专利名称：：含有乳酸根和钙的药物组合物及其用途的制作方法含有乳酸根和钩的药物组合物及其用途本发明涉及含有乳酸根和钓的药物组合物、制备该药物组合物的方法以及该组合物的多种医药和治疗用途。特别地，本发明涉及药物组合物及其在治疗疾病及障碍、诸如患者的手术后治疗、血容量减少心血管疾病、脑障碍、器官衰竭、肥胖症、由药物和手术引起的急性血液动力学窘迫、败血症性休克或肥胖症中的用途。在一个特别的方面，本发明还涉及高渗乳酸才艮溶液在治疗脑障碍中的用途。已经发现乳酸本身或其阴离子的形式、乳酸才艮阴离子或其盐相当广泛地应用于药学领域。传统上乳酸根阴离子在透析用的组合物中用作緩冲剂，参见例如Chung等，Perit.Dial.Int.2000，20Suppl.5:S57-67或美国专利US6，610，206。乳酸根还是Ringer氏乳酸盐中的成分，Ringer氏乳酸盐与Ajk液等张(含有130mmol/lNa+、5.4mmo1/1K+、1.85mmolACa2+、27mmol/l乳酸根及112mmo1/1Cr),它在血容量不足中用作生理盐水溶液供静脉内输注。此外，在美国专利US5，100，677中已经将乳酸根描述为可用于液体疗法的永久性单阴离子代谢物，选自丙酮酸根、乳酸根、d-p羟基丁酸根、乙酰乙酸根。根据该专利，含有0.01至2400mmol/lL-乳酸根的溶液适合于肠胃外、口服、透析及冲洗疗法。可根据该美国专利治疗的病症的具体实例有酸中毒、脱水、血液电解质缺失、休克、营养不良及尿毒症。近来，乳酸根阴离子还已经成为研究经受心脏手术的患者方面的主题。在该研究中，在经受选择性冠状动脉旁路移植术(CABG)的术后患者中研究了1M乳酸根溶液(每升由90g乳酸根及23g钠组成)的代谢及血液动力学作用(Mustafa，I.和Leverve，X.M.Shock,18，306-310，2002)。由该研究作者作出了如下结论乳酸根溶液在经受这类手术的患者中是安全的，并且可被很好地耐受。WO98/08500公开了高渗组合物，其包含除了类晶体外作为活性剂的L-精氨酸，用于尤其是外伤性脑损伤的治疗。在诸如氯化钠或乙酸钠的其他化合物之中，乳酸钠作为潜在的类结晶/緩冲剂在WO98/08500中公开。最后，WO2004/096204公开了包含250至2400mmol/L的乳酸或乳酸根、2至10mmol钾/升和任选2至5mmol钩/升的组合物。根据WO2004/096204该组合物可用于不同的治疗目的诸如治疗适应症诸如升高的颅内血压(ICP)或可由外伤性脑损伤引起的脑水肺的治疗，例如由多发外伤、休克或术后情况引起的急性血流动力学窘迫的治疗。但是，尽管这些结果是有希望的，但仍然期望有易于生产、易于使用并且适合于大量治疗应用的含有乳酸根的组合物。因此，本发明的一个目的是提供这样的组合物。除了其它手段，该目的通过具有各独立权利要求的特征的药物组合物而得以解决。这样的组合物是含有250至5000毫摩尔/升乳酸或乳酸根和0.5至1.99毫摩尔/升钙的药物组合物。本发明是基于这样的发现，含高渗乳酸根和钙的组合物(含浓度为诸如本文所述的乳酸根作为活性剂的组合物)具有多方面应用和在治疗适应症中具有高度有效性，诸如血容量减少症的治疗和诸如例如已进行过冠状动脉旁路移植术(CABG)或经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)的术后治疗。可代谢的乳酸根阴离子和钙离子在本文所述的浓度范围的组合，例如0.5至1.99mmol钩，已发现可以有力地增加患者的血流动力学功能。例如，乳酸盐和钙盐的组合存在显著地增加心的收缩(由于收缩能效应)。另外，该组合允许在肺部血管化中的总体循环中放松紧张性(血管阻力下降)，其导致心肌输出量显著增加，例如甚至在有心衰的患者中。另外，临床研究表明本发明组合物作为术后治疗的施用改善了患者神经认知功能或状态，例如，经受心脏手术的患者。本文描述的该组合物亦有显著的抗缺血/抗氧化作用，并可因此用于改善在缺血再灌注损伤后受影响患者的恢复。为此，应当进一步关注本发明的组合物亦拥有显著的体积作用(流体补给)，这使其成为例如需要输液复苏的患者一个有吸引力的药物。在本发明的优选实施方案中，乳酸或乳酸根阴离子的浓度为每升约350至约2500mmo1，或约400至约1500mmo1，或500至约1500亳摩尔。在其它优选的实施方案中，乳酸或乳酸根阴离子的浓度为约800至约1200毫摩尔/升。在某些实施方案中，已经发现约500或约1000毫摩尔/升的乳酸或乳酸根浓度是特别适宜的。应注意在上下文中术语"约，，当被用于本文的乳酸根浓度时一^4示±10至±50毫摩尔/升的偏差。但是，根据具体的应用以及病症的严重性和所治疗的个体，在250至5000mmol/L内任何适宜的乳酸根浓度均可被选择。因此，该范围内的任何乳酸4艮浓度、例如350、500、800、2200、3500或4800mmol乳酸根均可与可存在于本发明的组合物中的其它成分的任何浓度组合使用，例如在2至10毫摩尔/升内的任何钾浓度或者在本文所述范围内的钙浓度。在此方面还应当指出术语"乳酸根"包括两种对映异构形式，即D-乳酸根和L-乳酸根，其中优选L-乳酸根。但是，只要D-乳酸根以对所治疗患者没有不良或甚至是毒性影响的量存在时，在本发明中就还可使用L-和D-乳酸根的混合物。因此，术语"乳酸"还包括D-乳酸和L-乳酸，并且还包括乳酸的多聚或寡聚形式，例如聚乳酸(聚乳酸根)。此外，术语"乳酸"的含义还包括乳酸矛汙生物、例如乳酸酯类。这些酯类的实例有乳酸甲酯、乳酸乙酯或者乳酸与多元醇、例如用于命名其中某些的甘油的酯类等。此外，乳酸、乳酸衍生物(例如其酯类)以及乳酸根的混合物的用途也包括在本发明的范围内，即药物组合物可以含有乳酸、聚乳酸及乳酸盐。为了实现本组合物的电中性(特别是，一旦组合物是以流体存在时)，如果使用乳酸根，阳离子诸如氨、二甲基氨、二乙基氨、钠或这些阳离子的混合物亦存在于该組合物中。优选地，在一些实施方案中使用钠作为乳酸根阴离子的反离子，即在那些情况下钠的浓度与选择的乳酸根浓度相等。因此，乳酸钠是用于制备本发明組合物优选的化合物。如果使用乳酸，为了实现电中性无需使用其他阳离子(除了质子或H30+,其是由于乳酸解离的结果)。但是，如果使用乳酸作为本发明的活性剂，如需要，可存在除乳酸以外的如以下描述的生理学有用的阳离子。在一些实施方案中，本发明组合物中的钙浓度范围约为1.2至约1.75mmoI/升，约1.3至1.6mmol/升或约1.3至约1.7mmol/升。在一个实施方案中，钙浓度准确地或约为1.3611111101/升。注意在上下文中术语"约"当被用于本文的钙浓度时一般表示±0.1或±0.2毫摩尔/升的偏差。另外，组合物亦可包含钾。钾的存在已被发现为防止可由于单独使用高渗乳酸钠治疗引起的低钾血症是特别有用的。在本发明的组合物的一些实施方案中，钾浓度的范围是2至10毫摩尔/升钾，或2,5至6毫摩尔/升。在一些实施方案中，约3.5mmol或约4mmol/L的钾浓度是优选的。注意在上下文中，术语"约"当被用于本文的钾浓度时一般表示士0.1或士0.2mmol/升的偏差。除了上文描述的成分以外，根据本发明的组合物包含一种或多种阴离子用于提供钓和任选的本发明的组合物中还包^lf的电中性。每种药学上可接受的阴离子可用于该目的。这样的阴离子的实例包括无机和有机阴离子诸如氯、碘、磷酸根、硫酸根、枸橼酸根或丙二酸根，提到的仅是一小部分。在一些实施方案中，所述的组合物包含氯作为钾和钙阳离子的荷负电荷的反离子。按照上文的公开内容，本发明的组合物优选作为水溶液使用。在一个特别的实施方案中，本发明的组合物含有上文提到的以下浓度的成分约1000毫摩尔/升乳酸根，约4毫摩尔/升钾(K),约l,36毫摩尔/升钙(Ca)，以及约1000毫摩尔/升钠(Na)。如果氯用作钾和钙两者的反离子，氯浓度则约为6.72mol/l。在另一个特别的实施方案中，本发明的组合物含有以下浓度的成分约500毫摩尔/升乳酸根，约4毫摩尔/升钾(K)，约l,36毫摩尔/升钙(Ca)，以及约500毫摩尔/升钠(Na)。8在该实施方案中，如果氯用作钾和钙两者的反离子，氯浓度则约为6.72mol/l。在其它特别的实施方案中，在组合物中使用以下浓度约500毫摩尔/升乳酸根，约3.5至4.2毫摩尔/升钾(K)，约1.2至1.4毫摩尔/升钓(Ca)，以及500毫摩尔/升钠(Na)。在该实施方案中，如果氯用作钾和钙两者的反离子，氯浓度则约为4.9至6.8mo1/1。此外，本文优选的实施方案的另一个实例是具有以下浓度的组合物约750毫摩尔/升乳酸根，约3.5至4.2毫摩尔/升钾(K)，约1.2至1.4毫摩尔/升钩(Ca)，以及750毫摩尔/升钠(Na)。如果氯用作钾和钙两者的反离子，氯浓度则约为4.9至6,811101/1。又一个本文优选的实施方案是具有以下浓度的組合物504毫摩尔/升乳酸根，4.02毫摩尔/升钾(K)，1.36毫摩尔/升钙(Ca)，504毫摩尔/升(Na)，6.74毫摩尔/升氯(用作K和Ca的反离子)。组合物还可含有其它成分，例如其它与生理学有关的阳离子，如镁或锌。镁可以以至多约3或4mmol/升的浓度存在。除了这些与生理学相关的阳离子或者与这些阳离子的存在无关，该组合物还可含有磷酸根。可将磷酸根以任何适宜的形式、例如作为一氢或二氢磷酸盐加入。适宜的磷酸盐的实例有NaH2P04和Na2HP04。如果存在磷酸根时，一般采用至多5mmo1/升的浓度。还可以以至多约5mmol/升的浓度加入本发明的組合物的另一种化合物;1ATP。ATP可以以其镁盐的形式使用。可包含在本组合物中的其它适宜的添加剂^渗透作用的成分(渗压剂和膨胀剂)，因此，它们还可增加本发明的组合物的渗透压作用。这些渗压剂和膨胀剂的实例包括但不限于碳水化合物、明胶、藻酸盐、聚乙烯P比咯烷酮、血清蛋白如白蛋白或其混合物。适宜的碳水化合物的实例有果胶、山梨糖醇、^t醇、葡萄糖、聚葡萄糖、缩合葡萄糖、变性淀粉及未变性淀粉如羟乙基淀粉(HES)、五甲基淀粉(喷他淀粉)、羧甲基淀粉或者这些碳水化合物的混合物。这些碳7]C化合物通常可以以至多约10。/。(w/v)的浓度存在。例如，羟乙基淀粉的一般浓度为6。/。(w/v)。如果选择另一种膨胀剂如明胶作为添加剂，则它一般以至多约3.5°/。或4%的量存在。如已经提及的，本发明的组合物可用于各种治疗应用。它可例如用于选自低血容量(本文使用指定血浆体积降低的身体状态的一般含义)、冠心病、脑障碍、器官衰竭、肥胖与由于药物和手术的急性血流动力学窘迫的疾病或病症的治疗。组合物亦可用于复苏并用于患者的手术/术后治疗。术后治疗的一个实施方案是针对本发明组合物用于治疗或预防水肿的用途，水肿可由于患者已接受的任何种类的治疗引起或与W目关，例如，心脏手术、肾脏手术、美容手术或骨科手术，这里提及的只是少部分。应当注意要治疗或预防的水肿亦可与术后治疗无关，并可与诸如烧伤、外伤，例如外伤性脑损伤，或器官衰竭诸如(充血性)心力衰竭或'隄性静脉功能不全的病症相关或由之引起(或低血容量引起体液和蛋白外渗的另一种病症)。术后治疗的另一个实施方案是针对本发明组合物用于已接受心脏手术的患者术后治疗(例如复苏)的用途，心脏手术一般是4曼入性心脏手术诸如心内直视手术。患者术后可用本文描述的組合物治疗的心脏手术的实例包括但不限于，非选择性冠状动脉旁路移植术(CABG)或经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA),亦称作血管成形术或气嚢血管成形术。术语"CABG，，在本文以其常规含义使用，是指从患者身体的另一部位取下健康血管(通常为腿部或胸壁内侧)并用于构建绕开被阻断的冠状动脉的回路的手术方法。在该方法中，血管的一端被移植(接)在恰好阻断处的下面，同时另一端#_移植在阻断处的上面。结果是，血液又可以流至心肌了。术语CABG还包含多个旁路手术诸如双旁路手术(其中进行两处移植)、三旁路或四旁路手术。术语"PTCA，，在本文亦以其常规含义使用，是指一种手术方法，首先插入插管并导入受影响动脉的阻断区域，然后第二支在尖端上带小球囊的插管穿过第一支插管。一旦球嚢尖端到达被阻断区域，球囊膨胀。这就压缩了斑块的形成，加宽了用于血液流动的动脉。最终，球嚢变小并在PTCA中去除。根据以上公开内容，本发明的组合物可因此亦被用在紧急情况中(例如，用于升高的颅内压的治疗，如下文详细讨论的)，作为重症监护病房(ICU)的药物以;sj巴胖或分解代谢过度患者的肠胃外食物供给。有兴趣的一种治疗应用是本发明的药物组合物用于脑部障碍的治疗的用途。同样在这种情况下，本发明的组合物中仅需存在乳酸盐和/或乳酸与钓。这类脑部障碍的实例是外伤性脑损伤，脑缺血或非外伤性脑损伤、与脑功能障碍相关的〗戈谢性障碍和与手术相关的并发症。在一个实施方案中，外伤性脑损伤是闭合性或开放性颅脑损伤(CCT)。使发明人惊异的是，发现本发明的药物组合物不仅能够显著降低由于外伤性脑损伤导致的颅内压(ICP)的升高，还能超过降低ICP升高的标准渗透压治疗方法的甘露醇的效率。另外，本发明的组合物亦可施用于罹患非外伤性脑损伤患者，诸如中风或冷冻-损伤或与诸如肝昏迷或低血糖昏迷的脑功能障碍相关的代谢障碍患者。由于其强渗透压作用，本发明的组合物亦用于任何由于外伤或非外伤性脑损伤(障碍)引起的(细胞内)脑水肿的治疗，因此水肿得以减轻或预防。可用本发明的组合物治疗的心血管疾病或冠状动脉疾病的实例是心肌缺血、心功能障碍、糖尿病的心脏和血管并发症、急性梗死、缺血性再灌注损伤或动脉粥样硬化并发症，提及的仅是少部分。由于組合物通常起抗缺血作用，因此它还可用于治疗罹患任何器官衰竭的患者。可被治疗的器官衰竭的具体实例包括但不限于肾衰竭、肝衰竭或心衰竭。此外，还可能用本发明的组合物例如来治疗由心衰竭引起的心源性休克。还已经发现本发明的組合物可用于治疗任何形式的急性血液动力学窘迫。这种急性应激例如可由多种外伤、术后状况、败血症性休克、呼吸系统疾病或急性呼吸窘迫综合征所引起。根据上文的公开内容，本文所公开的组合物通常作为液体施用。为此目的，给患者施用液体的任何适宜方式均可使用。优选组合物以胃肠道外的方式通过输注或注射施用(例如通过静脉内、肌内或皮内施用)。对于静脉内施用，本发明的组合物可作为连续的输液、快速静脉输液或快速静脉注射液来提供。乳酸根的一般最大日剂量为约4.5至7.5mmol/kg体重/天，或者以70kg体重计算为0.315至0.525mol乳酸根/天，或者0.315至0.700mol乳酸根/天。被认为对患者适宜的量可以任何适宜的剂量进行施用。例如，如果使用含有500mM乳酸根的组合物，可长达12小时连续输注高达5mmol/kg的量(相当于对70kg体重的患者10mg/kg体重的0.5m乳酸根溶液或总体积700ml)。这样的给药方案可以例如被选择用于心脏手术后患者的手术后治疗。或者，如果使用具有2500mmol/l浓度的乳酸根溶液，可通过在约2.4小时连续输注施用5mmol乳酸根/kg体重的量(对于一个70kg体重的患者，总的输注体积为140ml)。如果需要，使用乳酸根浓度为5000mmol/l的溶液，通过快速静脉注射，可施用5mmol/kg乳酸根/kg体重的量。在这样的情况下，例如，在12小时的时间段，可给予患者每次14ml这样的乳酸根溶液5次快速静脉注射。如果在本发明的组合物中采用聚乳酸根，则口服施用为优选的途径。本发明还涉及制备药物組合物的方法，该組合物含有250至5000毫摩尔/升乳酸或乳酸根、0.5至1.99毫摩尔/升的钙和任选2至10毫摩尔/升的钾(如果存在的话)。在一个优选的实施方案中，该方法包括提供各自量的乳酸賴或乳酸、氯化钙和任选的氯化钾以及将这些化合物溶解于可药用的溶剂中。在此方面可以指出制备本发明的液体组合物所必需的成分、例如乳酸钠,乳酸、氯化钙及氯化钾还可作为固体来混合，然后仅在给需要其的患者施用前将该混合物溶解于可药用的溶剂中。因此，固体形式的、包含乳酸根或乳酸以及钩(还有任选的任何其它成分，例如钾或镁或渗压剂)的药物组合物也在本发明的范围之内。在某些情况下，例如当贮藏室受到限制时，可能是有利的。原则上讲，产生具有所需含量的组合物的化合物的每个适宜组合均可用于制备本发明的组合物。例如，组合物可由乳酸、乳酸钠、氯化钾(><21120)及任选的氯化钾来制备。或者，还可使用乳酸钓、乳酸钠及任选的氯化钠的混合物来制备本发明的组合物。溶剂可以是任何适宜的可药用溶剂，例如，水或水与有机溶剂如乙醇的混合物，只要这种溶剂能够以规定量溶解固体組分、特别是组合物的组分。溶剂一般为去离子水、单蒸水或双蒸水或者樣史过滤水，其纯度在药物应用上是可以接受的。如此制备的液体组合物还可在给患者施用前例如通过加热灭菌或过滤除菌进行处理。用于制备本发明的组合物的优选的溶剂/药物载体的一个实例是如美国药典(USP)分类的无菌注射用水(WFI)。本发明还通过附图及随后的非限制性实施例来说明。实施例与改进的林格氏乳酸才M目比高渗乳酸根溶液在CABG(冠状动脉旁路移植术)后患者中作为液体复苏的有效性与安全性进行随机、开放研究，以评价含高渗乳酸钾的本发明溶液(HL)与作为液体复苏的林格氏乳酸根(RL)相比在保持CABG后患者中的血流动力学稳定性中的有效性与安全性。使用的林格氏乳酸根的组成在下文中给出。需要液体复苏的重症监护室(ICU)中的年龄在18-75岁的CABG后患者被包括在^研究中。为此目的录入了2别名患者。分析了208名患者，109名患者来自HL组，99名患者来自RL组；22名患者由于方案沖突退出，6名患者来自HL组，16名患者来自RL组。患者的人口学与基线特性总结于表l中。合格的患者当需要液体复苏时在重症监护室(ICU)中在CABG后的头l2小时接受高渗乳酸根溶液最大剂量为10ml/kg体重或林格氏乳酸根最大剂量至30ml/kg体重。在研究的HL组中，如需要更多的液体并已达到高渗乳酸盐溶液的最大剂量则允许施用羟乙基淀粉(HES)。排除以下患者经受联合手术的患者、需要主动脉内球嚢泵或有严重心律失常(VT、AF快速响应、心脏传导阻滞)的患者、严重血流动力学平衡、大出血或再次手术的患者。亦排除有高钠血症(Na〉155mmol/L)、严重肝衰(SGOT和SGPT>2x正常值)、或严重肾衰(肌酐〉2mg。/o)的患者。用于本试验的根据本发明的高渗乳酸盐溶液是在无色透明玻璃瓶中摩尔渗透压值为1020mOsm/L的溶液，并具有以下组成<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>该高渗乳酸盐溶液通过中央静脉输入，在头12小时里最大体积为10ml/kg体重。以下组成的塑料瓶中即用型林格氏乳酸根溶液用作对照:<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>林格氏乳酸根在头12小时里静脉施用的最大剂量为30ml/kg体重。当达到最大剂量的高渗乳酸钠时，使用以下组成的塑料瓶中的即用型羟乙基淀粉(HES)溶液。__<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>氯化钠&0g102氯化钾0.30g4.02氯化钾x2H200.22g1.50注射用水加至1000ml用于^9f究的溶液的有效性通过以下进行评价:1.血流动力学状态(心脏指数(CI)、平均动脉压(MAP)、肺血管阻力指数(PVRI)、全身血管阻力指数(SVRI)、中央静脉压CVP、肺毛细管楔压(PCWP)、心率(HR)。2.体液平衡(尿排出量；包括尿、引流和出血的总体液损失；包括高渗乳酸根溶液或改进的g氏乳酸根、血液制品和其他液体的总液体输入)。3.减少的相伴的离子型药物的使用。安全性用以下进行评价l.实验室参数血红蛋白、红细胞压积、钠、钾、氯、钙、镁、乳酸根和血液气体分析(pH、P02、PC02、碳酸氢盐)。2.研究者认为重要的任何临M象。统计学方法HL组与RL組之间的比较性用未S己对的studentt-检验或卡方检验进frif价，或当发现两组之内具有显著差异(Statview)时对多次测定值进行双向ANOVA，船进行post-hoc分析。研究i殳计的详细描述手术后，患者在ICU中进行观察。在刚刚手术后期间，患者被输入以保持PCWP在12-15mmHg，和/或CVP在8-12mmHg，根据患者分入的組分别使用林格氏乳酸根或高渗乳酸根溶液。治疗是根据体重施用的，高渗乳酸根溶液在HL组中在CABG后12小时给予最大剂量10ml/kgBW,RL组中林格氏乳酸才艮在相似的持续时间里给予最大剂量30ml/kgBW。当达到高渗乳酸根溶液最大剂量时，在必要的情况下允许输注HES以保持液体治疗。将术后护理标准化当必要时平均动脉压用多巴胺或去曱肾上腺素和米力农或硝酸甘油(NTG)保持在60-卯mmHg之间。血红蛋白浓度保持在约10mg/dl，必要时输血。考虑患者的整体血流动力学平衡与药物的具体作用，用正性肌力药、血管扩张药和/或液体复苏保持心脏指数和其他血流动力学参数。例如，如果达到靶PCWP与CVP，但在低全身血管阻力(SVR)下CI仍低于2.51/min/m2。给予去曱肾上腺素。但是如果SVR高，给予米力农；并且如果SVR是正常的，给予多巴酚丁胺。当患者进入ICU中时，评价包括心率(HR)、收缩压与舒张压和平均动脉压(MAP)、心输出量、血管阻力、中夬静脉压(CVP)和肺毛细血管楔形压(PCWP)的血流动力学M，最初的6小时每小时监察，然后在第12h监察。诸如心脏指数(CI)、全身血管阻力指数(SVRI)和肺血管阻力指数(PVRI)的参数接下来使用标准公式计算。关于这一点，应注意由于在ICU中患者管理的性质，患者稳定化是很重要的，一到ICU就获得血流动力学参数是不可能的，因此以施用任何液体之前作为基线值。最早的测定可以是入住的l小时后。在这1小时内，一些患者需要已经给予液体(HL组中的51名，RL组中的48名)，因此在这些患者中Tl(l小时)的测定不能视为基线值。剩余的患者(HL组中的58名和RL组中的51名)，Tl可视为基线值，如表2b中的描述。当患者iiAICU时和6小时及12小时，使用动脉(Pa02、PaC02、pH和碳酸氢盐)或静脉(Na+、K+、CI'、Ca++、Na+、Mg++、乳酸根)抽取的血测定几个其他有关的生物学参数。在这些小时点亦测定血红蛋白(Hb)和红细胞压积(Ht)数值。每小时测定总尿量和出血量。有效性结果血流动力学影响基线血流动力学参数除PVRI(p<0.05)以外均无显著性差异。在ICU中的术后12小时期间观察整组患者的全部血流动力学参数变化如下MAP、SVRI、PVRI、CVP和PCWP显著下降(p〈0.0001),同时HR在CI后显著增加(pO.OOOl)。在RL和HL组中达到液体复苏以及正性肌力药/血管扩张药施用的临床目的。尽管相似的心脏充盈压(CVP和PCWP)(表7和表8)、动脉压(表2a、b、c，表2b显示在全部血流动力学参数中观察到显著差异，含义是全部血流动力学参数的基线值在HL和RL组中及两组内的HR(表3)是相同的，但是与RL组相比，HL组的CI显著更高(p-o.ois)(表4)。因为钙浓度在本发明的組合物与林格氏乳酸根中是相似的，心脏指数的升高必定归因于(未预期的)本发明的该溶液的高渗乳酸盐浓度与钙浓度的"协同"作用。因为数个HL组患者接受HES输液，与RL组相反，分析根据HES输液的患者亚组的血流动力学状态。从HES+与HES-之间的对比，显然CVP(表14)和PCWP(表15)是不同的，与HES-相比在HES+组自基线值两种参数显著较低(分别为p=0.006和p=0.025)。这表明心脏充盈压在患者组中较低，这种情况看起来在达到允许的高渗乳酸盐溶液的最大荷载后(HES+)必需给予更多的液体，除了在该组中显著低的MAP(甚至两组均在可接受的范围)(表9a、9b)，但是通过CI(表11)和HR(表10)评价的血流动力学状态在这两组中是相同的。因此，这些患者接受更多的作为HES的液体，主要是因为低CVP和PCWP，不是因为不充分的心脏功能。此外，相似的PVRI试验的发现(表13)，不论另外的HES输液表明在HL组中观察到较低的阻力是高渗乳酸根溶液输液的结果而非使用HES的结果。体液平衡在RL与HL中体液平衡涉及到的参数尿输出量、总的体液损失(尿、引流和出血)、总的液体输入(林格氏乳酸根或高渗乳酸根溶液，血液制品和当HES使用时)，和总的液体平衡(总的液体输入减去总的液体损失)。在术后头12小时的尿输出量(表16)和总的液体损失(表17)在两组中无显著不同(pX).05)，同时总的液体输入(表18)在HL中与RL比较显著地较低(pO.OOOl)，因为几乎一半(HL和RL分别为l319.70土71J0对2430.35土122.61ml/12h，p〈0.0001)导致显著的负的液体平衡(-793.40土71.37ml/12h，p<0.0001对0)，与RL组中观察到的零液体平衡相对照(+42.71土114.73ml/12h，NS对0)。因jJ^目似的血流动力学状态和利尿作用但与RL相比在HL组中达到较高的心脏指数，尽管更低的液^T注速率与实质性的负液体平衡，借此证实本发明组合物的另一个优势。17正如已经私良的，HL组是不均匀的，因为一些患者另外接受HES输液，其他的未接受。因此分析根据亚组的液体平衡|*|:否与HES输液与否有关。总输出量(表21)是相同的，不论HES输液与否(pX).05)，且与HES-组比较，^r出量(表22)在HES+中^^L但显著地高(p-0.040)。与HES-相比总的液体输注(表23)在HES+組中显著地高(分别为1578.77+75.09对764.57+91.32ml/12h，p<0.0001)。结果是，体液平衡(表24)在HES+中与HES-相比是负的(分别为-646.65+83.62对-1107.86+116.07ml/12h，p<0.05)。相伴的药物的使用术后护理仔细地标准化，当必要时用多巴胺或去甲肾上腺素和米力农或硝酸甘油以保持平均动脉压在60和90mmHg。无患者需施用肾上腺素。在HL和RL組之间比较显示分别接受多巴酚丁胺、硝酸甘油和去甲肾上腺素的患者数量无显著差异。但是，HL组比RL组不常使用米力农(28对39%，p=0.05)。因此，在患者的术后治疗中，亦可使用本发明的组合物以便减少正性药物诸如米力农的施用。特别分析以评价对心脏指数的作用像其他血流动力学参数的测定一样，心脏指数(CI)自从在ICU中第1小时开始每小时进行(T1、T2等)。在98名患者中(在RL组中站名患者，在HL组中50名患者)，在ICU中在第一小时内施用液体，且因此在该组中的患者在液体施用前不能获得基线数据。在其余的109名患者中(给予RL的51名，给予HL的58名)，液体在1小时后施用，Tl的测定可视为基线值。基线值的存在特别重要，以便观察通过液体施用心脏指数的增加幅度。从表25可看出显然两组具有相同的基线值。这一观察结果暗含在本迷的有效性与安全性参数的结论。在该组中，在后续时间中心脏指数的测定描述于表26中。重复测定的双向方差分析(Anova)给出的p值为0.447,同时单向分析给出表27中所示的数值。尽管多次测定的双向Anova显示非显著的p值，从单向Anova分析的结果可见，明显有一致的倾向，接受HL的患者与RL相比总是具有较高的CI。在12小时，差异几乎达到统计学显著性(p-0.06)。较早显示的与208名患者的总体分析的统计学显著性降低是由于分段样本量较小的影响。表28描绘了在HL组中与基线值比较心脏指数的增加，同时表29中描绘了RL组是相同的。两组显示与各基线值比较统计学显著的增加，但是HL组中的增加(在0.3至0.8之间)与RL组(0.14-0.53)相比更高。在HL与RL组之间的关于心脏指数的改善的差异通过单向Anova进行分析，并给出统计学显著的数值(在12小时p=0.05)，如表30中所示。有效性结果可总结如下a)血流动力学功肯巨(MAP、HR、CVP、PCWP)在两组之间保持在可比较的水平，同时尿输出量在两组之间发现是相似的。这些表明在HL组中相似的组织灌注可保持与RL组相同的水平，尽管在HL组中更低的液体输注(pO.OOOl)。该作用证实与HES施用无关。该倾向朝向与RL组相比，在HL组中CI较高的增加，较低的血管阻力，未降低MAP，此外证明了正性肌力作用。b)与RL组相比，HL组患者显示较高CI值(p-0.0179)。该作用亦证实与HES施用无关。c)相伴药物的使用与RL组比较，HL组中接受米力农患者的数量显著地较低(28%对39%，p<0.05)。接受米力农的患者数量较少是一个优点，不只是从成本的观点，更重要的是益处的优势。d)在液体施用(HL或RL)的患者中进行CI的单独分析是在ICU中在1小时后进行，因此它们在Tl(l小时)的CI可充当基线值(HL組-58名患者，RL组=51名患者)，发现在HL组中的心脏指数在12小时的增加(0.79±0.62;与RL相比更高(0.53土0.62);p=0.05。在这些组中关于CI的基线值的事实是相似的，且在无1小时基线值组中观察到的CI增加已经是显著(2.47±0.71对2.11土0.61;p-0.007)表明HL组中的CI增加的作用是即时的。基于以上的有效性结果，可比较的血流动力学参数和组织灌注，和较低的血管阻力，在HL组中的患者具有较高的心脏指数和较少的总的液体输入。后面的观点亦值得关注，因为较少液体的输注显著降低了术后水肺状态的危险。另外，一组患者进行的单独研究似乎表明，与上文提及的输注林格氏乳酸根的患者相比，已经经受心脏手术的患者在手术后的术后治疗约6个月内提供了神经认知功能的改善。权利要求1.药物组合物，其含有250至5000毫摩尔/升的乳酸或乳酸根以及0.5至1.99毫摩尔/升的钙。2.权利要求1的组合物，其中所述的乳酸或乳酸根的浓度为400至2400毫摩尔/升。3.权利要求1或2的组合物，其中乳酸或乳酸根的浓度为800至1200毫摩尔/升。4.权利要求1至3的任意项的组合物，其中乳酸或乳酸根的浓度为约500毫摩尔/升或约1000毫摩尔/升。5.权利要求1至4的任意项的组合物，其中钠(Na)用作乳酸根的反离子。6.权利要求1至5的任意项的组合物，其还包含钾。7.权利要求6的组合物，其中钾的浓度为2至10毫摩尔/升。8.权利要求7的组合物，其中钾的浓度为2.5至6毫摩尔/升。9.权利要求1至8的任意项的组合物，其中钙的浓度为1.2至1.7毫摩尔/升。10.权利要求9的组合物，其中钙的浓度为1.3至1.5毫摩尔/升。11.权利要求1至10的任意项的组合物，其中氯离子(C1)作为钾和钙的反离子存在。12.权利要求l至ll的任意项的组合物，其中乳酸根为L-乳酸根。13.权利要求1至12的任意项的组合物，其中所述的组合物为水溶液。14.权利要求7至13的任意项的组合物，其具有如下浓度约1000毫摩尔/升乳酸根，约4毫摩尔/升钾(K)，约l,36毫摩尔/升钙(Ca)，以及约1000毫摩尔/升钠(Na)。15.权利要求7至13的任意项的组合物，其具有如下浓度约500毫摩尔/升乳酸根，约4毫摩尔/升钾(K)，约l,36毫摩尔/升4丐(Ca)，以及约500毫摩尔/升钠(Na)。16.上述权利要求的任意项的组合物，还包含选自碳水化合物、明胶、藻酸盐、聚乙烯吡咯烷酮、血清蛋白及其混合物的渗压剂。17.权利要求16的组合物，其中所述的碳水化合物为果胶、葡萄糖、聚葡萄糖、羟乙基淀粉、五曱基淀粉、羧甲基淀粉、缩合葡萄糖、山梨糖醇、木糖醇或其混合物。18.权利要求1至17的任意项的药物组合物在治疗或预防选自血容量减少、患者的手术后治疗、心血管疾病、脑障碍、器官衰竭、肥胖症、复苏、水肿以及由药物和手术引起的急性血液动力学窘迫的疾病或病症中的用途。19.权利要求18的用途，其中患者的手术后治疗是经受心脏手术的患者的治疗或水肿的预防或治疗。20.权利要求19的用途，其中所述的心脏手术是冠状动脉旁路移植术(CABG)或经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)。21.权利要求18的用途，其中所述的脑障碍选自外伤性脑损伤、脑缺血或非外伤性脑损伤、与脑功能障碍有关的代谢障碍以及与手术有关的并发症。22.权利要求21的用途，其中所述的外伤性脑损伤为闭合性或开放性颅脑外伤。23.权利要求22或23的用途，其中由外伤性脑损伤引起的颅内压升高被降低。24.权利要求21的用途，其中所述的非外伤性脑损伤为中风或冷损伤。25.权利要求21的用途，其中所述的与脑功能障碍有关的代谢性障碍为肝昏迷或低血糖昏迷。26.权利要求18或权利要求21至25的任意项的用途，其中由脑障碍引起的脑水肿得到降低或预防。27.权利要求18的用途，其中所述的心血管疾病选自心肌缺血、心功能障碍、糖尿病的心脏和血管并发症、急性梗死、缺血性再灌注损伤或动脉粥样硬化并发症。28.权利要求18的用途，其中所述的器官衰竭为肝衰竭或心脏衰竭。29.权利要求27的用途，其中所述的心脏衰竭引起心源性休克。30.权利要求18的用途，其中急性血液动力学窘迫可由多种外伤、术后状况、败血症性休克、呼吸系统疾病或急性呼吸窘迫综合征所引起。31.权利要求18至30的任意项的用途，其中所述的组合物通过输注或注射进4亍施用o32.制M有250至5000毫摩尔/升乳酸或乳酸根以及0.5至1.99毫摩尔/升钓的药物组合物的方法，其中该方法包括提供各自量的乳酸或乳酸钾和氯化4丐以及将化合物溶解于可药用溶剂中。33.权利要求32的方法，还包括提供各自量的氯化钾以产生2至10毫摩尔的钾浓度。34.权利要求32或33的方法，其中所述的溶剂为去离子水或蒸馏水。全文摘要本发明涉及含有250至5000毫摩尔/升乳酸根或乳酸、0.5至1.99毫摩尔/升钙及任选的2至10毫摩尔/升钾的药物组合物。本发明还涉及该组合物的药物用途。文档编号A61K31/19GK101448491SQ200680054746公开日2009年6月3日申请日期2006年4月3日优先权日2006年4月3日发明者X·M·勒韦尔夫申请人:伊诺基因卡尔生物技术私人有限公司