专利名称：：美普他酚的透皮给药的制作方法
技术领域：
：本发明涉及施用美普他酚或美普他酚前体的盐用于镇痛目的，更具体地，涉及用于将美普他酚或美普他酚前体的盐以基本上恒定的速率长期给需要它们的患者施用，同时避免首过代谢的方法和装置。
背景技术：
：对患者和医护人员来说，不充分的疼痛緩解一直代表了主要问题。疼痛的优化药理学处理需要选择适当的镇痛药物，该镇痛药物可以最小的副作用达到快速疗效。轻度镇痛药容易获得，非处方(OTC)镇痛药如对乙酰氨基酚在轻度疼痛中得到很好的证实。较强的镇痛药，以及经常需要规律用药(最少每天3-4次)，具有显著的副作用，如用非甾体抗炎药(NSAIDs)时会胃出血和/或溃疡；便秘是轻度鸦片制剂如可待因和二氢可待因的显著副作用，而较强的处方鸦片制剂镇痛药，如曲马多，除了胃肠副作用外，还影响认知功能和自我意识。处理中度到重度疼痛的当前治疗方法是次优的。最强的镇痛药如哌替啶、芬太尼、吗啡和二乙酰吗啡当作为适合的镇痛药时，也具有经常限制其使用的众所周知的显著副作用，如随时间产生耐药性、胃肠副作用和呼吸抑制。此外，由于其成瘕特性，最强镇痛药的使用受到严格控制。美普他酚是混合型激动剂-拮抗剂镇痛药，具有n(mul)型类鸦片受体特异性，同时显示了类鸦片和胆碱能特性，其化学结构如下式(I)定义<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>美普他酚氢溴酸盐的制备在美国专利3，729,465中涉及，美普他酚游离碱形式的制备在美国专利4，197，241中涉及，将二者都引入以作参考。认为美普他酚的胆碱能特性有助于其抗感受伤害作用和最小化类鸦片副作用的通常范围。正式的临床研究和无街道使用/滥用的报道事例都表明美普他酚具有可忽略的临床依赖性倾向。美普他酚无成瘾潜能由国际著名的研究者，Dr.DonJasinski(列克星敦，肯塔基州)于1987年首次报道。这一特性将美普他酚与许多其他强镇痛药如芬太尼(如Duragesic)、镇痛新、羟考酉同(如Oxycontin、Percocet)以及吗啡区分开，上述的其他强镇痛药归类为"控制性药物"，在随后的处方/配药中受到限制。美普他酚与更常规的类鸦片镇痛药相比，还有许多临床优点，包括引起最小的呼吸抑制，引起最小的镇静作用以及无便秘效应o引起最小的呼吸抑制使美普他盼成为有利的产科镇痛药，以避免婴儿呼吸窘迫。分娩期间所给的其他镇痛药如哌替啶和二乙酰吗啡可引起明显的婴儿呼吸抑制，导致所谓的灰婴综合症，经常需要4吏用麻醉剂拮抗剂如纳络酮来逆转此效应。引起最小的镇静作用在治疗慢性疼痛病中是有利的，并且可以帮助患者进行正常的日常生活。与其他镇痛药相关的镇静作用经常引起嗜睡症和生活质量的显著下降-使患者进入一个近似才莫糊的状态(twilightworld)。无便秘效应在治疗慢性疼痛中是重要的特性。通常与其他强镇痛药相关的便秘是最痛苦的情况，尤其对老年患者而言。对于这群患者，经常是强镇痛药的目标人群，美普他酚无便秘效应代表了与其他强镇痛药如哌替啶相比的重要优点。另外，年龄不可能影响美普他酚的清除，该清除通过简单的一步葡萄糖醛酸化(glucuronidation)过程，在肾脏中滤过确定的非活性水溶性缀合物来实现。这一缀合代谢清除步骤不像其他清除机制一样受到年龄的影响，所述的其他清除机制如肾脏中活性实体的直接过滤，或如哌替啶所需的氧化代谢清除。但是，虽然有这些临床优点，美普他酚的使用受限于两个主要缺点(l)低的口服生物利用率；作为广泛首过代谢的结果，报道的均值在4-9%之间；以及(2)与其他强镇痛药相同，有引起恶心和呕吐的倾向。由于呕吐带来的实际药物损失，恶心和呕吐恶化了生物利用度。而且，由于已知美普他酚可抑制胃排空并在胃中有效的捕获部分口服剂量药物，更大量的美普他酚可通过这种呕吐损失。所有这些因素导致口服后高度可变的美普他酚血浆药物水平，以及随后可变的患者反应。由于需要立刻緩解中度到重度的疼痛，所以患者可能不愿意继续用美普他酴治疗，除非为他们的个人使用发现最优化的剂量。这种为每一单独患者获得最优剂量水平的挫折，可导致依从问题、无效的用药和疼痛緩解。作为其短的血浆半衰期(1.5-2.0小时)的结果，需要频繁口服美普他酚，一般每天4-6次，这进一步恶化了依从问题。作为克服与其口服给药相关的许多问题的方法，强镇痛药的透皮给药近年来已被证明是注射给药的有用替代途径。调控通常口服给药后可见的血浆药物水平的暴涨，可用于减少与快速吸收引起的相对高Cmax值相关的呕吐。在美普他酚的具体病例中，通过对胃排空的抑制作用，避免呕吐对减少在胃中留存的药物的损失变得更加重要。透皮给药还提供了避免通过肝的首过代谢的方法，在美普他酚的情况下，所述的首过代谢除去高达口服剂量的98.1%。这么高的药物首过清除，不可避免地导致患者间和患者内达到血浆的药物浓度的大的可变性。例如，在一出版物(NorburyH.MFranklin,R.A,Graham,D.F.，Eur.J.Clin.Pharm，第25巻，第77-80页，(1983))中，口服生物利用率从1.89%-18.5°/0变化，几乎10倍的范围。当口服给药时，美普他酚本质上不是有力的药物，每4-6小时需要200mg的剂量。甚至当把美普他酚差的生物利用度计算在内时，用于有效剂量的平均每曰所需剂量为50-100mg，其接近于来自25cm2透皮贴片的83-166(ig/cm2/h的通量率。这种固有的高通量率在其他透皮产品中不常见，因此这代表了重要的技术挑战。在本领域中已经提及透皮给药系统的实例，其一般指包括美普他酚的类鸦片镇痛药，如Oshlack等(美国专利6,716,449);Simon(美国专利申请公开2004-0024006);Klose等(美国专利申请公开2004-0028625);Cassell(美国专利申请公开2006-0029654);Shevchuk等(美国专利申请公开2004-033253)和Schlagheck(美国专利申请公开2006-240128)。但是，这些参考资料中没有一篇意识到仅仅与美普他酚相关的高通量率问题，也没有针对解决给药其他类型类鸦片药物(Oschlack-吗啡/氢吗啡酮、纳曲酮、羟考酮/氢可酮、Simon-纳美芬、Klose-芬太尼、Cassell画利多卡因、Shevchuk-纳曲酉同、芬太尼、羟考酮+酰基类鸦片拮抗剂、Schlagheck-类鸦片-N-曱基-D-天冬氨酸拮抗剂)的问题。没有证据表明这些参考资料中任一篇解决了以所需高通量率给药美普他酚的问题，或关于如何解决这个问题的4壬何讨论。因此，本领域仍然存在对用于非成瘾性混合型激动剂-拮抗剂镇痛药如美普他酚的透皮给药系统的需要，以达到足够的高通量率来给药药理学上有效量的药物，从而治疗疼痛或提供镇痛緩解。在本申请中任何文件的引用或标识都不是承认此类文件作为现有技术对于本发明是可获得的。
发明内容令人惊奇的是，申请人已经发现，本领域中关于使用美普他酚的一些或全部缺点，可通过透皮装置中各种给药赋形剂(并且最意想不到的)利用美普他酚的特异盐形式来克服，以提供足够高的通量率来达到对镇痛緩解有效的血浆浓度。因此，本发明的目的是提供避免首过代谢并且给药对于治疗疼痛或提供镇痛緩解的药理学有效量的美普他酚的给药系统。本发明提供了避免口服给药美普他酚后可见的非常大的首过效应的可行方法。本发明将导致到达血浆浓度的低可变性，提高镇痛效果并且改善患者依从性。通过要求较低频率的剂量，患者依从性将得到进一步改善，这是由于从根据本发明这种透皮给药装置达到持续的血浆浓度。另外，预期血浆药物浓度相对较慢的上升会最小化药物的催吐效应，这又有助于最小化镇痛有效的血浆药物浓度的可变性，并且改进患者依从性。这里所用的术语"给药系统"和"给药赋形剂"是指描述了这样一种方法，其通过可避免"首过代谢"的透皮输送来提供美普他酚。首过代谢是指由于肝的代谢或排泄能力，使药物如美普他酚的生物利用度下降，这是与口服给药相关的常见问题。透皮给药区别于胃肠外或注射给药，后者绕过皮肤的角质层、表皮层和真皮层，直接将活性剂递送到皮下层。这里所用的透皮给药是指描述了这样一个过程，其中活性剂如美普他酚或其衍生物或前体接触并通过或渗透通过皮肤角质层、表皮层和真皮层的一层或多层。这种通过或渗透通过可以由例如但不限于以下方法实现(1)跨细胞渗透(越过细胞)；(2)细胞内渗透(在细胞之间)；或(3)经附件(transappendageal)渗透(通过毛嚢、汗腺和皮脂腺以及毛嚢皮脂腺器)；(4)通过预处理角质层如利用热消融技术来使药物通过；(5)采用皮肤中的天然输送机制如用于磷酸化维生素E的天然输送机制；(6)用显微操作针促进通过皮肤的最上层。此处所公开的本发明是指包括美普他酚的所有药学上可接受的盐(包括弱酸性酚功能的那些以及弱碱性吖庚因氮功能的那些)。并且，它包括各种其他美普他酚前体，所述其他美普他酚前体衍生自通过共价键与如下文描述的醚、酯和葡糖苷等酚功能结合。药学上可接受的(盼)盐包括但不限于金属盐如钠盐、钾盐、铯盐等；碱土金属如钙盐、镁盐等；有机胺盐如三乙胺胍&N-取代胍盐、乙脒&N-取代乙脒盐、吡，定盐、曱基吡，定盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐、N，N'-二千基乙二胺盐等。药学上可接受的(吖庚因)盐包括但不限于无机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；有机酸盐如三氟乙酸盐、马来酸盐等；磺酸盐如曱磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对曱苯磺酸盐、樟脑磺酸盐和萘磺酸盐等；氨基酸盐如丙氨酸盐、天冬酰胺盐、谷氨酸盐等。美普他酚是在吖庚因的C-3位置包含一立体中心的手性分子，因此能够以两种对映体形式存在(R和S立体异构)。除非另外指出，涉及用于本发明目的的美普他酚，包括每一种对映体和其混合物，所述的混合物包括对映体的外消旋混合物(外消旋体)。注意在本公开中，尤其在权利要求书和/或段落中，术语如"包括"等都具有根据美国专利法中规定的含义，如它们指"包含"等；术语如"基本上由......组成"具有根据美国专利法中规定的含义，例如，它们允许未明确列举的要素；但是排除现有技术中发现的要素或能影响本发明的基本特性或新颖性的要素。进一步注意本发明并不意欲于包括在本发明范围内的任何之前公开的产品、制备所述产品的过程或使用所述产品的方法，这满足了USPTO(35U.S.C.112，第一段)或EPO(EPC第83条)的书面描述和可实施性要件(enablementrequirements),因此申请人保留权利，并且在此公开任一之前的所述产品、制备所述产品的方法或使用所述产品的过程的放弃声明。这些或其他实施方案公开于以下的详细描述中，或者从以下的详细描述中显而易见并包含于以下的详细描述中。参照附图可最好地理解以下的详细描述，所述详细描述通过实施例给出，但不意欲将本发明仅仅限制于所述的具体实施方案，其中图l说明美普他酚游离碱和其一些盐渗透通过人类皮肤的比较。图2示出美普他酚的各种盐通过人类皮肤的皮肤通量。图3示出含有美普他酚的透皮贴片的实例。图4示出反复贴片敷用到小型猪后血浆药物浓度的时间图。具体实施方案本发明涉及一种给药系统，所述的给药系统给药对于治疗疼痛或提供镇痛緩解的药理学有效量的美普他酚。可替代的给药系统的例子，包括但不限于那些能够通过胃肠外注射、肺吸收、局部给药、舌下给药和直肠给药(如栓剂)等给药美普他酚或其盐形式的方法。胃肠外注射包括通过静脉注射、皮下注射、肌肉注射、动脉注射和鞘内注射给药。肺吸收包括4吏用吸入剂和气雾剂。局部给药包括通过以下部位给药(l)粘膜，包括但不限于结膜、鼻咽、口咽、阴道、结肠、尿道和膀胱的粘膜；(2)皮肤(包括局部或透皮给药)；以及(3)眼睛。在本发明的一个实施方案中，给药赋形剂用于对皮肤的局部给药，并且包括但不限于透皮装置、凝胶、乳膏、洗液或软膏，所述的透皮装置、凝胶、乳膏、洗液或软膏，其给药对于治疗疼痛或提供镇痛緩解的药理学有效量的美普他酚。在本发明的另一实施方案中，给药赋形剂为透皮装置。透皮装置意图通过以下两种方式之一给药药理学有效量的美普他酚(1)控制对皮肤的给药速率或(2)允许皮肤控制药物吸收速率。用于透皮给药对于提供镇痛緩解有效量的美普他酚至需要其的哺乳动物或患者的透皮装置，包括(i)底层(backinglayer);(ii)储层(reservoirlayer)或隔层；(iii)控制膜或非控制微孔膜；和(iv)粘合膜，其任选作为周边环(peremeterring)或作为几何图形或其组合应用；(v)剥离衬垫；以及其中，所述的储层或隔层含有组合物；所述的组合物包括(a)美普他酚的盐形式或美普他酚前体的盐，当添加到装置中并且所述装置应用到皮肤时其量可导致给药有效量的美普他酚；和(b)药学上有效的载体。周边环(peremeterring)或几何图形的实例如图4所示，即粘合膜不覆盖控制膜的全部表面区域；施用粘合膜使其能与皮肤接触，同时还允许控制膜或非控制微孔膜也与皮肤接触。在本发明的一个实施方案中，储层是隔层，由控制膜或非控制微孔膜及底层形成。底层、储层、控制膜、粘合膜和剥离衬垫可利用本领域的常规教导而形成，如以下专利所涉及的那些美国专利6,818,226(Dermalpenetrationenhancersanddrugdeliverysysteminvolvingsame);美国专利6,791，003(Dualadhesivetransdermaldrugdeliverysystem);美国专利6，787，149(Topicalapplicationofopioidanalgesicdrugssuchasmorphine);美国专利6，716，449(Controlledreleasecompositionscontainingopioidagonistandantagonist);美国专利5,858，393(Transdermalformulation);美国专利5,612，382(Compositionforpercutaneousabsorptionofpharmaceuticallyactiveingredients);美国专利5,464，387(Transdermaldeliverydevice);美国专利5,023，085(Transdermalfluxenhancersincombinationwithiontophoresisintopicaladministrationofpharmaceuticals);美国专利4,891,377(Transdermaldeliveryofthenarcoticanalgesicsetorphineandanalogs);美国专利4，654,209(Preparationofpercutaneousadministration),引入每一篇专利以作参考。本发明的透皮装置能够提供长期持久的緩解，这与需要每天4-6剂量的现有技术相比是一个改进。透皮装置的一个实施方案能够提供高达约8小时的镇痛緩解；本发明的另一实施方案中，透皮装置能够提供约8-约24小时的緩解；在本发明的进一步实施方案中，透皮装置能够提供约24小时-约168小时的緩解。透皮装置的另一实施方案可以构成所谓的"压敏胶药"(druginadhesive)或基质贴片，其中没有储层，相反药物密切分布于合适的压敏胶上，所述的压敏胶例如但不限于DURO-TAK聚丙烯酸酯。在本发明的又一实施方案中，透皮装置包含微装配的显微操作针阵列，其中显微操作针的长度足够长以致可以穿透角质层(皮肤外部10-15pm),但又要足够短以致不刺激皮肤深处的神经。Henry等"MicrofabricatedMicroneedles:ANovelApproachtoTransdermalDrugDelivery",J.Pharm，Sci.，第87巻，922-925(1998)。含有美普他酚的组合物储存于显微操作针的挖空部。在本发明的进一步实施方案中，透皮装置由一次性贴片组成，所述的一次性贴片具有金属丝阵列和单独的电动电活化剂。通过活化剂施加到该丝上的电流瞬间脉冲产生了通过角质层的许多微通道，允许药物随后以连续的方式渗透。进一步的实施方案使用了皮肤中的天然输送机制，以运载药物通过而不破坏皮肤表面。这是基于以下的观察磷酸化维生素E渗透皮肤几乎比维生素E本身快10倍。在磷酸化维生素E壳内药物的微胶嚢化产生了纳米球，然后使得药物能够有效的运载穿过皮肤。继而达到了长时间的持续给药。在本发明的另一实施方案中，透皮给药通过离子电渗疗法、磁泳(magnetophoresis)或超声促渗(sonophoresis)来增强。离子电渗疗法包括使用施加的电场给药带电的化合物经过皮肤，参见如"PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems-第IO章-TransdermalDrugDeliverySystems,Ointments,Creams,LotionsandOtherPreparations"，Ansel等主编,Williams&Wilkins,第360页，(1995)。磁泳(magnetophoresis)包括使用磁场增强到皮肤的药物给药，参见如Murthy等，"PhysicalandChemicalPermeationEnhancersinTransdermalDeliveryofTerbutalineSulphate",AAPSPharmSciTech.2001;2(1))。超声促渗(sonophoresis)利用高频超声波，所述高频超声波用来损害角质层的完整性，并提高化合物通过皮肤的渗透性。由于美普他酚游离碱的游离碱形式的低溶解度(水溶液中0.17mg/ml)，有利的是将美普他酚衍生化以形成前体化合物(或其盐)，所述前体化合物(或其盐)穿过皮肤层时将降解成美普他酚。因此，本发明的另一实施方案是透皮给药美普他酚，其通过含有美普他酚前体的透皮装置来实现，所述的美普他酚前体包括但不限于美普他酚酯、美普他酚葡糖苷、美普他酚盐或其混合物。美普他酚前体是经过体内转变可产生美普他酚(如裂解酯键、糖酵解、由盐形成游离碱)的化合物。本发明美普他酚酯、醚和葡糖苷为式(n)的化合物其中R为酰基、单糖、寡糖或多糖，或单糖、寡糖或多糖的盐。(用于本发明目的的寡糖是指共价键合在一起的包含2-10个单糖单元的糖)。当R形成酯时，本发明的一个实施方案是R为-C(O)-d-Cu-烷基；而另一个实施方案是R为-CC-CO-d-dr烷基-NRiR2，其中R^和R2独立地为氩或C广C4烷基；而又一实施方案是R为C(^0)-C广d2-烷基C02R3，其中R3为氢、C广C4烷基或为阳离子。在本发明的进一步的实施方案中，R为-C(-0)-d-C4-烷基；而另一个实施方案是R为-C(K))-C广C4-烷基-NRiR2，其中Ri和R2独立地为氢或C广C4烷基；而又一实施方案是R为C(^0)-d-C4-烷基C02R3，其中R3为氢、C广C4烷基或为阳离子。当R形成醚时，本发明的一个实施方案是R为取代或未取代的d-Cu-烷基，或取代或未取代的芳基。在R为醚的另一实施方案中，R为取代或未取代的C广C4-烷基，或取代或未取代的苯基。在两个实施方案中，取代基选自由以下组成的组卤素、d-C4-烷基或C^C4-烷氧基。当R为单糖时，本发明的一个实施方案是R选自由以下组成的组赤藓糖基(erythrosyl)、苏糖基(threosyl)、核糖基、阿拉伯糖基、木糖基、来苏糖基、阿洛糖基、阿卓糖基、葡萄糖基、葡萄糖基氨基(glucosylamino)、甘露糖基、古洛糖基、艾杜糖基、半乳糖基、半乳糖基氨基(galactosylamino)、塔罗糖基和其盐；另一实施方案是R为葡萄糖基、葡萄糖基氨基(glucosylamino)、半孝L泮唐基或半吝'L泮唐基氛基(galactosylamino)禾口其盐；而本发明又一实施方案是R为葡萄糖基和其盐。当R为寡糖时，本发明的一个实施方案是R选自由以下组成的组乳糖、蔗糖、海藻糖、路易斯a三糖、3'-0-磺酸路易斯a、路易斯b四糖，路易斯x三糖、唾液酸化的^各易斯x，3'-0-石黄酸路易斯x、路易斯y四糖和其盐。当R为多糖时，本发明的一个实施方案是R选自由以下组成的組壳多糖、壳聚糖、环糊精、右旋糖肝和普鲁兰多糖，本发明另一实施方案是环糊精为a-、p-或Y-环糊精；而本发明又一实施方案是环糊精为(3-环糊精、二曱基|3-环糊精或羟丙基-P-环糊精。由于环糊精有空穴，其可容纳化合物如美普他酚的包合体，本发明的另一实施方案是以上R中描述的环糊精也可以加入至美普他酚中以形成包合配合体，而不是共价连接。在本发明的另一实施方案中，美普他酚前体是盐，并且R为氢但不存在，由此氧带负电，本发明的一个实施方案是其中盐形式选自由以下组成的组钠盐、钾盐、铯盐、钙盐、镁盐、胍&N-取代胍盐和乙脒&N-取代乙脒盐三乙胺、吡，定盐、曱基吡咬盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐、N,N'-二节基乙二胺盐。本发明的另一实施方案是当R为氢或上述取代基之一时，吖庚因的氮带正电，并且与以下相连盐酸、氢溴酸、硫酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、曱磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对曱苯磺酸盐、萘磺酸盐、樟脑磺酸盐、精氨酸盐、丙氨酸盐、天冬酰胺盐、谷氨酸盐及其混合物。令人惊奇的是，与较低熔点(mp)—般与提高的皮肤渗透性相关的现有技术观念相反，美普他酚的吖庚因盐不显示这样的关系。例如，美普他酚盐酸盐(mp184。C)比美普他酚马来酸盐(mp102-104。C)渗透性好得多。盐酸盐也显示了比樟脑磺酸盐(mp46-48。C)更高的通量率。进一步，再次与现有技术观念相反，当使用美普他酚盐用于透皮给药时，发生了额外的意想不到的结果。由于其较大的亲脂性，通常游离碱是用于透皮给药的药物的优选形式。例如，芬太尼游离碱的皮肤通量比盐形式快达五倍。但是，对于美普他酚而言，游离碱与其各种盐形式相比，表现出意想不到的差的通量。例如，盐酸美普他酚具有比游离碱明显更大的通量。在科技文献的之前报道中已经表明，离子对即盐，由于其有益于增强分子的物理化学特性，可以提高透皮通量。这种策略通常使用亲脂性抗衡离子。令人惊奇的是，就美普他酚而言，使用更亲脂性的抗衡离子如樟脑磺酸盐、曱苯磺酸盐在提高通量上不及使用较强酸的盐如三氟乙酸或盐酸有效。提高总的皮肤通量率的进一步因素是意想不到的美普他酚的径向或侧向扩散；这是有利的，因为更高的皮肤通量可以允许更小直径的贴片尺寸。在本发明的另一实施方案中，可将额外的镇痛药添加至透皮装置。镇痛药的实例包括但不限于乙醇、非甾体抗炎药(NSAIDs)和其他具有镇痛性质的化合物，例如但不限于阿密曲替林(amitriptyline)和卡马西平(carbamazepine)。在本发明的另一实施方案中，储层中存在于组合物中的唯一镇痛药是美普他酚盐或美普他酚前体的盐。在本发明的另一实施方案中，药学上有效的载体包括但不限于溶剂如醇、肉豆蔻酸异丙酯、单油酸甘油酯或二元醇如丙二醇，或其类似物。通过使用渗透增强剂，美普他酚或美普他酚前体(或其盐)的给药得到增强，所述的渗透增强剂也可以包含于药学有效的载体中。在本发明的一个实施方案中，合适的渗透增强剂包括但不限于多不饱和脂肪酸(PUFA),例如花生四烯酸、月桂酸、a-亚麻酸、亚油酸和油酸；二曱基异山梨醇；氮酮；环十五内酯(cyclopentadecalactone);烷基-2國(N，N二取代氨基)-链烷酸酯(NexAct);2-(正壬基)-1,3-二氧戊环(dioxalane)(SEPA);鳕鱼肝油；4是炼油(essentialoil)、书1"生自々包和脂肪醇的甘油单醚；D-柠檬烯(limonene);薄荷醇和薄荷醇乙醚；N-曱基-2-吡咯烷酮(NMP);磷脂；角鲨烯；萜烯；醇如甲醇、乙醇、丙醇和丁醇。参见如PharmaceuticalSkinPenetrationEnhancement,Walters等主编；MarcelDekker，Inc.,(1993);Williams等"PenetrationEnhancers",Adv.Drug.Deliv.Rev.,第56巻，第603画618页，(2004)。作为选择，本发明另一实施方案中透皮药物给药可用各种局部施用软膏、乳膏、凝胶或洗剂来实现。典型的这些可包括在优选的赋形剂之一中掺有美普他酚或美普他酚前体的水包油乳剂或油包水乳剂。例如，软膏和乳膏可以用水基或油基并添加合适的增稠剂和/或胶凝剂配制。洗剂可以用水基或油基配制，一般来说还可包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。在本发明的另一实施方案中，透皮药物给药伴随口服含有镇痛剂的组合物。在本发明的另一实施方案中，美普他酚或美普他酚前体或其盐的溶解度(在水溶液中测得)为约30mg/mL-约500mg/mL;而在本发明的又一实施方案中，溶解度为约50mg/mL-约400mg/mL;在本发明更进一步的实施方案中，溶解度为约75mg/mL-约300mg/mL。皮肤通量可由美普他酚的渗透系数(kp，单位cm/h)乘以美普他酚的水溶解度而确定。美普他酚(游离碱)的水溶解度为0.17mg/mL，美普他酚的渗透系数可用以下经验7>式计算logkp=-2.7+0.711ogP-0.0061MW(美普他酚的MW为233.35)这导致美普他酚的估算皮肤通量仅仅为5.6pg/cm2/11,这比通过透皮给药达到镇痛效果必须的通量率大约低15-30x。在本发明的另一实施方案中，用于给药美普他酚或美普他酚前体或其盐的皮肤通量为约20-约1000ng/cm2/h;而在本发明的又一实施方案中，用于给药美普他酚或美普他酚前体的皮肤通量为约50-约500ng/cmVh;在本发明的进一步的实施方案中为约125-约250pg/cm2/11，在本发明的更进一步的实施方案中为约160-约200(ig/cm2/h。本发明的另一实施方案中，美普他酚或美普他酚前体或其盐释放的环境pH为pH2.0-约pH4.0;在又一实施方案中为约pH4.0-约pH7.0;而在再一实施方案中，pH为约4.0-约6.0;在进一步的实施方案中，pH为约4.0-约5.0。任选地，额外的皮肤护理成分可以与美普他酚或美普他酚前体或其盐一起联用，用于它们所属领域已经认可的效果。这些成分包括研磨剂、吸收剂、粘合剂、抗痤齊剂、抗结块剂、抗龋齿剂(anticareisagent)、去屑剂、消泡剂、抗真菌剂、抗樣i生物剂、抗氧化剂、抗汗剂、抗静电剂、粘结剂、緩沖剂、填充剂、螯合剂、着色剂、脱鸡眼剂/除胼胝剂/脱疣剂、防腐剂(corrosioninhibitor)、化妆品收敛剂、化妆品杀生剂、变性剂、脱毛剂(depilatingagent)、药物收敛剂、软化剂、乳剂稳定剂、脱毛剂(epilatingagent)、剥落剂、外用镇痛药、成膜剂、矫味剂、香气成分、胶凝剂、湿润剂、裂解剂、闭塞遮光剂、氧化剂、杀虫剂、pH调节剂、增塑剂、防腐剂(preservatives)、推进剂、还原剂、皮肤增白剂、皮肤调节剂、皮肤保护剂、增滑改进剂(slipmodifiers)、溶剂、防晒剂、表面改性剂、表面活性剂(包括清净剂、乳化剂、泡沫促进剂、助水溶物(hydrotopes)、增溶剂、悬浮剂)、悬浮剂(非表面活性剂)、紫外线吸收剂、粘度控制剂、粘度降低剂、粘度增加剂(水性的)、粘度增加剂(非水性的)及其混合物。这些额外的皮肤护理成分包括但不限于以下文献中所描述的那些TheInternationalCosmeticIngredientDictionaryandHandbook,第9版(2002);Remington-TheScienceandPracticeofPharmacy，第21版(2005),Goodman&Gilman的ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,第11版(2005),以及Ansel的ParmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems(第8版)，Allen等主编、LippincottWilliams&Wilkins,(2005)。还需要控制美普他酚组合物的释放速率，并且避免损害透皮装置粘合膜的周边环(peremeterring)的粘性。这样本发明的另一实施方案是添加胶凝剂到至美普他酚组合物中。合适的胶凝剂包括但不限于Klucel(羟丙基纤维素)和Carbopol980。这些胶凝剂，由于它们提供的粘性，将控制和限制通过微孔膜的赋形剂给药速度。典型地其约为1.5-3.0pL/cm2/h。通过这样控制药物和赋形剂至皮肤表面的给药速度，可用于限制任何不想要的皮肤刺激性。透皮给药活性剂的副作用之一确实是发生皮肤刺激性。虽然不希望被理论束蜂，但美普他酚可能引起皮肤刺激性，这是由于形成氧化或降解产物(如美普他酚1，4醌、美普他酚二聚体)。此外，这种醌的二聚体化可能性导致静置后观察到的凝胶的明显的黄色变色。已经发现这种变色可以通过掺入抗氧化剂丁基化羟基曱苯(BHT-0.02-0.05%)来完全消除。抗坏血酸(0.05%)也可以提供这种黄色变色的一些降低，但是其他抗氧化剂如丁基化羟基茴香醚，a生育酚和连苯三酚则不能。较少量的BHT和抗坏血酸也适用于本发明的美普他酚组合物。同样的，本发明的另一实施方案是用于透皮给药且没有皮肤刺激性的含有美普他酚的组合物，其进一步包括选自由以下组成的组中的抗氧化剂BHT、抗坏血酸和其混合物。另一可能引起皮肤刺激性的因素可能部分在于不合适的pH，特别是低pH。这可通过使用药学上可接受的碱化剂来改善，所述碱化剂例如但不限于二乙醇胺、二异丙醇胺或氨丁三醇(TRIS)。在本发明的另一实施方案中，使用上述的透皮装置可用于提供镇痛效应，以给需要其的患者治疗全身或局部疼痛。本发明的又一实施方案是美普他酚的给药方法，其避免首过代谢并且包括透皮给药。本发明的另一实施方案中，给药方法是非口服的和/或非胃肠外的。本发明的其他优点和特性将在阅读以下描述后变得明显，所述以下描述通过非限制性实施例给出。实施例实施例l通过使用美普他酚盐酸盐提高皮肤通量在常规Franzcell体外设备中使用人类皮肤，通过测定施用到皮肤后不同时间的皮肤样品下受体液体中的药物量，来测量美普他酚的透皮渗透。图l显示了美普他酚盐令人惊奇的比美普他酚的游离碱形式有更好的渗透性。图2显示了由强酸形成的美普他酚盐如盐酸盐和三氟乙酸盐，令人惊奇的比那些由较弱的有机酸形成的盐如樟脑磺酸盐、甲苯磺酸盐或马来酸盐更快地被吸收。下面表l中示出的数据表明，在以上列举的试验条件下，当给药给需要其的患者时，检测到的各种盐的平均通量适合产生足够引起长期持续效应的美普他酚浓度。表l通过人类皮肤的美普他酚盐通量率的个体间变化性施用的化合物扩^M)通量Mg/cmVh平均通量士sdNB赋形剂包含2%油酸2%二甲基异山梨醇96%丙二醇表2中的数据使用同样的体外Franzcell技术获得，它证实了较<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>低的熔点和较高的溶解度与总皮肤通量率之间令人惊奇地没有关联。例如，基于本领域的现有观点，已预期具有比美普他酚游离碱更高熔点的美普他酚盐酸盐，具有更差的皮肤通量率，但反而比美普他酚游离碱好几倍。同样，强酸盐美普他酚盐酸盐具有比弱酸盐美普他酚樟脑磺酸盐、甲苯磺酸盐或马来酸盐更低的溶解度和更高的熔点，但仍然具有意想不到的更好的皮肤通量率。表2美普他酚游离碱和所选用盐在包含2%油酸:2%二曱基异山梨醇96%丙二醇的潜在给药赋形剂中的饱和溶解度(和熔点)。<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>**<又用目观寸(visualassessment)i平^介实施例2美普4也酚组合物使用收集自妇女美容外科手术过程(通常为"紧腹")中的皮肤进行了许多研究，以确定和精制透皮凝胶组合物。这些研究在选用重量比为3:2:95的(OA:DI:PG)赋形剂(OA-油酸；DI-二曱基异山梨醇；PG-丙二醇)时达到顶峰。与透皮贴片一起使用的美普他酚凝胶组合物，通过将以下成分混合在一起来制备(所有％为重量百分比)83.296%丙二醇(PG)画EP(BASF和Ino環e)2.63%油酸(OA)-超级精制油酸NF/EP(Croda)1.754%二甲基异山梨醇(DI)-ArlasolveTM(Uniqema)0.8%羟丙基纤维素-KlucelHF级NF/EP(Hercules)0.02%丁基化羟基甲苯(BHT)-EP级(Fluka)11.5%美普他酚盐酸盐BP级(KernPharma)注意隔离中(OA:DI:PG)的重量比为3:2:95。实施例4含有美普他酚的透皮贴片图4示出根据本发明制备的含有美普他酚透皮贴片的实例。厚度为4.6密耳(mil)和直径为98mm的ScotchPak9742含氟聚合物，用来形成剥离衬垫(l)。直径为55mm的DSMSolupor10PO5A具有6mm的周围热封边缘，其用于形成微孔膜(2)。厚度为6密耳(mil)，直径为55mm的AmcorCFILM(AmcorFlexiblesInc.)具有6mm的周围热封边缘(或作为选择，直径为54mm，具有5mm的周围热封边缘)，其用于形成底膜(3)。使用混合有2.5%的DowCorning200流体(粘性增强剂(tackenhancer))的DowCorningBIOPSA7-4302粘合剂混合，以形成粘合环(4),粘合环(4)的直径98mm，具有直径50mm的中心孑L(粘合环(4)的涂布量为85g/m2)。药物储层通过粘合微孔膜(2)和底膜(3)形成，其具有充盈容量为100pL/cm2。包含在药物储层中的美普他酚組合物是2.5mL实施例3所述的组合物。实施例5在小型猪中进行活体透皮吸收研究在哥廷根(G6ttingen)小型猪上进行了两项研究，包括每曰施用实施例4的贴片，直到7天。该贴片包含在Solupor10PO5A微孔膜(表面积25cm"之上的凝胶储层(100nL/cm2,标称起始容量2.5mL)。它通过粘合膜的周边环(peremeterring)和粘合剂覆盖层固定在皮肤上。在单独的情况下，将美普他酚以~lmg/kg的i.v.剂量给予猪，以能够确定生物利用度。本研究的结果表明，150-200mg的药物在24小时时间内离开贴片。药代动力学图表明滞后时间可忽略，最大浓度时间(、ax)出现于8小时之内。血浆水平维持在稳定状态，平均波动指数仅为2.3。透皮生物利用度是低的，约为8%-12%，可能是小型猪中皮肤代谢的结果。但是，对于施用到人类皮肤上的其他酚类镇痛药来说，尚未有这样详尽的葡萄糖醛酸化反应纟皮才艮道(RoySD，HouSY,WithamSL,FlynnGL，"Transdermaldeliveryofnarcoticanalgesics:comparativemetabolismandpermeabilityofhumancadaverskinandhairlessmouseskin"，JPharmSci.,第83(12)巻1723-8(1994))。这种皮肤通量率令人惊奇的增加，被认为是添加胶凝剂时，美普他酚盐快速径向或侧向扩散的结果。实施例6用于在人类中确定活体皮肤通量的方案实行以下方案来确定美普他酚凝胶制剂的透皮通量，以及确定相对于静脉注射(IV)给药的全身利用率。此外，该方案还能够评价美普他酚透皮凝胶相对于美普他酚IV(静脉注射)给药和凝胶安慰剂的安全性和局部耐受性。处理A:将以上实施例3和实施例4中描述的美普他酚凝胶和/或贴片施用并固定于10名志愿者前臂的内侧，封闭24小时，外加同时用单剂量的静脉注射安慰剂(无菌0.9。/。w/v氯化钠)0.5mL注射液在30秒内注射(緩慢IV注射)。给药美普他酚凝胶以提供总局部剂量为129mg的美普他酚(游离碱)。凝胶中的美普他酚盐酸盐浓度为100mg/mL;0.1mL/cm2的凝胶将覆盖13cm2的皮肤表面积。这将被包含在直径4cm的口环(stomaring)之内，在其下放置有DSM10PO5A微孔膜。环将用表面玻璃封闭。处理B:相应的凝胶安慰剂施用并固定于前臂的内侧，封闭24小时，夕卜加同时50mg单剂量的IV美普他酚0.5mL注射液在30秒内注射(緩慢IV注射)。所有患者都接受两种治疗2个剂量期。对于将要选择的治疗顺序来说，患者是随机的，以提供安全性、耐受性和药代动力学的充分评价。这种方案是随机的，两种方法在处理顺序(AB或BA)的设计上交叉。在研究的第l和4天施加治疗。凝胶(美普他酚制剂或安慰剂)被施用到皮肤上并放置24小时。将给药IV美普他酚或相应的IV安慰剂作为慢速药丸注射到与接收凝胶相对的胳膊处。第l天凝胶施用于右臂，第4天凝胶施用于左臂。收集一系列的血浆和尿PK样品，在研究的住院期间皮肤将用来评价凝胶的耐受性。这种方案将评估美普他酚(及可能的代谢物)的血浆浓度-时间图和药代动力学参数，以包含对每一患者而言，美普他酚透皮凝胶给药相对于静脉注射给药的Cmax、tmax、AUC、t^和生物利用度；评估透皮通量；尿中排泄的美普他酚(和可能的代谢物)量；通过视觉检验皮肤来评估局部耐受性、红斑和浮肿，以及在凝胶施用部位通过施用部位的数码图像支持来检验个体的痒、灼热感或其他不适感。已详细描述本发明的各种具体实施方案，可以理解通过上述段落定义的本发明不限于以上阐明的具体细节。权利要求1.一种透皮装置，其用于透皮给药有效量的美普他酚，以对需要其的哺乳动物或患者提供镇痛缓解，其包括:(i)底层；(ii)储层或隔层；(iii)控制膜或非控制微孔膜；(iv)粘合膜，其任选作为周边环或作为几何图形或其组合施用；(v)剥离衬垫；以及其中，所述储层含有组合物；所述组合物包括:(a)美普他酚盐形式或美普他酚前体盐；当添加到装置中并将所述装置应用到皮肤时，其用量可导致给药有效量的美普他酚；和(b)药学上有效的载体。2.根据权利要求l所述的透皮装置，其中所述装置进一步包括控制膜和粘合剂以及任选的剥离衬垫。3.根据权利要求l所述的透皮装置，其中所述装置能够提供选自由以下组成的组中的时期的镇痛緩解约8小时的镇痛緩解；和约24小时的緩解-约168小时的緩解。4.根据权利要求l所述的透皮装置，其包含美普他酚前体的盐。5.根据权利要求4所述的透皮装置，其中所述美普他酚前体具有式(II):其中，R与-O-形成酯、醚或葡糖苷；或其中R为氢或不存在，由此氧带负电，形成美普他酚盐。6.根据权利要求5所述的透皮装置，其中，当R形成酯时，R为-c(-o)-c广c!2-烷基；-(:(=0)-<:1-<:12-烷基-NR^Rs，其中R,和R2独立地为氢或C-C4烷基；或R为C(-0)-C广C!2-烷基C02R3，其中R3为氢、C广C4烷基或为阳离子；当R形成醚时，R为取代或未取代的C广Ci2-烷基，或取代或未取代的芳基；当R形成葡糖苷时，R选自由以下组成的组单糖、寡糖、多糖、赤藓糖基、苏糖基、核糖基、阿拉伯糖基、木糖基、来苏糖基、阿洛糖基、阿卓糖基、葡萄糖基、葡萄糖基氨基、甘露糖基、古洛糖基、艾杜糖基、半乳糖基、半乳糖基氨基、塔罗糖基和其盐；另一实施方案是其中R为葡萄糖基、葡萄糖基氨基、半乳糖基、半乳糖基氨基、乳糖、蔗糖、海藻糖、路易斯a三糖、3'-0-磺酸路易斯a、路易斯b四糖，路易斯x三糖、唾液酸化的路易斯x,3'-0-磺酸路易斯x、路易斯y四糖、壳多糖、壳聚糖、环糊精、右旋糖酐、普鲁兰多糖；a-环糊精、(3-环糊精、Y-环糊精、二甲基-P-环糊精、羟丙基-|3-环糊精和其盐；或其中R为氨基酸如C-烷基NH2;当R为氢但不存在，氧带负电时，形成美普他酚盐，其中盐形式选自以下组成的组中钠盐、钾盐、铯盐、钙盐、镁盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐、N，N'-二苄基乙二胺盐。7.根据权利要求6所述的透皮装置，其中R为氢并且式(II)中的氮带正电，盐形式为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对曱苯磺酸盐、萘磺酸盐、樟脑磺酸盐、丙氨酸盐、天冬酰胺盐、谷氨酸盐或其混合物。8.根据权利要求7所述的透皮装置，其中所述盐形式为盐酸盐、樟脑磺酸盐、曱苯磺酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐或其混合物。9.根据权利要求8所述的透皮装置，其中所述美普他酚盐具有选自由以下组成的组中的溶解度约30mg/mL-约500mg/mL;约50mg/mL画约400mg/mL和约75mg/mL画约300mg/mL。10.根据权利要求8所述的透皮装置，其中所述美普他酚盐具有选自由以下组成的组中的皮肤通量约20-约100(Vg/cm2/h;约50-约500ng/cm2/h;约125-约250pg/cm2/h和约160-约200^ig/cm2/h。11.根据权利要求8所述的透皮装置，其中所述美普他酚盐释放进入具有选自由以下组成的组中的pH的皮肤环境约pH2-约pH4.0;约pH4.0-约pH7.0;约pH4.0-约pH6.0和约pH4.0-约pH5.0。12.根据权利要求l所述的透皮装置，其包含美普他酚盐，其中盐形式为盐酸盐、三氟乙酸盐或其混合物，其具有约75mg/mL-约300mg/mL的溶解度和约75-约250jxg/cm2/h的皮肤通量。13.根据权利要求10所述的透皮装置，其还包含研磨剂、吸收剂、粘合剂、抗痤疮剂、抗结块剂、抗龋齿剂、去屑剂、消泡剂、抗真菌剂、抗微生物剂、抗氧化剂、抗汗剂、抗静电剂、粘结剂、緩沖剂、填充剂、螯合剂、着色剂、脱鸡眼剂/除胼胝剂/脱疣剂、防腐剂、化妆品收敛剂、化妆品杀生剂、变性剂、脱毛剂、药物收敛剂、软化剂、乳剂稳定剂、脱毛剂、剥落剂、外用镇痛药、成膜剂、矫味剂、香气成分、湿润剂、裂解剂、闭塞遮光剂、氧化剂、杀虫剂、pH调节剂、增塑剂、防腐剂、推进剂、还原剂、皮肤增白剂、皮肤调节剂、皮肤保护剂、增滑改进剂、溶剂、防晒剂、表面改性剂、表面活性剂(包括清净剂、乳化剂、泡沫促进剂、助水溶物、增溶剂、悬浮剂)、悬浮剂(非表面活性剂)、紫外光吸收剂、粘度控制剂、粘度降低剂、粘度增加剂(水性的)、粘度增加剂(非水性的)及其混合物。14.根据权利要求12所述的透皮装置，其还包含研磨剂、吸收剂、粘合剂、抗痤疮剂、抗结块剂、抗龋齿剂、去屑剂、消泡剂、抗真菌剂、抗微生物剂、抗氧化剂、抗汗剂、抗静电剂、粘结剂、緩冲剂、填充剂、螯合剂、着色剂、脱鸡眼剂/除駢胝剂/脱疣剂、防腐剂、化妆品收敛剂、化妆品杀生剂、变性剂、脱毛剂、药物收敛剂、软化剂、乳剂稳定剂、脱毛剂、剥落剂、外用镇痛药、成膜剂、矫味剂、香气成分、湿润剂、裂解剂、闭塞遮光剂、氧化剂、杀虫剂、pH调节剂、增塑剂、防腐剂、推进剂、还原剂、皮肤增白剂、皮肤调节剂、皮肤保护剂、增滑改进剂、溶剂、防晒剂、表面改性剂、表面活性剂(包括清净剂、乳化剂、泡沫促进剂、助水溶物、增溶剂、悬浮剂)、悬浮剂(非表面活性剂)、紫外光吸收剂、粘度控制剂、粘度降低剂、粘度增加剂(水性的)、粘度增加剂(非水性的)及其混合物。15.—种给需要的患者提供镇痛效果的方法，其包括使用根据权利要求l所述的透皮装置。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述镇痛效果是局部的。17.根据权利要求15所述的方法，其中所述镇痛效果是全身的。18.根据权利要求15所述的方法，其中所述透皮装置的给药通过离子电渗疗法实现。19.根据权利要求15所述的方法，其中所述透皮装置的给药通过/f兹泳实现。20.根据权利要求15所述的方法，其中所述透皮装置的给药通过超声促渗实现。21.根据权利要求15所述的方法，其中所述透皮给药通过使用放置在装置中的洗液、乳膏或软膏进行。22.根据权利要求15所述的方法，其中所述透皮给药通过使用基质贴片进行，在所述的基质贴片中药物溶解于合适的压敏胶中。23.根据权利要求15所述的方法，其中所述透皮装置的给药4半随热消融。24.根据权利要求15所述的方法，其中所述透皮装置的给药通过天然皮肤运载体磷酸化维生素E而促进。25.根据权利要求15所述的方法，其中所述透皮装置的给药伴随显微操作针的使用。26.—种给药美普他酚的方法，其避免首过代谢，该方法由透皮给药组成。全文摘要本发明公开了用于给药美普他酚盐或美普他酚前体盐的给药系统，该美普他酚盐或美普他酚前体盐使美普他酚的生物利用度提高至对于提供镇痛缓解的有效量。所述给药系统的一个实施方案是透皮装置，其使美普他酚的皮肤通量提高至对于提供镇痛缓解的有效量。还公开了提供镇痛缓解的方法。文档编号A61K31/55GK101378737SQ200680053059公开日2009年3月4日申请日期2006年12月21日优先权日2005年12月21日发明者理查德·富兰克林申请人:希雷制药公司