤中，使用极少的细粒材料实现非常迅速的聚结，并且具有如下的较窄粒度分布范围D(v,0.1)=30-90jamD(v,0.5)=130-350,D(v,0.9)=280-800在MalvernMastersizerS长工作台设备上进行粒度分析，其中D(v，0.1)、D(v,0.5)和D(v,0.9)给出以体积计的10%、50%和90%的粒子具有低于给定的粒度值的粒度。在必须有的实施例中完成的较窄粒度分布范围的特征在于低于2.0的低跨度值。跨度值被换算成[D(v,0.9)-D(v，0.1)]/D(v，0.5)，与维生素D3的平均粒度和粒度分布符合的狭窄的粒径分布和平均粒度被认为在希望在片剂中引入维生素D的情况下为了确保维生素D3在二级颗粒状物或制片终混合物中的均一性是重要的。其次，当基于在制粒液中的聚合物型粘合剂和水溶性填料的颗粒状物被压縮成片剂时可观察到协同效应。与在制粒液中仅仅使用一种组分的制剂相反，获得了极好的压縮曲线。压缩曲线在旋转压片机(ManestyB3B)上进行压縮曲线，该旋转压片机装有压实力监视器以测量制片压力。片剂压縮曲线通过将以牛顿(N)为单位的抗碎强度对以千牛顿(kN)为单位的相应制片压力绘图画出。在10、14、18、22和26kN的制片压力下从五个片剂测量平均抗碎强度。令人满意的压縮曲线的特征在于在整个制片压力范围内的线性曲线，并且在低制片压力下可生产具有令人满意的抗碎强度和易碎性的片剂。在必然伴有的实施例中描述的许多制剂实现了，在6到14kN的低制片压力下生产的片剂具有在30-60N范围内的抗碎强度，和低于2%的易碎性。钙片剂的感官评价使用由选出的7名评定员组成的感官小组来检查咀嚼片剂和熔化片剂之间，在貯檬味调味剂强度、片剂在口内的溶解度，和片剂残余物对牙齿的粘着和粘性方面的差别。各个状态下的强度通过在视觉类似物比例上的得分绘图。在受控环境下在感官实验室中进行试验。特定样品的各自评定由每名评定员进行两次。使用具有95%置信水平的ANOVA和具有5%显著性水平的Tukey'sHSD试验检测统计学差异，以对平均值进行区别。分别使用Compusense4.0和Statgraphics4.0进行数据登记和统计分析。相对于两个参考和比较实施例，测量了本发明的两种组合物的所有三种参数。两个参考例基于两个直接可压縮碳酸钙的商业品种，其声明当被引入咀嚼片中时具有改进的感官品质。在图5中描述了该结果，图5表示得自本发明的实施例3和4以及参考例3和4的感官分析结果。本发明的两个实施例与两个参考例，在增加的柠檬味调味剂强度、水溶性更好和在口内粘着剂降低方面具有统计显著差异。本文使用的所选术语的定义术语"包衣的"是指其至少部分地包覆已经历包衣和聚结过程的单个颗粒或晶体的均一层。图1A给出了包衣和聚结的碳酸钙晶体的视觉描述。术语"颗粒材料"与颗粒状物或简直颗粒状物同义。术语"配制"是指在使用所述组合物制备药物中，赋形剂、载体、媒介物、溶剂、共溶剂、防腐剂、着色剂、调味剂等的选择。在本发明的背景下，术语"可药用的赋形剂"是用来表示任何的惰性材料，所谓惰性是指该材料本身基本上不具有任何的治疗和/或预防作用。可将可药用的赋形剂添加到活性药物中，从而有可能获得具有可接受的技术性能的药物制剂。在本发明的背景下，术语"释放"在体外溶出试验中使用时是指溶出。含钙化合物在根据本发明制备的颗粒状物中包含的含钙化合物是具有生理学耐受性的含钙化合物，其具有治疗和/或预防活性。钙对体内的许多关键作用是必不可少的，其为离子化钙和钙复合物形式(CampellAK.CIinSci1987;72:1-10)。细胞行为和发育通过钙进行调节，钙与肌钙蛋白结合控制肌肉收縮和松弛(EbashiS.ProcRSocLond1980;207:259-86)。牵丐选择性通道是细胞膜的普遍特征，神经组织的电活性和神经分泌颗粒的放电是胞内和胞外的钙水平之间的平衡的函数(BurgoyneRD.BiochimBiophysActa1984;779:201-16)。激素的分泌以及关键酶和蛋白质的活性取决于钙。最终，作为磷酸钙复合物的钙赋予骨骼以刚性和强度(BoskeyAL.Springer,1988:171-26)。因为骨占身体总钙的超过99%，因此骨骼钙还起到作为钙的主要的长期储库的作用。钙盐诸如例如碳酸钙用作钙的来源，特别是对于患有骨质疏松症和处在骨质疏松症危险中的患者。另外，碳酸钙在抗酸剂片剂中用作酸中和剂。如上所述，钙在哺乳动物体内，特别是人体内具有许多重要的作用。另外，在许多动物模型中，长期的低钙摄取导致骨质减少。骨质减少对松质骨的影响大于对皮层质骨的影响，并且不能通过钙的增补完全逆转。如果动物生长时钙摄取减少则导致发育不良。在早产的人新生儿中，钙摄取越高，则骨骼钙增加提高越大，如果增加足够高，可与妊娠期钙潴留相等。在生长过程中，长期钙质缺乏引起佝偻病。在青春期前后的健康儿童中增补钙都导致增加骨质量。在青少年中，钙摄取越高，则钙潴留越大，在月经初潮刚刚过后具有最高的钙潴留。合起来，这些数据暗示了在认为摄取足够钙的儿童和青少年中，通过增补含钙的膳食可以优化骨的峰质量。涉及在生长过程中优化钙在骨骼中沉积的机制是未知的。它们大概是矿化过程的固有性质，如果钙供应高，则所述矿化过程确保类骨质(osteoid)的最佳钙化。在钙质缺乏中影响生长发育不良的因素还是未知的，但是明显牵涉调节骨骼大小的生长因子。在成人中，钙增补将降低年龄相关性骨损失的速率(Dawson-HughesB.AmJClinNut1991;54:S274-80)。钙增补对于不能和不会从食物中实现最佳钙摄取的个体来说是重要的。另外，钙增补在预防和治疗骨质疏松症等中是重要的。另外，f丐还具有抗结肠内癌的作用。数个初步研究已经表明高钙饮食或摄取钙增补剂与减少的结肠直肠癌有关。有越来越多的证据表明钙与阿司匹林(ASA)及其它非甾体抗炎药(NSAIDS)结合可减少结肠直肠癌的危险。最近的研究表明钙可减轻经前期综合征(PMS)。一些研究人员相信钙调节的破坏是PMS症状发展过程中的基础因素。在一项研究中，在由全美中选出的绝经前妇女组成的466人小组中，一半妇女跟踪三个月经周期并在整个周期中每天给予1200毫克的钙增补剂。最终结果表明接受安慰剂的妇女中有48%患有PMS相关症状。而接受钙片的妇女中只有30%患有PMS相关症状。钙盐诸如例如碳酸钙用于片剂中，并且由于需要高剂量的钙，这种片剂通常是咀嚼片形式。配制例如含有钙盐并具有令人愉快的味道和可接受的口感且没有似白垩性的支配味道或特征的咀嚼片是一项挑战。用于本发明的含钙化合物可以是例如双(氨基乙酸)钙、乙酸钙、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、柠檬酸苹果酸钙、comate钙、氟化钙、葡乳醛酸钙(calciumglubionate)、葡萄糖酸钙、甘油磷酸钙、磷酸氢钙、羟磷灰石钙(calciumhydroxyapatite)、乳酸钙、乳糖酸钙(calciumlactobionate)、乳糖葡萄糖酸钙(calciumlactogluconate)、磷酸l丐、氧脯氨酸钙(calciumpidolate)、硬脂酸钙和磷酸三钙，或其混合物。其它的钙来源可能是水溶性钙盐，或诸如海藻酸钙、钙-EDTA等的复合物或含钙有机化合物诸如例如有机磷酸钙。不鼓励使用骨粉、白云石及其它未精炼钙来源，因为这些来源可能含有铅及其它有毒污染物。然而这种来源如果被纯化到所需程度则也可使用。含钙化合物可单独使用或与其它的含钙化合物组合使用。特别感兴趣的是双(氨基乙酸)钙、乙酸钙、碳酸钙、氯化鈣、拧檬酸钙、柠檬酸苹果酸钙、cornate钙、氟化钙、葡乳醛酸钙、葡萄糖酸钙、甘油磷酸钙、磷酸氢钙、羟磷灰石钙、乳酸钙、乳糖酸钙、乳糖葡萄糖酸钙、磷酸钙、氧脯氨酸钙、硬脂酸钙和磷酸三钙。还可以使用不同的含l丐化合物的混合物，从本文的例子显然可知，碳酸钙特别适用作含钙化合物，并且碳酸钙具有高的钙含量。特别感兴趣的是碳酸钙。通常，根据本发明制备的片剂含有的含钙化合物的量相当于约100到约1000mgCa，诸如例如约150到约800毫克，约200到约700毫克，约200到约600毫克，或约200到约500毫克Ca。碳酸钙碳酸,丐可具有三种不同的晶体结构方解石、文石和球文石(vaterite)。在矿物学上，这些是特定的矿物相，它们涉及晶体结构中钙、碳和氧原子的不同排列。这些不同相影响晶形的形状和对称性。例如，方解石以四种不同的形状获得偏三角面体、棱柱体、球体和菱形体，并且文石晶体可作为例如离散的或集簇的针状形状获得。还可获得其它的形状，诸如例如立方体形状(Scoralite1A+B，得自Scora)。如本文的例子所示的，碳酸钙的特殊的适合性在于碳酸钙具有60jim或更低的平均粒度，诸如例如50(im或更低，或40iam或更低。另外，碳酸钙的感兴趣的性质是具有低于2g/mL的松密度。碳酸钙2064Merck(得自Merck，Darmstadt,Germany)具有10-30jam的平均粒度，0.4到0.7g/mL的表观松密度和0.3m2/g的比表面积；碳酸f丐2069Merck(得自Merck，Darmstadt,Germany)具有约3.9jim的平均粒度，0.4到0.7g/mL的表观松密度；Scoralite1A(得自ScoraWatrigantSA，France)具有5到20|am的平均粒度，0.7到1.0g/mL的表观松密度和0.6m2/g的比表面积；Scoralite1B(得自ScoraWatrigantSA，France)具有10-25(im的平均粒度，0.9至U1.2g/mL的表观松密度和0.4到0.6m2/g的比表面积；Scoralite1A+B(得自ScoraWatrigantSA，France)具有7-25|am的平均粒度，0.7到1.2g/mL的表观松密度和0.35到0.8m2/g的比表面积；PharmacarbIX(得自Chr.HansenMahawah，NewJersie)L具有12-16pm的平均粒度，1.0至U1.5g/mL的表观松密度和0.7m2/g的比表面积；SturcalH具有约4jLim的平均粒度，0.48到0.61g/mL的表观松密度；SturcalF具有约2.5)im的平均粒度，0.32到0.43g/mL的表观松密度；SturcalM具有7^Lm的平均粒度，0.7至(J1.0g/mL的表观松密度和1.5m2/g的比表面积；Mikhart10、SPL、15、40禾口65(得自Prove歸le，Prove織le，France):Mikhart10具有10pm的平均粒度，MikhartSPL具有20fim的平均粒度，Mikhart15具有17|_im的平均粒度，Mikhart40具有30nm的平均粒度，1.1至U1.5g/mL的表观松密度；Mikhart65具有60nm的平均粒度，1.25至ij1.7g/mL的表观松密度；HubercalElite500(得自J.M.HuberCorp.,USA)具有5.8pm的平均粒度，1.8mVg的比表面积；HubercalElite500(得自J.M.HuberCorp.,USA)具有8.2jum的平均粒度，1.3m2/g的比表面积；Omyapure35(得自OmyaS.A.S，Paris,France)具有5-30fim的平均粒度，和2.9mVg的比表面积；SocalP2PHV(得自Solvay,Brussels,Belgium)具有1.5pm的平均粒度，0.28g/mL的表观松密度和7.0m2/g的比表面积；CalciPure250Heavy、CalciPure250ExtraHeavy禾卩CalciPureGCCHD212具有10-30jim的平均粒度、0.9-1.2g/ml的表观松密度和0.7m2/g的比表面积(得自ParticleDynamicInc.,St.Louis,Montana)。在根据本发明制备的片剂中，含钙化合物的含量为约40%到约100%w/w，诸如例如约45%到约98%w/w，约50%到约95°/。w/w，约55%到约90%w/w，或至少约60%w/w，至少约65°/。w/w，至少约70%w/w，至少约75%w/w，至少约80%w/w或至少约85%w/w。通常，用于治疗和预防目的钙的剂量为每天约350毫克(例如新生儿)到约1200毫克(授乳妇)。片剂中含钙化合物的量可以进行调节使得片剂适用于每天给药l-4次，优选每天1或2次。如上所述，根据本发明的方法获得的颗粒状物可以就这样使用，但是，其还可非常适用于被进一步被制成诸如例如片剂、胶囊或小袋(sachets)的固体剂型。所属
技术领域：
的专业人员将知道如何调整组成和不同的工艺参数以获得所需的含钙产品。在本发明的一个实施方案中，试图将通过本发明方法获得的颗粒状物生产成片剂。经常有必要添加一种或多种可药用的赋形剂(例如润滑剂)以免所得颗粒状物的粘结和/或提高所得颗粒状物的流动性。因此，所述方法还可包括将获得的颗粒状物与一种或多种可药用的赋形剂混合的步骤。当希望包括含钙化合物之外的其它活性物质时，该方法还可包括添加一种或多种治疗、预防和/或诊断活性物质到所得颗粒状物中的步骤。这种物质包括一种或多种营养物质，诸如例如一种或多种维生素或矿物质。在具体的实施方案中，另外的活性物质是维生素D族，诸如例如D3维生素、D2维生素或其衍生物。维生素D族或其它活性物质根据本发明获得的颗粒状物以及片剂可包括另外的治疗和/或预防活性物质。特别感兴趣的是一种或多种维生素D族化合物。非限制性例子是得自Roche的干燥维生素D3，100CWS，和得自BASF的干燥维生素D3100GFP。根据本发明制备的颗粒状物以及片剂可包括另外的治疗和/或预防活性物质，或者其可含有一种或多种营养物质，诸如例如一种或多种维生素或矿物质。特别感兴趣的是例如维生素B、维生素C、维生素D和/或维生素K，以及矿物质诸如例如锌、镁、硒等等。特别感兴趣的是一种或多种维生素D族化合物，诸如例如维生素D2(麦角钙化甾醇)和维生素D3(胆钙化甾醇)，包括得自Roche的干燥维生素D3，100CWS和得自BASF的干燥维生素D3100GFP。除了维生素D对钙和骨骼的作用之外，维生素D参与调节体内几种重要系统。维生素D的作用通过主要在肾中产生的1，25-(OH)2维生素D与维生素D受体(VDR)形成的复合物在基因组处用药治疗。维生素D受体广泛分布在许多细胞类型中。1，25-(OH)2维生素D/VDR复合物在细胞分化和免疫系统中具有重要的调节作用。一些作用可能依赖于某些组织而不是肾的能力，从而局部产生l，25-(OH)2维生素D，并起副分泌剂的作用(AdamsJSetal.结束ocrinology1996;137:4514-7)。在人体中，维生素D缺乏引起儿童佝偻病和成人软骨病。基础异常是由成骨细胞调节的类骨质的矿化速率延迟(PeacockM.LondonLivingstone,1993:83-118)。不清楚这种延迟是否是由于成骨细胞中l,25-(OH)2维生素D依赖性机制的破坏或由于钙和辅助磷酸盐供应减少以致于吸收障碍或两者兼而有之。伴随矿化延迟，具有钙和磷酸盐供应的减少，伴有低钙血症和低磷酸盐血症的严重继发性甲状旁腺功能亢进和骨更新增加。维生素D不足，作为维生素D缺乏症的临床前阶段，还引起钙供应减少和继发性甲状旁腺功能亢进，虽然比发现维生素D缺乏症时的程度轻微些。如果这种状态长期保持，则导致骨质减少。该钙不足状态的生化过程基础大概是由于1，25-(OH)2维生素D的底物25-OHD的减少所致的1，25-(OH)2维生素D的水平不适当(FrancisRMetal.EurJClinInvest1983;13:391-6)。维生素D不足的状态最通常在老年人中发现。随着老年化，由于日光暴露降低和可能的皮肤合成降低，血清25-OH维生素D减少。另外，在老年人中，该状况由于钙摄取减少和似是而非的钙吸收减少而加重。随着老年化，肾作用的降低产生肾l,25-(OH)2维生素D生产的减少可能是起作用的因素。许多研究针对维生素D增补对老年人骨损失的作用。一些老人没有增补钙，其它人增补钙。从研究看出，尽管维生素D增补是逆转缺乏和不足所必需的，但是当考虑骨骼时，提供钙增补就更显得重要了，因为主要的骨骼缺陷是钙质缺乏。在基于临床试验的文献中，新近的发现暗示了老年人患者需要更高剂量的维生素D的趋势(CompstonJE.BMJ1998;317:1466-67)。每年注射150.000-300.000IU维生素D(相当于每天约400-800IU)的开放伪随机研究表明，总体骨折速率明显减少，但是在治疗患者中臀骨折的速率不明显减少(HeikinheimoRJetal.CalcifTissuelnt1992;51:105-110)。从以上可知，钙和维生素D的组合是感兴趣的。钙和维生素D3的每日推荐齐U量(RDA)如下(EuropeanCommission，ReportonosteoporosisintheEuropeanCommunity.Actionforprevention.OfficeforofficialPublicationsoftheEuropeanCommunities,Luxembourg1998):<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>*,丐的RDA随国家与国家之间的不同而有差异并且正在许多国家中进行再次评价。维生素D对潮湿非常敏感并且经历降解。因此，维生素D通常在保护基质中进行给药。因此，当制备含有维生素D的片剂时，非常重要的是在压片步骤中施加的压縮力不降低基质的保护作用，从而不损害维生素D稳定性。为此目的，在还在组合物中添加维生素D的情况中，在根据本发明制备的颗粒状物或片剂中不同成分的组合被证明是非常适当的，因为有可能在压片过程中采用相对低的压縮力并仍然达到具有适当的机器强度(抗碎强度、易碎性等)的片剂。在具体的实施方案中，本发明提供可片剂，其包括i)含钙化合物作为活性物质，ii)维生素D，和iii)任选的一种或多种可药用的赋形剂或活性物。更具体地，片剂可包括i)至少200mg的含钙化合物(正常范围200-1500mg)，ii)至少5pg的维生素D(正常范围5-100吗-l)ig=40IU)，和iii)任选的一种或多种可药用的赋形剂或活性物。在具体的实施方案中，本发明提供片剂，其包括i)约50%到约90%w/w的含l丐化合物，ii)约0.00029%到约0.0122%w/w的维生素D，和iii)任选的一种或多种可药用的赋形剂或活性物，条件是各成分的总量相当于约100%w/w。特别地，片剂可包括i)约50%到约90%w/w的含钙化合物，ii)约5到约40y。w/的甜味剂，iii)约0.12%到约4.9%w/w的维生素D,包括保护基质，W)任选的一种或多种可药用的赋形剂或活性物，条件是各成分的总量相当于约100%w/w。其它活性成分例子包括异黄酮类、维生素K、维生素C1、维生素B6和低聚糖如菊粉和低聚果糖。异黄酮类表现出弱的oestrogenic作用，因此可以增加绝经后妇女的骨密度。异黄酮类得自美国伊利诺斯州的ADMNutraceutical的商品名Novasoy400。Novasoy400含40%的异黄酮并且通常以足够提供25到100mg异黄酮/剂量的量被使用。异黄酮类可被包含在第二颗粒状物中；然而，因为Novasoy400是具有相对内聚性的粉末，优选将其包含在第一颗粒状物中以保证其是均匀分布的。维生素K(更特别是维生素Kl)可改善骨形成的生化标记和骨密度，并且较低浓度的维生素K已经与低的骨矿物密度和骨折有关。VitaminK，得自Roche，作为干燥的维生素K，5%SD，是含有5%维生素Kl的干燥物质。维生素K通常以足够提供0.05到5mg维生素Kl/剂量的量被使用。维生素C和维生素B6(得自Roche，Takeda和BASF)在胶原蛋白形成中作为辅因子，胶原蛋白是骨有机基质的主要成分。维生素C和维生素B6通常以分别足够提供60到200mg维生素C/剂量和1.6到4.8mg维生素B6/剂量的量被使用。低聚糖已经表现出促进和增加钙吸收，并且通常以足够提供'0.3到5g低聚糖/剂量的量被使用。通常希望每天给用至少5g的低聚糖以促进钙吸收和获得生物前作用。当使用活性成分时，其作为全部颗粒状物的次要部分，如维生素D，通常优选生产这种组分和颗粒状物的预混合物，然后将该预混合物和剩余的所需量的颗粒状物混合。Thisensuresuniformdistributionoftheminorcomponentinthe颗粒状物.可药用的赋形剂在本发明的背景下，术语"可药用的赋形剂"是用来表示任何的惰性材料，所谓惰性是指该材料本身基本上不具有任何的治疗和/或预防作用。可将可药用的赋形剂添加到活性药物中，从而有可能获得具有可接受的技术性能的药用组合物。在压縮成片剂之前，含钙化合物通常与一种或多种可药用的赋形剂混合。这种赋形剂包括通常在配制固体剂型中使用的那些，诸如例如添加剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、调味剂、着色剂(包括甜味剂)、pH调整剂、缓冲剂、稳定剂等等。在下文中给出适用于本发明片剂中的赋形剂的例子。<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>适当的甜味剂的例子包括右旋糖、赤藓醇、果糖、甘油、葡萄糖、肌醇、异麦芽酮糖醇(isomalt)、异麦芽酮糖(isomaltulose)、乳糖醇、乳糖、麦芽糖醇、麦芽糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、塔格糖、海藻糖、木糖醇等等。山梨醇，如分别得自RoquetteFreres、Cerestar和SPIPolyolsInc.的NeosorbP100T、SorbidexP166B0和Sorbogem细晶山梨醇，得自RoquetteFreres的MaltisorbP90(maltito1)，得自Danisco甜味剂的木糖醇CM50、FructofmCM(果糖)和LactitolCM50，分别得自Palatinit、AriaFoods和Roquette、Freres的IsomaltST-PF禾口palatinose(异麦芽酮糖醇)、GaioTagatose和Manitol。山梨醇具有0.55的增甜效果(与蔗糖相比)；麦芽糖醇具有《1的增甜效果；木糖醇具有等于1的增甜效果，异麦芽酮糖醇具有<0.5的增甜效果，等等。在选择单独的甜味剂时增甜效果是重要的。因此，如果需要降低的片剂重量和体积，适于选择具有高增甜效果的甜味剂。人工甜味剂丁磺氨钾、埃利坦(alitame)、天冬甜素、环己烷氨基磺酸、环己烷氨基磺酸盐(例如环己烷氨基磺酸钙、环已垸氨基磺酸钠)、新橙皮苷二氢查耳酮、新橙皮苷盐酸盐、糖精、糖精盐(例如糖精铵、糖精钙、糖精钾、糖精钠)、三氯蔗糖、索马甜(thaumatin)及其混合物。调味剂杏、柠檬、柠檬/酸橙、酸橙、橙、橘子，诸如得自Firmenich,Kerpen,Germany的杏501.110AP0551、拧檬501.051TP0551、拧檬501.162AP0551、梓檬/酸橙501.053TP0551、酸橙501.054TP055I、橙501.071AP0551、橙TP0551、橙501.434P0551、橘子501.AP0551、拧檬Durarome501.282TDH091，或得自TasteTech,Bristol,England的多汁柠檬味T3602,或者得自GivaudanSchweizAG,Kemp他al，Schweiz的柠檬酸橙味Permseal11029-31、柠檬味Permaseal12028-31、貯檬味Ultradseal96918-71，或者得自Frey+LauGmbh,Henstedt-Ulzburg，Germany的拧檬味粉末605786、柠檬味粉末605897。崩解剂海藻酸-海藻酸盐、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、交聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、纤维素衍生物诸如低取代的羟丙基纤维素(如得自Shin-EtsuChemicalCo.的LH11、LH20、LH21、LH22、LH30、LH31、LH32)和微晶纤维素、离子交换树脂钾或钠、聚丙烯酸、玻璃纤维增强聚碳酸酯塑料(polycarbofil)、聚乙二醇、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯垸酮(例如PolyvidonCL、PolyvidonCL-M、KollidonCL、PolyplasdoneXL、PolyplasdoneXL-10);羧甲基淀粉钠(例如Primogel⑧和Explotab)、交联羧甲基纤维素钠(即交联的羧甲基纤维素钠盐；如Ac-Di-Sol)、淀粉羟基乙酸钠、淀粉(例如马铃薯淀粉、玉米淀粉、米淀粉)、预胶化淀粉。本领域技术人员应该理解希望可压縮片在30分钟内崩解，更希望在15分钟内崩解，最希望在5分钟内崩解；因此，使用的崩解剂优选引起片剂在30分钟内，更优选在15分钟内，最优选在5分钟内崩解。泡腾剂(例如碳酸氢钠(碱金属，碱土金属的碳酸盐)和柠檬酸(酒石酸、富马酸等等)的混合物)。助流剂和润滑剂可包括助流剂和润滑剂，诸如硬脂酸、硬脂酸金属盐、滑石、蜡和高熔点甘油酯、氢化植物油、胶态二氧化硅、十八垸基富马酸钠、聚乙二醇和烷基硫酸盐。适当的润滑剂包括滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、氢化植物油等等，优选使用硬脂酸镁。添加剂/稀释剂/粘合剂糊精、麦芽糖糊精(例如Lodex⑧5和Lodex⑧10)、右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、赤藓醇、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、乳糖(例如喷雾干燥的乳糖、cc-乳糖、(3-乳糖、Tabletose⑧、各种级别的Pharmatose⑧、Microtose或Fast-Floe)、麦芽糖醇、麦芽糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、塔格糖、海藻糖、木糖醇、低取代的羟丙基纤维素(例如，得自Shin-EtsuChemicalCo.的LH11、LH20、LH21、LH22、LH30、LH31、LH32)、微晶纤维素(例如，各种级别的Avicel,诸如AvicelPHI01、AvicelPH102或AvicelPHI05、ElcemaP100、Emcocel、Vivacel、MingTai⑧和Solka-FIoc)、淀粉和改性淀粉(例如马铃薯淀粉、玉米淀粉、米淀粉、预胶化淀粉)、聚乙烯吡咯垸酮(如得自BASF的Kollidon25、30和90F，和得自ISP的PlasdoneK-12、K17、K-25、K-30和K-90)，作为聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物的聚维酮(如得自BASF的PVPVA64,和得自ISP的PlasdoneS-630)、琼脂(例如海藻酸钠)、磷酸氢l丐、磷酸钙(例如碱式磷酸钙、磷酸氢钙)、硫酸钙、羧烷基纤维素、dextrate、磷酸氢钙、明胶、阿拉伯树胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、碳酸镁、氯化镁、甲基纤维素、聚乙二醇、聚氧化乙烯、多糖(例如右旋糖苷、大豆多糖)、碳酸钠、氯化钠、磷酸钠。上述的一些物质还属于适用于本发明的聚合物组(参见以下段落)。特别地，这适用于淀粉或改性淀粉(如马铃薯淀粉、玉米淀粉、米淀粉、预胶化淀粉)，聚乙烯吡咯垸酮，共聚维酮或聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物，琼脂(例如海藻酸钠和聚乙二醇海藻酸盐)，羧烷基纤维素，白明胶，阿拉伯树胶，羟基丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，多糖例如菊粉，右旋糖酐，大豆多糖。表面活性剂/增强剂可釆用表面活性剂，诸如非离子型(例如，聚山梨酯20、聚山梨酯21、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯61、聚山梨酯61、聚山梨酯65、聚山梨酯80、聚山梨酯81、聚山梨酯85、聚山梨酯120、脱水山梨醇单异硬脂酸酯、脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇倍半油酸酯、脱水山梨醇三油酸酯、甘油单油酸酯和聚乙烯基醇)；阴离子型(例如多库酯钠和十二烷硫酸钠)；阳离子型(例如苯扎氯铵、苄索氯铵和溴化十六垸基三甲铵；脂肪酸、脂肪醇和脂肪酸酯，例如油酸乙酯、油酸钠、月桂酸、月桂酸甲酯、油酸、癸酸钠；琥珀酸二辛酯磺酸钙、琥珀酸二辛酯磺酸钾、十二烷基三甲基溴化铵、十六垸基三甲基溴化铵、三甲基十四烷基溴化铵、polyoxyehtylene醚(polyoxyehtylene-9-月桂基醚)、十二烷基硫酸钠、琥珀酸二辛酯磺酸钠、月桂酸钠、5-甲氧基水杨酸钠、水杨酸钠；胆汁盐，例如去氧胆酸钠、去氧胆酸、胆酸钠、胆酸、甘胆酸钠、甘油去氧胆酸钠(sodiumglycodexoycholate)、牛磺胆酸钠、牛磺脱氧胆酸钠；细胞粘着剂，例如外源凝集素(例如番茄凝集素、小麦胚芽凝集素、大荨麻凝集素)；N-酰基氨基酸(特别是N-[8-(2-羟基-4-甲氧基)苯甲酰基]氨基辛酸(4-MOAC)、4-[4-(2-羟基苯甲酰基)氨基]丁酸、N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]-辛酸钠)；磷脂，例如特别感兴趣的是十六基磷脂、二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油、溶血磷脂酰甘油(lysophosphatidylglycerol)、磷脂酰肌醇、1,2-二(2，4-十八二烯酰基)-sn-甘油-3-磷酰胆碱和磷脂酰胆碱类(例如二癸酰基-L-磷脂酰胆碱、二月桂酰基磷脂酰胆碱、二棕榈酰基磷脂酰胆碱、二硬脂酰基磷脂酰胆碱)、溶血磷脂酰胆碱；环糊精，例如/3-环糊精、二甲基-/3-环糊精、7-环糊精、羟基丙基-/3-环糊精、甲基环糊精；特别感兴趣的是二甲基-iS-环糊精；梭链孢酸衍生物，例如牛磺二氢梭链孢酸钠、甘油二氢梭链孢酸钠、磷酸-二氢梭链孢酸钠；特别感兴趣的是牛磺二氢梭链孢酸钠；其它例如甘草酸、癸酸的钠盐，垸烃(例如氮杂环烷)，胺和酰胺(例如N-甲基-吡咯烷酮，氮酮)，氨基酸和改性氨基酸化合物(例如乙酰基-L-半胱氨酸)，多元醇(例如丙二醇、水凝胶)，亚砜(例如二甲基亚砜)，蔽烯(例如香芹酮)，甘草酸铵(ammoniumglycyrrizinate)，玻尿酸，肉豆蔻酸异丙基酯，正月桂基-(3-D-麦芽吡喃糖苷，皂草苷，DL-octanonyl氯化肉毒碱，棕榈酰基-DL-氯化肉毒碱，DL-硬脂酰基氯化肉毒碱，酰基肉毒碱，乙二胺二氢-氯化物，磷酸盐-二氢夫西地酸钠CAP);特别感兴趣的是正月桂基-(3-D-麦芽吡喃糖苷，a1000肽，肽MW〈1(K)0，包括至少6moP/。的天冬氨酸和谷氨酸，分解的蜂皇浆，益生元(prebiotica)，丁酸酯，丁酸，维生素D2，维生素D3，羟基-维生素D3，1.25-二羟基-维生素D3，螺旋藻，蛋白多糖，大豆水解物(soyahydrolysate),细胞溶素，乳酸，二-果糖-酐，vylitolCa-(乳酸盐)，酪蛋白特别是caseinoglycomacropepdde的水解物，负离子化CaC03，乙酰基水杨酸，维生素K，肌氨酸。成膜剂亲水性成膜剂诸如羟丙基甲基纤维素(HPMC)(例如HPMCE5、HPMCE15)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚右旋糖和麦芽糖糊精、得自SeppicS.A.的SepifilmTM禾QSepifilmLP、得自Shin-EtsuChemicalCo的Pharmacoat。膜添加剂乙酰化甘油单酸酯、乙酰基三丁基、乙酰基三丁基柠檬酸酯、乙酰基三乙基柠檬酸酯、苯甲酸苄酯、硬脂酸钙、蓖麻油、鲸蜡醇、氯丁醇、胶态二氧化硅、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、草酸二乙酯、苹果酸二乙酯、马来酸二乙酯、丙二酸二乙酯、富马酸二乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯、琥珀酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二辛酯、甘油、甘油三丁酸酯、甘油三乙酸酯、甘油山俞酸酯、甘油单硬脂酸酯、氢化植物油、卵磷脂、亮氨酸、硅酸镁、硬脂酸镁、聚乙二醇、丙二醇、聚山梨酯、硅氧烷、硬脂酸、滑石、二氧化钛、三醋汀、拧檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、硬脂酸锌、蜡。进一步在以下非限制性例子中说明本发明。实施例根据必然伴有的发明详细说明进行实施例。流化床制粒和干燥在流化床喷雾制粒机中进行，该流化床喷雾制粒机由产品容器和用于使要进行制粒的粉末混合物流化的膨胀室组成。关于设置的细节在前文提及。粉末混合物停留在位于产品容器底部的产品筛上，并且被流化床喷雾制粒机出口侧上的排气滤器限制以防止从膨胀室泄漏。粉末流化所需的气流通过安装在该单元顶部内的吸风机生成。用于流化的空气被位于该设备空气进口内的空气加热器加热到所需温度。粉末混合物通过足够风量被流化，并且将制粒液通过由许多双嘴组成的喷雾器雾化成细小雾滴。喷雾器可将制粒液的雾化喷雾对流添加到由"顶部喷雾"表示的震动粒子上，或者并流添加由"底部喷雾"表示的震动床上。湿粒子通过粒子-粒子接触经历聚结或制粒。在完成适当的聚结之后，中断喷雾操作，将物质干燥并从该单元卸出。通过调整决定性的制剂特征和流化床法的工艺参数，有可能对粉末混合物中的单个粒子进行聚结，速溶化或包衣。除非另作说明，否则使组合物的片重、高强度甜味剂的浓度和种类、调味剂的量和类型、硬脂酸镁的量和所用制片压力标准化，从而便于在制剂之间进行比较。在所有情况下调节制片压力以获得令人满意的低于2%的易碎性。研究了大多数制剂的片剂压缩曲线以研究压縮行为作为制剂变量如碳酸钙晶体涂层中聚合物和水溶性物质的类型和量的函数。水溶性物质如木糖醇和其它多元醇以及碳水化合物占制剂的大部分，所述制剂在流化床聚结和包衣之前被分别分成两个量的制粒液和干粉混合物。表征了颗粒状物和片剂的松密度、粒径和分布、制片压力、抗碎强度、易碎性、片剂密度、片剂多孔性、崩解和溶出。崩解和溶出都根据上文所述的药典欧洲过程进行。仅仅对实施例1、2、3、4，参考例3和4作了溶出试验。<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>参考例1表示在流化床制粒和干燥期间使用28%的共聚维酮溶液作为制粒液的制剂。该制剂在颗粒状物中未聚结得到令人满意的结果，具有太多的细粒材料和较低的平均粒度值。在18kN的高制片压力下将颗粒状物压縮成片剂证明是困难的，得到的片剂具有太低的抗碎强度并且得到具有过高易碎性值的非常易碎的片剂。在参考例2中使用50。/。的木糖醇溶液制剂得到非常差的颗粒状物，其根本不能压缩并且具有100%的易碎性值。本发明的实施例1是碳酸钙，其未添加添加剂并使用由28%共聚维酮和19.7%木糖醇组成的制粒液进行制粒。令人惊讶地是，制粒液中聚合物型粘合剂材料和水溶性填料的组合得到极好的聚结，颗粒状物的D^高达82pm，平均粒度为219nm。本发明的实施例2表示在流化床制粒和包衣之前向粉末混合物中添加少量木糖醇的碳酸钙，并且使用了由28%共聚维酮和29.7%的木糖醇组成的制粒液。得到了自由流动的颗粒状物，有很少的细粒材料，平均粒度为225(im。同样令人惊讶的是如图3所示的实施例1和2的极好的片剂压缩曲线。可见两个实施例中都为线性压縮曲线，在10到14kN范围内的低制片压力下具有低于2%的令人满意的易碎性值。片剂实施例1和2另外的特征在于低的片剂密度值，得到其中保持了令人满意的角高的片剂多孔性的小型片剂。3分钟的极短崩解时间，60秒的短的悬挂片剂逃逸时间和在10分钟后卯。/。w/w溶出的快速溶出速率表明两种制剂具有片剂熔化特征。实施例3和4，参考例3和4使用了两个基于碳酸钙的市售的和粒状品种的参考例(参考例3和4)，以测定这些制剂相对于本发明制剂的基准点。<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>*与制粒液(或薄膜-包衣组合物)有关使用的术语"粘合剂"与术语"聚合物"意义相同。**与制粒液(或薄膜-包衣组合物)有关使用的术语"填料"与术语"水溶性物质"意义相同。使用相同量的调味剂，高强度甜味剂和片剂润滑剂制备了本发明的实施例3和4以及参考例3和4,以比较片剂特征和感官性质。本发明的实施例3和4的特征在于是致密片剂，其表观片剂密度为1.5到1.7g/cm3，这便于配制小型片剂。该片剂的特征还在于具有在30到38。/。范围内的足够高的多孔性值。还可见实施例3和4得到的片剂在9到10kN的低制片压力下具有令人满意的分别为40-50N的抗碎强度和0.5到1.2%的易碎性。片剂进一步的特征在于1-3分钟的快速崩解时间和其中在IO分钟后90。/。w/w溶出的快速溶出速率。实施例4的悬挂片剂逃逸时间仅仅为24秒，这证明了该制剂具有优异的熔化性质。参考例3是得自RoquetteFreres的基于LycatabMineralCC190的片剂。该品种基于得自ScoraWatrigantSA,France的Scoralite品种，其使用10%玉米淀粉的进行制粒。该品种得到致密的片剂，但是崩解时间大于30分钟，IO分钟后钙的溶出仅仅为n%w/w，其不能满足对含钙熔化片剂的体外要求。参考例4是基于得自MerckKgaA，Germany的FormaxxCaC03的片剂，由70%的碳酸钙组成，其通过喷雾干燥法生产。仅仅980mg的碳酸钙可被进入到片剂中以实现1420mg的片重，因为该颗粒状物仅仅含70°/。的碳酸钙。其还是低密度片剂，是由喷雾千燥物质的高多孔性所致。参考例4当与本发明的实施例比较时在崩解和溶出速率方面表现出较差性质。两个参考例都具有较高的悬挂片剂逃逸时间值，这证明了这些制剂不具有烙化性质。通过发明的详细说明标题下所述的感官分析对四种制剂彼此进行比较。四种制剂含相同量和类型的调味剂、高强度甜味剂和片剂润滑剂，除了实施例4中的增甜剂水平不同之外，因为该制剂中具有更高含量的山梨醇。图5显现了对四种制剂进行的感官分析的结果。实施例3和4在图5中用一个星号表示，这两个实施例在所有三种状态下在95%的置信水平下与用两个星号表示的两个参考例具有统计学差别。本发明的实施例3和4在柠檬调味剂方面结果很好，尽管四种制剂含相同量的调味剂。其原因应归于实施例3和4的改进的崩解/分散和调味剂在口内的释放。对照NycomedPharma的欧洲申请EP-A-1128815的钙咀嚼片剂的参考样，试验了本发明的实施例3和4。本发明的两个制剂当与参考片剂比较时都表现出显著縮短的融化分散时间。实施例4具有最好的熔化特征，熔化分散时间为52秒。实施例3和4之间在熔化分散时间方面存在统计学差别。结果在图6中示出。因此，已经表明，与市售的被推荐用于咀嚼片中的碳酸钙品种相比，本发明的组合物具有优异的片剂特征和改进的感官性质。进一步表明，当与基于NycomedPharma的欧洲申请EP-A-1128815的钙片相比，本发明的钙熔化制剂具有显著縮短的融化分散时间。尽管片剂是致密的，但是实现了这些优异性质，并因此还提供了片剂体积和片剂大小/直径的降低。实施例5、6、7、8和9进行了一系列实施例，以改变聚合物(还称作粘合剂材料)和水溶性物质(还称作水溶性填料)之间的比例。聚合物型粘合剂材料在这种情况下是聚维酮K-30，以3.8、9.8、15.8、21.8、和27.9°/。w/w的浓度被添加到制粒液中，其中调节木糖醇的量从而在制粒液中具有50°/。w/w的直定的干物质含量。<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>*与制粒液(或薄膜-包衣组合物)有关使用的术语"粘合剂"与术语"聚合物"意义相同。**与制粒液(或薄膜-包衣组合物)有关使用的术语"填料"与术语"水溶性物质"意义相同。因为颗粒状物中粘合剂含量增加，可看出平均粒度增加。颗粒状物进一步的特征在于表示较窄粒度分布范围的低跨度值。从下表能够看出每片重仅仅含0.5%的聚维酮K-30得到的片剂具有可接受的抗碎强度和易碎性。因为颗粒状物中粘合剂含量增加，因此抗碎强度增加，易碎性值降低。还可看出，因为片剂的粘合剂含量增加，因此崩解和悬挂片剂逃逸时间增加。这应归于在碳酸钙晶体周围存在粘性更大的薄膜，其以轻微的程度降低了水的进入。对于上述一系列的实施例，对于6到26mg的粘合剂(聚维酮K-30)(相当于片剂中0.4到1.8%w/w的粘合剂)含量发现了最高的熔化性质。实施例10、11、12、13、14和15在以下实施例中已经研究了碳酸钙晶体的包衣中添加剂材料的类型的灵活性。<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>**与制粒液(或薄膜-包衣组合物)有关使用的术语"填料"与术语"水溶性物质"意义相同。从结果能够看出可使用多种填料作为碳酸钙晶体包衣中的组分。获得了令人满意的聚结，平均粒度为200到307pm，具有表明较窄粒度分布范围的低跨度值。能够看出制剂得到在1.57到1.66范围内的致密的片剂，具有在32到36%范围内的足够高的多孔性值。使用木糖醇获得的崩解时间和悬挂片剂逃逸时间略高于其它那些，表明木糖醇是包覆碳酸钙晶体的薄膜中的优选填料之一。在8到10kN的低制片压力下获得70到U7N的比较高的抗碎强度和0.1到0.4%的极低的易碎性值。实施例16、17、18和19在以下实施例中己经研究了不同品种的碳酸钙和碳酸钙晶体包衣中不同类型的湿粘合剂材料。<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>*与制粒液(或薄膜-包衣组合物)有关使用的术语"粘合剂"与术语"聚合物"意义相同。**与制粒液(或薄膜-包衣组合物)有关使用的术语"填料"与术语"水溶性物质"意义相同。从以上结果能够看出可使用不同的粘合剂材料作为碳酸钙晶体包衣中的组分。实施例17含丙二醇海藻酸酯，其在片剂中仅仅以0.09。/。的浓度存在。然而其在低浓度下是非常粘的粘合剂，这解释了悬挂片剂逃逸时间高的原因。实施例18和19表明可使用比表面积高达1.5m"g的不同品种的碳酸钙获得在颗粒状物和片剂特征方面的良好结果。实施例20、21、22、23和24进行一系列实施例以改变水溶性物质(还称作水溶性填料)的量。水溶性填料以4.2、2.2、1.1和0.6。/。w/w的量被添加到片剂中，其中保持聚合物型粘合剂的量在每片中分别为16和26mg的两种水平。<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>*与制粒液(或薄膜-包衣组合物)有关使用的术语"粘合剂"与术语"聚合物"意义相同。**与制粒液(或薄膜-包衣组合物)有关使用的术语"填料"与术语"水溶性物质"意义相同。颗粒状物进一步的特征在于表示较窄粒度分布范围的低跨度值。从下表能够看出每片剂仅仅7.5mg或0.6M的木糖醇得到的片剂具有可接受的抗碎强度和易碎性。可以进一步看出片剂的特征在于高的片剂密度，是由片剂中水溶性填料的低水平所致。因此，使用水溶性物质和聚合物的组合包覆或部分地包覆含钙化合物能够制备具有令人惊讶地高含量的Ca化合物的片剂。在本实施例中，将片剂设计为咀嚼片剂，但是其特征还在于能够被正常口服给药，g卩，通过吞咽片剂给药。在这种情况下，Ca含量甚至更高(97。/。w/w)，由于对于咀嚼片剂而言可省略调味剂所致。对于一系列制剂实现了片剂熔化特征，崩解和悬挂片剂逃逸时间分别为57-123秒和25-65秒。令人惊讶的是片剂熔化功能的特征是在这些低赋形剂水平下得以保持，其中活性成分的存在量超过96%(实施例24)。实施例25、26和27进行一系列的实施例以使用其它的钙盐，特别是基于有机酸类的钙盐。还配制了碳酸钙与乳酸钙和柠檬酸钙的组合使得在每片f具有足够量的钙。实施例25、26和27每片分别含350、400和200mg的钙。<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>*与制粒液(或薄膜-包衣组合物)有关使用的术语"粘合剂"与术语"聚合物"意义相同。**与制粒液(或薄膜-包衣组合物)有关使用的术语"填料"与术语"水溶性物质"意义相同。从上表可看出，在低制片压力下获得具有可接受的易碎性和抗碎强度的熔化片剂。片剂熔化特征是明显的，崩解时间和悬挂片剂逃逸时间分别为50-92秒和35-95秒。可以看出片剂密度依赖所用的特定的钙盐或钙盐的组合，其中基于有机钙盐的片剂比主要基于碳酸钙的片剂的致密性低。实施例28在高剪切混合器中的湿法制粒28A.设计本实验中试验的组合物如下:原料百分含量碳酸钙50-95水溶性物质3-40具有粘合性的聚合物0.5-5调味剂0.1-5维生素D3粉末0.1-5.5硬脂酸镁0.2-2将碳酸钙与一部分水溶性填料混合。混合物用余下的水溶性物质和具有粘合性的聚合物的溶液/悬浮液润湿，使用喷嘴将该溶液/悬浮液喷射到粉末混合物上。喷雾的目的是获得实质上经过薄膜包衣的碳酸钙粒子和/或晶体。将润湿的粉末物质在1-10分钟内湿法聚结制粒(massed)。将经过制粒的粉末物质转移到流化床干燥器中，在那里其被干燥至低于1.0%的含水量。使经过干燥的颗粒状物通过1.5mm的筛并与余下的赋形剂混合得到最终的颗粒状物。将最终的颗粒状物压縮成咀嚼片。28B.中试规模实验在中试规模高速搅拌器中进行了一个实施例，目的在于表明可使用其它的制粒法来生产本发明的片剂熔化制剂。以6千克的进料量在FielderPMA25中进行制粒。主叶轮和刀片的搅拌速度分别被设定为400RPM和3000RPM。将干物质含量为60%的300克的制粒液施用于粉末混合物上，喷雾速率为80g/min，并且在1.5巴的喷雾雾化压力下进行。使经过湿法制粒的产品随后通过12目筛，并将3千克转移到中试规模的流化床(GlattGPCG3)中用于干燥。产品在80。C干燥，直到最终的含水量为0.1%。然后将经过干燥的颗粒状物与调味剂颗粒状物和硬脂酸镁混合物，并生产14mm的普通凸面片剂。<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>*与制粒液(或薄膜-包衣组合物)有关使用的术语"粘合剂"与术语"聚合物"意义相同。**与制粒液(或薄膜-包衣组合物)有关使用的术语"填料"与术语"水溶性物质"意义相同。上述实施例表明可使用除了流化床以外的制粒技术制备钙熔化片剂。在38kN的制片压力下获得了具有低的易碎性值和可接受的抗碎强度的钙熔化片剂。片剂熔化特征是明显的，崩解时间为83秒，悬挂片剂逃逸时间为50秒。基于高剪切制粒法的片剂具有1.72g/cn^的高密度和30.1%的多孔性。与本发明中的基于流化床制粒/包衣的制剂相比，密度更高，多孔性稍低。由于高剪切混合器在以高剪切速率在混合器中湿法聚结造粒时产生更致密的颗粒状物而可被预期。实施例29以生产规模生产含碳酸钙的颗粒状物生产了每单位剂量具有在以下间隔范围内的组成的颗粒状物:<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table>在使用多个头喷嘴(2.3mm)的Glatt流化床制粒机中进行制粒试验。投料量是250千克。将碳酸钙转移到产品容器中，并将木糖醇、聚维酮K-30和人工甜味剂溶于水。在结束制粒前将粉末床加热到35-40'C的温度。在全部试验期间保持入口空气温度在80'C直到冷却步骤。在制粒步骤期间保持产品温度在35-40'C，其中使用大约4.5巴的雾化空气压力使制粒液雾化。在干燥产品期间将产品温度升高到50-52°C，在入口空气温度降低到2(TC后开始冷却步骤。使产品温度达到40-45'C，停止冷却，从流化床卸出颗粒状物。进行了6个试验。在22因子设计中建立了试验1-4，其中木糖醇/聚维酮K-30水平和喷雾速率(制粒液)是独立变量。在试验5中，与因子设计相比，增加木糖醇的水平，减少聚维酮K-30的水平。在试验6中，与因子设计相比，减少木糖醇的水平，增加聚维酮K-30的水平。试验l-6中的组合物，以毫克/片表示原<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>为了确定碳酸钙晶体被制粒液中固体包覆(包衣)的程度，在生产的颗粒状物中对试验1、2和4进行了XPS(X射线光电子光谱学)测量。如下提供了表明颗粒状物表面被包覆的结果被包覆的颗粒表面的百分数:<table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table>观察到即使较长的制粒时间，其将获得更均匀的分布，也不确保碳酸钙晶体被粘合剂(聚维酮K-30)和水溶性填料(木糖醇)完全包覆。通过激光衍射测量颗粒状物的粒度分布(Malvern)[pm]:<table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table>作为因子设计的一部分的试验的统计分析表明喷雾速率具有显著统计学影响。喷雾速率增加导致D5Q和D,o增加。分析还表示低量木糖醇导致体积密度增加的显著统计学影响。这对于低量木糖醇和高喷雾速率的组合也是有效的。实施例30含碳酸钙的片剂的生产通过将Durarome⑧调味剂颗粒状物和硬脂酸镁混合到在实施例29中获得的颗粒状物中并添加颗粒外赋形剂制备最终的颗粒状物。<table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>从最终的颗粒状物生产片剂。在使用14毫米标准凹面冲压机的16站B3B(Manesty)上使用以下的压缩力压缩片剂0.6吨、1.0吨、1.4卩屯、1.8吨和2.2吨。获得抗碎强度-压縮力曲线，参见图S，以及崩解时间，片剂多孔性(l吨压缩力)。片剂技术数据(l吨压縮力):<table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>属于22因子设计的批料1-4的统计分析表明没有显著影响，其预示了非常稳固的制片过程。这还通过片剂技术数据和图8中的抗碎强度-压縮力曲线说明。然而，试验5和6不是因子设计的一部分，从实践的观点考虑，这两个试验的崩解时间或片剂多孔性都显著地偏离设计结果。从图8可知，试验6的抗碎强度水平低于其它试验的斜率。这大概是由该制剂(参见实施例29)中的较低木糖醇量所引起。实施例31选择性的聚合物的试验根据以下设计试验了不同浓度的琼脂和KollicoatIR。<table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table>使用顶端喷射构造将碳酸钙转移到GPCG3流化床(Glatt)中的产品容器中，并将木糖醇和聚合物溶于水。使用以下提及的过程参数对碳酸钙进行制粒制粒液流速120g/min.制粒入口空气温度80°C干燥入口温度80°C终点温度干燥45°C终点温度冷却42°C。在冷却后，使颗粒状物通过1400^n的筛以除去任何过大尺寸的粒子。为了得到最终的颗粒状物，混合硬脂酸镁。使用具有等分线的14毫米平斜缘冲压机将颗粒状物压缩成片剂。得自此试验的结果在显示结果的表格中给出。结果通常，可以表明抗碎强度的增加是因为聚合物浓度的增加，并且这对于悬挂片剂的逃逸时间也是如此。<table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table>从结果表格中还可看出有必要小心地选择工艺参数和制剂参数以获得令人满意的产品。实施例32选择性的可溶性化合物的试验根据以下设计试验柠檬酸、甘氨酸、氯化钠和抗坏血酸钠<table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table>使用顶端喷射构造将碳酸钙转移到GPCG3流化床(Glatt)中的产品容器中，并将可溶性化合物和聚维酮K-30溶于水。使用以下提及的过程参数对碳酸钙进行制粒制粒液流速120g/min.制粒入口空气温度S(TC干燥入口温度80°C终点温度干燥45°C终点温度冷却42'C。在冷却后，使颗粒状物通过1400pm的筛以除去任何过大尺寸的粒子。通过将硬脂酸镁混合到经过筛的颗粒状物得到最终的颗粒状物:最终的颗粒状物组成(每批):<table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table>从结果表格中能够看出使用与聚合物结合的可溶性化合物得到具有熔化性质的片剂。结果<table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table>为了得到令人满意的产品，有必要小心地选择工艺参数和制剂参数。只要选择了适当的工艺参数，通过组合得自实施例31和32的制剂参数，还可能获得令人满意的产品。实施例33在Schugiflexomix系统中湿法制粒33A.设计本实验中试验的组合物如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table>将碳酸钙与一部分水溶性填料混合并使其以100kg/h到5000kg/h的速度通过Flexomix系统。使用余下的水溶性物质和具有粘合性的聚合物的溶液/悬浮液润湿混合物，通过使用喷嘴以4kg/h到700kg/h的喷雾速率进行。搅拌叶片的RPM设置在1000和4500之间。将经过制粒的粉末物质转移到连续流化床干燥器中，在那里其被干燥至低于1.0%的含水量。将干燥的颗粒状物通过1.5mm的筛并与余下的赋形剂混合得到最终的颗粒状物。将最终的颗粒状物压縮成咀嚼片。33B.在SchugiFlexomix中制粒，试验一定量的可溶性化合物、聚合物和schugi变量。颗粒状物的生产将碳酸钙粉末转移到加料斗中。参见用于组合物的设计表格，在带有夹套的容器中制备由水和赋形剂组成的制粒液。在SchugiFlexomixFX-160中，使用大约30kg的进料量和在+2的刀片位置进行制粒。搅拌轴的转速在3500rpm到4500rpm之间变化。使用具有搅拌器和K-tron恒重喂料机WF300的K-tronT-65预进料器控制粉末的进料。通过两个喷嘴的雾化将制粒液添加到粉末中。将湿的颗粒状物转移到水平流化床干燥器中并干燥至确定的终产品温度。设计:<table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table>使用Erweka转筒混合机，使用大约5千克的投料量，将颗粒状物与调味剂颗粒状物以及0.50%的硬脂酸镁在27rpm下混合5分钟。使用装有回转式压力机和14毫米的圆形平坦的斜切边冲压机的KorschPH106生产片齐l」。调整片剂重量的目标是获得每片给出1250mg的量的碳酸钙。调整压縮力以求每批颗粒状物的抗碎强度为约40N、70N和100N，从而获得抗碎强度/压縮力曲线。片剂组成-<table>complextableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table>表征了片剂的抗碎强度、崩解时间、悬挂片剂的逃逸时间。图9表示对上述抗碎强度的影响，图IO表示对悬挂片剂的逃逸时间的影响，图ll表示对崩解时间的影响。制剂的稳固性通过比较重复实验(试验4-6)与试验1-3进行说明，试验1-3中的变化在于木糖醇和PVP(片剂的组成)和液体流速和rpm(真实设计)。在试验1-6之间的抗碎强度、逃逸时间和崩解时间没有主要差别说明了基于Schugi-Flex-O-Mix技术的片剂的稳固性。33C.在SchugiFlexomix中制粒，在制剂中省略了聚合物。如实施例33C所述使用以下的试验设计和组成进行片剂的生产和<table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table>压縮实验表明不可能获得具有令人满意的质量的片剂，由于顶裂或片剂太软所致。实施例34在制粒液中使用木糖醇作为可溶性化合物和PVP30作为聚合物进行制粒的含钙化合物的包衣表面和未包衣表面的举例说明。根据实施例29生产的颗粒状物通过XPS进行试验，结果参见实施例29。据记载在颗粒状物中的含钙化合物的可见表面的20.9%和26.9%之间没有被制粒液中的千物质组分所包衣。使用ESEM(环境扫描电子显微术)研究这些未包衣表面的外观。在图12a-12c中，箭头A指向含钙化合物的未包衣表面的区域，这些区域通常的特性在于边缘尖锐，说得更准确些，表面上有大的平面面积或类似直线的图形。箭头B表示包衣区域。这些区域的特性在于圆形表面或波形图形或不规则区域。鉴于实施例29的结果，这些结果表明含钙化合物没必要被包衣组合物或制粒液中的组分进行100。/。的包衣或包覆。在以下实施例中描述了另外的设计研究。实施例35在双螺杆挤出机中的湿法制粒本实验中试验的组合物如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table>将碳酸钙与一部分的水溶性物质混合并转移到Leistritz双螺杆挤出机MIC27GL/28D,8.4kW中的起始区段。通过向挤出机添加余下的水溶性物质和具有粘合性的聚合物的溶液/悬浮液润湿混合物。粉末进料设定为100g/min，螺杆速度为100rpm不要求模板。将经过制粒的粉末物质转移到流化床干燥器中，在那里其被干燥至低于1.0%的含水量。使经过干燥的颗粒状物通过1.5mm的筛并与余下的赋形剂混合得到最终的颗粒状物。将最终的颗粒状物压縮成咀嚼片。实施例36在双螺杆挤出机中的热熔融制粒本实验中试验的组合物如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table>将水溶性物质和具有粘合性的聚合物的混合物转移到Leistritz双螺杆挤出机MIC27GL/28D，8.4kW中的起始区段，使用调节如下的温度曲线-温度曲线，区段；。C<table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table>调节粉末进料使得适合真实制剂，设定螺杆速度为100rpm。将碳酸钙转移到双螺杆挤出机的区段3中。设定粉末进料为100g/min。不使用模板。将经过制粒的粉末颗粒状物冷却然后使颗粒状物通过1.5mm的筛并与余下的赋形剂混合得到最终的颗粒状物。最终颗粒状物被压縮成咀嚼片。实施例37在双螺杆挤出机中的热熔融制粒本实验中试验的组合物如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table>将水溶性物质、粘合性聚合物和碳酸转的混合物转移到Leistritz双螺杆挤出机MIC27GL/28D,8.4kW中的起始区段，使用调节如下的温度曲线<table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table>调节粉末进料使得适合真实制剂，设定螺杆速度为100rpm。不要求模板。将经过制粒的粉末颗粒状物冷却然后使颗粒状物通过1.5mm的筛并与余下的赋形剂混合得到最终的颗粒状物。将最终的颗粒状物压缩成咀嚼片。实施例38在双螺杆挤出机中的热熔融制粒本实验中试验的组合物如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table>将水溶性物质和具有粘合性的聚合物的混合物用水润湿，然后转移到Leistritz双螺杆挤出机MIC27GL/28D，8.4kW中的起始区段，使用调节如下的温度曲线:<table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table>调节粉末进料使得适合真实制剂，设定螺杆速度为100rpm。将碳酸钙转移到双螺杆挤出机的区段3中。设定粉末进料为100g/min。不要求模板。将经过制粒的粉末颗粒状物冷却然后使颗粒状物通过1.5mm的筛并与余下的赋形剂混合得到最终的颗粒状物。将最终的颗粒状物压縮成咀嚼片。实施例39在双螺杆挤出机中的热熔融制粒本实验中试验的组合物如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table>将用水润湿的水溶性物质和具有粘合性的聚合物的混合物与碳酸钙混合，然后转移到Leistritz双螺杆挤出机MIC27GL/28D，8.4kW中的起始区段，使用调节如下的温度曲线<table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table>调节粉末进料使得适合真实制剂，设定螺杆速度为100rpm。不要求模板。将经过制粒的粉末颗粒状物冷却然后使颗粒状物通过1.5mm的筛并与余下的赋形剂混合得到最终的颗粒状物。将最终的颗粒状物压縮成咀嚼片。实施例40在喷雾干燥器中制粒本实验中试验的组合物如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table>将水溶性物质溶于溶剂中，将具有粘合性的聚合物溶解/分散在溶液中，并且最后将碳酸钙分散在溶液/分散液中，淤浆中固体的最终含量为10%到90°/。。使用被引入到温度在200'C到300'C之间的干燥空气流的喷嘴进行喷雾。将生成的颗粒状物任选地使用流化床干燥至低于1.0%的含水量。将干燥的颗粒状物通过1.5mm的筛并与余下的赋形剂混合得到最终的颗粒状物。将最终的颗粒状物压縮成咀嚼片。权利要求1.至少部分经过薄膜包衣的含钙化合物，其中含钙化合物是至少部分地具有水溶性薄膜包衣的粒子和/或晶体形式，所述水溶性薄膜包衣包含水溶性物质和聚合物。2.权利要求1的至少部分经过薄膜包衣的含钙化合物，其中含钙化合物的表面积的至少50%，诸如例如至少约60%，至少约70%,至少约75%，至少约80%,至少约90%，至少约95%，至少约99%或100%被薄膜包衣包覆。3.权利要求2的至少部分经过薄膜包衣的含钙化合物，其中薄膜是连续膜。4.前述权利要求中任一项的至少部分经过薄膜包衣的含钙化合物，其中聚合物具有粘合性。5.前述权利要求中任一项的至少部分经过薄膜包衣的含钙化合物，其中聚合物具有水溶性。6.前述权利要求中任一项的至少部分经过薄膜包衣的含钙化合物，其中一种或多种水溶性物质的水溶解度为约10mg/ml或更高，诸如例如，约25mg/ml，约50mg/ml或更高，约75mg/ml或更高，或约100mg/ml或更高。7.前述权利要求中任一项的至少部分经过薄膜包衣的含钙化合物，其中一种或多种水溶性物质选自多元醇和碳水化合物。8.权利要求7的至少部分经过薄膜包衣的含钙化合物，其中多元醇是糖醇。9.权利要求8的至少部分经过薄膜包衣的含钙化合物，其中糖醇选自木糖醇、山梨醇、甘露醇、麦芽糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、肌醇、异麦芽酮糖醇、异麦芽酮糖、及其混合物。10.权利要求8的至少部分经过薄膜包衣的含钙化合物，其中碳水化合物选自单糖、二糖、低聚糖、多糖、及其混合物。11.权利要求IO的至少部分经过薄膜包衣的含钙化合物，其中碳水化合物是选自葡萄糖、甘露糖、果糖、半乳糖、及其混合物的单糖。12.权利要求IO的至少部分经过薄膜包衣的含钙化合物，其中碳水化合物是选自乳糖、麦芽糖、蔗糖、海藻糖、塔格糖、及其混合物的二糖。13.权利要求IO的至少部分经过薄膜包衣的含钙化合物，其中碳水化合物是选自选自低聚果糖、环糊精、麦芽糖糊精、及其混合物的低聚糖或多糖。14.权利要求1-6中任一项的至少部分经过薄膜包衣的含钙化合物，其中水溶性物质选自有机酸，包括氨基酸、碳酸、柠檬酸、乙酸、富马酸等；有机酸的可药用盐，包括碳酸、柠檬酸、乙酸、富马酸等的碱金属盐和碱土金属盐；无机酸的盐，包括盐酸、硫酸、硝酸等的碱金属盐。15.前述权利要求中任一项的至少部分经过薄膜包衣的含钙化合物，其中水溶性物质的浓度为至少约0.1%w/w，诸如例如0.3。/。w/w到约50%w/w，约0.5%w/w到约50%w/w，约0.6%w/w到约50%w/w，l%w/w到约50%w/w，诸如例如约0.5°/。到约40%w/w,约I%w/w到约40%w/w，约0.5%到约30%w/w，约1。/ow/w到约30%w/w，约1.5%w/w到约30%w/w，约0.5%w/w到约20%w/w，约l%w/w到约20%w/w，或约2%w/w到约20%w/w。16.前述权利要求中任一项的至少部分经过薄膜包衣的含钙化合物，其中水溶性物质的浓度为约0.5%w/w到约10%w/w，约l。/。w/w到约10%w/w，诸如例如约0.5%w/w到约5%w/w，约l%w/w到约5%w/w，或约2%w/w到约5°/。w/w。17.前述权利要求中任一项的至少部分经过薄膜包衣的含^化合物，其中聚合物是可药用粘合剂。18.前述权利要求中任一项的至少部分经过薄膜包衣的含,丐化合物，其中聚合物选自聚维酮，包括K-90，K-30,K-25，K-17和K-12;共聚维酮；聚乙二醇-聚乙烯醇；琼脂；明胶；阿拉伯树胶；海藻酸盐或酯，包括海藻酸钠和丙二醇海藻酸酯；淀粉或改性淀粉，包括马铃薯淀粉、玉米淀粉、米淀粉、预胶化淀粉；碳水化合物，包括菊粉、聚糊精、糊精、麦芽糖糊精；纤维素和纤维素衍生物，包括羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、微晶纤维素、诸如低取代的羟丙基纤维素的纤维素衍生物，及其混合物。19.前述权利要求中任一项的至少部分经过薄膜包衣的含f丐化合物，其中含钙化合物选自碳酸钙、柠檬酸钙、乳酸钙、包括磷酸三f丐的磷酸钙、葡萄糖酸钙、双(氨基乙酸)钙、马来酸拧檬酸l丐、包括其溶剂合物的羟磷灰石、及其混合物。20.前述权利要求中任一项的至少部分经过薄膜包衣的含转化合物，其中含钙化合物是碳酸钙。21.权利要求20的至少部分经过薄膜包衣的含钙化合物，其中碳酸钙的比表面积为约0.1到约3m2/g，诸如例如约0.1到约2.75m2/g，约0.1到约2.5m2/g，约0.1到约2m2/g，约0.1到约1.8m2/g，约0.1到约1,6m2/g，约0.1到约1.4m2/g，或约0.1到约1.3m2/g。22.权利要求21的至少部分经过薄膜包衣的含钙化合物，其中碳酸钙的比表面积为约0.1到约1.2m2/g。23.权利要求20-22中任一项的至少部分经过薄膜包衣的含钙化合物，其中碳酸钙的平均粒度为约0.1pm到约100pm，如约O.l|im到约80(im，约0.5fim到约60|_im,约1[im到约50fim或约2(im到约40fim。24.权利要求23的至少部分经过薄膜包衣的含钙化合物，其中碳酸钙的平均粒度为约3到约40pm。25.前述权利要求中任一项的至少部分经过薄膜包衣的含钙化合物，其中水溶性物质是木糖醇并且聚合物是聚维酮或共聚维酮或其混合物。26.前述权利要求中任一项的至少部分经过薄膜包衣的含钙化合物，其与一种或多种活性物质组合。27.权利要求26的至少部分经过薄膜包衣的含钙化合物，其中活性物质是治疗活性物质和/或营养物。28.权利要求26或27的至少部分经过薄膜包衣的含钙化合物，其中活性物质是维生素。29.权利要求28的至少部分经过薄膜包衣的含钙化合物，其中维生素是维生素D族化合物，包括维生素D2和D3,维生素B或维生素K，及其衍生物。30.前述权利要求中任一项的至少部分经过薄膜包衣的含钙化合物，其中含钙化合物被提供薄膜包衣到以下程度，当通过i)将至少部分经过薄膜包衣的含钙化合物与诸如例如硬脂酸镁的润滑剂混合获得其中至少部分经过薄膜包衣的含钙化合物的浓度是99.5%w/w的混合物，和ii)将如此获得的混合物压縮成片制备片剂时，该片剂的逃逸时间为至多3分钟，诸如至多2分钟，至多1分钟，至多45秒或至多30秒，所述逃逸时间使用本文所述的"悬挂片剂"方法获得。31.含l丐化合物和活性物质的至少部分经过薄膜包衣的组合，该组合至少部分地具有水溶性薄膜包衣。32.权利要求31的至少部分经过薄膜包衣的组合，其中活性物质是治疗活性物质和/或营养物。33.权利要求32的至少部分经过薄膜包衣的组合，其中活性物质是维生素。34.权利要求33的至少部分经过薄膜包衣的组合，其中维生素是维生素D族化合物，包括维生素D2和D3，维生素B或维生素K，及其衍生物。35.权利要求31-34中任一项的至少部分经过薄膜包衣的组合，其中组合另外包含一种或多种调味剂、掩味剂、感官增强剂、包括人工甜味剂和高强度甜味剂的甜味剂。36.权利要求31-35中任一项的至少部分经过薄膜包衣的组合，其中含钙化合物占包衣组合物的总重量的至少80%w/w，诸如至少85%w/w，至少90%w/w，至少95%w/w，至少96%w/w或至少97%w/w。37.权利要求31-36中任一项的至少部分经过薄膜包衣的组合，其中组合另外包含一种或多种可药用赋形剂。38.权利要求31-37中任一项的至少部分经过薄膜包衣的组合，其中含钙化合物和薄膜包衣如权利要求1-30中任一项中的定义。39.权利要求31-38中任一项的至少部分经过薄膜包衣的组合，其中组合被提供薄膜包衣到以下程度，当通过i)将至少部分经过薄膜包衣的组合与诸如例如硬脂酸镁的润滑剂混合获得其中至少部分经过薄膜包衣的组合的浓度是99.5%w/w的混合物，和ii)将如此获得的混合物压縮成片制备片剂时，该片剂的逃逸时间为至多3分钟，诸如至多2分钟，至多1分钟，至多45秒或至多30秒，所述逃逸时间使用本文所述的"悬挂片剂"方法获得。40.组合物，其分别包括权利要求1-30中任一项的至少部分经过薄膜包衣的含钙化合物和权利要求31-39中任一项的至少部分经过薄膜包衣的组合，以及一种或多种可药用赋形剂。41.权利要求40的组合物，其为粒子形式。42.权利要求41的组合物，其用于生产药物组合物或营养组合物。43.权利要求42的组合物，其中药物组合物或营养为片剂、胶囊、小球剂、微胶囊、粒剂、颗粒状物、粉末剂等形式。44.权利要求43的组合物，其为片剂形式。45.权利要求40-44中任一项的组合物，其中含钙化合物的浓度是50。/。w/w或更高，诸如例如55。/。w/w或更高，60。/。w/w或更高，65%w/w或更高，70。/。w/w或更高，75。/。w/w或更高，80%w/w或更高或85%w/w或更高。46.权利要求44或45的组合物，其中组合物为片剂形式并且含钙化合物的浓度是80。/。w/w或更高，85。/。w/w或更高，90。/。w/w或更高或95。/。w/w或更高。47.权利要求44-46中任一项的组合物，其中片剂的表观密度为至多约2.2g/cm3，诸如例如至多约2.0g/cm3，至多约1.8g/cm3，或为约1.4g/cm3到约2.2g/cm3。48.权利要求44-47中任一项的组合物，其中片剂的表观密度为1.4g/cm3或更高，诸如例如约1.5g/cm3或更高，或约1.4g/cm3到约1.9g/cm3，或约1.5g/cm3到约1.7g/cm3。49.权利要求44-48中任一项的组合物，其中片剂的多孔性为约5到约50%,诸如例如约5到约45%,约5到约40%，约10到约40%，约15到约40%或约20到约40%。50.权利要求44-49中任一项的组合物，其中片剂的多孔性为约30到约40%。51.权利要求44-50中任一项的组合物，其中片剂的根据欧洲药典测得的崩解时间为至多约30分钟，诸如至多约20分钟，至多约15分钟，至多约10分钟，至多约5分钟，至多约4分钟或至多约3分钟。52.权利要求44-51中任一项的组合物，其中根据欧洲药典/美国药典(桨式，50rpm的溶出介质含0.04%的西曲溴铵的1000m的0.1MHC1，37'C)的体外溶出试验测量，含钙化合物的至少60%在30分钟内从片剂释放，含钙化合物的至少70%在30分钟内从片剂释放，含钙化合物的至少80%在30分钟内从片剂释放，含钙化合物的至少60%在20分钟内从片剂释放，含钙化合物的至少70%在20分钟内从片剂释放，含钙化合物的80%在20分钟内从片剂释放，含钙化合物的至少60%在IO分钟内从片剂释放，含钙化合物的至少70%在IO分钟内从片剂释放和含钙化合物的80%在IO分钟内从片剂释放。53.权利要求44-52中任一项的组合物，其中片剂的通过本文"悬挂片剂方法"测得的逃逸时间为至多约60秒，诸如至多约45秒或至多约30秒。54.权利要求44-52中任一项的组合物，其中相对于片剂中含有的每500mg的元素钙，片剂体积为至多1.5cm3，诸如例如至多约1.25cm3，至多约1cm3，至多约0.8cm3，至多约0.7cm3，或至多约0.65cm3。55.权利要求40-54中任一项的组合物，另外包含活性物质。56.权利要求55的组合物，其中活性物质是治疗活性物质和/或营养物。57.权利要求56的组合物，其中活性物质是维生素。58.权利要求57的组合物，其中维生素是维生素D族化合物，包括维生素02和03，维生素B或维生素K,及其衍生物。59.权利要求40-58中任一项的组合物，另外包含一种或多种调味剂、掩味剂、感官增强剂、酸化剂、包括人工甜味剂和高强度甜味剂的甜味剂。60.制备权利要求1-30中任一项的至少部分经过薄膜包衣的含钙化合物的方法，所述方法包括对含钙化合物施用包括一种或多种水溶性物质和一种或多种聚合物的包衣组合物。61.权利要求60的方法，其中水溶性物质和聚合物分散在或溶解在溶剂中。62.权利要求61的方法，其中溶剂是水性溶剂或有机溶剂。63.权利要求62的方法，其中溶剂是水性溶剂。64.权利要求60-63中任一项的方法，其中包括高强度甜味剂的一种或多种甜味剂、着色剂、芳香剂、酸化剂、调味剂等被添加到溶剂中。65.权利要求60-64中任一项的方法，其中包衣组合物的施用通过喷雾、熔融或喷雾干燥进行。66.权利要求60-65中任一项的方法，其中包衣组合物的施用使用流化床造粒、喷雾干燥、熔融造粒、挤出、高剪切混合、或旋转加工进行。67.权利要求66的方法，其中包衣组合物的施用使用流化床进行。68.制备权利要求40-59中任一项的组合物的方法，所述方法包括将一种或多种可药用赋形剂与至少部分经过薄膜包衣的含钙化合物混69.制备权利要求44-59中任一项的片剂的方法，所述方法包括将一种或多种可药用赋形剂和任选的一种或多种调味剂或味觉改进剂与至少部分经过薄膜包衣的含钙化合物混合，并将得到的混合物压縮成片剂。70.权利要求69的方法，其中一种或多种可药用赋形剂是一种或多种润滑剂或助流剂。71.改进含钙化合物的感官性质的方法，所述方法包括施用包含一种或多种水溶性物质和聚合物的薄膜包衣到粒子和/或晶体形式的含钙化合物上从而获得权利要求1-38中任一项的至少部分经过薄膜包衣的含钙化合物或组合。72.经过制粒的含钙化合物，其中含钙化合物为粒子和/或晶体形式，其用包含水溶性物质和聚合物的制粒组合物进行制粒。73.权利要求72的经过制粒的含钙化合物，其中钙化合物至少部分地包埋在由制粒组合物形成的薄膜中。74.权利要求72或73的经过制粒的含钙化合物，其中含钙化合物的表面的至少一部分具有由制粒组合物形成的薄膜。75.权利要求74的经过制粒的含钙化合物，其中含钙化合物的表面积的至少50%，诸如例如至少约60%，至少约70%,至少约75%,至少约80%，至少约90%，至少约95%，至少约99%或100%被由制粒组合物形成的薄膜包覆。76.权利要求74的经过制粒的含钙化合物，其中薄膜是连续膜。77.权利要求75的经过制粒的含钙化合物，其中聚合物具有粘合性。78.权利要求74的经过制粒的含钙化合物，其中聚合物具有水溶性。79.权利要求72-78中任一项的经过制粒的薄膜包衣的含钙化合物，其中一种或多种水溶性物质的水溶解度为约10mg/ml或更高，诸如例如，约25mg/ml或更高，约50mg/ml或更高，约75mg/ml或更高，或约100mg/ml或更高。80.权利要求72-79中任一项的经过制粒的含钙化合物，其中一种或多种水溶性物质选自多元醇和碳水化合物。81.权利要求80的经过制粒的含钙化合物，其中多元醇是糖醇。82.权利要求81的经过制粒的含钙化合物，其中糖醇选自木糖醇、山梨醇、甘露醇、麦芽糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、肌醇、异麦芽酮糖醇、异麦芽酮糖、及其混合物。83.权利要求80的经过制粒的含钙化合物，其中碳水化合物选自单糖、二糖、低聚糖、多糖、及其混合物。84.权利要求83的经过制粒的含钙化合物，其中碳水化合物是选自葡萄糖、甘露糖、果糖、半乳糖、及其混合物的单糖。85.权利要求83的经过制粒的含钙化合物，其中碳水化合物是选自乳糖、麦芽糖、蔗糖、海藻糖、塔格糖、及其混合物的二糖。86.权利要求83的经过制粒的含钙化合物，其中碳水化合物是选自低聚果糖、环糊精、麦芽糖糊精、及其混合物的低聚糖或多糖。87.权利要求72-79中任一项的经过制粒的含钙化合物，其中水溶性物质选自有机酸，包括氨基酸、碳酸、柠檬酸、乙酸、富马酸等；有机酸的可药用盐，包括碳酸、柠檬酸、乙酸、富马酸等的碱金属盐和碱土金属盐；无机酸的盐，包括盐酸、硫酸、硝酸等的碱金属盐。88.权利要求72-87中任一项的经过制粒的含钙化合物，其中水溶性物质的浓度为至少约0.1%w/w，诸如例如0.3。/。w/w到约50%w/w，约0.5%w/w到约50%w/w，约0.6%w/w到约50%w/w，l%w/w到约50°/ow/w，诸如例如约0.5%w/w到约40%w/w，约l%w/w到约40%w/w，约0.5%w/w到约30%w/w，约l%w/w到约30%w/w，约1.5%w/w到约30%w/w，约0.5%w/w到约20%w/w，约l%w/w到约20%w/w，或约2%w/w到约20%w/w。89.权利要求72-88中任一项的经过制粒的含钙化合物，其中水溶性物质的浓度为约0.5%w/w到约10%w/w，约l°/。w/w到约10%w/w，诸如例如，约0.5%w/w到约5%w/w，约l%w/w到约5%w/w，或约2%w/w到约5%w/w。90.权利要求72-89中任一项的经过制粒的含钙化合物，其中聚合物是可药用粘合剂。91.权利要求72-90中任一项的经过制粒的含钙化合物，其中聚合物选自聚维酮，包括K-90，K-30，K-25，K-17禾nK-12;共聚维酮；聚乙二醇-聚乙烯醇；琼脂；明胶；阿拉伯树胶；海藻酸盐或酯，包括海藻酸钠和丙二醇海藻酸酯；淀粉或改性淀粉，包括马铃薯淀粉、玉米淀粉、米淀粉、预胶化淀粉；碳水化合物，包括菊粉、聚糊精、糊精、麦芽糖糊精；纤维素和纤维素衍生物，包括羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、微晶纤维素、诸如低取代的羟丙基纤维素的纤维素衍生物，及其混合物。92.权利要求72-91中任一项的经过制粒的含钙化合物，其中含钙化合物选自碳酸钙、拧檬酸钙、乳酸钙、包括磷酸三转的磷酸钙、葡萄糖酸钙、双(氨基乙酸)钙、马来酸柠檬酸钙、包括其溶剂合物的羟磷灰石、及其混合物。93.权利要求72-92中任一项的经过制粒的含钙化合物，其中含钙化合物是碳酸钙。94.权利要求93的经过制粒的含钙化合物，其中碳酸钙的比表面积为约0.1到约3m2/g，诸如例如约0.1到约2.75m2/g，约0.1到约2.5m2/g，约0.1到约2m2/g，约0.1到约1.8m2/g，约0.1到约1.6m2/g，约0.1到约1.4m2/g，或约0.1到约1.3m2/g。95.权利要求94的经过制粒的含钙化合物，其中碳酸钙的比表面积为约0.1到约1.2m2/g。96.权利要求93-95中任一项的经过制粒的含钙化合物，其中碳酸牵丐的平均粒度为约0.1(im到约100|im，如约0.1(im到约80jam,约0.5到约60|im，约1nm到约50或约2|im到约40pm。97.权利要求96的经过制粒的含钙化合物，其中碳酸钙的平均粒度为约3到约40(im。98.权利要求72-97中任一项的经过制粒的含钙化合物，其中水溶性物质是木糖醇并且聚合物是聚维酮或共聚维酮或其混合物。99.权利要求72-98中任一项的经过制粒的含钙化合物，其与一种或多种活性物质组合。100.权利要求99的经过制粒的含钙化合物，其中活性物质是治疗活性物质和/或营养物。101.权利要求99或100的经过制粒的含钙化合物，其中活性物质是维生素。102.权利要求101的经过制粒的含钙化合物，其中维生素是维生素D族化合物，包括维生素D2和D3，维生素B或维生素K，及其衍生物。103.权利要求72-102中任一项的经过制粒的含钙化合物，其中当通过i)将经过制粒的含钙化合物与诸如例如硬脂酸镁的润滑剂混合获得其中至少部分地经过薄膜包衣的含钙化合物的浓度是99.5。/。w/w的混合物，和ii)将如此获得的混合物压縮成片制备片剂时，该片剂的逃逸时间为至多3分钟，诸如至多2分钟，至多1分钟，至多45秒或至多30秒，所述逃逸时间使用本文所述的"悬挂片剂"方法获得。104.含钙化合物和活性物质的经过制粒的组合，该组合至少部分地具有权利要求1-30中任一项的包含水溶性物质和聚合物的水溶性薄膜包衣。105.权利要求104的经过制粒的组合，其中活性物质是治疗活性物质和/或营养物。106.权利要求105的经过制粒的组合，其中活性物质是维生素。107.权利要求106的经过制粒的组合，其中维生素是维生素D族化合物，包括维生素D2和D3，维生素B或维生素K，及其衍生物。108.权利要求104-107中任一项的经过制粒的组合，其中组合另外包含一种或多种调味剂、掩味剂、感官增强剂、酸化剂、包括人工甜味剂和高强度甜味剂的甜味剂。109.权利要求104-108中任一项的经过制粒的组合，其中含钙化合物占包衣组合的总重量的至少80。/。w/w，诸如例如至少85%w/w，至少90%w/w。110.权利要求104-109中任一项的经过制粒的组合，其中组合另外包含一种或多种可药用赋形剂。111.权利要求104-111中任一项的经过制粒的组合，其中含钙化合物和制粒液如权利要求72-103中任一项的定义。112.权利要求104-111中任一项的经过制粒的组合，其中当通过i)将至少部分经过薄膜包衣的组合与诸如例如硬脂酸镁的润滑剂混合获得其中至少部分地经过薄膜包衣的组合的浓度是99.5%w/w的混合物，和ii)将如此获得的混合物压縮成片制备片剂时，该片剂的逃逸时间为至多3分钟，诸如至多2分钟，至多1分钟，至多45秒或至多30秒，所述逃逸时间使用本文所述的"悬挂片剂"方法获得。113.组合物，其分别包括权利要求72-103中任一项的经过制粒的含钙化合物和权利要求104-112中任一项的经过制粒的组合，以及一种或多种可药用赋形剂。114.权利要求113的组合物，其为粒子形式。115.权利要求114的组合物，其用于生产药物组合物或营养组合物。116.权利要求115的组合物，其中药物组合物或营养组合物为片剂、胶囊、小球剂、微胶囊、粒剂、颗粒状物、粉末剂等形式。117.权利要求116的组合物，其为片剂形式。118.权利要求113-117中任一项的组合物，其中含转化合物的浓度为50%w/w或更高，诸如例如55%w/w或更高，60%w/w或更高，65y。w/w或更高，70。/。w/w或更高，80y。w/w或更高，85Q/。w/w或更高，90。/。w/w或更高，95。/。w/w或更高，96。/。w/w或更高，或97%w/w或更1、—119.权利要求117或118的组合物，其中组合物为片剂形式并且含钙化合物的浓度是80%w/w或更高，85。/。w/w或更高，90。/。w/w或更高，95%或更高，或96。/。w/w或更高。120.权利要求117-119中任一项的组合物，其中片剂的表观密度为至多约2.2g/cm3，诸如例如至多约2.0g/cm3，至多约1.8g/cm3，或为约1.4g/cm3到约2.2g/cm3。121.权利要求117-120中任一项的组合物，其中片剂的表观密度为1.4g/cm3或更高，诸如例如约1.5g/cm3或更高，或约1.4g/cm3至lj约1.9g/cm3，或约1.5g/cm3到约1.7g/cm3。122.权利要求117-121中任一项的组合物，其中片剂的多孔性为约5到约50%，诸如例如，约5到约45%，约5到约40%，约10到约40%,约15到约40%，或约20到约40%。123.权利要求117-121中任一项的组合物，其中片剂的多孔性为约30到约40%。124.权利要求113-123中任一项的组合物，其中片剂的根据欧洲药典测得的崩解时间为至多约30分钟，诸如至多约20分钟，至多约15分钟，至多约10分钟，至多约5分钟，至多约4分钟或至多约3分钟。125.权利要求113-124中任一项的组合物，其中根据欧洲药典/美国药典(桨式，50rpm的溶出介质含0.04%的西曲溴铵的1000ml的O.lMHC1，37X:)的体外溶出试验测量，含钙化合物的至少60%在30分钟内从片剂释放，含钙化合物的至少70%在30分钟内从片剂释放，含钙化合物的至少80%在30分钟内从片剂释放，含钙化合物的至少60%在20分钟内从片剂释放，含钙化合物的至少70%在20分钟内从片剂释放，含钙化合物的80%在20分钟内从片剂释放，含钙化合物的至少60%在10分钟内从片剂释放，含钙化合物的至少70%在10分钟内从片剂释放和含钙化合物的80%在IO分钟内从片剂释放。126.权利要求117-125中任一项的组合物，其中片剂的通过本文所述的"悬挂片剂方法"测得的逃逸时间为至多约60秒，诸如至多约45秒或至多约30秒。127.权利要求117-126中任一项的组合物，其中相对于片剂中含有的每500mg的元素钙，片剂体积为至多1.5cm3，诸如例如至多约1.25cm3，至多约1cm3，至多约0.8cm3，至多约0.7cm3，或至多约0.65cm30128.权利要求113-127中任一项的组合物，另外包含活性物质。129.权利要求128的组合物，其中活性物质是治疗活性物质和/或营养物。130.权利要求129的组合物，其中活性物质是维生素。131.权利要求130的组合物，其中维生素是维生素D族化合物，包括维生素D2和D3，维生素B或维生素K，及其衍生物。132.权利要求113-131中任一项的组合物，另外包含一种或多种调调味剂、掩味剂、感官增强剂、包括人工甜调味剂和高度甜味剂的甜味剂。133.制备权利要求72-103中任一项的经过制粒的含钙化合物的方法，所述方法包括施用包含一种或多种水溶性物质和一种或多种聚合物的制粒组合物到含钙化合物。134.权利要求133的方法，其中水溶性物质和聚合物分散在或溶解在溶剂中。135.权利要求134的方法，其中溶剂是水性溶剂或有机溶剂。136.权利要求135的方法，其中溶剂是水性溶剂。137.权利要求133-137中任一项的方法，其中包括高强度甜味剂的一种或多种甜味剂、着色剂、芳香剂、酸化剂、调味剂等被添加到溶剂中。138.权利要求133-137中任一项的方法，其中制粒组合物的施用通过喷雾、熔融或喷雾干燥进行。139.权利要求133-138中任一项的方法，其中制粒组合物的施用使用流化床造粒、喷雾干燥、熔融造粒、挤出、高剪切混合、或旋转加工进行。140.权利要求139的方法，其中制粒组合物的施用使用流化床进行。141.制备权利要求113-132中任一项的组合物的方法，所述方法包括将一种或多种可药用赋形剂与经过制粒的含钙化合物混合。142.制备权利要求117-132中任一项的片剂的方法，所述方法包括将一种或多种可药用赋形剂和任选的一种或多种调味剂或味觉改进剂与经过制粒的含钙化合物混合，并将得到的混合物压縮成片剂。143.权利要求142的方法，其中一种或多种可药用赋形剂是一种或多种润滑剂或助流剂。144.改进含f丐化合物的感官性质的方法，所述方法包括用包含一种或多种水溶性物质和聚合物的制粒组合物对含钙化合物进行制粒从而获得权利要求72-112中任一项的经过制粒的含钙化合物或组合。全文摘要本发明公开了用水溶性物质和水溶性聚合物至少部分进行薄膜包衣和/或制粒的含钙化合物，以及该包衣化合物在药物组合物中的用途。已经证明该至少部分经过薄膜包衣的和/或经过制粒的含钙化合物适于制备具有极高的元素钙载荷和使用方便的小尺寸的片剂。在具有足够机械性质和感官性质的本发明的片剂中获得约96％或更高的药物载荷。文档编号A61K9/16GK101355927SQ200680046414公开日2009年1月28日申请日期2006年12月7日优先权日2005年12月7日发明者让·英瓦尔·皮纳申请人:奈科明制药有限公司;尼克麦德丹麦公司