一种川楝子油透皮剂的制备方法
【专利摘要】一种川楝子油透皮剂的制备方法，具体步骤为：(1)将川楝子油依次溶于无水乙醇、蒸馏水中；(2)加热配制壳聚糖冰醋酸溶液；(3)将中药提取物与壳寡糖冰醋酸溶液混合；(4)将混合物加入乳化体系进行乳化(5)乳化产物进行交联反应(6)通过洗涤、沉淀、离心、烘干方式处理交联反应产物，得到载有中药提取物的透皮药膜，所述制备方法简单，适合规模化工业生产的需要。
【专利说明】
_种川楝子油透皮剂的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种透皮剂的制备方法，尤其是一种川楝子油透皮剂的制备方法。
【背景技术】
[0002] 川楝子油是中药川楝子中的主要活性物质，现代医学研究表明川楝子油具有驱 虫、抗病毒等作用，国内较少有研究其制剂。
[0003] 透皮剂是采用亲水性高分子材料、保湿剂、交联剂等与药物混合而形成的空间网 状充水交联体结构，具有载药量大、无刺激、无致敏、含液体量大、利于药物释放和透皮吸收 等优点。醇质体具有药物包封率高、稳定性好、脂质体膜变形性高及易于携带药物穿过皮肤 黏膜的特性，成为近年来透皮给药的一个新技术。但其作为局部给药制剂时，常因液体制剂 临床给药不便而被限制利用。本发明将川楝子油制备成透皮剂，具有非常重要的生产实践 意义。
【发明内容】
[0004] 本发明所要解决的技术问题在于提供一种川楝子油透皮剂的制备方法。
[0005] 为解决上述技术问题，本发明提出以下技术方案：
[0006] -种川楝子油透皮剂的制备方法，具体步骤为：
[0007] (1)取川楝子油溶于无水乙醇，W/V比为25-30:1，置于密封锥形瓶中，置于磁力搅 拌器上持续搅拌，得溶液A，缓慢加入V/V为16:1的蒸馏水，得中药A。
[0008] (2)将壳聚糖溶于1-3%冰乙酸溶液中，W/V比为1-1. 8:32,搅拌溶解得壳聚糖冰 醋酸溶液，其中，搅拌温度为45-55°C，加热方式为蒸汽加热。
[0009] (3)将中药A溶于步骤⑵壳寡糖冰醋酸溶液中，V/V比为1:3-3:1，得混合溶液 B〇
[0010] (4)将混合物B缓慢加入乳化剂中，高速磁力搅拌35-50分钟，V/V比为1:35-45， 温度控制在50-55，°C用pH调节剂将pH调至7. 8-9. 2,其中，乳化设备是带有隔层的乳化 锅，转速1000-2000rpm，得乳化液C后；将超纯水缓慢加入乳化液C中，V/V比为1:10-30， 中速搅拌至室温得稳定的乳化液D。
[0011] (5)连续搅拌乳化液D，将交联剂戊二醛加入乳化液D中，交联反应2. 5-3. 5小时， V/V 比为 1:10-2:9，
[0012] (6)交联反应完成后，低速离心（50rpm，20-30分钟）后静置30分钟，弃上清液，得 固体混合物E。
[0013] (7)用无水乙醇和丙酮交替洗涤沉淀混合物E 2-4次，并离心脱泡处理；
[0014] (8)采用流延法，将反应充分的体系倒入聚四氟乙烯模具中，放入30°C烘箱中真 空干燥，从而得到透皮剂药膜。
[0015] 其中，上述川楝子油、无水乙醇按重量体积比为28:1。
[0016] 优选的，上述川楝子油的透皮剂的制备方法，其特征在于，所述川楝子油粒径为 50-100 μ m，过100-300目筛，密闭保存备用。
[0017] 优选的，上述川楝子油的透皮剂的制备方法，其特征在于，壳聚糖的分子量大于等 于10万以上。
[0018] 优选的，上述川楝子油的透皮剂的制备方法，其特征在于，所述乳化剂 是聚乳酸-羟基乙酸共聚物与吐温80或司盘80中的一种的混合物，体积比为 98. 5:1. 5-97. 5:2. 5〇
[0019] 优选的，上述川楝子油的透皮剂的制备方法，其特征在于，所述pH调节剂是磷酸 盐缓冲溶液（〇. 2mol/L NaH2P04:Na2HP04S 16:84 ~5. 3:94. 7)或者 0. 2mol/L 氨水。
[0020] 优选的，上述川楝子油的透皮剂的制备方法，其特征在于，所述干燥方式是真空干 燥（需在35-45 °C条件）或冷冻干燥。
[0021] 本发明的有益效果是：
[0022] 本发明方中，川楝子油为三七的主要活性成分，具有明显的抗炎、抗菌、抗病毒、保 护肝细胞与免疫调节等多方面的药理活性。对于局部炎症如静脉炎有较好效果，还可以用 于治疗慢性肝炎及肝癌等。
[0023] 选择壳寡糖作为微丸载体，是因为：其本身具有一定的免疫原性，能够刺激机体 免疫应答；壳寡糖分子与存在于肠内皮细胞上的有害微生物的受体结构相似，能与一定的 毒素、病毒和真菌细胞的表面结合，可作为外源抗原的佐剂减缓抗原的吸收，增加抗原的效 价，从而增强动物体的细胞和体液免疫反应；壳寡糖可促进有益菌如双歧杆菌等的大量增 殖，而双歧杆菌可以提高机体的抗体水平，激活巨噬细胞的吞噬活性，从而影响机体的免疫 功能。
[0024] 本发明未采用医学上公知的透皮剂薄荷油、氮酮、1，2_丙二醇，通过制备壳聚糖缓 释膜是把药物溶解并均匀分散在成膜材料中，通过添加无水乙醇，改变膜材料pH，改变皮肤 表面细胞通透性，使药物顺利达到病灶。
[0025] 总之，上述川楝子油透皮剂的制备方法，操作简单，所制备载有中药混合物的壳聚 糖微球可透过皮肤直达病灶，并在炎症部位维持较高的药物浓度，提高药物生物利用度，提 高机体免疫能力，缓解局部症状，见效快，持续时间长，使用方便，实用性强；适合规模化工 业生产的需要。
【具体实施方式】
[0026] 下面结合具体实施例对本发明所述技术方案作进一步的说明。
[0027] 实施例1
[0028] -种川楝子油透皮剂主要包含川楝子油，包封率为86. 79 ± 1. 68 %。
[0029] 上述一种川楝子油透皮剂的制备方法，具体制备步骤如下：
[0030] (1)将川楝子油进行超微粉碎，过200目筛；
[0031] (2)称取川楝子油25g为原料；
[0032] (3)将川楝子油加入1L无水乙醇中，室温，密闭防爆环境下磁力搅拌6小时；
[0033] (4)将步骤（3)中所得溶液置入V/V为16:1蒸馏水，搅拌30min，待用；
[0034] (5)将lg壳聚糖溶于32mL 1 %冰乙酸溶液中，搅拌溶解得壳聚糖冰醋酸溶液，其 中，搅拌温度为45-55°C，加热方式为蒸汽加热；
[0035] (6)将32mL中药浸膏A溶于步骤（5)壳寡糖冰醋酸溶液中，得混合溶液B ;
[0036] (7)将64mL混合物缓慢加入乳化剂中，高速磁力搅拌30分钟，乳化剂体积为 2560mL，温度控制在50-55, °C用pH调节剂将pH调至7. 8,其中，乳化设备是带有隔层的乳 化锅，转速lOOOrpm，得乳化液C后；将262. 4mL超纯水缓慢加入乳化液C中，中速搅拌至室 温得稳定的乳化液D;
[0037] (8)连续搅拌乳化液D，将交联剂戊二醛加入乳化液D中，交联反应3小时，交联剂 体积为288. 6mL ;
[0038] (9)交联反应完成后，低速离心（50rpm，20-30分钟）后静置30分钟，弃上清液，得 固体混合物E ;
[0039] (10)用无水乙醇和丙酮交替洗涤沉淀混合物E 3次，并离心脱泡处理；
[0040] (11)采用流延法，将反应充分的体系倒入聚四氟乙烯模具中，放入30°C烘箱中真 空干燥，从而得到透皮剂药膜。
[0041] 其中，壳聚糖分子量为10万以上。
[0042] 其中，乳化剂成分是由98%的聚乳酸-羟基乙酸共聚物和2%的吐温80组成的。
[0043] 实施例2
[0044] -种川楝子油透皮剂主要包含川楝子油，包封率为84. 89 ± 1. 79 %。
[0045] 上述一种川楝子油透皮剂的制备方法，具体制备步骤如下：
[0046] (1)将川楝子油进行超微粉碎，过300目筛；
[0047] (2)称取川楝子油30g为原料；
[0048] (3)将川楝子油加入1L无水乙醇中，室温，密闭防爆环境下磁力搅拌6小时；
[0049] (4)将步骤⑶中所得溶液置入V/V为16:1蒸馏水，搅拌30min，待用；
[0050] (5)将7. 5g壳聚糖溶于160mL 2%冰乙酸中，搅拌溶解得壳聚糖冰醋酸溶液，搅拌 温度为45，°C加热方式为蒸汽加热。
[0051] (6)将160mL中药提取物A溶于步骤（5)壳寡糖冰醋酸溶液中，得混合溶液B。
[0052] (7)取上述100mL混合物B缓慢加入乳化剂中进行乳化，高速磁力搅拌40分钟，乳 化剂体积为4500mL，温度控制在50, °C用pH调节剂将pH调至8,乳化设备是带有隔层的乳 化锅，转速2000rpm，得乳化液C后，将131mL超纯水缓慢加入乳化液C中，中速搅拌至室温 得稳定的乳化液D。
[0053] (8)连续搅拌乳化液D，将交联剂戊二醛加入乳化液D中，交联反应2. 8小时，戊二 醛添加量为1051. 3mL。
[0054] (9)交联反应完成后，低速离心（50rpm，20-30分钟）后静置30分钟，弃上清液，得 固体混合物E。
[0055] (10)用无水乙醇和丙酮交替洗涤沉淀混合物E2次，并离心脱泡处理；
[0056] (11)采用流延法，将反应充分的体系倒入聚四氟乙烯模具中，放入30°C烘箱中真 空干燥，从而得到透皮剂药膜。
[0057] 其中，壳聚糖分子量为10万以上。
[0058] 其中，乳化剂成分是由98. 5%的聚乳酸-羟基乙酸共聚物和1. 5%的吐温80组成 的。
[0059] 实施例3
[0060] -种川楝子油透皮剂主要包含川楝子油，包封率为81. 89 ± 1. 33 %。
[0061] 上述一种川楝子油透皮剂的制备方法，具体制备步骤如下：
[0062] (1)将川楝子油进行超微粉碎，过100目筛；
[0063] (2)称取川楝子油28g为原料；
[0064] (3)将川楝子油加入1L无水乙醇中，室温，密闭防爆环境下磁力搅拌6小时；
[0065] (4)将步骤（3)中所得溶液置入V/V为16:1蒸馏水，搅拌30min，待用；
[0066] (5)将1. 8g壳聚糖溶于32mL 3%冰乙酸，搅拌溶解得壳聚糖冰醋酸溶液，搅拌温 度为55，°C加热方式为蒸汽加热。
[0067] (6)将64mL中药提取物A溶于步骤（5)壳寡糖冰醋酸溶液中，得混合溶液B。
[0068] (7)取96mL混合物B缓慢加入乳化剂中进行乳化，高速磁力搅拌50分钟，乳化剂 体积为3360mL，温度控制在55, °C用pH调节剂将pH调至9. 2,乳化设备是带有隔层的乳化 锅，转速1200rpm，得乳化液C后，将99mL超纯水缓慢加入乳化液C中，V/V比为1:20-1:35， 中速搅拌至室温得稳定的乳化液D。
[0069] (8)连续搅拌乳化液D，将交联剂戊二醛加入乳化液D中，交联反应3. 5小时，戊二 醛添加量为400mL。
[0070] (9)交联反应完成后，低速离心（50rpm，20-30分钟）后静置30分钟，弃上清液，得 固体混合物E。
[0071] (10)用无水乙醇和丙酮交替洗涤沉淀混合物E3次，并离心脱泡处理；
[0072] (11)采用流延法，将反应充分的体系倒入聚四氟乙烯模具中，放入30°C烘箱中真 空干燥，从而得到透皮剂药膜。
[0073] 其中，壳聚糖分子量为10万以上。
[0074] 其中，乳化剂成分是由97. 8%的聚乳酸-羟基乙酸共聚物和2. 2%的吐温80组成 的。
[0075] 实施例4
[0076] -种川楝子油透皮剂主要包含川楝子油，包封率为82. 89 ± 1. 33 %。
[0077] 上述一种川楝子油透皮剂的制备方法，具体制备步骤如下：
[0078] (1)将川楝子油进行超微粉碎，过140目筛；
[0079] (2)称取川楝子油26g为原料；
[0080] (3)将川楝子油加入1L无水乙醇中，室温，密闭防爆环境下磁力搅拌6小时；
[0081] (4)将步骤（3)中所得溶液置入V/V为16:1蒸馏水，搅拌30min，待用；
[0082] (5)将3. 6g壳聚糖溶于64mL 3%冰乙酸，搅拌溶解得壳聚糖冰醋酸溶液，搅拌温 度为45，°C加热方式为蒸汽加热。
[0083] (6)将64mL中药提取物A溶于步骤（5)壳寡糖冰醋酸溶液中，得混合溶液B。
[0084] (7)将混合物B缓慢加入乳化剂中进行乳化，高速磁力搅拌35-50分钟，乳化剂体 积为5120mL，温度控制在55, °C用pH调节剂将pH调至8. 0,乳化设备是带有隔层的乳化锅， 转速lOOOrpm，得乳化液C后，将175mL超纯水缓慢加入乳化液C中，V/V比为1:20-1:35， 中速搅拌至室温得稳定的乳化液D。
[0085] (8)连续搅拌乳化液D，将交联剂戊二醛加入乳化液D中，交联反应3小时，戊二醛 添加量为813mL。
[0086] (9)交联反应完成后，低速离心（50rpm，20-30分钟）后静置30分钟，弃上清液，得 固体混合物E。
[0087] (10)用无水乙醇和丙酮交替洗涤沉淀混合物E 2次，并离心脱泡处理；
[0088] (11)采用流延法，将反应充分的体系倒入聚四氟乙烯模具中，放入30°C烘箱中真 空干燥，从而得到透皮剂药膜。
[0089] 其中，壳聚糖分子量为10万以上。
[0090] 其中，乳化剂成分是由98. 5%的聚乳酸-羟基乙酸共聚物和1. 5%的吐温80组成 的。
[0091] 实施例1-4之一所述川楝子油均为市售产品，将各组分用量按照相同比例增加或 减少，所得各组分的重量份数关系均属于本发明的保护范围。
[0092] 实施例1-4之一所述中药材均符合《中国药典》2010年版二部标准。
[0093] 体外实验释放例：
[0094] 将壳聚糖载药复合膜切割成横截面积为圆形（S = 2. 190cm2)的样品留作透皮试 验备用〃试验选取SD小鼠（体重20g)，击头迅速处死，用剪刀剪取腹部皮肤，再用电动理发 器除去鼠皮的绒毛，将皮肤浸于2mol/L的NaBr溶液中24h，取出分离皮下组织和脂肪，即得 离体鼠皮〃选用无破损的鼠皮浸入生理盐水中洗涤，直至洗液澄清，于一 20°C冰箱中冷冻 保存"使用前，从冰箱中取出，用生理盐水反复淋洗，滤纸拭干后用于透皮试验"将处理好 的皮肤固定于Franz扩散池上，角质层面向外〃接受液应具有接受通过皮肤的药物的能力， 在体内药物渗透通过皮肤能很快被皮肤中的血液转移出去，形成漏槽条件，体外试验时接 受液也应该提供漏槽条件，接受液应有适宜的pH值（7.2~7. 4)和一定的渗透压，常用生 理盐水、格林液和等渗磷酸盐缓冲液等。本试验中，扩散池面积为2. 190cm2)，接收池装满模 仿人体环境的生理盐水，整个装置置于32°C恒温水浴中，分别在0. 5,1，1. 5, 2. 5, 3. 5,4. 5， 5. 5, 7. 5,9. 5,11. 5, 24h从接受池内取样1. 0ml，并同时补充入等体积的新鲜生理盐水，接 收池磁力搅拌设定为300r/min，将所取样品稀释一定倍数后，用紫外分光光度计分析样品 在295nm处的吸收，比较透皮体系的释药性能。
[0095]
[0096] 上述参照实施例是对川楝子油透皮剂的制备方法的详细描述，是说明性的而不是 限定性的，可按照所限定范围列举出若干个实施例，因此在不脱离本发明总体构思下的变 化和修改，应属本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种川楝子油透皮剂的制备方法，具体步骤为： (1) 取川楝子油溶于无水乙醇，W/ν比为25-30:1，置于密封锥形瓶中，置于磁力搅拌器 上持续搅拌，得溶液A，缓慢加入V/V为16:1的蒸馏水，得中药A ; (2) 将壳聚糖溶于1-3%冰乙酸溶液中，W/V比为1-1. 8:32,搅拌溶解得壳聚糖冰醋酸 溶液，其中，搅拌温度为45-55°C，加热方式为蒸汽加热； (3) 将中药A溶于步骤⑵壳寡糖冰醋酸溶液中，V/V比为1:3-3:1，得混合溶液B ; (4) 将混合物B缓慢加入乳化剂中，高速磁力搅拌35-50分钟，V/V比为1:35-45,温度 控制在50-55°C，用pH调节剂将pH调至7. 8-9. 2,其中，乳化设备是带有隔层的乳化锅，转 速1000-2000rpm，得乳化液C后；将超纯水缓慢加入乳化液C中，V/V比为1:10-30,中速搅 拌至室温得稳定的乳化液D ; (5) 连续搅拌乳化液D，将交联剂戊二醛加入乳化液D中，交联反应2. 5-3. 5小时，V/V 比为 1:10-2:9 ; (6) 交联反应完成后，低速离心（50rpm，20-30分钟）后静置30分钟，弃上清液，得固体 混合物E ; (7) 用无水乙醇和丙酮交替洗涤沉淀混合物E 2-4次，并离心脱泡处理； (8) 采用流延法，将反应充分的体系倒入聚四氟乙烯模具中，放入30°C烘箱中真空干 燥，从而得到透皮剂药膜； 其中，上述川楝子油、无水乙醇按重量体积比为28:1。2. 根据权利要求1所述的一种川楝子油透皮剂的制备方法，其特征在于，所述川楝子 油粒径为50-100 μ m，过100-300目筛，密闭保存备用。3. 根据权利要求1所述的一种川楝子油透皮剂的制备方法，其特征在于，，壳聚糖的分 量大于等于10万以上。4. 根据权利要求1所述的一种川楝子油透皮剂的制备方法，其特征在于，，所述 乳化剂是聚乳酸-羟基乙酸共聚物与吐温80或司盘80中的一种的混合物，体积比为 98. 5:1. 5-97. 5:2. 5〇5. 根据权利要求1所述的一种川楝子油透皮剂的制备方法，其特征在于，所述pH调节 剂是磷酸盐缓冲溶液（〇· 2mol/L NaH2P04:Na2HP04S 16:84 ~5. 3:94. 7)或者 0· 2mol/L 氨 水。
【文档编号】A61K36/58GK106031746SQ201510112321
【公开日】2016年10月19日
【申请日】2015年3月13日
【发明人】田东奎, 何磊
【申请人】天津法莫西医药科技有限公司