专利名称：肠道吸附剂和益生素组合物、用药形式及消化道紊乱的预防和治疗方法
技术领域：
本发明涉及医学、兽医和医药领域并应用于使用生物活性制剂预 防和治疗消化道紊乱。
背景技术：
目前众所周知的用于制备肠道吸附剂可用剂型的组合物包含肠
道吸附剂(活性炭)以及糖(蔗糖)水溶液(RF Medicinal drug register., Moscow, lnfarmkhin〗，1993， item 856, column 1)。
但是，由于蔗糖(一类碳源，作为培养基被微生物利用)的存在,使 上述由已知成分制备的可用剂型很容易受到细菌污染。
水解木质素是一种已知的有效的肠道吸附剂(RF专利No. 2125463， cl. A 61 K 35/78, 1998)。
水解木质素是一种混合物，所述物质包含植物细胞的木质素，部 分多聚糖、 一组腐殖质复合体组分、水解后未清洗的单糖、矿物质和 有机酸、灰分以及其它成分。水解木质素的特征在于其具有非常类似 于木炭多孔性的大孔径和高的反应活性并且用于急性中毒的治疗。 有时，伴随着水解木质素的服用会出现一些不期望的不利事件，其中 包括在消化道中产生的副作用。基于这些原因，木质素的医疗作用很 有限。已知的用于制备肠道吸附剂可用剂型水解木质素的方法，包括干 燥和包装肠道吸附剂的可用剂型，该方法不允许在成分中掺入任何额 外组分。
已知乳果糖， 一种合成二糖，其分子由半乳糖和果糖组成(参考书: 医疗药物及其用法[成分，特性，用法用量，相互影响，禁忌症],Moscow, "Sezam-marketing"出片反it, 1998,条目423)。
乳果糖是一种由半乳糖和果糖组成的乳糖二糖。乳果糖的化学 式为C:2H 0n，分子量是342. 3。乳果糖分子由半乳糖和果糖残基通过 糖苷键连接组成.根据现代碳水化合物分类学，乳果糖的化学名称 为4-0-(3-D-吡喃型半乳糖-D-果糖。这种由乳糖合成的二糖不存在 于自然界中。在食品加工工业中，乳果糖用作儿童配方和日常营养品 的生物活性添加剂。然而，营养品是不能用来纠正肠il^鼓生物群的生 活状态的。
很多已知的低聚糖，大多是由一到三个果糖分子连接到一个蔗糖 分子而构成的短链低聚果糖(FOS)。在一个链中，它们的聚合度少于5 个碳水化合物残基.F0S是许多蔬菜和水果(洋葱，洋蓟，大蒜，香蕉， 等等)的天然成分；它们在营养品和儿童食品中用作正常肠道细菌生 长的刺激因子(MUsuoka et al， 1987; Gibson et al， 1995)。
已知的用于消化系统紊乱的治疗方法，包括服用水解木质素(RF 专利No. 2026078， cl. A 61 ， K 35/78, 1 995)。
然而，从临床实践可知服用水解木质素可能引发便秘、局部炎症 及其它不期望的结果。
此外，还有另外已知的组合物、剂型的制备方法及用于预防和治 疗消化系统紊乱的方法。所述组合物包含水解木质素(60-90%的重量百分比)和乳果糖(10-40 %)。所述制备方法包括将水解木质素添加到 乳果糖浆中并且使用高速搅拌机混合所得物。所述用于预防和治疗 消化系统紊乱的方法包括喂食含有由指定的方法制备的含指定成分
的组合物制剂，以力承鼠为实验对象以10 g/kg的剂量喂食10天(RU No. 2131260, 1999 — prototype)。
该已知技术方案的缺点是实现疗效速度緩慢并且其实验数据是 以豚鼠为实验对象获得的，而豚鼠的肠道菌群与人类肠道菌群有相当 的差别,.这些具有一定局限性的数据是基于肠道吸附剂和益生素的 某些配方和剂型而获得的，没有临床研究直接证实所述的吸附剂和益 生素在人类不同病因中的效力。
基于单一发明理念，本发明的技术任务在于开发高效的组合物 [在医学和兽医中使用的组合物或生物活性食物添加剂]、所述组合物 可用剂型的制备方法、预防和治疗因肠道菌群异常而《I起肠道紊乱的 方法以及因菌落失调而？ 1发紊乱，服用肠道吸附剂和益生素后的适应
4正扩增。
本发明的技术效果是:快速实现治疗效果,肠内微生物群的作用效 力增加,同时还增强了对慢性肝炎和肝硬化的疗效,尤其是在老年患者 中,在临床实践中消除了不期望的副作用,扩增了用药适应征即扩大了 有效治疗范围,可用于治疗由细菌、病毒或原虫引起的消化道感染,食 物中毒，急慢性肝炎及肝硬化,腹泻，胃溃疡,克罗恩氏病,溃疡性结肠炎， 肠易激综合症，因Ca/Mg缺乏而引起的矿物质代谢失调如骨质疏松症 及其它骨形状的改变,也可作为过敏性皮炎和免疫缺失症的免疫调节 剂,还可用于抗生素治疗、化疗和放疗后的肠道菌群的保护和恢复及门 体脑病的预防和治疗.
发明内容本发明的组合物包含由0. 15-0. 55mm颗粒组成的含水量为55-65% 的水解木质素，含水量为45-55%的乳果糖溶液及含水量为50-55%的 低聚糖溶液，并且具有以下重量百分比乳果糖水溶液10-60;低聚 糖10-5G;水解木质素足量。
优选地，所述包含短链低聚果糖(FOS)的组合物制备成潮湿散剂 的形式，并且包含由0. 15-0. 55mm颗粒组成的水解木质素。
本发明制备含水解木质素、乳果糖和低聚果糖的组合物的方法包 括以下步骤将水解木质素、乳果糖和低聚果糖依次添加到容积达100 升的转子混合器混合，在30°C下混合20分钟，所述转子混合器的旋转 速度达到4G转/分;得到粒状产物，并将所述产物在60°C下置于架式 干燥机中干燥，直到所述粒状产物的含水量达到3. 0%，所得到的颗粒 包装进袋中。
优选地，乳果糖以含水量为45-55°/。的溶液进行混合，随后以重量 百分比10-60%的量被添加到水解木质素中;制备由0. 15-0. 55mm的颗 粒组成的含水量为55-65%的水解木质素，或制备由0. 15-0. 55mm的颗 粒组成的水解木质素，然后干燥所述剂型直到含水量为50-70%,然后 以散剂或片剂的形式包装所获成分；或者制备由0. 15-0. 55隱的颗粒 组成的水解木质素，然后干燥所述剂型直到含水量为45-60%,随后碾 碎并且以潮湿颗粒的形式包装；或者制备由0. 15-0. 55ram的颗粒组成 的水解木质素，剂型为糊状并包装进试管和玻璃容器中。
本发明所述组合物的剂型可制备成片剂(包括肠衣和咀嚼药片)、 散剂、颗粒、糊状、悬浮液、糖浆、药丸、胶嚢以及栓剂。
本发明关于预防和治疗消化系统紊乱所述组合物为口服用药，服 用周期在14-30天之间，根据服用者的体重和年龄每天2至4次。和低聚果糖日用量分别是水解木质素1. 0-5. Og;乳果糖0. 5-5. Og; 低聚果糖0. 5-10. Og。
本发明关于所述组合物的服用实质在于，所述组合物可用于治疗 由细菌、病毒或原虫引起的消化道感染、食物中毒、急慢性肝炎及肝 硬化、腹泻、胃溃疡、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、肠易激综合症、 因Ca/Mg缺乏而引起的矿物质代谢失调如骨质疏;^症及其它骨形状 的改变，也可作为过敏性皮炎和免疫缺失症的免疫调节剂，还可用于 抗生素治疗、化疗和;改疗后的肠道菌群的保护和恢复。
优选地，由权利要求4-9的任意一项所述的方法制备的，包含权 利要求1-3， 10的任何一项的组合物，与其它医疗组合物、抗生素、维 生素、矿物质、氨基酸、蛋白质、脂肪、碳水化合物和/或食品结合 使用。
所述组合物特性、制备方法及用于预防和治疗的方法是由所述组 分及各组分对人体的综合作用所决定的。
木质素发挥"非特定的"吸附作用，即，除了将有毒物质束缚在肠 道内，它还同时清除有用的生物活性物质，例如酶、维生素、氨基酸等。
乳果糖的治疗/预防特性由以下机理决定乳果糖没有经过上消 化道的处理(没有被肠内酶溶解)而未经改变地进入大肠中，大肠中的 肠道菌群(也就是乳酸菌和双歧杆菌)主动利用乳果糖。这可以(在指 定的乳果糖含量范围内)预防由于木质素暴露造成的菌群耗尽，在大 肠中，乳果糖被细菌用来形成低分子有机化合物，绝大多数是能够引 发肠内pH降低的有机酸(乳酸，乙酸，丁酸，丙酸)。由于肠内物质的 酸化，渗透压上升，肠内物质溶解.细菌形成的有机酸抑制了分解蛋白质的细菌的生长，因此，降低了蛋白质代谢的毒性物质含量，包括粪 臭素、n-曱酚、吲咮和苯酚。
由于低聚糖，特别是短链低聚果糖(由链接到一个蔗糖分子的一 至三个果糖分子组成)比二糖分子(乳果糖)大，它们的存在(在指定 范围内其含量决定木质素和乳果糖的重量百分比)扩展了所述成分 的作用范围并且增强了它们作为肠道菌群培养基的价值。低聚糖发 酵过程明显增强了组合物对肠内微生物群的刺激效果。因此，在大肠 内，乙酸、蚁酸、乳酸和脂肪酸产物有所增加，这些酸与乳果糖发酵产 物相结合,抑制了广谱腐生微生物和病原体(沙门氏菌、志贺氏菌和真 菌类)的生长。通过抑制分解蛋白质的细菌的增长,这些产物显著地 降低了氨的水平，减少了肝脏的毒素负荷并且保护了脑部。另外低聚 糖发酵产物刺激蠕动，有助于调和液化，减轻便秘，降低肾脏负荷，并 且刺激免疫应答。通过微生物构建正常的肠道菌群，低聚糖的存在促
进了维生素A和E的合成和利用。
组合物中最有效的组分比例、颗粒大小、木质素含水量、乳果糖 /低聚果糖浓度、制备方法以及组合物的治疗用法的选择都是基于实 验室和临床研究的结果。尤其是，临床研究首次显示了肠道吸附剂和 益生素的额外效应。
具体实施例方式
下面介绍本发明实施的例子例1.以潮湿的散剂形式制备可用剂型.所述散剂成分包含重 量百分比为80%的含水量为55%的颗粒大小为0. 15-0. 55 mm的水解木 质素；重量百分比为20°/ 的含水量为45%的乳果糖溶液；以及短链低聚 果糖。将所得混合物在转子混合器中混合后，将所得物干燥至含水量 为50%并且包装进由复合箔制成的袋中，所述袋事先经过灭菌。
例2.依照例1中所述的技术以潮湿水解木质素散剂的形式制 备剂型，所述散剂含水量为65%,所述散剂由0. 15-0. 55 i腿颗粒组成且 重量百分比为90%。在水解木质素中还添加了重量百分比为10%的含 水55%乳果糖和短链低聚果糖。干燥混合物至含水量为70%并包装进 由复合箔制成的袋中，然后进行灭菌。
例3.依照例1中所述的技术制备所述组合物，干燥至含水量为 45%,并且经粒化机器处理，获得的粒状湿团包装进由复合箔制成的袋 中，然后进4亍灭菌。
例4.依照例2中所述的技术制备所述成分，在千燥至含水量为 60°/。后，经过粒化机器处理，包装进由复合箔制成的袋中，然后进行灭菌。
例5.制备包含0. 15-0. 55mm的颗粒的水解木质素、乳果糖水溶 液和短链低聚果糖的混合物。在转子混合器中仔细混合后，将所获得 的含水量为75%的糊状混合物包装进试管中并进行灭菌。
例6.在莫斯科小儿科及小儿外科科学研究所进行了本发明实 施例1-5所述含乳果糖的木质素的剂型的临床试验。所述试验在年龄 3-15岁的儿童身上实施，他们的肠道菌群有别。这些儿童处于肠胃病 专家的监管之下，他们都是被医院诊断为患有"消化道紊乱"并接受治 疗的患者。该病症状是间歇性的腹痛、腹泻和肠胃胀气。微生物学显示患者大肠中的双歧杆菌含量低(不多于102 CFU/g)。检测还包括临
床评价和仪器观察(内窥镜检测，腹部超声扫描及细菌学粪便检测)
60个儿童4皮分成试-睑和控制组，分别包括45和15个参与者。来 自试验组的儿童服用复方片剂(每次3. 8-4. 2 g水解木质素和 0.73-0.77 g乳果糖)2周。所述控制组接受对于这种紊乱的标准治疗 (抗痉挛药和细菌制备)。
在完成肠道吸附剂和益生元的疗程后，使用临床和微生物学参数 (粪便中的双歧杆菌和乳酸菌浓度测定)评定这些儿童。
微生物学的检测显示在治疗结束后，试验组的儿童体中双歧杆菌 和乳酸菌浓度测定从102 CFU/g增加到1()6 CFU/g。在这些儿童中，腹 泻、肠胃胀气和腹痛消失，分别有84%和16%病例取得良好的和令人满 意的临床结果。
来自控制组的儿童的状态稍微有所改善，但是微生物学参数反映 出肠道菌群的状态没有改变。这些儿童会出现肠道机能间歇性失调 。出于道义原则，在完成临床试验后，控制组的儿童被给予试验剂量 的含乳果糖的木质素。结果，他们的微生物学参数逐渐地改善并达到 了试验组中所观察到的水平。
例7.在萨拉托夫国家医科大学的小儿科门诊部，执行了对木质 素-乳果糖组合物在儿童过敏性皮炎的组合疗法中疗效的临床评价。
研究包括40个年龄在6个月到3岁的诊断为过壽丈性皮炎的儿童
使用SCORAD等级评定紊乱的严重性.检测显示所有患者对家禽和 植物抗原表现出多价过敏症。卜3岁的儿童每天口服3次含乳果糖(60 mg)和木质素(450mg)的悬浮液；3岁以上的儿童服用含乳果糖(120 mg)和木质素(900 mg)的悬浮液。在经过肠道吸附剂和乳果糖的治疗后，
这些儿童的气色显著改善。事实上，患有轻微和中度过敏性皮炎的儿
童显示的主要症状(瘙痒、红斑、水肿等)分别有84 / 和76%的改善。 在第14天仅有3例患者体内仍存在轻微红斑。
例8.在RF国防部(Moscow)的国家医生研究生教育机构的野外 治疗部门中执行具有益生元的肠道吸附剂对患有慢性肝炎和肝硬化 的患者的疗效的临床评价。25个年龄为18-60岁被确诊为慢性肝炎/ 肝硬化的患者处于症状监管状态。所有的患者都曾患有慢性酒精中 毒。在试验组中15个患有肝炎和肝硬化的患者在基础疗法(Carsil, 易善复，B族维生素)之外，还每天服用含木质素(2.6g)、乳果糖(0.4g) 和低聚果糖(1. 8g)的复方制剂4次，维持一个月。
控制组中的IO个患者仅接受基础疗法。临床研究显示含乳果糖 和低聚果糖的肠道吸附剂减轻了 44%的患者的肝脑性疾病的症状和体 征，68%的患者的肠道菌群及消化道功能得到改善，并且所有的患者对 肠道吸附剂都有很强的耐受性。
本发明的实施结果是快速实现治疗效果,肠内微生物群的作用效 力增加，同时还增强了对慢性肝炎和肝硬化的疗效,尤其是在老年患者 中,在临床实践中消除了不期望的副作用,扩增了用药适应征即扩大了 有效治疗范围,可用于治疗由细菌、病毒或原虫引起的消化道感染,食 物中毒,急慢性肝炎及肝硬化,腹泻，胃溃疡，克罗恩氏病,溃疡性结肠炎， 肠易激综合症,因Ca/Mg缺乏而引起的矿物质代谢失调如骨质疏松症 及其它骨形状的改变,也可作为过敏性皮炎和免疫缺失症的免疫调节 剂,还可用于抗生素治疗、化疗和放疗后的肠道菌群的保护和恢复及门 体脑病的预防和治疗。因此，本发明允许获得下述产物基于水解木质素并结合乳果糖
和低聚果糖的肠道吸附剂的组合物，以及因消化道中微生物群受损而 导致紊乱的有效治疗方法。
工业应用
本发明可通过运用在工业和卫生保健行业中广泛使用的最新的 多功能易得设备和物质得以实现。
权利要求
1. 一种组合物，包含由0.15-0.55mm颗粒组成的含水量为55-65％的水解木质素，含水量为45-55％的乳果糖溶液和含水量为50-55％的低聚糖溶液，其中所述成分以下述重量百分比配制而成乳果糖水溶液，10-60；低聚糖溶液，10-50；水解木质素，余量。
2. 根据权利要求1所述的组合物，特征在于所述低聚糖包含短链 低聚果糖(F0S)。
3. 根据权利要求1或2所述的组合物，特征在于所述组合物制备 成潮湿散剂的形式，并且包含由15-0. 55mm颗粒组成的水解木质素。
4. 一种用于制备根据权利要求1-3所述的组合物的方法，特征在 于所述方法包括以下步骤按次序添加所述组合物所包含的水解木质素，乳果糖溶液和低 聚果糖溶液；使用容量达100升的转子混合器混合水解木质素与乳果糖溶液及 低聚果糖溶液，在30。C下混合20分钟，所述转子混合器的旋转速度达 到40转,/分；以及得到粒状产物，并将所述产物在60°C下置于架式干燥机中干燥， 直到所述粒状产物的含水量达3. 0%,所获颗粒物包装进袋。
5. 根据权利要求4所述的方法，特征在于所述乳果糖溶液以含 水45-55%的溶液进行混合，随后以重量比10-6W的量被添加到水解木质素中。
6. 根据权利要求4或5所述的方法，特征在于用于混合的所述水解木质素含水量为55-65%,由0. 15 -0. 55mm颗粒组成。
7. 如权利要求6所述的方法，特征在于用于混合的水解木质素 由0. 15-0. 55mm颗粒组成；干燥所述组合物至含水量为50-70%,并以 散剂或片剂的形式包装。
8. 根据权利要求6所述的方法，特征在于用于混合的水解木质素 由0. 15-0. 55隱颗粒组成；干燥所述组合物至舍水量为45-60%,随后碾 碎并且以潮湿颗粒的形式包装。
9. 根据权利要求6所述的方法，特征在于用于混合的水解木质 素由0.15 -0. 55mm颗粒组成；所述组合物制-备成糊状形式并包装进 试管和玻璃容器中。
10. 根据权利要求1所述的组合物，特征在于所述组合物可以是 片剂(包括肠衣和咀嚼药片)、散剂、颗粒、糊状、悬浮液、糖浆、药丸、胶嚢以及纟全剂,，
11. 一种用于使用如权利要求1所述的组合物预防和治疗消化系 统紊乱的方法,特征在于所述组合物的口服用药周期在14-30天之间， 根据服用者的体重和年龄每天2至4次。
12. 根据权利要求11所述的方法，特征在于用于预防和治疗的组 合物中包含的水解木质素、乳果糖和低聚果糖的日用量分别如下水解木质素1. 0-5. 0g;乳果糖Q. 5-5. 0g;低聚果糖0. 5-10. 0g。
13. 根据权利要求1或2的组合物的用途，特征在于可用于治疗由细菌、病毒或原虫引起的消化道感染、食物中毒、急慢性肝炎及肝硬化、腹泻、胃溃疡、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、肠易激综合症、因Ca/Mg缺乏而引起的矿物质代谢失调如骨质疏松症及其它骨形状的改变，也可作为过敏性皮炎和免疫缺失症的免疫调节剂，还可用于抗生素治疗、化疗和放疗后的肠道菌群的保护和恢复。
14. 根据权利要求11-13所述的方法,特征在于所述以权利要求4-9的任意一项所述的方法制备的,包含权利要求1-3,10中的任意项的组合物,与其它辅剂结合使用,所述其他辅剂包括抗生素、维生素、微量元素、氨基酸、蛋白质、脂肪、碳水化合物和/或食品。
全文摘要
本发明的组合物是由0.15-0.55mm颗粒组成的含水量为55-65％的水解木质素，含水量为45-55％乳果糖溶液和含水量为50-55％的低聚糖溶液以下述重量百分比配制而成乳果糖水溶液，10-60；低聚糖，10-50；水解木质素，足量。水解木质素，乳果糖和低聚果糖依次添加并使用转子混合器混合。所述组合物是口服用药，服用周期在14-30天之间，根据服用者的体重和年龄每天2至4次。所述组合物可用于治疗由细菌、病毒或原虫引起的消化道感染，食物中毒，急慢性肝炎及肝硬化，腹泻，胃溃疡，克罗恩氏病，溃疡性结肠炎，肠易激综合症，因Ca/Mg缺乏而引起的矿物质代谢失调如骨质疏松症及其它骨形状的改变，也可作为过敏性皮炎和免疫缺失症的免疫调节剂，还可用于抗生素治疗，化疗和放疗后的肠道菌群的保护和恢复。效果是药效快速实现，肠道微生物群落活动增强及肝炎和肝硬化的疗效增强，消除了不期望的临床副作用，扩展了适应征，即扩展了预防和治疗中的使用范围。
文档编号A61K36/00GK101460183SQ200680054895
公开日2009年6月17日 申请日期2006年4月10日 优先权日2006年4月10日
发明者亚历山大·弗拉基米罗维奇·迪科夫斯基 申请人:亚历山大·弗拉基米罗维奇·迪科夫斯基