甲福明的液体制剂的制作方法

专利名称：甲福明的液体制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及甲福明及其盐的液体制剂，以及它们在治疗高血糖症和/或糖尿病中的应用。
背景技术：
糖尿病是影响人类的最常见严重代谢性疾病。据估计，全世界有超过2亿糖尿病患者。
代谢上，糖尿病的特征是血糖水平不恰当的升高。在I型糖尿病中，这是由于个体缺乏胰岛素。在II型糖尿病中，虽然有循环性胰岛素，但是其信号不能通过胰岛素受体有效转导，而导致胰岛素耐受性，使得肌体对给定量的胰岛素反应减弱和变差。胰岛素是一种由胰脏中Langerhom胰岛产生的肽类激素。胰岛素引发剂可增加葡萄糖利用、蛋白质合成、以及中性脂类的形成和存储。本发明针对II型糖尿病，或胰岛素非依赖性糖尿病。
糖尿病还以涉及眼、神经、肾和血管的慢性并发症为特征。这些糖尿病并发症包括早期动脉粥样硬化、毛细血管间肾小球硬化、视网膜病和神经疾病。糖尿病发病和死亡的主要原因是冠心病。
治疗糖尿病的主要目的是将血糖水平尽可能地维持于接近正常的水平。对II型糖尿病而言，维持血糖水平的第一线疗法是改进饮食和生活方式。糖尿病饮食的特点是限制脂肪含量和增加食物纤维的摄入。也强调有规律的运动以减少体重和降低胰岛素耐受性程度。
如果饮食和生活方式的改进不能控制葡萄糖水平，则需要口服降低血糖的药物或进行胰岛素疗法来控制葡萄糖水平，这样方能最大程度地减少与该疾病有关的并发症。
一种用于治疗糖尿病的化合物是甲福明或其药学上可接受的盐。甲福明是具有以下通式的二甲双胍
该通式的药学上可接受的盐是优选的药物 式中，A是无毒性盐的阴离子。
Sterne等人的美国专利No.3,174,921公开了甲福明的药学上可接受的盐，例如磷酸盐、硫酸盐、盐酸盐、水杨酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、乙烷二磺酸盐、富马酸盐和羟乙酸盐。Timmins等人的美国专利No.6,031,004公开了甲福明的二元酸盐，如富马酸盐和琥珀酸盐，其中，甲福明与二元酸的摩尔比为2∶1。
但是，最佳的甲福明产品是盐酸盐。事实上，双胍抗高血糖剂(甲福明)现已在美国市场上以其盐酸盐形式销售。(Glucophage，Bristol-Myers Squibb公司)。
盐酸甲福明是一种水高溶解性(在室温下＞300mg/ml)的粘合白色粉末。市售的甲福明盐酸盐具有明显的咸味，味苦。因此，通常以包衣片剂销售，其中，包衣层可掩盖或设计来掩盖任何不愉快的味道。
不幸的是，市售的该药片非常大，难以下咽。而且，由于尺寸较大，儿童或者无法吞咽药片的成人不能服用该药片。然而本发明人实现了可应用于儿童和无法吞咽大尺寸药片或无法口服咀嚼药片的成人的一种液体制剂。
迄今，尚没有人制成了能掩盖甲福明盐酸盐的不愉快气味的液体制剂。而且，迄今为止，还没有人制成了甲福明或其盐的液体制剂。
用于掩盖甲福明或其盐的苦味的液体制剂的制备不是如人们想像的那样直接。毕竟该领域技术人员曾期望通过加入糖来掩盖苦味。但是由于该液体制剂是用来治疗糖尿病的，故不能使用糖。而且，除了不含糖之外，该液体制剂应不含或含最少量的钠盐，因为其对糖尿病患者不利。而且，该液体制剂应含极少或不含醇(乙醇)，因为乙醇对糖尿病患者有害。此外，甲福明及其盐，特别是其盐酸盐很苦，不用糖、醇和钠盐很难完全掩盖其苦味。
本发明人还发现了一种生产对患者可口的甲福明液体制剂的方法。

发明内容
本发明涉及一种可口服给予需要治疗的患者的液体药物组合物，它包含治疗有效量的甲福明或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的液体载体。
在一个较佳的实施方式中，本发明涉及甲福明或其药学上可接受的盐的液体制剂，其中，该液体制剂包含在液体载体中的治疗有效量的甲福明，该运载剂含有甜味剂或多羟基醇。在一个较佳实施方式中，该液体载体含有至少一种以下组分多羟基醇、当哺乳动物摄入后不会升高醇糖水平的甜味剂、或者烷基羟乙基纤维素。在一个较佳的实施方式中，本发明液体制剂含有至少两种以上添加组分，最好含有所有三种添加组分。最佳是在该实施方式中，此液体制剂含有治疗有效量的甲福明或其药学上可接受的盐，甜味剂重量约占40-60％、多羟基醇重量约占5-55％、烷基羟乙基纤维素重量约占0.01-5％。
在另一个实施方式中，该液体制剂包含治疗有效量的甲福明或其药学上可接受的盐、当哺乳动物摄入后不会升高醇糖水平的甜味剂、以及无机酸和碳酸氢盐，使得该制剂的pH值约为4-9。在该制剂中，存在的酸和碳酸氢盐量足以使制剂的pH值保持在约4.0-9.0。在该实施例中，较佳的是甜味剂是糖醇和无营养性糖的混合物。
本发明还涉及治疗高血糖症的方法，它包括给予需要治疗的患者抗高血糖有效量的所述液体制剂。在另一个实施例中，本发明涉及治疗II型糖尿病患者的一种方法，包括给予需要治疗的患者抗糖尿病有效量的所述液体制剂。
具体实施例方式
本文中使用的术语“患者”是指患有高血糖或糖尿病的动物。较佳的动物是哺乳动物，如狗、猫、马、奶牛和人类。较佳地，患者是人类。
如上所述，本发明的一个方面内容涉及与液体载体相结合的，治疗有效量的甲福明或其药学上可接受的盐的一种液体制剂。
甲福明及其各种药学上可接受的盐在美国专利No.3,174,901和6,031,004中有描述，其内容作为参考参入本文。例子包括甲福明的一元和二元酸盐，包括盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、水杨酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、乙烷二磺酸盐、富马酸盐、羟乙酸盐等。本发明的药物组合物含有治疗有效量的甲福明或其药学上可接受的盐。甲福明的“治疗有效量”，是指根据疾病的严重性维持或降低患者血液中糖浓度的甲福明或其药学上可接受的盐的量。治疗有效量由该领域普通技术人员考虑各种因素，如患者的年龄、体重、患者的状况、种类(即动物的种类)、生活方式、所需的结果等来确定。处方用量由医生确定，医生可以调整患者所接受的剂量方案。例如，每日用药可分成若干剂给予或者剂量可视治疗状况的紧急性按比例减少。例如，在一个较佳的实施方式中，甲福明或其药学上可接受的盐以盐酸盐所述量给予患者，如《内科医生案头参考》一书中所述。较佳地，治疗有效量的甲福明或其盐约为10-40mg/kg/天，更佳是约14-38mg/kg/天。本发明的液体制剂含有治疗有效量的甲福明或其药学上可接受的盐。较佳地，该液体制剂含有甲福明或其药学上可接受的盐，其含量约为20-400mg/ml，更佳约40-200mg/ml，最佳约50-100mg/ml。
甲福明或其药学上可接受的盐与液体载体相结合。如本发明考虑的该液体形式包括溶液、悬浮液、糖浆和乳液以及只为悬浮液(例如，油性液体载体中的混合制剂)。由于此药物组合物用于口服，其液体载体通常是用作药物配方和制品中的那些液体载体，只是该液体载体不应含有过量的醇(乙醇)。如果存在乙醇，则应以最少量存在，例如不超过约1％(v/v)或更好不超过约0.5％(v/v)。该液体载体可以是水性液体如水；乙二醇类非水性液体如丙二醇或聚乙二醇；蔬菜油、水包油型乳剂或油包水型液体乳剂；或者水性分散剂，如分散在乙二醇、液体聚乙二醇、蔬菜油以及它们的混合物中。较佳的液体载体是水。
较佳地，本发明的液体制剂是糖浆。更佳的是该液体制剂的粘度接近或大于1。由于液体制剂可流动，其粘度上限是流动液体所能具有的最大粘度。本发明液体制剂的粘度宜约为5-50cps，较佳约10-40cps，更佳约15-35cps，最佳约25cps。而且，本发明液体制剂的密度宜为1g/mL或更高，其最大值是流动液体所能具有的值。该液体制剂在25℃时的密度宜为1-2g/mL，较佳为1.05-1.5g/mL，更佳为1.1-1.3g/mL。
在第一个实施方式中，本发明的液体制剂包含甲福明或其药学上可接受的盐、液体载体和以下物质中的至少一种或两种甜味剂、多羟基醇、烷基羟乙基纤维素、或者它们的组合。最好是含有所有三种组分。
如上所述，在该实施方式中，此液体制剂宜含有多羟基醇。术语“多羟基醇”是指含有一个以上羟基的有机多元醇。它包括丙二醇、二丙二醇、聚乙二醇、丙三醇、丁二醇、己二醇、聚氧化乙烯、聚丙二醇、山梨糖醇或其它糖醇、乙二醇等。当多羟基醇是聚合物如聚乙二醇时，其中羟基的数量宜与存在的碳原子数大致相同。如果不是聚合物，烷基部分宜含有2-6个碳原子和2-6个羟基。这些多羟基醇包括二元醇、三元醇以及聚合物的每个分子或每个重复单元具有2、3、4、5-6个醇羟基的多元醇。所述二元醇的例子是含有2-10个碳原子的二元醇，例如乙二醇、丙二醇、丁二醇和聚乙二醇(平均分子量约为200-8000道尔顿，更佳约200-6000道尔顿，最佳约200-2000道尔顿)等。所述三元醇的例子包括丙三醇、三羟甲基丙烷等。其它多元醇的例子包括山梨糖醇、聚乙烯吡咯烷酮等。可是，在该实施方式中，该多元醇宜不是糖(碳水化合物)或糖醇；该多羟基醇宜是二元醇、三元醇或多聚物等，例如由重复的亚烷基单元构成的链烷或多聚物，其中，多聚物中的链烷或重复的亚烷基单元被至少3-6个羟基所取代。这些多羟基醇可单独使用或组合使用。如果组合使用，宜使用两种或三种不同的多羟基醇。最好的多羟基醇是聚乙二醇，其分子量宜约200-2000道尔顿，更佳约400-1600道尔顿。分子量大于1000道尔顿的聚乙二醇提供了宜为本发明制剂所述的糖浆质地并且能有效地掩盖甲福明及其盐的苦味。但是，随着聚乙二醇分子量的增加，它变得越来越粘稠，且含有其的液体变得更稠厚，更难发挥作用。在较高的分子量时，聚乙二醇开始呈现更类似固体的性质。因而聚乙二醇的分子量越大，本制剂中使用的就越少。这样，当存在聚乙二醇时，它宜是分子量为1000道尔顿或更低的聚乙二醇与分子量大于1000道尔顿的聚乙二醇的混合物。本领域普通技术人员知道可混合不同类的聚乙二醇以得到所需的粘度，特别是具有上述范围和较佳范围粘度的液体制剂。
本液体制剂中存在的多羟基醇的量约为5-55重量％，更佳约15-40重量％，最佳是20-30重量％。如果聚乙二醇是多羟基醇，它宜是分子量大于1000道尔顿以及分子量为1000道尔顿或更小的聚乙二醇的混合物。而且，分子量为1000道尔顿或更小的聚乙二醇与分子量大于1000道尔顿的聚乙二醇的重量比宜约为1∶1至6∶1，更佳约5∶1至4∶1，最佳约1.2∶1至3∶1。多羟基醇与甜味剂(若存在)的重量比宜约为1∶1至6∶1，更佳约1.5∶1至4∶1，最佳约2∶1至3∶1。
此外，多羟基醇与烷基羟乙基纤维素(若存在)的重量比约为50∶1至400∶1，更佳约100∶1至400∶1，最佳约200∶1至300∶1。
甲福明或其药学上可接受的盐与多羟基醇的重量比宜约1∶2至4∶1，更佳约1∶1至3∶1，最佳约1.5∶1至2∶1。
在该第一实施方式中，该液体制剂宜含有甜味剂(即，赋予甜味但不会增加患者血糖水平的化合物)。例子包括糖醇和无营养性糖。
本文中使用的术语“糖醇”指还原糖。较佳的糖醇是单糖醇和二糖醇。单糖醇的通式为HO-CH2(CHOH)n-CH2OH，式中，n为2-5。它们还包括丁糖醇、戊糖醇、己糖醇和庚糖醇。糖醇的例子包括赤藓糖醇、theritol、核糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、蒜糖醇(allitol)、半乳糖醇、葡糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇、阿卓糖醇、艾杜糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、异麦芽糖醇(isomalt)、氢化淀粉水解产物等。糖醇，特别是单糖醇可作为外消旋混合物或者以D或L的形式利用。
无营养性甜味剂特别得甜但是没有热量。例子包括L-糖、天冬酰苯丙氨酸甲酯、天门冬酰丙氨酸酯、双氧噁噻嗪钾、环己氨基磺酸盐、甜菊糖苷、甘草甜、蔗糖精、新橙皮苷、二氢查尔酮、奇甜蛋白糖精及其药学上可接受的盐(例如，钙)等。
在本发明制剂的该实施方式中，液体制剂中存在的甜味剂的量宜约为40-80重量％，更佳约50-70重量％，最佳约55-65重量％。此外，甜味剂与烷基羟乙基纤维素(存在时)的重量比约为400-800，最佳约500-600。
在该实施方式中，甜味剂与甲福明或其药学上可接受的盐之比为约8∶1至1∶1，较佳约6∶1至2∶1，最佳约5∶1至3∶1。
宜存在于本发明液体制剂的第一实施方式中的另一组分是羟乙基纤维素。它由该领域已知的环氧乙烷与疏水性烷化剂分步或同时反应制得。本文中使用的该术语中，烷基宜含有1-24个碳原子，较佳含2-15个碳原子，最佳含2-10个碳原子。例子包括由Berol Kemi AB公司生产的商品名为Bermocoll的乙基羟乙基纤维素(EHEC)，以及由Aqualon Cot公司以商品名Natrosol Plus生产的、含长链烷基修饰的、通常称为HMHEC(HM＝疏水性修饰的)的羟乙基纤维素(HEC)等。
当该实施方式中存在有烷基羟乙基纤维素时，其存在于液体制剂中的量约为0.01-5重量％，较佳约0.05-1重量％，最佳约0.08-0.2重量％。当烷基羟乙基纤维素存在时，其与甲福明或其药学上可接受的盐的重量比约为1∶300至1∶50，较佳约1∶200至1∶100。
在该第一实施方式中，本发明的液体制剂宜含有本文中所述量的与液体载体相结合的甲福明或其药学上可接受的盐、甜味剂、烷基羟乙基纤维素和多羟基醇。
在第二实施方式中，本发明的药物液体制剂含有上述药学有效量的甲福明和如上述的液体载体。此外，该药物液体制剂还含有如上所述的甜味剂。甜味剂存在的量为该液体制剂的大约10-70％(w/w)，较佳为大约20-60％，最佳为大约30-50％。最好在该实施方式中甜味剂是两种甜味剂上述糖醇和上述无营养性甜味剂的混合物。糖醇存在的量宜高于无营养性甜味剂的量。更好的是糖醇与无营养性甜味剂的重量比宜为约700∶1至85∶1，较佳约300∶1至100∶1，更佳约200∶1至110∶1。
另外，在该实施方式中甲福明与甜味剂的重量比约宜为1∶35至1∶1，较佳约1∶20至1∶10，最佳约1∶15至1∶5。
除甜味剂、甲福明和液体载体外，该制剂的pH值宜约为4.0或更高。本发明人发现，当pH值高于约4.0时，甲福明的苦味显著减少。可是，该制剂不能太碱性(pH值高)，这样可能对动物或哺乳动物有害。pH值宜约为4.0-9.0，较佳约4.2-7.0，最佳约4.3-5.1。
可加入碱和/或酸到此制剂中以控制pH值。
但是，酸最好为无机酸，即，当置于25℃水中时能完全溶解。例子包括，例如盐酸、硫酸、硝酸等。最佳为盐酸。虽然HCl(气体)可能会溶解于该液体制剂中，但优选使用盐酸。
使用的碱是碳酸氢盐。可使用任何无毒的或者尤其是对糖尿病患者无害的碳酸氢盐。优选的盐是钾盐。
不想受到约束，据信无机酸和碳酸氢盐与甲福明同时存在会导致起泡气体(二氧化碳)的原位形成和释放，其碳化作用连同糖醇和无营养性甜味剂在pH约为4.0-9.0，更好是在上述所示pH范围内有助于掩盖甲福明液体的味道。
本发明的药物液体制剂可另外含有任选的组分。例如，包含甲福明或其药学上可接受的盐的该液体制剂可以包含另一种抗高血糖剂。
甲福明或其盐可与一种或多种抗高血糖剂联合使用。而且，单独的或者与一种或多种抗高血糖剂联合的甲福明还可与淀粉不溶素联合使用。
抗高血糖剂可以是口服抗高血糖剂例如磺酰脲类如优降糖(也称为格列本脲)、谷胱甘肽(公开于美国专利No.4,379,785中，其内容参入本文作为参考)、格列吡嗪、甲磺吡脲、或者氯磺丙脲或其它已知的作用于B细胞ATP依赖性通道的磺酰脲类或其它抗高血糖剂。优选的磺酰脲类是优降糖和格列吡嗪。
存在的磺酰脲类如优降糖、谷胱甘肽、格列吡啶(glipyride)、格列吡嗪、氯磺丙脲和甲磺吡脲，以及葡糖苷酶抑制剂阿卡波糖或米格列醇可按《内科医生案头参考》一书所示的配方量和剂量施用。
甲福明或其盐宜以其与磺酰脲的重量比大约50∶1至300∶1，较佳约为75∶1至250∶1的比例使用。
抗高血糖剂也可以是葡糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖(公开于美国专利No.4,904,769中，其内容纳入本文作为参考)或米格列醇(公开于美国专利No.4,639,436中，其内容纳入本文作为参考)。
甲福明或其盐宜以其与葡糖苷酶抑制剂的重量比大约为2∶1至300∶1，较佳约为25∶1至200∶1的比例使用。
抗高血糖剂可以是噻唑啉二酮口服抗糖尿病制剂(它对II型糖尿病患者具有胰岛素致敏效果)，如曲格列酮(Warner Lambert′s Rezulin，公开于美国专利No.4,572,912，其内容纳入本文作为参考)、左格列酮(zorglitazone)(Smith-KlineBeecham)、匹格列酮(Takeda)Mitsubishi′s MCC-555(公开于美国专利No.5,594,016，其内容纳入本文作为参考)、Glaxo-Welcome′s的GL-262570、英格列酮(CP-68722Pfizer)或达格列酮(darglitazone)(CP-86325，Pfizer)。
甲福明或其盐宜以其与噻唑啉二酮的重量比大约为0.1∶1至75∶1，较佳约为0.5∶1至5∶1的比例使用。
噻唑啉二酮抗糖尿病制剂可以约0.01-2000mg/天的量使用，可以单剂给药或分成每天一至四次给药。
甲福明或其盐还可与非口服抗高血糖剂如胰岛素或与胰高血糖素类肽-1(GLP-1)如GLP-1(1-36)酰胺、GLP-1(7-36)酰胺、GLP-1(7-37)联合使用(公开于Habener的美国专利No.5,614,492，将其纳入本文作为参考)。
可在配方中使用胰岛素，其用量和剂量如《内科医生案头参考》一书所示。
GLP-1肽可以以本发明的液体口服制剂给药。
其它任选的可存在于本发明液体制剂中的成分包括缓冲剂，如柠檬酸或其相关的盐、或者乙酸及其盐；调味剂，如薄荷、鹿蹄草的油、橙、或樱桃调味剂等；表面活性剂、增稠剂、防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯等；抗氧化剂，如苯甲酸盐等；鳌合剂，如EDTA及其盐等。
该液体制剂宜为缓冲液，pH值大约为4.0-9.0、较佳为约4.2-7.0、最佳为约4.3-5.1。这些pH值范围，本领域普通技术人员可使用常规缓冲系统，如柠檬酸和柠檬酸盐等来实施。
另外，本发明提供了一种治疗包括II型糖尿病(NIDDM)的高血糖症的方法，根据本发明，该方法包括对需要的患者给予含有甲福明或其药学上可接受的盐的液体药物组合物。
本发明的液体制剂可用已知的药学方法来制备，但是所有的方法都包括将甲福明或其盐，以及任选地甜味剂或甜味剂的混合物相结合的步骤，如果存在烷基羟乙基纤维素和多羟基醇或酸和碱以及任选的成分，则还有液体载体。一般来说此药物组合物可通过将这些不同组分和液体载体均匀和紧密地混合来制备，例如，适于口服的水性溶液可将上述所需组分溶于水，以及视需要加入所需的另外的任选成分如适宜的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂等来制备。适于口服的水性混悬液可通过在加有药学领域中通常用以产生分散的粘性物质(如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羟乙基纤维素钠和其它熟知的悬浮剂)的水中，分散精细分开的甲福明或其药学上可接受的盐和所需的组分，例如甜味剂或甜味剂的混合物(如果存在)、酸和/或碱(如果存在)、多羟基醇(如果存在)、烷基羟乙基纤维素(如果存在)、以及其它任选的成分。
可理解用于本发明制剂的成分是无毒的。
除非有相反的说明，应明白本文中的百分比是重量百分比。而且，应明白百分比是制剂的干重百分比，不包括载体的重量。例如，如果载体是水，则它代表制剂的干重。
但是，由于这些制剂施用于糖尿病患者，它们不含有将增加患者血糖水平的糖，如葡萄糖、蔗糖等。而且，在一个较佳的实施方式中，本发明的液体制剂不含钠盐。此外，本发明的液体药物组合物最多含有约1％(v/v)或更少的醇、较好是含0.5％(v/v)或更少的最低限度醇。
另外，单数表示复数，反之亦然。
此外，本文中使用的术语多羟基醇和多羟醇意思相同，可以互换使用而意思不变。
而且，除非有相反的说明，液体载体是较纯净的。例如，如果水是载体，则其是纯化的水(蒸馏水)或去离子水。
以下实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1在一个适宜的生产罐中，将60L USP净化水加热至40℃。在整个下述的过程中温度保持在40℃。将1.9kg聚乙二醇加热至40℃，向该聚乙二醇中加入少量Natrosol 250HX，例如羟乙基纤维素(142.5g)，并在40℃置于60rpm的#6-962653-41型MagneTek搅拌器中混合30分钟直至均匀。将所得的混合物缓缓加入罐内的水中并在40℃混合这些物质。将甲福明盐酸盐(19kg)缓缓加入60RPM的罐中，同时将温度保持在40℃。将糖精钙(1.188kg)缓缓加入罐中并在40RPM混合这些物质10分钟。将柠檬酸(114g)加入保持在40℃的罐中并在40RPM混合这些物质。将苯甲酸钾(211.28g)加入保持在40℃的罐中并在40RPM混合这些物质10分钟。将添加的聚乙二醇(9.5g)缓缓加入保持在40℃的罐中并在60RPM混合这些物质30分钟。将70％的山梨糖醇水溶液(w/w)(76kg)缓缓泵入保持在40℃的罐中并在40RPM混合这些物质20分钟。将添加的聚乙二醇(21.85kg)泵入罐中并在40RPM混合这些物质20分钟。将樱桃调味剂(190g)加入罐中并在40RPM混合这些物质20分钟。将罐中的物质冷却至30℃并另加水直到容量为190L。另外，在30℃以30RPM混合这些物质60分钟。
最终产物是甲福明盐酸盐液体制剂。
含有甲福明或其药学上可接受的盐的本发明液体制剂比含有甲福明或其药学上可接受的盐的固体制剂具有一些优点。作为固体，含有这些组分的药片相当大，难以吞咽。但是，液体制剂则易于下咽和服用。与固体制剂不同，液体制剂可施用于儿童和难以吞咽大尺寸药片的成人。这样，液体制剂有利于患者服用。
而且，本发明人发现，本发明的液体制剂与不同制剂中的甲福明或其盐相比要安全的多并且很可能显示出较少的副作用。例如，如以下实施例所述，当根据本发明制备的甲福明盐酸盐液体制剂施用于禁食患者时，本发明液体制剂的禁食生物利用率比固体制剂的低15％以上。这令人惊奇，因为预期在正常情况下，当片剂或胶囊制剂的药物转化为液体溶液时，这类液体制剂的生物利用率通常不比固体剂量形式差。例如，如以下实施例3中所述，当甲福明盐酸盐的液体制剂和片剂给患者服用时，两种形式的药物的生物利用率之间的差别非常小。这也是本领域的普通技术人员预料到的。
本领域的技术人员还预料到甲福明盐酸盐的液体制剂与其片剂在因为某些原因不接受药物和食物的患者中的生物利用率没有差别。然而，这与所观察到的不一样，此液体制剂的生物利用率大约减少了15％。因此，在服用药片的情况下，禁食患者对固体制剂的吸收量要大于对液体制剂的吸收量。
甲福明具有许多与之相关的副作用。例如，糖尿病患者，尤其是那些年龄较大和肾功能衰减的患者，在咽下固体甲福明时乳糖酸中毒的风险要比咽下液体甲福明时大，其死亡率为50％。而且，心血管虚脱(休克)、急性充血心脏衰竭、急性心肌感染以及其它以低氧血为特征的病情都与乳糖酸中毒有关。此外，这些糖尿病患者在服用固体形式的甲福明时，产生低血糖的风险更大。而且，这些服用片剂的禁食患者引起胃肠反应的风险更大，如腹泻、恶心、呕吐、腹胀、胀气和厌食-这是片剂的副作用。换句话说，如果患者忽视了与食物一起服用固体制剂，则患者经受有害副作用的风险比服用本发明液体制剂更大。这是因为，固体制剂中的甲福明或其盐比液体制剂中的甲福明或其盐更多地吸收入禁食患者的血流。因此，当此药以固体制剂而不是液体制剂服用时，禁食患者更易经受副作用。
固体制剂和液体制剂在非禁食患者与禁食患者体内的生物利用率的结果分别显示在实施例2和3中。
实施例2按实施例1制备了甲福明盐酸盐的液体制剂。一次口服5mL的100mg/mL试验用甲福明盐酸盐液体制剂和240mL水，或者将一片参照品500mg Glvcophage药片(甲福明盐酸盐片剂)和240mL水以间隔至少一周的清除期分两次给予健康男性志愿者。服药前1小时随意提供水。控制流体摄入持续1.0小时，然后如下给药用240mL室温水服药。服药后1.0小时，允许随意饮水。
在用药之前，患者禁食至少10小时。但是，服药前30分钟，患者摄入一顿标准的高脂肪含量早餐，要在服药前5分钟内全部用完。标准的高脂肪含量早餐由以下成分组成一个蛋(油煎的)、一块涂了奶油的英国松饼、一片美国干酪、一片加拿大咸肉、一份土豆煎饼、8液量盎司(240mL)全脂奶和6液量盎司(180mL)橙汁。在服药4.5小时和9.5小时后，向所有患者提供标准的无黄质食物和不含有咖啡因的饮料。服药14.0小时后提供一客快餐。
所有食物和饮料不含黄质和咖啡因，在各个研究阶段都相同。
在各个研究阶段中，在服药前1小时内(0.0小时)和服药后0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、6.0、8.0、10.0、12.0、16.0和24.0小时时，抽取17份血样作药物含量分析。另外，在以下时间点用葡糖测量仪测定血糖浓度0.0(服药前)和服药后1.0、2.0、3.0、4.0、6.0和8.0小时。总共采集了356.5mL血，包括用于临床前研究的血液测试的量。在完成临床部分研究时，分析血浆样品。
在整个研究控制阶段中监视受治疗者。
采用标准技术根据血浆甲福明浓度下的面积与时间的曲线(AUC)和峰值浓度的统计学比较，评价了制剂之间的生物等效性。
结果如下表所示
表1血浆中甲福明盐酸盐100mg/mL液体的均值药物代谢动力学参数

实施例3禁食患者的研究按实施例1所述制备了甲福明盐酸盐液体制剂。一次口服5mL的100mg/mL试验用甲福明盐酸盐液体制剂和240mL水，或者将一片500mg Glicophage药片(Bristol Meyers Squibb公司出售的甲福明盐酸盐片剂)和240mL水，以间隔至少一周的清除期分两次给予6个健康禁食志愿者。服药前1小时随意地提供水。控制流体摄入持续1.0小时，然后如下给药用240mL室温水服药。服药后1.0小时允许随意饮水。
在用药之前，患者禁食至少10小时。服药4.5小时和9.5小时后，向患者提供标准的无黄质食物和不含咖啡因的饮料。另外，服药14.0小时后提供一客快餐。
所有食物和饮料不含黄质和咖啡因，在各个研究阶段都相同。在各个研究阶段中，给药前1小时内(0.0小时)和给药后0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、6.0、8.0、10.0、12.0、16.0和24.0小时时，抽取17份血样用于药物含量分析。另外，在以下时间点用葡糖测量仪测定血糖浓度0.0(服药前)、和服药后1.0、2.0、3.0、4.0、6.0和8.0小时。总共采集了356.5mL血，包括用于临床前研究的血液测试的量。在完成临床部分研究时，分析了血浆样品。
在整个研究控制阶段中监视患者。
采用标准技术根据血浆甲福明浓度下的面积与时间的曲线(AUC)和峰值浓度的统计学比较，评价了制剂之间的生物等效性，结果如下表所示。
表2药物甲福明盐酸盐(n＝6)血浆中甲明盐酸盐100mg/mL液体的均值药物代谢动力学参数

现将液体制剂和片剂的进食和禁食数据之间的不同小结于下表表3

这样，表中的数据清楚地显示了甲福明和/或其药学上可接受的盐的液体制剂，对儿童和老年糖尿病患者以及那些难以吞咽大尺寸Glucophage药片(通常高达1000mg)的患者来说，是一种极有用的形式。因此，与固体制剂相比，液体制剂最重要的优点见于禁食与进食生物利用率之间的不同，液体制剂的生物利用率约为10％，比固体制剂的约30％要少得多。
实施例4-6如下制备了三种不同的甲福明盐酸盐的液体制剂

在连续搅拌下，将碳酸氢钾和甲福明盐酸盐加入净化水中溶解得到澄清的溶液。将盐酸溶液作为稀释液(约1摩尔)加入前一步骤的混合物中，这导致二氧化碳气体(起泡气体)的形成。接着，加入木糖醇并在不超过31℃的温度下连续搅拌以得到澄清溶液。持续搅拌并加入人造樱桃调味剂和糖精钙。如果需要，使用盐酸稀释液调节pH值为4.6-4.9。加入净化水至所需容量，将该混合液通过澄清级滤器过滤并装入批准的包装袋中电感应封口。
本方法联用木糖醇和糖精钙及碳酸氢钾，能够形成pH值为4.3-5.1的清澈浆液制剂。
实施例7将实施例4的甲福明盐酸盐液体制剂(500mg、5mL)和实施例1的甲福明盐酸盐液体制剂(500mg、5mL)与市售产品Glucophage、甲福明盐酸盐的固体片剂(500mg)作比较。根据实施例3所述方案，将这些产品给予禁食患者。
将500mg Glucophage或5mL实施例1或实施例4的产品给予禁食试验的患者。
结果如下

实施例8除了所用试验制剂是100mg/mL实施例5的甲福明液体制剂(5mL)之外，重复实施例7的步骤。将结果与用500mg Glucophage片得到的结果作比较。结果如下表所示。
结果(N＝8)

这样，本液体制剂可供因为各种原因包括宗教原因禁食数小时的患者服用，并且遭受副作用的机会减至最小。然而，当空腹服用时，特别能体现液体制剂优于固体制剂的优点。通常在正常饮食消化1小时内胃是空的。在患者消化完食物胃是空的之后，服用液体制剂要比服用固体片剂有利。更具体地说，如上所示，当基本上空胃的患者服用液体制剂时，胃肠道吸收较少的甲福明或其药学上可接受的盐。虽然患者在摄入液体制剂时接受适当的剂量，但是与服用甲福明或其药学上可接受的盐的固体形式相比，患者遭受其副作用的风险较小。当使用本发明的液体甲福明时，看不到服用固体剂量形式所观察到的血浆图中那样的广泛变化。
此液体制剂不仅使服药更容易，而且明显比服用其固体形式-药片更好、更安全。
本液体制剂的另一个优点是其剂量的滴定比固体剂量形式简单和精确得多并可再现。例如，如果使用浓度为100mg/mL的液体制剂给药50mg剂量，可容易地测得需要配制0.5mL。如果给药1000mg，则需要配制10mL。但是，以固体口服剂量形式则不能得到同样的灵活性。目前市场上可得到的固体剂量形式的甲福明量为每片500mg、850mg和1000mg。如果患者需要服用的甲福明剂量少于目前可得到的片剂，则很难得到正确的剂量，除非其与市售药片正好匹配。如果不匹配，则不得不弄碎药片；但也只能近似得到适宜的量，特别是由于难以均匀地弄碎药片，并且患者家里通常没有用来称取如此少量的天平或其它仪器。结果，患者将服用过高或过低量的固体形式甲福明。因此，使用固体口服剂量形式，患者接受不适当剂量的可能性较大。
本发明的液体药物组合物对于动物，例如人类服用是完全的，并且在整个保质期内口服的药物是稳定的。
上述优选的实施方式和实施例已对本发明的范围和内容作了描述。
本文描述的实施方式和实施例将能使本领域技术人员明白其它实施方式和实施例。
因此这些其它实施方式和实施例应属于本发明的拟定的范围之内。因此，本发明不应仅仅局限于所附的权利要求。
权利要求
1.一种可口服给予需要治疗的患者的液体药物组合物，其特征在于，它包含治疗有效量的甲福明或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的液体载体。
2.根据权利要求1所述的液体药物组合物，其特征在于所述药学上可接受的载体是水。
3.根据权利要求1所述的液体药物组合物，其特征在于它包含治疗有效量的甲福明的药学上可接受的盐以及液体载体。
4.根据权利要求3所述的液体药物组合物，其特征在于所述药学上可接受的盐是甲福明盐酸盐。
5.根据权利要求3所述的液体药物组合物，其特征在于所述药学上可接受的载体是水。
6.根据权利要求1所述的液体药物组合物，其特征在于它还包含甜味剂，所述甜味剂在摄入后不会增加患者的血糖水平。
7.根据权利要求1所述的液体药物组合物，其特征在于它还包含甜味剂、烷基羟乙基纤维素或多羟基醇、或者它们的组合，所述甜味剂在摄入后不会增加患者的血糖水平。
8.一种液体药物组合物，其特征在于，它包含治疗有效量的甲福明或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、摄入后不会增加患者血糖水平的甜味剂、烷基羟乙基纤维素和多羟基醇，所述甜味剂的量约为40-80重量％，所述烷基羟乙基纤维素的量约为0.01-5重量％，所述多羟基醇的量约为5-55重量％。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于所述甜味剂的量约为50-70重量％。
10.根据权利要求9所述的液体药物组合物，其特征在于所述甜味剂的量约为55-65重量％。
11.根据权利要求8所述的液体药物组合物，其特征在于所述烷基羟乙基纤维素的量约为0.05-1重量％。
12.根据权利要求11所述的液体药物组合物，其特征在于所述烷基羟乙基纤维素的量为0.08重量％-大约0.2重量％。
13.根据权利要求8所述的液体药物组合物，其特征在于所述多羟基醇的量约为15-40重量％。
14.根据权利要求13所述的液体药物组合物，其特征在于所述多羟基醇的量约为20-30重量％。
15.根据权利要求8所述的液体药物组合物，其特征在于所述烷基羟乙基纤维素中的烷基含有2-10个碳原子。
16.根据权利要求8所述的液体药物组合物，其特征在于所述甜味剂是糖醇或无营养性甜味剂。
17.根据权利要求8所述的液体药物组合物，其特征在于所述多羟基醇含有2-6个碳原子和2-6个羟基。
18.根据权利要求8所述的液体药物组合物，其特征在于所述多羟基醇是分子量为200-2000道尔顿并具有含2-6个碳原子和2-6个羟基的重复单元的聚合物。
19.根据权利要求8所述的液体药物组合物，其特征在于所述药物载体是水。
20.根据权利要求6所述的液体药物组合物，其特征在于所述制剂的pH值约为4.0-9.0。
21.根据权利要求20所述的液体药物组合物，其特征在于所述甜味剂的量约为10-70重量％。
22.根据权利要求21所述的液体药物组合物，其特征在于所述甜味剂是糖醇和无营养性甜味剂的混合物。
23.根据权利要求6所述的液体药物组合物，其特征在于所述甜味剂是糖醇和无营养性甜味剂的混合物。
24.根据权利要求22或23所述的液体药物组合物，其特征在于所述糖醇的量约为10-70重量％，所述无营养性甜味剂的量约为0.1-0.8重量％。
25.根据权利要求22或23所述的液体药物组合物，其特征在于所述糖醇是木糖醇。
26.根据权利要求22或23所述的液体药物组合物，其特征在于所述无营养性甜味剂是糖精盐。
27.根据权利要求22或23所述的液体药物组合物，其特征在于它还包含足量的无机酸和碳酸氢盐以保持pH值为约4.0-9.0。
28.根据权利要求27所述的液体药物组合物，其特征在于所述无机酸是盐酸、硝酸或硫酸。
29.根据权利要求28所述的液体药物组合物，其特征在于所述无机酸是盐酸。
30.根据权利要求20所述的液体药物组合物，其特征在于所述pH值约为4.2-7.0。
31.根据权利要求27所述的液体药物组合物，其特征在于所述碳酸氢盐是碳酸氢钾。
32.一种液体药物组合物，其特征在于，它包含药学有效量的甲福明或其盐、增甜有效量的木糖醇和糖精的混合物或其药学上可接受的盐、以及无机酸和碳酸氢盐，所述酸和碳酸氢盐以足量存在，使得该药物组合物的pH值约为4.0-9.0。
33.根据权利要求1、8或22所述的液体药物组合物，其特征在于它呈液体悬浮液的形式。
34.根据权利要求1、8或22所述的液体药物组合物，其特征在于它还包含抗高血糖剂。
35.根据权利要求33所述的液体药物组合物，其特征在于所述抗高血糖剂是优降糖或格列吡嗪。
36.根据权利要求8所述的液体药物组合物，其特征在于它呈液体或悬浮液形式，含有甲福明盐酸盐、无营养性甜味剂、聚乙二醇和烷基羟乙基纤维素，其中所述烷基含有2-12个碳原子。
37.根据权利要求4、32或36所述的液体药物组合物，其特征在于它还包含抗高血糖剂。
38.根据权利要求1、8或22中任一项所述的液体药物组合物，其特征在于它还包含调味剂、抗氧化剂、防腐剂、表面活性剂、增稠剂或鳌合剂。
39.根据权利要求38所述的液体药物组合物，其特征在于它还包含抗高血糖剂。
40.一种治疗需要治疗的患者的糖尿病的方法，其特征在于，它包括给予所述患者权利要求1、8或22中任一项所述抗糖尿病有效量的液体药物组合物。
41.一种治疗高血糖患者的高血糖的方法，其特征在于，它包括给予所述患者权利要求1、8或22中任一项所述的抗高血糖有效量的液体药物组合物。
42.一种在服用甲福明或其药学上可接受的盐后能减少其副作用的方法，其特征在于，它包括给予患者权利要求1、8或22中任一项所述的液体药物组合物。
43.一种促进患者乐于服用甲福明或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于，它包括给予患者权利要求1、8或22中任一项所述的药学有效量的液体药物组合物。
44.根据权利要求8所述的液体药物组合物，其特征在于所述多羟基醇是分子量为200-1000道尔顿的第一种聚乙二醇和分子量为1000-2000道尔顿的第二种聚乙二醇的混合物。
45.根据权利要求44所述的液体药物组合物，其特征在于所述第一种聚乙二醇和第二种聚乙二醇的重量比约为1.5∶1至4∶1。
46.根据权利要求21所述的液体药物组合物，其特征在于所述甜味剂的量约为20-60重量％。
47.根据权利要求46所述的液体药物组合物，其特征在于所述甜味剂的量约为30-50重量％。
48.根据权利要求24所述的液体组合物，其特征在于所述糖醇和无营养性甜味剂的重量比约为700∶1至85∶1。
49.根据权利要求48所述的液体组合物，其特征在于所述糖醇和无营养性甜味剂的重量比约为300∶1至100∶1。
50.根据权利要求48所述的液体组合物，其特征在于所述糖醇和无营养性甜味剂的重量比约为200∶1至110∶1。
全文摘要
本发明涉及甲福明或其药学上可接受的盐的液体制剂。该液体药物组合物包含在液态载体中的治疗有效量的甲福明或其药学上可接受的盐，还包括摄入后不会增加患者血糖水平的甜味剂。在一个实施方式中，还包括烷基羟乙基纤维素、和/或多羟基醇。在另一个实施方式中，载体可含有甜味剂、无机酸、以及碳酸氢盐，pH值保持为4.0－9.0。它可用来治疗高血糖症和糖尿病。
文档编号A61K31/155GK1635881SQ01816833
公开日2005年7月6日 申请日期2001年8月7日 优先权日2000年8月7日
发明者R·钱德拉, A·戈贾 申请人:兰贝克赛标记有限公司