专利名称：一种口服混合核苷及其制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明属于生物制药技术领域，涉及一种口服混合核苷及其制备工艺。
背景技术：
核酸是生命的最基本物质，核苷酸是组成核酸的主要成分，混合核苷主要 成分是腺嘌呤核苷、鸟嘌呤核苷、尿嘌呤核苷、胞嘧啶核苷等。混合核苷能够 促进和改善人体的核酸代谢，尤其对慢性肝炎、糖尿病及其心血管等疾病具有 独特疗效，同时，还有较好的抗肿瘤和抑制癌细胞、提高免疫功能、扩张末梢血管和降压作用。混合核苷是一种核酸类生化药品，现有技术中混合核苷的制备是以动物的核糖核酸(RNA)为底物，利用物理和化学的方法进行分解，获得混合核苷。其缺点是1、分解方法不合理，导致混合核苷分子的立体结构在一定程度上被破 坏；2、由于生产工艺和步骤复杂，因此生产周期比较长；3、对分解条件要求 苛刻，在实际生产过程中，操作比较困难，对操作人员的技术水平要求高。4、采用现有方法，原料成本、操作成本、工艺成本等导致了该方法的综合成本较高。发明内容-本发明要提供一种口服混合核苷及其制备工艺，以克服现有技术存在的产 品立体结构在一定程度上被破坏、生产周期比较长、操作困难和综合成本较高 的问题。为克服现有技术存在的问题，本发明的技术方案是 一种口服混合核苷， 由下面的制备工艺得到，所述制备工艺依次包括下述步骤 步骤(一)制备麦牙根；步骤(二)预处理麦芽根水提，过滤，预热后加入磷酸酯酶酶液备用； 步骤(三)水解反应纯化水预热，在纯化水中加入核糖核酸，调整PH 值，再将上歩骤的混合液加入，调整PH值，保温反应； 步骤(四)灭活，调整调整PH值，过滤； 步骤(五)浓縮、干燥。上述步骤还包括制剂加工步骤，所述制剂是口服的固体制剂。 一种口服混合核苷的制备工艺，依次包括下述步骤 步骤(一)制备麦牙根；步骤(二)预处理麦芽根水提，过滤，预热后加入磷酸酯酶酶液备用； 步骤(三)水解反应纯化水预热，在纯化水中加入核糖核酸，调整PH 值，再将上步骤的混合液加入，调整PH值，保温反应； 歩骤(四)灭活，调整调整PH值，过滤； 步骤(五)浓縮、干燥。上述步骤(一)中选择优良小麦或者大麦，进行除杂，按麦和水l: 2 5的比例在18 28"C的培养温度下进行浸泡培养，培养时间为4 7天。上述步骤(二)中，麦芽根与纯化水的重量份数是1: 8 12，浸提温度10 25°C ，浸提时间10 26h，过滤时先挤压过滤，后进行真空抽滤；滤液进入夹 层油温为75士2。C的不锈钢反应釜中预热30~55min后，迅速将酶液打入混合均 匀，混合液备用。上述步骤(三)中，纯化水加入不锈钢反应釜中进行预热至45 65°C，按 重量纯化水核糖核酸=20 25: l加入核糖核酸，搅拌溶解，温度加热至45 65°C，然后用浓度为20X的氢氧化钠溶液调节PH值为4.5 7.0;将步骤二的 混合液打入不锈钢反应釜中，调PH值为5 6，用纯化水定容至600L，充分混
合后搅拌，加热至60士2。C，保持温度反应2.5~3.5 h。上述步骤(三)中，核糖核酸加入后的搅拌溶解速度为60 40转/min，先 快后慢；混合液加入后搅拌速度为10 20转/min，恒速搅拌。上述步骤(三)中，采用高温灭活，然后用浓度为20%的氢氧化钠溶液调 PH值至6.0 7.0，用200目滤布过滤。上述步骤(四)中采用真空浓縮方式，料液温度50 65r;真空度-0.084 ， -0.086Mpa;终止浓度为含量达到22 25%。上述步骤还包括制剂加工步骤，所述制剂是口服的固体制剂。本发明利用生物分解方法，以麦芽根中的活性酶系为反应条件，在磷酸酯 酶作用下，将核糖核酸(RNA)降解为主要成分是腺嘌呤核苷、鸟嘌呤核苷、尿 嘌呤核苷、胞嘧啶核苷的混合核苷。与现有技术相比，本发明的优点是1 、产品立体结构保持完整，生物活性高，品质好。2、 生产周期短本发明采用麦芽根中的活性酶系为分解反应的基础条件， 进行生物分解，周期短，只需要一天左右的时间，设备运转周期縮短3、 工艺条件明确易操作，对操作人员的要求降低。4、 本发明中首次采用以麦芽根作为产品分解的催化酶系，利用生物方法 分解底物，对设备的要求降低，使得本发明的综合成本降低。5、 整个工艺步骤中无高危步骤，安全可靠。
具体实施例方式下面将通过具体实施例对本发明做详细的说明。 实施例l:步骤(一)制备麦牙根选择优良小麦或者大麦，进行除杂，按麦和水l: 2的比例在18t:的培养温度下进行浸泡培养，培养时间为7天； 步骤(二)预处理水提将麦芽根放入浸提桶中，加纯化水浸提。 操作过程将48Kg麦芽根分别按4Kg/桶放入12个不锈钢桶中，然后将480Kg纯化 水加入到12个不锈钢桶中进行浸提，麦芽根与纯化水的重量份数是1: 10，浸提温度l(TC ，浸提时间25h ，过滤时先将浸泡好的麦芽根溶液用60目滤布 进行挤压过滤，滤液静置90min后再用200目滤布进行真空抽滤；滤液进入夹 层油温为75士2。C的不锈钢反应釜中预热30min后，迅速将酶液打入不锈钢反 应釜中，混合均匀，混合液备用。 步骤(三)水解反应 (1)将250L纯化水加入1000L不锈钢反应釜中进行预热至45。C。(2) 将12Kg核糖核酸溶解入1000L不锈钢反应釜中，搅拌速度为60转 /min，随后调整至45转/min，保持45。C左右；然后用浓度为20%的氢氧化钠 溶液调节PH值为5.1。(3) 将步骤(二)的混合液打入1000L不锈钢反应釜中，调PH值为6.4， 用纯化水定容至600L，充分混合后调节搅拌速度到15转/min，加热至60±2 °C，保持温度反应3h。运用磷酸酯酶的酶解作用，将大分子核糖核酸(RNA) 降解为主要成分是腺嘌呤核苷、鸟嘌呤核苷、尿嘌呤核苷、胞嘧啶核苷的混合 核苷。步骤(四)灭活及PH调节水解反应结束后，开始升温煮沸10min，用浓度为20%的氢氧化钠溶液调 PH值至7.0，用200目滤布过滤酶解液。步骤(五)浓縮、干燥。浓縮的具体操作过程如下-. (1) 开启真空系统，将过滤酶解液抽入到浓縮罐中，第一次先加入300L 左右，以后随着浓縮体积的减少再进行补充。(2) 浓縮罐内温度控制在55士2"C/真空度-0.084 -0.086Mpa，夹层油温 控制在130士5。C左右，当浓縮体积小于200L时，肉眼观察夹层油温控 制在10(TC左右，以防浓縮后期罐内料液结锅巴。(3) 浓縮时间为14 18h。(4) 浓縮时间到14 18小时时取样检测浓度，当浓度在22 25%时浓縮结束。(5) 浓缩结束后经200目滤布过滤后打入喷雾塔上的保温储罐。步骤(六)制剂加工步骤。将上面步骤制得的产物按常规制剂学方法制备成片剂。实施例2:步骤(一)制备麦牙根选择优良小麦或者大麦，进行除杂，按麦和水l: 5的比例在28t:的培养温度下进行浸泡培养，培养时间为4天； 步骤(二)预处理水提将麦芽根放入浸提桶中，加纯化水浸提。操作过程将48Kg麦芽根分别按4Kg/桶放入12个不锈钢桶中，然后将 570Kg纯化水加入到12个不锈钢桶中进行浸提，浸提温度25。C，浸提时间10h， 过滤时先将浸泡好的麦芽根溶液用60目滤布进行挤压过滤，滤液静置70min 后再用200目滤布进行真空抽滤；滤液进入夹层油温为75士2t:的不锈钢反应 釜中预热50min后，迅速将酶液打入不锈钢反应釜中，混合均匀，混合液备用。 步骤(三)水解反应(1)将250L纯化水加入1000L不锈钢反应釜中进行预热至60°C 。 (2)将10 Kg核糖核酸溶解入1000L不锈钢反应釜中，搅拌速度为60转/min，随后调整至40转/min，保持6(TC左右；然后用浓度为20%的氢氧化钠 溶液调节PH值为7.0。核糖核酸加入后的搅拌溶解速度为60~40转/min，先 快后慢；混合液加入后搅拌速度为20转/min，恒速搅拌。(3)将步骤(二)的混合液打入1000L不锈钢反应釜中，调PH值为6， 用纯化水定容至600L，充分混合后调节搅拌速度到20转/min，加热至60±2 °C，保持温度反应2.5h。运用磷酸酯酶的酶解作用，将大分子核糖核酸(RNA) 降解为主要成分是腺嘌呤核苷、鸟嘌呤核苷、尿嘌呤核苷、胞嘧啶核苷的混合 核苷。步骤(四)灭活及PH调节水解反应结束后，开始升温煮沸10min，用浓度为20%的氢氧化钠溶液调 PH值至6.0，用200目滤布过滤酶解液。 步骤(五)浓缩、干燥。 浓縮操作过程同实施例1。步骤(六)制剂加工步骤。将上面步骤制得的产物按常规制剂学方法制备成胶囊和颗粒冲剂。同时，本发明根据人体吸收和新陈代谢特点，确定了人体吸收利用口服混合核苷药物的剂型和服用量。服用量为0.05克 3.0克。(儿童用量0.05 2 克，成人用量O. 1 3.0克)
权利要求
1、一种口服混合核苷，由下面的制备工艺得到，所述制备工艺依次包括下述步骤步骤(一)制备麦牙根；步骤(二)预处理麦芽根水提，过滤，预热后加入磷酸酯酶酶液备用；步骤(三)水解反应纯化水预热，在纯化水中加入核糖核酸，调整PH值，再将上步骤的混合液加入，调整PH值，保温反应；步骤(四)灭活，调整调整PH值，过滤；步骤(五)浓缩、干燥。
2、 如权利要求l所述的口服混合核苷，其特征在于所述加工步骤还包括 制剂加工步骤，所述制剂是口服的固体制剂。
3、 如权利要求1所述的一种口服混合核苷的制备工艺，依次包括下述步骤 步骤(一)制备麦牙根；步骤(二)预处理麦芽根水提，过滤，预热后加入磷酸酯酶酶液备用； 步骤(三)水解反应纯化水预热，在纯化水中加入核糖核酸，调整PH 值，再将上步骤的混合液加入，调整PH值，保温反应； 步骤(四)灭活，调整调整PH值，过滤； 步骤(五)浓縮、干燥。
4、 如权利要求3所述的一种口服混合核苷的制备工艺，其特征在于所述步骤(二)中，麦芽根与纯化水的重量份数是l: 8 12，浸提温度10 25X:， 浸提时间10 26h，过滤时先挤压过滤，后进行真空抽滤；滤液进入夹层油温 为75士2"C的不锈钢反应釜中预热30 55min后，迅速将酶液打入混合均匀，混 合液备用。
5、 如权利要求3或4所述的一种口服混合核苷的制备工艺，其特征在于 所述步骤(三)中，纯化水加入不锈钢反应釜中进行预热至45 65°C，按重量 纯化水核糖核酸=20 25: l加入核糖核酸，搅拌溶解，温度加热至45 65"C， 然后用浓度为20X的氢氧化钠溶液调节PH值为4.5 7.0;将步骤(二)的混 合液打入不锈钢反应釜中，调PH值为5 6，用纯化水定容至600L，充分混合 后搅拌，加热至60士2。C,保持温度反应2.5~3.5 h。
6、 如权利要求5所述的一种口服混合核苷的制备工艺，其特征在于所述 步骤(三)中，核糖核酸加入后的搅拌溶解速度为60 40转/min，先快后慢； 混合液加入后搅拌速度为10 20转/min，恒速搅拌。
7、 如权利要求6所述的一种口服混合核苷的制备工艺，其特征在于所述步骤(一)中选择优良小麦或者大麦，进行除杂，按麦和水l: 2 5的比例在18 28"的培养温度下进行浸泡培养，培养时间为4 7天。
8、 如权利要求7所述的一种口服混合核苷的制备工艺，其特征在于所述 步骤(三)中，采用高温灭活，然后用浓度为20X的氢氧化钠溶液调PH值至 6.0 7.0，用200目滤布过滤。
9、 如权利要求8所述的一种口服混合核苷的制备工艺，其特征在于所述 步骤(四)中采用真空浓縮方式，料液温度50 65 °C;真空度-0.084 -0.086Mpa; 终止浓度为含量达到22 25%。
10、 如权利要求9所述的一种口服混合核苷的制备工艺，其特征在于所 述步骤还包括制剂加工步骤，所述制剂是口服的固体制剂。
全文摘要
本发明属于生物制药技术领域，涉及一种口服混合核苷及其制备工艺。本发明要提供一种口服混合核苷及其制备工艺，以克服现有技术存在的产品立体结构在一定程度上被破坏、生产周期比较长、操作困难和综合成本较高的问题。为克服现有技术存在的问题，本发明的技术方案是一种口服混合核苷，由下面的制备工艺得到，所述制备工艺依次包括下述步骤，步骤(一)制备麦牙根；步骤(二)预处理麦芽根水提，过滤，预热后加入磷酸酯酶酶液备用；步骤(三)水解反应纯化水预热，在纯化水中加入核糖核酸，调整pH值，再将上步骤的混合液加入，调整pH值，保温反应；步骤(四)灭活，调整调整pH值，过滤；步骤(五)浓缩、干燥。
文档编号A61K36/899GK101156936SQ20071001862
公开日2008年4月9日 申请日期2007年9月7日 优先权日2007年9月7日
发明者永 党, 孙悦迎, 孙晓蕾, 娟 慕, 戴新萍, 潘文岚 申请人:陕西博奥制药有限公司