专利名称：结晶形式的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化合物11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l,4]硫氮杂苯的 结晶形式，及其组合物、制备和药学应用。
背景技术：
抗精神病药开发的目标是开发这样的药物，其具有增加的功效和 安全性，并且具有较少的与较早抗精神病药物疗法通常有关的副作用。 富马酸喹硫平在美国专利4，879，288中描述，该专利作为参考并入本文。 富马酸喹硫平能够治疗精神病的阳性症状(幻觉、错觉)和阴性症状(情 绪退縮、冷漠)并且与较早的药物相比与较少的神经病学和内分泌学相 关副作用有关。富马酸喹硫平还与敌意和攻击行为减少有关。富马酸 喹硫平与较少的副作用诸如EPS、急性肌张力障碍、急性运动障碍、 以及迟发性运动障碍有关。富马酸喹硫平还有助于增强患者对治疗的 顺从性，操作能力和总体生活质量，同时降低再犯。P. Weiden等， Atypical antipsychotic drugs and long-term outcome in schizophrenia, 11 J. Clin. Psychiatry, 53-60， 57(1996)。因为富马酸喹硫平的增强的耐受性特 性，其特别有利地用在治疗对抗精神病药的副作用超敏感的患者(诸如 老年患者)中。
11-(哌嗪-l-基)二苯并[b,f][l，4]-硫氮杂罩的衍生物和相关化合物， 包括喹硫平的代谢物，在E. Warawa等，Behavioral approach to nondyskinetic dopamine antagonists: identification of Seroquel, 44,丄Med. Chem.， 372-389(2001)中制备和评价。已经在C. L. Devane等，Clin. Pharmacokinet.， 40(7), 509-522(2001)中报道了喹硫平的代谢物，其中 11-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l,4]硫氮杂罩的结构(参见下式I)在图1中表 示。由Schmutz等在美国专利3,539,573中报道了该化合物。还使用该
化合物用于制备喹硫平的过程中，如美国专利4，879，288中所报道的。 目前发现11-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l，4]硫氮杂罩-是喹硫平在人中的循环 代谢物。
因为不断地探求相对于现有形式具有例如改善性质的药学活性化 合物和组合物，仍然需要现有的药物分子的改善形式。已知特定药物 的结晶多晶型物的不同性质影响制备、制剂、稳定性、溶解度、储存 稳定性、和体内药理学性质。不同的结晶形式可希望用于不同类型的 制剂，不同的给药方式，和不同的适应症。例如，希望稳定的多晶型 物以便于药物化合物的制备和固体制剂的制备。因此，本文描述的ll-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l，4]硫氮杂罩的结晶形式解决了上述的需要。
发明概述
本发明提供11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l，4]硫氮杂罩的结晶形式A。
本发明另外提供含有本发明的结晶形式的组合物。 本发明另外提供制备本发明的结晶形式的方法。
本发明另外提供治疗与以下有关的至少一种症状或病况的方法
精神分裂症和其它精神病，痴呆和其它认知障碍，焦虑症，情绪障碍， 睡眠障碍，通常在婴儿期、幼年期或青春期被首次诊断的疾病和神经 变性疾病，该方法包括对哺乳动物给用治疗有效量的本发明的结晶形 式。
图1表示形式A的X射线粉末衍射(XRPD)图形。
图2表示形式A的热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)数据。
图3表示形式A的动态蒸气吸附(DVS)数据。
图4表示形式A的稳定的结晶多晶型物的XRPD图形，被称为形式I。
图5表示形式I的TGA和DSC数据。
图6表示形式I的DVS数据。
图7表示形式I的& NMR数据。
详细说明
式I的化合物是具有抗多巴胺能活性的二苯并硫氮杂罩类化合物。 其已经表现出与大范围的神经递质受体相互作用，但是在脑中，对5-羟色胺(5-HT2)受体的亲合性高于对多巴胺(D2)受体的亲合性。灵长类个 体的初步正电子发射体层显像(PET)扫描表明式I的化合物到达脑并占 据D!、 D2、 5-HT2A、和5-HT^受体和5HT转运蛋白。然而，未证明 式I的化合物在小鼠的标准阿扑吗啡游泳试验(p.o.)和在大鼠的D-安非 他明运动器活性试验(s.c)中是有效的。
式I的化合物还表现出部分的5HTiA激动剂活性并且在小鼠和大 鼠的抑郁症模型中表现出体内功效。式I的化合物可用作抗精神病药 物，具有引起通常在抗精神病药物中见到的诸如急性肌张力障碍、急 性运动障碍以及迟发性运动障碍的副作用的可能性减少。从a受体结合 数据得到的结果进一步显示了式I的化合物相对于喹硫平具有改善的 耐受性，并且显示了会观察到降低的低血压发生率。另外，式I的化合 物可用于治疗所有年龄的患者并且在治疗老年患者中是有利的。
本发明特别地提供被称作形式A的11-哌嗪-l-基二苯并[b，f][1，4] 硫氮杂罩的结晶形式。11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l，4]硫氮杂罩的该结晶 形式可根据例如其的X射线粉末衍射(XRPD)、拉曼散射、差示扫描量 热法(DSC)、和其它固态方法进行表征的独特固态特征被鉴定。关于该
结晶形式的吸湿性以及水或溶剂含量的其它表征可通过多种常规方法
诸如热重分析(TGA)、动态蒸气吸附(DVS)、 DSC和其它技术中的任一 种进行标准度量。对于DSC，众所周知，观察到的温度将根据温度变 化速率以及样品制备技术和使用的特定仪器的不同而异。因此，本文 中与DSC差示热分析图形有关的报道值可以土约4'C。对于XRPD，峰 的相对强度可以根据样品制备技术、装样程序和是使用的特定仪器的 不同而异。另外，仪表变差和其它因素通常可影响20值。因此，衍射 图形的峰归属可以士约0.2° 。 11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l，4]硫氮杂罩的 形式A的XRPD峰数据如表A所示。对应的XRPD图形如图1所示。
表A(形式A)
角强度强度
°计数%
10.81832151.4
12.323906.7
13.32455568.9
15.21219334,2
15.3979927.5
16.024146.8
17.21880352.7
18.8650218.2
19.372卯20.4
20.0366610.3
20.41553543.6
21.22587472.6
21.71690247.4
22.114734.1
24.1396811.1
24.221976.2
24.935791025.535663100
26.4629817.7
27.932909.2
28.0374610.5
28.322066.2
28.627117.6
28.921426
29.4400611.2
29.824646.9
30.427547.7
30.9521314.6
31.0514314.4
31.620535.8
32.1364310.2
32.4423411.9
32.5382710.7
33.221025.9
34.615404.3
35.815434.3
36.3376810.6
36.930868.7
38.120625.8
39.028017.9
39.414924.2
在一些实施方案中，11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l，4]硫氮杂苯的结晶 形式A具有的X射线粉末衍射图形包括在约19.3°和约25.5° 29处的 峰。在另外的实施方案中，XRPD图形另外包括在约10.8。29处的峰。 在另一些实施方案中，XRPD图形另外包括在约13.3。20处的峰。在另 一些实施方案中，XRPD图形另外包括在约15.2。26处的峰。在另一些
实施方案中，XRPD图形另外包括在约17.2。29处的峰。
在一些实施方案中，XRPD图形另外包括在约10.8°，约13.3°，约 15.2°，约17.2°，和约21.2° 2e处的峰。在一些实施方案中，XRPD图 形另外包括选自在约10.8°，约13.3°，约15.2°，约17.2°，约18.8°， 约19.3°，约20.4°，约21.2°，和约21.7° 20处的至少5个峰。在另一些 实施方案中，本发明提供了 11-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l，4]硫氮杂罩的结 晶形式(形式A)，其具有实质上如图1所示的X射线粉末衍射图形，其 中术语"实质上"是指如上所述的在本领域中根据仪器和样品制备技术 的不同而通常观察到的强度和2e值的改变。据信在2。到8°之间的宽 特征是仪器的人为因素，与形式A无关。
形式A可另外通过其差示扫描量热法(DSC)差示热分析图进行表 征，其例子如图2所示。差示热分析图显示在123'C的一个相对尖锐的 吸热峰，认为该吸热峰相当于熔化事件。形式A的热重分析(TGA)还如 图2所示，表示约0.4%的失重，显示了该结晶形式实质上是无水的和 非溶剂化的。因此，本发明的结晶形式可具有实质上如图2所示的DSC 差示热分析图和/或TGA，其中在DSC或TGA的上下文中使用的术语 "实质上"是指在本领域中根据仪器和样品制备技术的不同而通常观 察到的温度变化(例如+/-约4")，热流变化(例如+/-约5%)，重量变化 (例如+/-约5%)。
形式A的动态蒸气吸附(DVS)研究(如图3所示)表示相对轻微 的水分增加，其是可逆的，没有滞后，显示了实质上是非吸湿性物质。 因此，本发明的结晶形式可以具有实质上如图3所示的DVS等温线， 其中在DVS上下文中使用的术语"实质上"是指在本领域中根据仪器 和样品制备技术的不同而通常观察到的&11变化(例如+/-约5%)和质量 变化(例如+/-约5%)。
本发明的结晶形式可以根据本领域中用于制备游离碱小分子的多
种结晶形式(例如多晶型物)的常规方法制备。例如，所述结晶形式可从
包含11-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l,4]硫氮杂罩和结晶用溶剂的溶液中沉淀
析出。结晶用溶剂可以包含任何适当的有机溶剂。结晶用有机溶剂的 例子包括醚类，如叔丁基甲基醚，乙醚，四氢呋喃，二甲氧基甲烷，
1，3-二氧杂环己烷，1,4-二氧杂环己烷，呋喃，乙二醇二甲醚，乙二醇
二乙醚，二甘醇二甲醚，二甘醇二乙醚，三甘醇二甲醚，苯甲醚，等
等；烃类，如戊垸，己烷，庚垸，苯，甲苯，等等；醇类，如甲醇， 乙醇，2-硝基乙醇，2-氟乙醇，2，2，2-三氟乙醇，乙二醇，l-丙醇，异丙 醇(2-丙醇)，2-甲氧基乙醇，l-丁醇，2-丁醇，异丁醇，叔丁醇，2-乙氧 基乙醇，二甘醇，l-戊醇、2-戊醇或3-戊醇，新戊醇，叔戊醇，二甘醇 一甲醚，二甘醇一乙醚，环己醇，苯甲醇，苯酚，甘油，等等；腈类 如乙腈或丙腈；或醛类/酮类，和类似酮的溶剂，诸如丙酮，甲乙酮，
乙酸乙酯，二甲亚砜，二甲基甲酰胺，等等。结晶用溶剂可包含上述 的有机溶剂中的一种或多种。结晶用溶剂可以另外包括水和含水混合 物。
本发明特别地提供被称作形式I的11-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l,4]硫 氮杂罩的结晶形式。11-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l,4]硫氮杂萆的该结晶形 式可根据例如其的X射线粉末衍射(XRPD)、拉曼散射、差示扫描量热 法(DSC)、和其它固态方法进行表征的独特固态特征被鉴定。关于该结 晶形式的吸湿性以及水或溶剂含量的其它表征可通过多种常规方法诸 如热重分析(TGA)、动态蒸气吸附(DVS)、 DSC和其它技术中的任一种
进行标准度量。
在一些实施方案中，形式I的XRPD图形包括在约12°，约14°， 约15°，约16.5°，约17.5°和约19.5。20处的峰。在另一些实施方案中， 本发明提供的11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l，4]硫氮杂箪的结晶形式(形式I) 具有实质上如图4所示的X射线粉末衍射图形，其中术语"实质上"是 指如上所述的在本领域中根据仪器和样品制备技术的不同而通常观察
到的强度和2e值的变化。
形式I可另外通过其差示扫描量热法(DSC)差示热分析图进行表
征，其例子如图5所示。差示热分析图显示在107到10『C之间具有一 个相对尖锐的吸热峰，认为该吸热峰相当于熔化事件。图5说明了在 大约114"C处的吸热峰，和在i2rc的肩峰，可能表示由于丙醇和水的 存在导致的去溶剂化。如图5所示的形式I的热重分析(TGA)显示约 13.66%。因此，本发明的结晶形式可以具有实质上如图5所示的DVS 差示热分析图和/或TGA，其中在DSC或TGA的上下文中使用的术语 "实质上"是指在本领域中根据仪器和样品制备技术的不同而通常观 察到的温度变化(例如+/-约4卩)，热流变化(例如+/-约5%)，重量变化 (例如+/-约5%)。
形式I的动态蒸气吸附(DVS)研究(如图6所示)表示轻微的水分增 加，显示了化合物是非吸湿性的。因此，本发明的结晶形式可以具有 实质上如图6所示的DVS等温线，其中在DVS上下文中使用的术语 "实质上"是指在本领域中根据仪器和样品制备技术的不同而通常观 察到的RH变化(例如+Z-约5%)和质量变化(例如+/-约5%)。
图7表示形式I的质子NMR读数，其与预测结构一致。样品包含 0.6摩尔异丙醇，所述异丙醇可以预见地作为用于结晶形式沉淀的溶剂。 因此，本发明的结晶形式可以具有实质上如图7所示的质子NMR图谱， 其中在NMR上下文中使用的术语"实质上"是指在本领域中根据仪器 和样品制备的不同而通常观察到的变化。
结晶形式的沉淀可通过任何适当的方法进行诱导。沉淀方法的例 子包括蒸发、冷却和逆溶剂方法(例如汽相扩散、层扩散等)，或其 组合。
制备本发明的结晶形式的其它适当的方法包括将固体ll-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l，4]硫氮杂罩在水、有机溶剂(如上面列举的任一种)，或
其混合物中成淤浆。还可使用声处理以诱导结晶。
在一些实施方案中，形式A可通过从包括烃雷溶剂诸如例如甲苯 的有机溶剂中沉淀制备。在一些实施方案中，有机溶剂另外包含醚类， 如高沸点醚，如甲基叔丁基醚。在一些实施方案中，形式A可通过从 醇类溶剂诸如异丙醇中沉淀制备。
形式A的沉淀可通过冷却溶液进行诱导。例如，溶液可被冷却总
共约10到约40，约20到约50，或约40到约7CTC。在一些实施方案 中，将溶液加热到约40到约IO(TC的温度，然后被冷却到约30到约-30 'C的温度。在一些实施方案中，将溶液加热到约50到约8(TC的温度， 然后被冷却到约20到约-l(TC的温度。在一些实施方案中，溶液可被加 热到约60到约7(TC的温度，然后被冷却到约IO到约-I(TC的温度。可 任选地添加形式A的晶种。
在一些实施方案中，形式A可通过从包含烃类如芳香族烃如苯或 甲苯的溶液中分离固体11-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l，4]硫氮杂苯并使该固 体在包括醚类如高沸点醚类如甲基叔丁基醚(MTBE)的溶剂成淤浆制 备。
在一些实施方案中，形式A可制备如下制备ll-哌嗪-l-基二苯 并[b,f][l,4]硫氮杂苯的酸性盐(例如HC1盐)的水溶液，然后用碱(例如 NaOH)中和以生成游离碱；将游离碱从水溶液提取到有机溶剂(烃类如 苯或甲苯)中，然后使形式A从有机溶剂沉淀。在一些实施方案中，可 首先从有机溶剂中分离游离碱(例如通过除去有机溶剂)，然后在第二溶 剂中再次溶解和/或成淤浆，以得到形式A。在一些实施方案中，从有 机溶剂或第二溶剂中沉淀可通过冷却溶液和/或添加逆溶剂如醚类(如 MTBE)进行诱导。在一些实施方案中，第二溶剂是醚类(如MTBE)。 另外，有机溶剂或第二溶剂可以任选地用形式A引晶。
本发明另外提供包括含有本文所述的11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][1,4] 硫氮杂萆的结晶形式A的组合物。在一些实施方案中，本发明的组合 物含有至少约50、至少约60、至少约70、至少约80、至少约90、至 少约95、至少约96、至少约97、至少约98、至少约99重量％的形式 A。在一些实施方案中，本发明的组合物包括形式A和可药用载体。
在另外的实施方案中，药物组合物包含至多约750 mg的本发明的 结晶形式，特别是约75mg到约750mg的本发明的结晶形式。在另一 实施方案中，药物组合物包含约l mg到约600 mg的本发明的结晶形 式，在另外的实施方案中，药物组合物包含每天约100mg到约400mg 的本发明的结晶形式。
在另外的实施方案中，药物组合物包括本发明的结晶形式、以及 可药用载体和至少一种另外的活性成分。另外的活性成分的例子包括 苯并二氮杂苯类、5-HT,a配体、5-HT!b配体、5-HT,d配体、mGluR2A 激动剂、mGluR5拮抗剂、抗精神病药、NK1受体拮抗剂、抗抑郁药、 或5-羟色胺再摄取抑制剂。
本发明的药物组合物可因此通过常规方法使用常规的药物赋形剂 制备。在制备本发明的组合物过程中，活性成分通常与赋形剂混合， 用赋形剂稀释，或被载体包封，所述载体为例如胶囊、小袋、纸或容 器的形式。当赋形剂作为稀释剂时，其可以是固体、半固体或液体材 料，其用作活性成分的媒介物、载体或介质。因此，组合物可以是以 下形式片剂、丸剂、粉末剂、锭剂、小袋(sachet)、扁囊剂(cachet)、 酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体介 质中)、含有例如高达10wty。的活性化合物的膏剂、软明胶胶囊和硬明 胶胶囊、栓剂、无菌注射液、和无菌包装粉末剂。设计用于口服用途 的药物组合物可以另外含有例如一种或多种着色剂，甜味剂、调味剂 和/或防腐剂。
本发明的组合物可以通过任何途径给药，所述途径包括经口、肌 内、皮下、局部、鼻内、腹膜内、胸内、静脉内、硬膜外、鞘内、脑 室内、和关节内注射。
与一种或多种赋形剂组合以得到单一剂型的活性成分的量将根据 治疗主体和特定的给药途径的不同而必要地改变。活性化合物的用于 治疗目的或预防目的的剂量的大小自然将根据症状或病况的性质和严 重性，动物或患者的年龄和性别，以及给药途径，根据公知的医学原 则发生改变。
本发明另外提供治疗与以下有关的至少一种症状或病况的方法 精神分裂症和其它精神病(例如精神病、精神异常)有关的症状或病况； 痴呆和其它认知障碍，焦虑症(例如广泛性焦虑症)；情绪障碍(例如， 抑郁症，重抑郁症；双相障碍，包括I型和II型双相障碍，双相躁狂， 双相抑郁)；睡眠障碍；通常在婴儿期、幼年期或青春期被首次诊断的 疾病(例如共患破坏性行为障碍的注意缺陷多动症)；和神经变性疾病， 该方法包括对哺乳动物给用药学有效量的本发明的结晶形式或包含一 种或多种本发明结晶形式的组合物。在一些实施方案中，所述症状和 病况包括但不限于焦虑症、激动、敌意、恐慌、摄食障碍、情感症状、 情绪症状、通常与精神异常和神经变性疾病有关的阴性和阳性精神病 症状。在一些实施方案中，所述症状和病况是精神异常、精神分裂症、 I型双相障碍和焦虑症中的任一种。
在一些实施方案中，本发明另外提供通过对患者给用治疗有效量 的本文所述的化合物治疗与以下有关的至少一种症状或病况的方法 1)精神分裂症和其它精神病，包括但不限于精神障碍，精神分裂症 样障碍，分裂情感障碍，妄想症，暂时性精神障碍，共享型精神障碍， 和由躯体疾病导致的精神病；2)痴呆和其它认知障碍；3)焦虑症，包 括但不限于未伴随惧旷症的恐慌症，伴随惧旷症的恐慌症，不伴随 恐慌症病史的惧旷症，特殊恐惧症，社交恐惧症，强迫症，创伤后压
力症，急性压力症，广泛性焦虑症和由躯体疾病导致的广泛性焦虑症， 4)情绪障碍，包括但不限于a)抑郁症，包括但不限于重抑郁症和 轻抑郁症，和b)双相抑郁和/或双相躁狂，包括但不限于I型双相障 碍，包括但不限于伴有躁狂、抑郁或混合型的那些，和II型双相障碍， C)循环性精神病，d)由躯体疾病导致的情绪障碍；5)睡眠障碍；6)通 常首先在婴儿期、幼年期或青春期被首次诊断的疾病，包括但不限于 智力迟钝，学习障碍，运动技能障碍，交流障碍，广泛性发育障碍， 共患破坏性行为障碍的注意缺陷多动症婴儿期或幼儿期的进食和摄 食障碍，抽动障碍，和排泄障碍；7)物质相关疾病，包括但不限于物 质依赖，物质滥用，物质中毒，物质戒除，酒精相关疾病，安非他明(或 安非他明类)相关疾病，咖啡因相关疾病，大麻相关疾病，可卡因相关 疾病，迷幻剂相关疾病，吸入剂相关疾病，烟碱相关疾病，鸦片样物 质相关疾病，苯环利定(或苯环利定类)相关疾病，和镇静剂相关疾病、 催眠剂相关疾病或抗焦虑药相关疾病；8)共患破坏性行为障碍的注意 短缺多动症；9)摄食障碍；IO)人格障碍，包括但不限于强迫症人格障 碍；和11)冲动控制障碍。
本发明另外提供通过对哺乳动物给用药学有效量的本发明的结晶
形式和治疗有效量的至少一种选自以下的其它治疗活性剂治疗本文所 述的至少一种症状或病况的方法苯并二氮杂罩类、5-HT^配体、
5-HT^配体、5-HTm配体、mGluR2A激动剂、mGluR5拮抗剂、抗精 神病药、NK1受体拮抗剂、抗抑郁药、5-羟色胺再摄取抑制剂、和情 绪稳定剂。
示例性的苯并二氮杂某类包括但不限于阿地唑仑、阿普唑仑、溴 西泮、氯硝西泮、二钾氯氮S(chlorazepate)、利眠宁、地西泮、艾司唑 仑、氟西泮、balezepam、劳拉西泮、咪达唑仑、硝西泮、奥沙西泮、 夸西泮、替马西泮、三唑仑、及其等价物。
示例性的5-HUP/或5HTiB配体包括但不限于丁螺环酮、阿奈螺 酮、elzasonan、伊沙匹隆、吉哌隆、佐匹克隆、及其等价物。
示例性的mGluR2激动剂可包括(lS,3R)-l-氨基环戊烷-l,3-二羧 酸，(2S，3S,4S)a-(羧基环丙基)甘氨酸，和3，5-二羟基苯基甘氨酸。
示例性的抗抑郁药包括但不限于马普替林、阿米替林、氯米帕明、 地昔帕明、多塞平、丙米嗪、去甲阿米替林(nortryptyline)、普罗替林、 曲米帕明、SSRIs和SNRIs如氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰、依地普仑、 舍曲林、文拉法辛、氟伏沙明和瑞波西汀。
示例性的抗精神病药包括但不限于氯氮平、利培酮、喹硫平、奥 氮平、氨磺必利、舒必利、佐替平、氯丙嗪、氟哌啶醇、齐拉西酮和 舍口引哚。
示例性的情绪稳定剂可包括但不限于丙戊酸(丙戊酸盐)及其衍生 物(例如双丙戊酸盐(divalproex))、拉莫三嗪、锂、维拉帕米、卡马西平、 和加巴喷丁。
两种或多种活性剂的给药可组合进行，例如作为同一组合物的一 部分，或者作为设计用于获得联合治疗益处的适当的剂量给药方案的 一部分分开进行(连续或顺序地)。适当的剂量给药方案、给药的每种活 性剂剂量的量、和在每种活性剂剂量之间的特定间隔将根据治疗对象、 给用的特定活性剂和治疗的特定的疾病或病况的性质和严重性的不同 而异。
通常，本发明的结晶形式，当作为单一活性剂使用时，或作为与 其它活性剂组合使用时，对哺乳动物给用的量为最多每天约750毫克， 以单一剂量或分剂量给药，特别是每天约75毫克到约750毫克。在本 发明的另一个方面，本发明的结晶形式的给药量为每天约1毫克到约 600毫克。在本发明的另一个方面，本发明的结晶形式的给药量为每天
约100毫克到约400毫克。这些化合物可根据方案每天给药最多6次， 优选每天l-4次。变化可根据治疗的哺乳动物和对治疗的个体应答以及 选择的药物制剂的类型和进行这些给药的周期和间隔的不同而异。在 有些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可能更合适，而在其它情 况下，可使用较大剂量以实现预期效果，条件是这种较大剂量在一天 当中被首先分成若干小剂量用于给药。
在一些实施方案中，对哺乳动物给药包括预定剂量的结晶形式， 每天1_4次，其中预定剂量为约1毫克到约600毫克。
本发明还提供了治疗本文所述的症状或病况的方法，该方法包括 对人患者每天两次给药初始的预定剂量的结晶形式，其中预定剂量为1 毫克到30毫克，然后如果被耐受则在第二天和第三天每天两次以1-50 毫克的增量增加。之后，可以每隔2天或更长时间作进一步的剂量调
临床医师可以使用本领域已知的众多的方法确定有效量。本发明 上下文中使用的术语"治疗"包括给药有效量的本文所述的结晶形式 以减轻预存在的急性的或慢性的疾病，或复发的症状或者病况。该定 义还包括用于预防复发病况的预防性治疗和慢性疾病的持续治疗。
术语"哺乳动物"是指任何的温血动物，优选人。在一些实施方 案中，哺乳动物需要治疗是因为其患有或倾于发展上述的一种或多种 症状、疾病或病症。
本文所述的任何的或所有的结晶形式，包括其的任何组合，可用 于制备治疗本文所述的疾病、疾病或病况中任一种的药物。
为了使得本文公开的本发明更有效地被理解，提供了以下的实施 例。很清楚这些实施例仅仅用于说明性的目的，不被认为以任何方式
对本发明构成限制。 实施例
实施例1: 11-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l，4]硫氮杂苯形式A的制备。 制法A:
将包含11-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l，4]硫氮杂罩盐酸盐的水溶液(584 mL，例如，如下文的制法B所述，将11-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l,4]硫 氮杂罩从甲苯溶液提取到水/HCl中制备)加入到1 L的夹套式烧瓶中， 然后向烧瓶中加入甲苯(500 mL)和氢氧化钠(48。/。 w/w， 33.0 g)，混合物 在7(TC搅拌30分钟，混合物变成白色混浊物，然后将混合物放置30 分钟，分离各相，甲苯层在7(TC用水洗涤2x100 mL(第一次洗涤pH 10.3;第二次洗涤=pH8.0)，最终的甲苯体积为560mL，含约74 g的 纯度良好的11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l,4]硫氮杂罩。
对另外四份11-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l，4]硫氮杂苯盐酸盐的水溶 液重复上述过程，得到的五个甲苯溶液被合并，在旋转蒸发器上蒸干。 然后将得到的硬质固体添加到夹套式容器中，并与甲基叔丁基醚 (MTBE)(500 mL)成淤浆。得到的淤浆在环境温度搅拌过夜，然后冷却 到5X:并保持4小时。固体产物在3号烧结漏斗上分离并用200 mL的 冷MTBE洗涤。滤饼在真空箱中在6(TC干燥过夜，得到373 g的产物。
制法B
通过使哌嗪与11-氯-l-基二苯并[b,f][l，4]硫氮杂罩在甲苯中反应 (参见例如美国专利4,879,288)制备的1 l-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l，4]硫氮 杂苯的甲苯溶液(1500 mL, 0.686 mol)用1500 mL的去离子水和90 mL 的HC1(32% w/w)处理，得到的混合物加热到70°C，并搅拌45分钟， 停止搅拌，混合物放置并允许各相分离30分钟。分离出下层的含有11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l,4]硫氮杂苯的盐酸盐的水层，然后水层用1000 mL的甲苯和99 g的NaOH水溶液(47% w/w)处理，得到的混合物加热 到70。C，并搅拌45分钟，停止搅拌混合物放置并允许各相分离30分
钟。弃去下层的水层，保留上层的有机层，向其中添加300 mL的去离 子水，得到的混合物搅拌15分钟，然后放置30分钟，弃去水层，保 留有机层，有机层再次用300 mL的去离子水提取，从有机层蒸除约750 mL的甲苯，得到的浓縮物被冷却到6CTC，然后添加200mL的甲基叔 丁基醚(MTBE)，得到的混合物被冷却到环境温度，然后用形式A的晶 种引晶。将引入晶种的混合物冷却到l(TC，并且在该温度保持3小时， 并慢慢搅拌，通过3号烧结漏斗抽吸分离得到的固体，然后将固体产 物用环境温度的170 mL的MTBE洗涤，并在4(TC下真空干燥，得到 175 g(86.4o/。)的结晶产物，NMR分析95.1 % w/w。
将如上所述制备的固体11-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l，4]硫氮杂峯(30 g， 0.1016 mol)在异丙醇(120 mL)中成淤浆，得到的混合物回温到约 63-64'C使得固体完全溶解。得到的溶液通过预热(约55。C)的装有孔大 小为6 pm的滤纸的split布氏漏斗过滤，然后将滤液调节到55°C，并 引入形式A的晶种(0.024 g)，被引入晶种的溶液在55'C保持约2小时， 然后在6小时内线性冷却到40°C，在2小时内线性冷却到20°C，在1 小时内线性冷却到0°C，得到的淤浆在Ot:保持12小时，经过滤得到 固体产物滤饼(13 mm厚X 68 mm直径)，产物滤饼用预冷到0°C的30mL 的异丙醇洗涤，并使滤饼脱溶剂，然后产物在4(TC真空干燥，得到24.9 g(83。/。)的形式A。 NMR分析98.9% w/w。
实施例2:形式A的性质
形式A的单个样品在多种溶剂(丙酮、乙醇、乙酸乙酯、甲乙酮、 甲苯和水)中成淤浆。混合物在室温下在密封容器中搅拌过夜。然后将 样品过滤并在5(TC真空干燥2小时。得到的在每种溶剂中的物质经检 验是白色晶体物质，其具有的XRPD衍射图形与形式A—致。因此， 形式A在多种溶剂中和后处理条件下得以保持。
实施例3:形式A的热分析
形式A的DSC和TGA数据如图2所示。DSC数据显示在123.1
'C处的一个尖锐的吸热峰，该吸热峰相当于降解前的熔化事件。TGA 数据显示在水/溶剂区域内的0.4%失重。
实施例4:形式A的动态蒸气吸附分析
形式A的DVS数据显示该结晶形式是非吸湿性的，仅有轻微的可 逆的水分增加，没有滞后。如图3所示，两个循环充分重叠，没有形 式改变的证据。
实施例5:形式I的性质I
在异丙醇中进行的紧急冷却实验期间制备形式I的单个样品。使
混合物位于6(TC，然后迅速地转移到-2(TC的冷冻机中。建立了若干紧 急冷却实验，以重复和按比例放大生产形式I，用于另外的表征。仅有 一个实验获得形式I，其它尝试获得形式A。然后将样品过滤并真空干 燥2小时。得到的在异丙醇中的物质是白色晶体物质，其具有的XRPD 衍射图形与图4一致。因此，形式I在异丙醇中和后处理条件下得以保 持。该形式在空气中干燥过夜和在环境温度下在真空箱中干燥3天后 保持不变。
实施例6:形式I的热分析
形式I的DSC和TGA数据如图5所示。DSC数据显示在约108 。C处的一个尖锐的吸热峰，认为该吸热峰相当于熔化事件。图5还说 明了在约114'C处的吸热峰，和在i2rc处的肩峰，可能表示由于丙醇 和水的存在导致的去溶剂化。TGA数据显示在水/溶剂区域内的13.66%失重。
实施例7:形式I的动态蒸气吸附分析
形式I的DVS数据显示该结晶形式是非吸湿性的。水分吸附/解吸 数据如图6所示。不显著的0.2%的重量增加可在5到95% RH下观察 到。所有这些重量在5y。RH下再平衡时丧失。水分平衡后的XRPD与 起始原料的XRPD相同。基于这些数据，形式I是非吸湿性的。
实施例8:形式I的质子核磁共振分析
通过质子NMR分析新制备的形式I物质。基于NMR数据，其包 含约0.6摩尔的异丙醇。iHNMR光谱如图7所示，并且与化合物的结 构一致。
实施例9:仪器参数
根据以下提供的仪器参数收集本文提供的XRPD、 DSC、 TGA和 力NMR数据。
XRPD
仪器 Bruker D8 Discover
扫描范围 2-40° 20
步长 0.007° 20
扫描速度 0.2秒/步
扫描类型 2TH/T
灯强度 35kV/45mA
TGA
仪器 TA Instruments型号2950
倾斜升温速度 2。C/分钟
温度范围 室温到275'C
DSC
仪器 TA Instruments型号2920
温度范围 25。C到275。C 倾斜升温速度 2。C/分钟
NMR
仪器 VarianUNITYINOVA-400分光光度计
温度范围 环境温度
力拉莫回旋频率 399.803 MHz
&脉冲宽度 8.2或7.1/is
采集时间 2.50秒
参考 内标四甲基硅烷(TMS)，在0.0ppm
除了本文所述的例子外，本领域技术人员从以上描述可对本发明 进行各种修改。这些修改也落入权利要求的范围内。本申请引述的每 篇文献(包括但不限于期刊文章、美国和非美国专利、专利申请公开、 国际专利申请公开、基因库登录号等)以全文那并入本文作为参考。
权利要求
1.11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂 id="icf0001" file="A2006800511790002C1.tif" wi="4" he="5" top= "30" left = "114" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>的结晶形式(形式A)，其X射线粉末衍射图形包括在约19.3°和约25.5°2θ处的峰。
2. 权利要求1的结晶形式，另外包括在约10.8° 2e处的峰。
3. 权利要求1的结晶形式，另外包括在约13.3° 2e处的峰。
4. 权利要求l的结晶形式，另外包括在约15.2。 2e处的峰。
5. 权利要求1的结晶形式，另外包括在约17.2° 2e处的峰。
6. 权利要求l的结晶形式，另外包括在约10.8。、约13.3° 、约 15.2。、约17.2。和约21.2° 2e处的峰。
7. 权利要求1的结晶形式，另外包括在约10.8° 、约13.3° 、约 15.2° 、约17.2° 、约18.8° 、约19.3° 、约20.4° 、约21.2°禾口约21.7° 2e处的至少5个峰。
8. 权利要求l的结晶形式，其具有实质上如图1所示的X射线粉 末衍射图案。
9. 权利要求1的结晶形式，其差示扫描量热分析图包括在约123 "C处的吸热峰。
10. 权利要求1的结晶形式，其具有实质上如图2所示的差示扫 描量热法描图。
11. 权利要求l的结晶形式，其实质上是非吸湿性的。
12. 权利要求1的结晶形式，其具有实质上如图3所示的动态蒸 气吸附循环。
13. 权利要求1的结晶形式，其具有实质上如图2所示的热重分 析曲线。
14. 组合物，包含权利要求1的结晶形式。
15. 权利要求14的组合物，其中所述结晶形式占所述组合物的至 少约50wt%。
16. 权利要求14的组合物，其中所述结晶形式占所述组合物的至 少约80wt%。
17. 权利要求14的组合物，其中所述结晶形式占所述组合物的至 少约90wt%。
18. 权利要求14的组合物，其中所述结晶形式占所述组合物的至 少约95wt%。
19. 权利要求14的组合物，其中所述结晶形式占所述组合物的至 少约99wt%。
20. 组合物，包括权利要求1的结晶形式和可药用载体。
21 .制备权利要求1的结晶形式的方法，包括从包含ll-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l，4]硫氮杂罩和溶剂的溶液中使所述结晶形式结晶，所述 溶剂包括烃类溶剂或醇类溶剂。
22. 权利要求21的方法，其中所述烃类溶剂是甲苯并且所述醇类溶剂是异丙醇。
23. 权利要求21的方法，其中所述结晶通过冷却所述溶液被诱导。
24. 权利要求23的方法，其中所述冷却使所述溶液的温度降低约 40至U约70°C。
25. 权利要求21的方法，另外包括使用形式A的晶种对所述溶液
26. 根据权利要求21的方法制备的11-哌嗪-l-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂萆的结晶形式。
27. 制备权利要求1的结晶形式的方法，包括从包括烃类溶剂和 醚类溶剂的溶液中分离出固体11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l，4]硫氮杂罩。
28. 权利要求27的方法，其中固体在包括醚类溶剂的溶剂中成淤浆。
29. 权利要求27的方法，其中所述烃类溶剂是甲苯。
30. 权利要求27的方法，其中所述醚类溶剂是甲基叔丁基醚。
全文摘要
本发明涉及药物化合物11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂的结晶形式，及其组合物、制备和药学应用。
文档编号A61K31/554GK101360502SQ200680051179
公开日2009年2月4日 申请日期2006年11月18日 优先权日2005年11月18日
发明者斯图尔特·D·乔利, 艾伦·S·基施纳, 西蒙·N·布罗迪, 西蒙·N·布莱克, 詹姆斯·A·奥斯本 申请人:阿斯利康公司