液体制剂的制作方法

专利名称：：液体制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及包含药物化合物11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l,4]硫氮杂罩的液体制剂，及其药学应用。
背景技术：
：抗精神病药开发的目标是开发这样的药物，其具有增加的功效和安全性，并且具有较少的通常与较早抗精神病药物疗法有关的副作用。富马酸喹硫平在美国专利4,879,288中描述，该专利作为参考并入本文。富马酸喹硫平能够治疗精神病的阳性症状(幻觉、错觉)和阴性症状(情绪退縮、冷漠)并且与较早的药物相比与较少的神经病学和内分泌学相关副作用有关。富马酸喹硫平还与敌意和攻击行为减少有关。富马酸喹硫平与较少的副作用诸如EPS、急性肌张力障碍、急性运动障碍、以及迟发性运动障碍有关。富马酸喹硫平还有助于增强患者对治疗的顺从性，操作能力和总体生活质量，同时降低再犯。P.Weiden等，Atypicalantipsychoticdrugsandlong-termoutcomeinschizophrenia,11J.Clin.Psychiatry,53-60,57(1996)。因为富马酸喹硫平的增强的耐受性特性，其特别有利地用在治疗对抗精神病药的副作用超敏感的患者(诸如老年患者)中。11隱(哌嗪-l-基)二苯并[b,f][l，4]-硫氮杂苯的衍生物和相关化合物，包括喹硫平的代谢物，在E.Warawa等，Behavioralapproachtonondyskineticdopamineantagonists:identificationofSeroquel,44，J.Med.Chem.,372-389(2001)中制备和评价。已经在C.L.Devane等，Clin.Pharmacokinet.，40(7)，509-522(2001)中报道了喹硫平的代谢物，其中11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l,4]硫氮杂^的结构(参见下式I)在图1中表示。由Schmutz等在美国专利3,539,573中报道了该化合物。还使用该化合物用于制备喹硫平的过程中，如美国专利4,879,288中所报道的。目前发现11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l，4]硫氮杂峯'是喹硫平在人中的循环代谢物，发明概述本发明提供了包括在液体媒介物中的11-哌嗪-l-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂罩以及任选地另外包括至少一种选自缓冲液、抗氧化剂、螯合剂、防腐剂、张力调节剂、环糊精、表面活性剂、助悬剂、润湿剂、稳定剂、絮凝剂、调味剂、调味剂、着色剂和共溶剂的药物赋形剂的液体制剂。本发明另外提供治疗与以下有关的但不局限于此的至少一种症状或病况的方法l)精神分裂症和其它精神病，包括但不限于精神障碍，精神分裂症样障碍，分裂情感障碍，妄想症，暂时性精神障碍，共享型精神障碍，和由躯体疾病导致的精神病；2)痴呆和其它认知障碍；3)焦虑症，包括但不限于未伴随惧旷症的恐慌症，伴随惧旷症的恐慌症，不伴随恐慌症病史的惧旷症，特殊恐惧症，社交恐惧症，强迫症，创伤后压力症，急性压力症，广泛性焦虑症和由躯体疾病导致的广泛性焦虑症，4)情绪障碍，包括但不限于a)抑郁症，包括但不限于重抑郁症和轻抑郁症，和b)双相抑郁和/或双相躁狂，包括但不限于I型双相障碍，包括但不限于伴有躁狂、抑郁或混合型的那些，和II型双相障碍，C)循环性精神病，d)由躯体疾病导致的情绪障碍；5)睡眠障碍；6)通常在婴儿期、幼儿期或青春期被首次诊断的疾病，包括但不限于智力迟钝，学习障碍，运动技能障碍，交流障碍，广泛性发育障碍，共患破坏性行为障碍的注意缺陷多动症，婴儿期或幼儿期的进食和摄食障碍，抽动障碍，和排泄障碍；7)物质相关疾病，包括但不限于物质依赖，物质滥用，物质中毒，物质戒除，酒精相关疾病，安非他明(或安非他明类)相关疾病，咖啡因相关疾病，大麻相关疾病，可卡因相关疾病，迷幻剂相关疾病，吸入剂相关疾病，烟碱相关疾病，鸦片样物质相关疾病，苯环利定(或苯环利定类)相关疾病，和镇静剂相关疾病、催眠剂相关疾病或抗焦虑药相关疾病；8)共患破坏性行为障碍的注意短缺多动症；9)摄食障碍；IO)人格障碍，包括但不限于强迫症人格障碍；和ll)冲动控制障碍，该方法包括对哺乳动物给用治疗有效量的本发明的制剂。图1表示形式A的XRPD图形。图2表示形式A的TGA和DSC数据。图3表示形式A的DVS数据。详细说明式I的化合物是具有抗多巴胺能活性的二苯并硫氮杂罩类化合物。其已经表现出与大范围的神经递质受体相互作用，但是在脑中，对5-羟色胺(5-HT2)受体的亲合性高于对多巴胺(D2)受体的亲合性。灵长类个体的初步正电子发射体层显像(PET)扫描表明式I的化合物到达脑并占据D。D2、5-HT2A、和5-HLa受体和5HT转运蛋白。然而，未证明式I的化合物在小鼠的标准阿扑吗啡游泳试验(p.o.)和在大鼠的D-安非他明运动器活性试验(s.c)中是有效的。式I的化合物还表现出部分的5HT^激动剂活性并且在小鼠和大鼠的抑郁症模型中表现出体内功效。式I的化合物可用作抗精神病药物，具有引起通常在抗精神病药物中见到的诸如急性肌张力障碍、急性运动障碍以及迟发性运动障碍的副作用的可能性减少。从a受体结合数据得到的结果进一步显示了式I的化合物相对于喹硫平具有改善的耐受性，并且显示了会观察到降低的低血压发生率。另外，式I的化合物可用于治疗所有年龄的患者并且在治疗老年患者中是有利的。本发明提供了在液体媒介物中包含n-哌嗪-i-基二苯并[b,f][1，4]硫氮杂罩的液体制剂。液体制剂可以是溶液或悬浮剂形式。液体制剂可适于口服给药或注射给药。本发明液体制剂中的另外的组分可任选地包括，例如，至少一种选自缓冲液、抗氧化剂、螯合剂、防腐剂、张力调节剂、环糊精、表面活性剂、助悬剂、润湿剂、稳定剂、絮凝剂、甜味剂、调味剂、着色剂、共溶剂、和其它组分的药物赋形剂。口服液体制剂可含有掩味组分诸如甜味剂(人工和/或天然甜味剂)和调味剂。液体媒介物可以是任何的可药用液体载体，包括水、油(例如食用油)，及其混合物。油的例子包括芝麻油，大豆油，其它植物由来的油，及其混合物。液体制剂可以包含任何适当的量的活性成分ll-哌嗪-l-基二苯并[l，4]硫氮杂軍。在一些实施方案中，11-哌嗪-l-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂峯的含量为约0.005到约60，约0.005到约50，约0.005到约10，约0.005到约5，或约0.005到约2%w/v。在一些实施方案中，11-哌嗪-1-基二苯并[13,!][1,4]硫氮杂罩的含量为约0.005，约O.Ol，约0.05，约0.1，约0.9，约1.0，约1.4，约1.5，约5，或约6。/。w/v。缓冲剂可任选地被添加到液体中，用于例如保持pH在所需范围内或增强药学活性剂的溶解度。适当的缓冲剂是那些不与其它组分发生化学反应的缓冲剂并且其存在的量足以提供所需的pH缓冲程度。在一些实施方案中，选择缓冲剂以帮助保持液体制剂为酸性pH。例如，pH可为约3到约6。在一些实施方案中，pH为约4，约4.5或约5。适于保持酸性pH的可药用缓冲剂的例子包括乳酸、枸橼酸、乙酸、抗坏血酸等等。这些酸可用任何适当的碱(例如氢氧化钠、乙酸钠、磷酸二钠等等)滴定以达到所需的pH。其它缓冲剂包括磷酸钾和磷酸钠。缓冲剂的量可为约0到约5，约0到约3，约0.1到约3，约0.1到约1，或约1到约3%w/v。在一些实施方案中，经缓冲的媒介物可为约0.1到约0.5，约0.1到约0.3，或约0.3M。适当的抗氧化剂在本领域中是已知的并且包括例如枸橼酸、生育酚等等。抗氧化剂可存在的量为例如约0到约3，0到约1，或0.1到约1%w/v。适当的螯合剂包括含量为约0到约0.1%w/v的任何可药用多价螯合剂，诸如EDTA(乙二胺四乙酸)。防腐剂包括但不限于苯甲酸钠，山梨酸钾，乙二胺四乙酸盐(又名EDTA盐，诸如乙二胺四乙酸二钠)，对羟基苯甲酸酯类(诸如对羟基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯和丁酯，或其混合物)，或其混合物。苯甲酸钠，对羟基苯甲酸丙酯，对羟基苯甲酸丁酯或其混合物是优选的防腐剂组分，并且可被添加到液体制剂中，尽管可替代其它的可药用防腐剂。防腐剂的含量为每100毫升最多约1克。优选地，单独的防腐剂的含量为每100毫升约0.015到约0.5克。优选地，防腐剂诸如对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯或其混合物的含量为每100毫升约0.01到约0.05克。更优选地，每100毫升存在约0.006克的选自对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯或其混合物的防腐剂。防腐剂诸如苯甲酸钠可任选地存在，范围为每IOO毫升约O.I到约0.5克。更优选地，每100毫升存在约0.2克的苯甲酸钠。在一些实施方案中，液体制剂包含约0到约5%w/v的防腐剂。张力调节剂可被添加到本发明的液体制剂中以实现所需的张力。在一些实施方案中，所需的张力实质上与血浆的张力相同，诸如对于适于注射的制剂而言。因此，适当的张力可以是约300mOsm/kg。张力调节剂的例子包括盐(例如氯化钠)、葡萄糖等等。例如，本发明的制剂可含有约o到约10，约0到约6，约0.5到约6，或约0.9到约5.5%w/v的张力调节剂。在一些实施方案中，本发明的制剂包括含量为约0到约70，约1到约65，或约1到约45%w/v的环糊精，诸如例如羟丙基-(5-环糊精等。表面活性剂可被包含在本发明的制剂中。适当的表面活性剂包括例如油酸山梨醇酐酯，聚氧乙烯单油酸山梨醇酐酯，等等。表面活性剂可存在的量为约0到约10，约0到约5，或约0.1到约5%w/v。共溶剂包括除了液体媒介物之外的其它液体，它们对制剂的液体体积有贡献。共溶剂的例子包括有机溶剂，包括醇类如乙醇，和其它可药用液体。在一些实施方案中，液体制剂包含约0到约75，约0到约50，约0到约30，约0到约20，或约0到约10%w/v的共溶剂。可使用的人工甜味料包括但不限于阿斯巴甜、6-甲基-2，2-二氧代-1,2,3-氧硫氮杂-4-环乙烯酮钾盐、糖精、糖精钠、三氯蔗糖、或其混合物。掩蔽味道有效量的阿斯巴甜为每100毫升约0.15到约8克，掩蔽味道有效量的6-甲基-2,2-二氧代-l,2，3-氧硫氮杂-4-环乙烯酮钾盐为每100毫升约0.15到约8克。掩蔽味道有效量的糖精为每100毫升约0.08到约3克。掩蔽味道有效量的糖精钠为每100毫升约0.1到约5克。可使用的调味剂包括但不限于天然香料、天然果实香料、人工香料、人工果实香料、增香剂、或其混合物。天然香料、人工香料或其混合物包括但不限于薄荷(诸如胡椒薄荷或绿薄荷)，薄荷脑，肉桂，香子兰，人工香子兰，巧克力，人工巧克力或泡泡糖。天然果实香料、人工果实香料或其混合物包括但不限于樱桃、葡萄、橙子、草莓或柠檬香料。增香剂包括但不限于枸橼酸。在掩蔽味道组合物中使用的调味剂为每100毫升约0.02到约0.06克。优选地，调味剂的含量为每100毫升约0.03到约0.04克。任选的另外的甜味剂包括但不限于糖类甜味剂，诸如单糖、二糖和多糖。适当的糖类甜味剂的例子包括但不限于木糖、核糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、果糖、葡萄糖、蔗糖、麦芽糖、部分水解淀粉(诸如麦芽糖醇糖浆或淀粉糖浆干粉和糖醇，如山梨醇、木糖醇、甘露醇、甘油、及其组合。优选地，使用的甘油的类别为U.S.P.级。优选作为糖类甜味剂的是高果糖玉米糖浆。在掩蔽味道组合物中使用的糖类甜味料的量将根据所希望的液体药物组合物的适口性程度的不同而异。通常，使用的糖类甜味料的总量为每100毫升0到约90克。优选地，使用的糖类甜味料的量为每100毫升约50克到约90克。还可包含着色剂以为液体制剂提供有吸引力的颜色。适当的着色剂包括那些避免与其它成分是化学不相容的那些组分。着色剂的例子包括染料、色淀类染料或天然颜料。液体制剂可任选地含有pH稳定剂(诸如但不限于盐酸，乳酸，枸橼酸，抗坏血酸，磷酸钾或磷酸钠)，润湿剂(诸如但不限于月桂基硫酸酯钠或多库酯钠)，消泡剂(诸如但不限于二甲基硅油)，或电解质(诸如但不限于氯化钠，氯化钾或碳酸氢钠)。示例性的液体制剂包含在水或油媒介物(或其组合)中的约0.01到约10。/。w/v的11-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l,4]硫氮杂罩，约0到约5。/。w/v的缓冲剂，约0到约3%w/v的抗氧化剂，约0到约0.1%w/v的螯合剂，约0到约5%w/v的防腐剂，约0到约10%w/v的张力调节剂，约0到约70%w/v的环糊精，约0到约10%w/v的表面活性剂，和约0到约75%w/v的共溶剂。适于注射的示例性的液体制剂包含在水媒介物中的约0.05到约10%w/v的11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l，4]硫氮杂罩，约1到约3%w/v的缓冲剂，约0.1到约0.5%w/v的抗氧化剂，约0.01到约0.075%w/v的螯合剂，约0.002到约2%w/v的防腐剂，约0.9到约5.5%w/v的张力调节剂，约1到约45。/。w/v的环糊精，约0.1到约5y。w/v的表面活性剂，和约0.5到约50%的共溶剂。在一些实施方案中，1mL的液体制剂包含在水媒介物中的约0.5到约10mg的11-哌嗪-l-基二苯并[b，fJ[l，4]硫氮杂罩。在一些实施方案中，1mL的液体制剂包含在油媒介物中的约5到约20mg的11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l，4]硫氮杂^。适于注射的示例性的水基液体制剂可以包含每毫升约0.2到约0.7mg的式I的化合物，约12.0到约19.0mg的枸橼酸，约4.0到约6.0mg的磷酸二钠，约0.2到约0.7mg的EDTA，约8到约12mg的节醇，和氯化钠，和任选的其它赋形剂。适于注射的示例性的水基液体制剂可以包含每毫升约7到约12mg的式I的化合物，约l到约4mg的乙酸，约4到约7mg的乙酸钠，和葡萄糖，和任选的其它赋形剂。适于注射的示例性的水基液体制剂可以包含每毫升约0.5到约2mg的式I的化合物，约7到约llmg的乳酸，氢氧化钠，和氯化钠，pH约4.5到约5.5，和任选的其它赋形剂。适于注射的示例性的水基液体制剂可以包含每毫升约0.1到约1mg的式I的化合物，约9到约13mg的枸橼酸，约18到约25mg的氢氧化钠，约2到约5mg的HCl，和氯化钠，和任选的其它赋形剂。适于注射的示例性的水基液体制剂可以包含每毫升约7到约12mg的式I的化合物，约175到约225mg的羟丙基-/3-环糊精，和葡萄糖，和任选的其它赋形剂。适于注射的示例性的水基液体制剂可以包含每毫升约7到约12mg的式I的化合物，约175到约225mg的羟丙基-Z-环糊精，约12到约18mg的枸橼酸，约4到约7mg的磷酸钠，和氢氧化钠，和任选的其它赋形剂。适于注射的示例性的液体制剂包含在油媒介物中的约0.05到约50。/。w/v的11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l，4]硫氮杂箪，约0.1到约1。/。w/v的抗氧化剂，约0.1到约5%w/v的表面活性剂，和约1到约10%w/v的共溶剂。适于注射的示例性的油基液体制剂包含每毫升约11到约18mg的式I的化合物和任选的其它赋形剂。适于注射的示例性的油基液体制剂包含每毫升约11到约18mg的式I的化合物和约8约12mg的斯潘80和任选的其它赋形剂。适于注射的示例性的油基液体制剂包含每毫升约11到约18mg的式I的化合物，约18到约23mg的吐温20，和约2到约7mg的a-生育酚，和任选的其它赋形剂。适于口服递送的示例性的水基液体制剂包含在pH约3.5到约4.5的乳酸缓冲溶液中的约0.01到约10%w/v的式I的化合物，和任选的其它赋形剂。适于口服递送的示例性的水基液体制剂包含在pH约3.5到约4.5的乳酸缓冲溶液中的约0.01到约10%w/v的式I的化合物，约8到约12%w/v的甘油USP，约0.01到约0.03%w/v的对羟基苯甲酸丁酯NF，和约0.02到约0.04%w/v的对羟基苯甲酸丙酯NF，和任选的其它赋形剂。适于口服递送的示例性的水基液体制剂包含在pH约3.5到约4.5的乳酸缓冲溶液中的约0.01到约10%w/v的式I的化合物，约8到约12%w/v的甘油USP，约0.01到约0.03%w/v的对羟基苯甲酸丁酯NF，和约0.02到约0.04的对羟基苯甲酸丙酯NF，和任选的其它赋形剂。适于口服递送的示例性的水基液体制剂包含在pH约3.5到约4.5的乳酸缓冲溶液中的约0.01到约10%w/v的式I的化合物，约8到约12%w/v的甘油USP，约0.01到约0.03%w/v的对羟基苯甲酸丁酯NF，和约0.02到约0.04%w/v的对羟基苯甲酸丙酯NF，约10到约20%w/v的蔗糖，约30到约50%w/v的高果糖玉米糖浆，约10到约20%w/v的山梨醇溶液，约0.5到约1.5。/。w/v的三氯蔗糖，和约0.01到约1%w/v的调味剂(例如胡椒薄荷)，和任选的其它赋形剂。液体制剂可被制成口服悬浮剂形式。因此，口服悬浮剂可包含至少一种助悬剂，和任选的一种或多种絮凝剂、润湿剂、甜味料、调味剂、或着色剂。适当的助悬剂包括例如预胶化淀粉，纤维素粉末，微晶纤维素，甲基纤维素，乙基甲基纤维素，乙基纤维素，羧甲基纤维素钠，羟乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，乙基羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，attapulgile(胶状硅酸镁铝)，膨润土(胶态硅酸铝)，锂蒙脱石(胶态癸酸镁铝)，海泡石(硅酸镁)，硅酸镁铝，硅胶，胶态二氧化硅，阿拉伯胶，琼脂，角叉菜胶，瓜尔胶，刺梧桐树胶，刺槐豆胶，果胶，海藻酸钠，藻酸丙二醇酯，罗望子胶，黄蓍胶，黄原胶，卡波姆，聚维酮，聚乙二醇，明胶，甘草甜素和淀粉羟基乙酸钠。适当的润湿剂包括例如表面活性剂、亲水聚合物、粘土、甘油、丙二醇、和乙醇。口服液体悬浮剂可另外包含稳定剂如适当的表面活性剂、亲水聚合物、天然胶、粘土、缓冲剂或电解质。本发明的液体口服悬浮剂可包含占最终悬浮液的约0.01到约20。/ow/v的活性成分，例如，占最终悬浮液的约0.5到约15%%w/v，诸如约1到约10%%w/v，特别是约1到约5%%w/v的活性成分。通常，一种或多种助悬剂可以占最终悬浮液的约0.1%到约10%w/v的量存在于液体悬浮剂中。通常，一种或多种润湿剂可以占最终悬浮液的约0.01%到约10%w/v的量存在于液体悬浮剂中。通常，一种或多种稳定剂可以占最终悬浮液的约0.01%到约10%w/v的量存在于液体悬浮剂中。通常，一种或多种防腐剂可以占最终悬浮液的约0.01%到约10%w/v的量存在于液体悬浮剂中。示例性的水基口服悬浮剂液体制剂含有约1到约3%w/v的式I的化合物，约5到约15%w/v的甘油，约25到约35y。w/v的蔗糖，约1到约5%w/v的黄原胶，约0.01到约0.1%w/v的吐温80，约0.1到约0.5%w/v的苯甲酸钠，约0.1到约0.7%w/v的人工调味剂，和任选的其它组分。可使用的其它的适当的缓冲液、抗氧化剂、螯合剂、防腐剂、张力调节剂、环糊精、表面活性剂、助悬剂、润湿剂、稳定剂、絮凝剂、甜味料、调味剂、着色剂、共溶剂、防腐剂、掩味体系和其它赋形剂的描述参见HandbookofPharmaceuticalRecipients,第二版,AmericanPharmaceuticalAssociation;TheTheoryandPracticeofIndustrialPharmacy/ThirdEdition,Lachman，Leon等,1986;PharmaceuticalDosageForms:DisperseSystemsVolume1，2,Lieberman，HerbertA.等，1938;ModernPharmaceutics,Banker,Gilbert禾口Rhodes,ChristopherT，第四版:2002;禾口Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy，第20版，2000，其每篇作为参考以全文并入本文。本发明的制剂除了11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l，4]硫氮杂萆之外还可包含其它的活性成分。其它活性成分的例子包括苯并二氮杂罩类、5-HT!a配体、5-HT,b配体、5-HT!d配体、mGluR2A激动剂、mGluR5拮抗剂、抗精神病药、NK1受体拮抗剂、抗抑郁药、5-羟色胺再摄取抑制剂或情绪稳定剂。示例性的苯并二氮杂罩类包括但不限于阿地唑仑、阿普唑仑、溴西泮、氯硝西泮、二钾氯氮罩(chlorazepate)、利眠宁、地西泮、艾司唑仑、氟西泮、balezepam、劳拉西泮、咪达唑仑、硝西泮、奥沙西泮、夸西泮、替马西泮、三唑仑、及其等价物。示例性的5-HT^和/或5HT^配体包括但不限于丁螺环酮、阿奈螺酮、elzasonan、伊沙匹隆、吉哌隆、佐匹克隆、及其等价物。示例性的mGluR2激动剂可包括(lS,3R)-l-氨基环戊烷-l,3-二羧酸，(2S，3S，4S)cx-(羧基环丙基)甘氨酸，和3,5-二羟基苯基甘氨酸。示例性的抗抑郁药包括但不限于马普替林、阿米替林、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、丙米嗪、去甲阿米替林(nortryptyline)、普罗替林、曲米帕明、SSRIs和SNRIs如氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰、依地普仑、舍曲林、文拉法辛、氟伏沙明和瑞波西汀。示例性的抗精神病药包括但不限于氯氮平、利培酮、喹硫平、奥氮平、氨磺必利、舒必利、佐替平、氯丙嗪、氟哌啶醇、齐拉西酮和舍吲哚。示例性的情绪稳定剂可包括但不限于丙戊酸(丙戊酸盐)及其衍生物(例如双丙戊酸盐(divalproex))、拉莫三嗪、锂、维拉帕米、卡马西平、和加巴喷丁。本发明的制剂可以通过使用常规方法的常规程序获得。活性成分通常与赋形剂混合，用赋形剂稀释，或被载体包封，所述载体为例如胶囊或其它容器的形式。因此，组合物可以是酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂、膏剂的形式，包含例如最多10wt。/。的活性化合物，液体填充的胶囊，无菌注射液等形式。本发明的组合物可以通过任何途径给药，所述途径包括经口、肌内、局部、鼻内、腹膜内、胸内、静脉内、硬膜外、鞘内、脑室内、和关节内注射。与一种或多种赋形剂组合以得到单一剂型的活性成分的量将根据治疗主体和特定的给药途径的不同而必要地改变。活性化合物的用于治疗目的或预防目的的剂量的大小自然将根据症状或病况的性质和严重性，动物或患者的年龄和性别，以及给药途径，根据公知的医学原则发生改变。本发明另外提供方法用于治疗与以下有关的至少一种症状或病况精神分裂症和其它精神病(例如精神病、精神异常)；痴呆和其它认知障碍，焦虑症(例如广泛性焦虑症)；情绪障碍(例如，抑郁症，重抑郁症；双相障碍，包括I型和II型双相障碍，双相躁狂，双相抑郁)；睡眠障碍；通常在婴儿期、幼儿期或青春期被首次诊断的疾病(例如共患破坏性行为障碍的注意缺陷多动症)；和神经变性疾病，该方法包括对哺乳动物给用药学有效量的本发明的液体制剂。在一些实施方案中，所述症状和病况包括但不限于焦虑症、激动、敌意、恐慌、摄食障碍、情感症状、情绪症状、通常与精神异常和神经变性疾病有关的阴性和阳性精神病症状。在一些实施方案中，所述症状和病况是精神异常、精神分裂症、I型双相障碍和焦虑症中的任一种。在一些实施方案中，本发明另外提供治疗与以下有关的但不局限于此的至少一种症状或病况的方法l)精神分裂症和其它精神病，包括但不限于精神障碍，精神分裂症样障碍，分裂情感障碍，妄想症，暂时性精神障碍，共享型精神障碍，和由躯体疾病导致的精神病；2)痴呆和其它认知障碍；3)焦虑症，包括但不限于未伴随惧旷症的恐慌症，伴随惧旷症的恐慌症，不伴随恐慌症病史的惧旷症，特殊恐惧症，社交恐惧症，强迫症，创伤后压力症，急性压力症，广泛性焦虑症和由躯体疾病导致的广泛性焦虑症，4)情绪障碍，包括但不限于a)抑郁症，包括但不限于重抑郁症和轻抑郁症，和b)双相抑郁和/或双相躁狂，包括但不限于I型双相障碍，包括但不限于伴有躁狂、抑郁或混合型的那些，和II型双相障碍，C)循环性精神病，d)由躯体疾病导致的情绪障碍；5)睡眠障碍；6)通常在婴儿期、幼儿期或青春期被首次诊断的疾病，包括但不限于智力迟钝，学习障碍，运动技能障碍，交流障碍，广泛性发育障碍，共患破坏性行为障碍的注意缺陷多动症，婴儿期或幼儿期的进食和摄食障碍，抽动障碍，和排泄障碍；7)物质相关疾病，包括但不限于物质依赖，物质滥用，物质中毒，物质戒除，酒精相关疾病，安非他明(或安非他明类)相关疾病，咖啡因相关疾病，大麻相关疾病，可卡因相关疾病，迷幻剂相关疾病，吸入剂相关疾病，烟碱相关疾病，鸦片样物质相关疾病，苯环利定(或苯环利定类)相关疾病，和镇静剂相关疾病、催眠剂相关疾病或抗焦虑药相关疾病；8)共患破坏性行为障碍的注意短缺多动症；9)摄食障碍；IO)人格障碍，包括但不限于强迫症人格障碍；和ll)冲动控制障碍，该方法包括对患者(例如哺乳动物)给用药学有效量的本文所述的液体制剂。上述的病况和疾病的定义参见例如theAmericanPsychiatricAssociation:DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders,第四版，TextRevision,Washington,DC,AmericanPsychiatricAssociation,2000。物质滥用和物质依赖以及相关疾病的定义也参见其中。该手册还更详细地涉及与物质使用、滥用和依赖有关的症状和诊断特征。导致物质滥用和物质依赖的典型的物质包括诸如以下的药物安非他明，大麻，可卡因，快克(crack)，致幻剂，吸入剂，鸦片样物质，苯环利定，镇静剂，安眠药，抗焦虑药，和酒精。烟碱也可导致物质依赖。在一些实施方案中，可使用有效量的本发明的液体制剂治疗的症状和病况包括抑郁症(例如重抑郁症)，焦虑症(例如广泛性焦虑症)，和物质相关疾病。本发明另外提供通过对哺乳动物给用药学有效量的本发明的液体制剂和治疗有效量的至少一种选自以下的其它治疗活性剂治疗本文所述的至少一种症状或病况的方法苯并二氮杂峯、5-Ht,a配体、5_HTlB配体、5-HT^配体、mGluR2A激动剂、mGluR5拮抗剂、抗精神病药、NK1受体拮抗剂、抗抑郁药、5-羟色胺再摄取抑制剂、和情绪稳定剂。两种或多种活性剂的给药可组合进行，例如作为同一组合物的一部分，或者作为设计用于获得联合治疗益处的适当的剂量给药方案的一部分分开进行(连续或顺序地)。适当的剂量给药方案、给药的每种活性剂剂量的量、和在每种活性剂剂量之间的特定间隔将根据治疗对象、给用的特定活性剂和治疗的特定的疾病或病况的性质和严重性的不同而异。通常，本发明提供的制剂，当以单一剂量或分剂量给药时，对哺乳动物给用的量为最多每天约750毫克的活性成分，特别是每天约75毫克到约750毫克。在本发明的另一个方面，本发明提供的制剂对哺乳动物的给药量为每天约1毫克到约600毫克。在本发明的另一个方面，本发明提供的制剂的给药量为每天约100毫克到约400毫克。这些制剂可根据方案每天给药最多6次，或者每天给用1-4次。可根据治疗的哺乳动物和对治疗的个体应答以及选择的药物制剂的类型和进行这些给药的周期和间隔的不同而发生变化。在有些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可能更合适，而在其它情况下，可使用较大剂量以实现预期效果，条件是这种较大剂量在一天当中被首先分成若干小剂量用于给药。在一些实施方案中，对哺乳动物给药包括预定剂量的制剂，每天1-4次，其中预定剂量为约1毫克到约600毫克。本发明还提供了治疗本文所述的症状或病况的方法，该方法包括对人患者每天两次给药初始的预定剂量的在本发明制剂中的活性成分，其中预定剂量为l毫克到30毫克，然后如果被耐受则在第二天和第三天每天两次以l-50毫克的增量增加。之后，可以每隔2天或更长时间作进一步的剂量调整。本文使用的术语"可药用的"是指在合理的医疗判断范围内、适于接触人和动物的组织而无过度的毒性、刺激变态反应或者其他问题或者并发症，并且与合理的利益/风险比相称的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。临床医师可以使用本领域已知的众多方法确定有效量。本发明上下文中使用的术语"治疗"包括给药有效量的式I的化合物或其可药用盐以减轻预存在的急性的或慢性的疾病，或复发的症状或者病况。该定义还包括用于预防复发病况的预防性治疗和慢性疾病的持续治疗。术语"哺乳动物"是指任何的温血动物，优选人。在一些实施方案中，哺乳动物需要治疗是因为其患有或倾于发展上述的一种或多种症状、疾病或病症。本文所述的任何的或所有的液体制剂，包括其的任何组合，可用于制备治疗本文所述的疾病、疾病或病况中任一种的药物。为了使得本文公开的本发明更有效地被理解，提供了以下的实施例。很清楚这些实施例仅仅用于说明性的目的，不被认为以任何方式对本发明构成限制。实施例实施例1:11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l,4]硫氮杂罩的制备制法A(形式A)将包含11-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l，4]硫氮杂罩盐酸盐的水溶液(584mL，例如，如下文的制法B所述，将11-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l，4]硫氮杂^从甲苯溶液提取到水/HCl中制备)加入到1L的夹套式烧瓶中，然后向烧瓶中加入甲苯(500mL)和氢氧化钠(48。/。w/w，33.0g)，混合物在7(TC搅拌30分钟，混合物变成白色混浊物，然后将混合物放置30分钟，分离各相，甲苯层在7(TC用水洗涤2x100mL(第一次洗涤^pH10.3;第二次洗涤=pH8.0)，最终的甲苯体积为560mL，含约74g的纯度良好的11-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l,4]硫氮杂峯。对另外四份11-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l，4]硫氮杂箪盐酸盐的水溶液重复上述过程，得到的五个甲苯溶液被合并，在旋转蒸发器上蒸干。然后将得到的硬质固体添加到夹套式容器中，并与甲基叔丁基醚CMTBE)(500mL)成淤浆。得到的淤浆在环境温度搅拌过夜，然后冷却到5。C并保持4小时。固体产物在3号烧结漏斗上分离并用200mL的冷MTBE洗涤。滤饼在真空箱中在6(TC干燥过夜，得到373g的产物。制法B(形式A)通过使哌嗪与11-氯-l-基二苯并[b,f][l，4]硫氮杂苯在甲苯中反应(参见例如美国专利4，879，288)制备的1l-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l，4]硫氮杂苯的甲苯溶液(1500mL，0.686mol)用1500mL的去离子水和90mL的HC1(32%w/w)处理，得到的混合物加热到70°C，并搅拌45分钟，停止搅拌，混合物放置并允许各相分离30分钟。分离出下层的含有11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l，4]硫氮杂罩的盐酸盐的水层，然后水层用1000mL的甲苯和99g的NaOH水溶液(47%w/w)处理，得到的混合物加热到7(TC，并搅拌45分钟，停止搅拌混合物放置并允许各相分离30分钟。弃去下层的水层，保留上层的有机层，向其中添加300mL的去离子水，得到的混合物搅拌15分钟，然后放置30分钟，弃去水层，保留有机层，有机层再次用300mL的去离子水提取，从有机层蒸除约750mL的甲苯，得到的浓縮物被冷却到6(TC，然后添加200mL的甲基叔丁基醚(MTBE)，得到的混合物被冷却到环境温度，然后用形式A的晶种引晶。将引入晶种的混合物冷却到l(TC，并且在该温度保持3小时，并慢慢搅拌，通过3号烧结漏斗抽吸分离得到的固体，然后将固体产物用环境温度的120mL的MTBE洗涤，并在4(TC下真空干燥，得到175g(86.4。/。)的结晶产物，HPLC面积。/。分析99.9%w/w。将如上所述制备的固体11-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l，4]硫氮杂苯(30g,0.1016mol)在异丙醇(120mL)中成淤浆，得到的混合物回温到约63-64。C使得固体完全溶解。得到的溶液通过预热(约55X:)的装有孔大小为6(im的滤纸的split布氏漏斗过滤，然后将滤液调节到55°C，并引入形式A的晶种(0.024g)，被引入晶种的溶液在55。C保持约2小时，然后在6小时内线性冷却到40°C，在2小时内线性冷却到20°C，在1小时内线性冷却到O"C，得到的淤浆在O"C保持12小时，经过滤得到固体产物滤饼(13mm厚X68mm直径)，产物滤饼用预冷到0°C的30mL的异丙醇洗涤，并使滤饼脱溶剂，然后产物在4(TC真空干燥，得到24.9g(83。/。)的形式A。NMR分析98.9%w/w。结晶形式A的X射线粉末衍射峰数据如表A所示。表A(形式A)<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>30.9521314.631.0514314.431.620535.832.1364310.232.4423411.932.5382710.733.221025.934.615404.335.815434.336.3376810.636.930868.738.120625.839.028017.939.414924.2制法c(无定形)在配备磁性搅拌棒和回流冷凝器以及氮气入口的1000毫升圆底烧瓶中添加25.0g(0.110mol)的二苯并[b，f][l,4]硫氮杂苯-ll(10-H)-酮(由J.Schmutz等，Helv.Chim.Acta"48:336(1965)所述方法制备)，为干燥固体，然后添加310mL的POCl3和3mL的N，N-二甲基苯胺。反应混合物加热回流(106°C)6小时，得到澄清的橙色溶液。然后将反应冷却到室温，在旋转蒸发器上除去POCl3，留下橙色油状物。该残余物在冰水(500mL)和乙酸乙酯(800mL)之间分配。分离各层，水层用乙酸乙酯提取(3X200mL)。合并的乙酸乙酯提取物用MgS04干燥，过滤，然后在旋转蒸发器上蒸发，得到粗的偕氯代亚胺，为浅黄色固体(26.26g，97%收率)。其结构通过NMR和质谱学证实(300MHz，CDC13;ES+，M+1=246.7)。将粗品偕氯代亚胺(27.35g,0.111mol)添加到在配备磁性搅拌棒和回流冷凝器以及氮气入口的2000mL的圆底烧瓶中的1000mL的邻二甲苯，向溶液中在室温下一次性添加作为干燥固体的市售的哌嗪(47.95g，0.557mol)，混合物搅拌直到所有哌嗪溶解，然后将反应混合物加热回流(142"C)40小时(由于方便)。然后将反应冷却到室温，取小份在1NNaOH/CH2Cl2中分配，有机层通过TLC检查(硅胶，CH2Cl2/甲醇90:10，碘铂酸显色)并显示完全转化成一个主要产物(Rf=0.45)。将一滴反应溶液用CH3CN稀释，制备用于LC/MS分析的样品，其证实了所需产物的存在(M+1=296.4)。将反应产物在旋转蒸发器上在高真空下除去二甲苯溶剂，残余物在1NNaOH(400mL)和CH2C12(200mL)之间分配，分离各层，水层另外用CH2Cl2提取(3X200mL),合并的CH2Cl2提取物用盐水(200mL)洗涤，然后用MgS04干燥，过滤，在旋转蒸发器蒸发，得到粗标题化合物，为黄色胶状物(35.3g)，将粗的游离碱通过硅胶(600g)急骤色谱法纯化，用0到20%甲醇，在CH2C12中梯度洗脱。将含有所需产物的级份合并，并在旋转蒸发器上蒸发，得到纯的游离碱，为浅黄色泡沫(25.67g,78%收率)。实施例2:形式A的稳定性形式A的单个样品在多种溶剂(丙酮、乙醇、乙酸乙酯、甲乙酮、甲苯和水)中成淤浆。混合物在室温下在密封容器中搅拌过夜然后将样品过滤并在5(TC真空干燥2小时。得到的在每种溶剂中的物质经检验是白色晶体物质，其具有的XRPD衍射图形与形式A—致。因此，形式A在多种溶剂中和后处理条件下具有良好的稳定性。实施例3:形式A的热分析形式A的DSC和TGA如图2所示。DSC数据显示在123.rC处的一个尖锐的吸热峰，该吸热峰相当于降解前的熔化事件。TGA数据显示在水/溶剂区域内的0.4%失重。实施例4:形式A的动态蒸发吸附分析形式A的DVS数据显示该结晶形式是不吸湿的，仅有轻微的可逆的水获得，没有滞后作用。如图3所示，两个循环充分重叠，没有形式改变的证据。实施例5:注射剂以下提供了注射剂的例子。在注射用水中制备了酸和/或碱盐的储备液。将11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l，4]硫氮杂罩溶解在酸溶液或制备的缓冲液中。根据需要，向增溶的11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l,4]硫氮杂罩中添加其它的组分，如抗氧化剂，防腐剂，螯合剂，和张力调节剂，用于稳定性、包装相容性和体内相容性的目的。用水或注射用水调整溶液到最终体积，溶液可通过0.22|am过滤器过滤进行灭菌。百分比为w/v。表p<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>下表Q中提供了含有环糊精的另外注射剂。在注射用水中制备了环糊精的储备液。将式I的化合物在环糊精溶液中稳定化。如果溶液是低渗的，则添加张力调节剂如葡萄糖。用水或环糊精溶液调整溶液到最终体积。<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>下表R中提供了在经缓冲的溶液中含有环糊精的另外注射剂。式I的化合物在经过酸化或缓冲的环糊精溶液中被增溶化。如果溶液是低渗的，则添加张力调节剂如氯化钠3用水或环糊精溶液调整溶液到最终体积。表R<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>下表s中提供了在适合注射的油中的液体制剂。赋形剂在油中增溶化。将式I的化合物溶于该油媒介物中。用油调整混合物到最终体积。通过入射对制剂或其组分进行杀菌。表s<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>未进行味道掩蔽的溶液的例子包括:<table>complextableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>实施例6a的生产过程对于所需投料量使用适当的设备和条件，如下制备溶液1.使用适当的混合器，添加并溶解式I的化合物在90%的最终体积的缓冲剂中。2.根据需要添加缓冲剂，使批料达到最终的批料重量。3.混合适当的时间，从而形成溶液。实施例6b<table>complextableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>生产过程对于所需投料量使用适当的设备和条件，如下制备溶液1.使用适当的混合器，添加并溶解式1的化合物在90%的最终体积的0.3M溶液中。2.根据需要添加0.3M乳酸溶液，使批料达到最终的批料重量。3.混合适当的时间，从而形成溶液。实施例6c<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>生产过程对于所需投料量使用适当的设备和条件，如下制备溶液1.使用适当的混合器，在第一容器中添加并溶解式I的化合物在70%的最终体积的缓冲溶液中；2.通过将甘油置于第二容器内，添加对羟基苯甲酸丁酯和对羟基苯甲酸丙酯，并使用适当的混合器将对羟基苯甲酸酯类分散，制备对羟基苯甲酸酯类-甘油的淤浆；3.将对羟基苯甲酸酯类-甘油的淤浆转移到第一容器中，并使用适当的混合器混合适当的时间；4.根据需要添加缓冲溶液，使批料达到最终的批料重量。5.混合适当的时间，从而形成溶液。实施例6d<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>生产过程对于所需投料量使用适当的设备和条件，如下制备溶液1.使用适当的混合器，在第一容器中添加并溶解式I的化合物在70%的最终体积的0.3M乳酸溶液中；2.通过将甘油置于第二容器内，添加对羟基苯甲酸丁酯和对羟基苯甲酸丙酯，并使用适当的混合器将对羟基苯甲酸酯类分散，制备对羟基苯甲酸酯类-甘油的淤浆。3.将对羟基苯甲酸酯类-甘油的淤浆转移到第一容器中，并使用适当的混合器混合适当的时间；4.根据需要添加0.3M乳酸溶液，使批料达到最终的批料重量。5.混合适当的时间，从而形成溶液。进行味道掩蔽的溶液的例子可包括如下制剂。<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>2.使用适当的混合器混合山梨醇溶液和水；3.通过将甘油置于第二容器内，添加对羟基苯甲酸丁酯和对羟基苯甲酸丙酯，并使用适当的混合器将对羟基苯甲酸酯类分散，制备对羟基苯甲酸酯类-甘油的淤浆；4.将对羟基苯甲酸酯类-甘油的淤浆转移到第一容器中，并使用适当的混合器混合适当的时间；5.向第一容器添加剩余的液体组分，并使用适当的混合器混合适当的时间；6.向第一容器添加干燥组分和药学活性剂，并使用适当的混合器混合适当的时间；7.向第一容器添加调味剂并使用适当的混合器混合；8.根据需要通过添加适当的酸或碱调节pH到期望值；9.根据需要添加净化水，使批料达到最终的批料重量；和10.混合组分、淤浆和活性剂持续适当的时间，从而形成溶液。实施例7:液体悬浮剂下表T中提供了口服液体悬浮剂的例子。表T<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>如下制备液体口服悬浮剂:1.将20%的最终重量的蔗糖与黄原胶在适当的混合机中干法混合约10分钟；2.将50%的最终体积的水与甘油在适当的容器中混合约5分钟。3.将得自步骤1的干法混合物添加到水中并混合直到分散，耗时约10分钟，4.添加并溶解剩余的蔗糖，混合约10分钟；5.添加吐温85和苯甲酸钠并混合约IO分钟；6.添加式I的化合物(通过40目筛过筛)并混合约IO分钟；7.添加调味剂并混合约IO分钟；8.使悬浮剂接近最终体积，并混合约10分钟；9.使悬浮剂脱气约12-16小时；10.用水调整悬浮剂到最终体积并混合约IO分钟。除了本文所述的例子外，本领域技术人员从以上描述可对本发明进行各种修改。这些修改也落入权利要求的范围内。本申请引述的每篇文献(包括但不限于期刊文章、美国和非美国专利、专利申请公开、国际专利申请公开、基因库登录号等)以全文那并入本文作为参考。权利要求1.液体制剂，包含在液体媒介物中的约0.005到约60％w/v的11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂id="icf0001"file="A2006800512000002C1.tif"wi="7"he="5"top="42"left="90"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>2.权利要求l的液体制剂，另外包含至少一种选自以下的药物赋形剂缓冲剂，抗氧化剂，螯合剂，防腐剂，张力调节剂，环糊精，表面活性剂，助悬剂，润湿剂，稳定剂，絮凝剂，甜味料，调味剂，着色剂和共溶剂。3.权利要求1的液体制剂，包含约0.005到约25%w/v的11-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l,4]硫氮杂苯。4.权利要求1的液体制剂，包含约0.01到约10%w/v的11-哌嗪-1-基二苯并|>,￡][1，4]硫氮杂箪。5.权利要求1的液体制剂，包含约0到约5%w/v的缓冲剂。6.权利要求l的液体制剂，包含约0到约3。/。w/v的抗氧化剂。7.权利要求1的液体制剂，包含约0到约0.1%w/v的螯合剂。8.权利要求1的液体制剂，包含约0到约5%w/v的防腐剂。9.权利要求1的液体制剂，包含约O到约10。/。w/v的张力调节剂。10.权利要求1的液体制剂，包含约0到约70%w/v的环糊精。11.权利要求1的液体制剂，包含约0到约10%w/v的表面活性剂。12.权利要求1的液体制剂，包含约0到约75%w/v的共溶剂。13.权利要求1的液体制剂，包含约0.01到约10%w/v的11-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l,4]硫氮杂^，约0到约5%w/v的缓冲剂，约0到约3%w/v的抗氧化剂，约0到约0.1%w/v的螯合剂，约0到约5%w/v的防腐剂，约0到约10%w/v的张力调节剂，约0到约70%w/v的环糊精，约0到约10%w/v的表面活性剂，和约0到约75%w/v的共溶剂。14.权利要求1的液体制剂，其中1mL的所述制剂包含在水媒介物中的约0.5到约10mg的11-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l,4]硫氮杂^。15.权利要求1的液体制剂，其中1mL的所述制剂包含在油媒介物中的约5到约20mg的U-哌嗪-l-基二苯并[b，fl[l，4]硫氮杂箪。16.权利要求1的液体制剂，其中所述液体媒介物包括pH约3到约6的经缓冲的含水溶液。17.权利要求16的液体制剂，其中所述pH为约4到约4.5。18.权利要求l的液体制剂，另外包含甜味剂或调味剂。19.权利要求l的液体制剂，其适合注射。20.权利要求l的液体制剂，其适合口服。全文摘要本发明涉及药物化合物11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂的液体制剂，及其制备和药学应用。文档编号A61K31/554GK101360503SQ200680051200公开日2009年2月4日申请日期2006年11月18日优先权日2005年11月18日发明者丹尼尔·科里,卡伦·B·梅因,吉恩·M·苏里亚恩,理查德·J·R·克里克莫尔,维维安·Y·比申请人:阿斯利康公司