专利名称：可生物降解的壳聚糖多孔止血材料及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种多孔止血用材料及其制备方法，特别为一种可生物降解的壳聚糖多孔止血材料及其制备方法。
背景技术：
止血是各种手术及战伤、创伤急救的重要环节，目前的止血材料、止血药物是通过栓塞、收缩小动脉及毛细血管；增强血小板功能，加速、加强血液凝固过程；抑制血块溶解过程；或通过灼烧、压迫、缝合血管而产生止血作用。人们在长期的生产、生活实践中发现具有多孔结构的材料常常伴有良好的止血功能，如我们的祖先很早就用香灰止血，沿海地区的居民常用墨鱼骨粉来进行止血，目前我国农村的很多地区采用竹碳磨成的粉替家畜止血。研究表明这些材料的止血功能都和它们的多孔结构有关，当作用于创口时，这类多孔结构能够利用液体特有的毛细现象，迅速吸取伤口血液中的水分，从而使血液中的凝血物质迅速聚集，并凝结在伤口表面，堵塞住破裂的血管，达到止血的目的。美国专利US6,060,461描述了一种具有微孔结构的颗粒材料用于快速止血，其止血的功能同样由于多孔的结构，它的止血效果非常显著，对由于动脉破裂造成的大出血症状也具有很好的止血效果。但是该专利并没有具体涉及到制备这类微孔颗粒的材料，以及除了微孔颗粒外，其它类型的多孔材料作为止血材料的应用，如多孔纤维、多孔海绵等，以及这类多孔止血材料的制备方法，同时该材料无法降解，有可能对人体造成不良影响。而在可生物降解天然大分子材料中，壳聚糖是一类从虾、蟹等甲壳类动物中提取的氨基高分子多糖，它来源丰富，具有良好的生物相容性，同时由于具有电正性的特点，可以和电负性的血红细胞迅速结合，形成块状堵塞物，从而止住流血，因此壳聚糖也被广泛用于制备止血绷带。鉴于上述两者的止血效果，如何利用壳聚糖制造可生物降解的多孔止血材料是近年来人们一直在探索的问题。
发明内容
本发明的目的就是为了解决现有技术的上述不足而提供一种将多孔结构的止血功能和壳聚糖材料特有的止血功能相结合，由壳聚糖制备而来，可生物降解、具有多孔结构的快速止血的可生物降解的壳聚糖多孔止血材料。
本发明的另一目的是提供上述可生物降解的壳聚糖多孔止血材料的制备方法。
本发明的目的可通过以下技术解决方案来实现可生物降解的壳聚糖多孔止血材料，以可生物降解的天然大分子壳聚糖制备而成，其特征在于壳聚糖的原料脱乙酰度一般在80％～99％之间，平均分子量在10,000～106之间。所述的止血材料表面和内部形成纳米、微米级通孔，所述的其孔径的大小在10纳米～30微米之间，孔隙率占整个材料的20％-80％，优选30％-70％。所述的止血材料是多孔微球形式、多孔纤维形式、多孔海绵形式，或几种类型的复合体系。
本发明可生物降解的壳聚糖多孔止血材料的制备方法，它包括制孔剂制孔、材料成型、除去制孔剂、冷冻干燥、臭氧等离子表面氧化等工序，其特征在于所述的止血材料的多孔结构是通过在止血材料的制备过程中加入制孔剂，在止血材料成型过程中除去制孔剂而得到制孔剂是油溶性有机试剂，如植物油、石油醚、十氢萘、甲苯等，在含有5-20％水溶性乳化剂(重量比)如Tween 80、Triton X-100等的壳聚糖的醋酸水溶液中加入5％-40％作为制孔剂的油溶性有机试剂(重量比)，通过乳化的方法形成乳液，交联、固化使乳液形成水凝胶，用其它与水相溶的醇、酮溶剂如乙醇等，洗去油溶性有机制孔剂，干燥上述水凝胶，即可获得多孔结构；或采用下述生物降解天然大分子材料或聚合类材料作为水溶性高分子制孔剂胶原蛋白、葡聚糖、海藻酸钠、聚乙烯醇、聚乙二醇水溶性高分子材料制孔剂，与壳聚糖材料共同溶解在醋酸水溶液中，浓度为5％-40％(重量比)，pH值为3-6.5；通过甲醛、戊二醛交联交联、固化壳聚糖水溶液，形成水凝胶，用水洗去水溶性高分子制孔剂，干燥上述水凝胶，即可获得多孔结构。可生物降解天然大分子壳聚糖水凝胶的形成主要采用交联剂交联、固化。壳聚糖溶解在醋酸水溶液中，用甲醛、戊二醛交联。本发明中，可生物降解天然大分子壳聚糖水凝胶的干燥主要采用冷冻干燥的方法，最终得到多孔止血材料。多孔微球、多孔纤维、多孔海绵分别采用不同的成型方法进行制备。
油溶性制孔剂采用植物油、石油醚、十氢萘、甲苯等，在含有5-20％的水溶性乳化剂(重量比)的壳聚糖的醋酸水溶液中加入5％-40％油溶性试剂(重量比)作为制孔剂，进行乳化形成乳液，交联、固化使乳液形成水凝胶，用其它与水相溶的醇、酮溶剂，如乙醇、丙酮等，洗去水凝胶中的油溶性制孔剂，干燥上述水凝胶，即可获得多孔结构。壳聚糖溶解在醋酸水溶液中，用甲醛、戊二醛交联剂。
交联剂的用量无限制，一般是醋酸物质的量相当。
壳聚糖多孔微球的制备是将上述乳液或水溶液反相分散于油溶性的有机试剂，如石油醚、甲苯、十氢萘中，油溶性的有机试剂的量为乳液或水溶液量的2-10倍，并含有5％-20％的油溶性乳化剂，形成反相乳液。壳聚糖质量的5％-50％的甲醛、戊二醛交联后，形成水凝胶，洗去水凝胶中的制孔剂，干燥上述水凝胶，即可获得多孔微球；或将上述乳液或水溶液，通过孔经为1-100微米的高压喷嘴雾化成液珠，并经过热的空气浴或氮气浴，除去制孔剂和水分，得到多孔微球；或者将雾化的液珠，分散于与水互溶的溶剂如乙醇中(凝固浴)，沉淀出水凝胶微球，并进一步交联、固化，洗去制孔剂，经冷冻干燥后获得多孔微球。
壳聚糖多孔纤维的制备是将油溶性制孔剂或水溶性制孔剂非别分散在溶有壳聚糖材料的醋酸水溶液中(乳化或溶解)，获得乳液或溶液体系，将该乳液/溶液经过喷丝头喷丝后，得到的纤维经过热的空气浴或氮气浴，除去制孔剂和水分，获得多孔纤维；或者将喷丝后的纤维分散于与水互溶的溶剂如乙醇中(凝固浴)，沉淀出水凝胶纤维，并进一步交联、固化，洗去制孔剂，经冷冻干燥后获得多孔纤维。
壳聚糖多孔海绵的制备是将油溶性制孔剂或水溶性制孔剂分散在溶有壳聚糖的醋酸水溶液中，分散均匀，加入甲醛、戊二醛交联剂，然后迅速把上述溶液注入特定的模具中，形成凝胶后，脱模，洗去制孔剂，经冷冻干燥后获得多孔海绵。
可生物降解天然大分子壳聚糖水凝胶的干燥主要采用冷冻干燥的方法，最终得到多孔止血材料。
本发明的目的还可通过以下技术解决措施来进一步实现本发明中，可生物降解天然大分子壳聚糖水凝胶的形成主要采用交联剂交联、固化。壳聚糖溶解在醋酸水溶液中，用甲醛、戊二醛等交联。本发明中，可生物降解天然大分子壳聚糖水凝胶的干燥主要采用冷冻干燥的方法，最终得到多孔止血材料。
本发明中为了进一步增加可生物降解天然大分子止血材料的吸水性能，采用等离子刻蚀仪或紫外臭氧清洁器，用臭氧等离子氧化技术所产生的臭氧等离子对材料的表面以及纳米、微米通道表面进行浅度氧化处理，增强材料的亲水性能，这一氧化方法可以避免传统化学氧化方法的不可控性而可能对材料造成的污染和破坏，并且可以起到消毒、灭菌的作用。
本发明的优点在于在材料表面和材料内部具有大量贯通的多孔结构，形成微米孔径和纳米孔径的通道，使材料具有大的比表面积，增强材料的吸水性能，由于液体特有的毛细作用，血液中的水分通过这些微米通道、纳米通道可以被快速吸收，而血液中的血红细胞、血小板等凝血物质由于尺寸大于微米、纳米通道的孔径，则不能通过这些通道，将会富集、堆积、凝结在伤口处，堵塞住破裂血管，达到快速止血的目的。同时由于壳聚糖具有电正性的特点，可以和电负性的血红细胞迅速结合，促进形成块状堵塞物，从而进一步加强材料的止血作用。
本发明中的止血材料可以分别是多孔微球、多孔纤维、多孔块状海绵形式，或几种类型复合而成。
本发明中，用于制备多孔止血材料的壳聚糖是是一类从虾、蟹等甲壳类动物中提取的氨基高分子多糖，它的特点是自然界中来源丰富、亲水性好、生物相容性好、生物活性优异、生物降解性好，还具有抗菌、消炎、镇痛、止血和促进肌体组织生长，促进伤口愈合等功能，适合直接作为止血材料或止血材料的辅料。本发明中所用的壳聚糖材料的脱乙酰度一般在80％-95％之间，粘均分子量一般在10,000-106之间。
本发明中的多孔止血材料，在材料表面和材料内部具有大量贯通的多孔结构，形成微米孔径和纳米孔径的通道，使材料具有大的比表面积，增强材料的吸水性能，由于液体特有的毛细作用，血液中的水分通过这些微米通道、纳米通道可以被快速吸收，而血液中的血红细胞、血小板等凝血物质由于尺寸大于微米、纳米通道的孔径，则不能通过这些通道，将会富集、堆积、凝结在伤口处，堵塞住破裂血管，达到快速止血的目的。同时由于壳聚糖具有电正性的特点，可以和电负性的血红细胞迅速结合，促进形成块状堵塞物，从而进一步加强材料的止血作用。多孔结构的孔径一般在10纳米-30微米之间，本发明中多孔材料的孔隙率(孔隙率为止血材料内多孔结构的体积与止血材料的体积之比)，一般在20％~80％，优选30％~70％，过低的孔隙率会降低材料的止血效果、过高的孔隙率则会降低材料的机械强度。本发明中多孔材料的多孔结构和孔径通过电子显微镜观察获得，孔隙率采用压汞法通过压汞仪测定。
本发明中止血材料的多孔结构是通过在止血材料的制备过程中加入制孔剂，在止血材料成型过程中除去制孔剂而得到。制孔剂可以是油溶性有机试剂，如植物油、石油醚、十氢萘、甲苯等，在含有5-20％水溶性乳化剂(重量比)的壳聚糖的醋酸水溶液中加入5％-40％作为制孔剂的油溶性有机试剂(重量比)，通过乳化的方法形成乳液，交联、固化使乳液形成水凝胶，用其它与水相溶的醇、酮溶剂如乙醇等，洗去油溶性有机制孔剂，干燥上述水凝胶，即可获得多孔结构；制孔剂也可以为水溶性高分子材料，如其它生物降解天然大分子材料胶原蛋白、葡聚糖、海藻酸钠等、或聚合类材料，聚乙烯醇、聚乙二醇等，与壳聚糖材料共同溶解在醋酸水溶液中，浓度为5％-40％(重量比)，通过交联、固化壳聚糖水溶液，形成水凝胶，用水洗去水溶性高分子制孔剂，干燥上述水凝胶，即可获得多孔结构。
本发明中，可生物降解天然大分子壳聚糖水凝胶的形成主要采用交联剂交联、固化。壳聚糖溶解在醋酸水溶液中，浓度为1-10％(重量比)，用甲醛、戊二醛交联，交联剂的用量为壳聚糖量5％-50％(重量比)。本发明中，可生物降解天然大分子壳聚糖水凝胶的干燥主要采用冷冻干燥的方法，最终得到多孔止血材料。
本发明中的生物降解天然大分子多孔止血材料可以是多孔微球形状、多孔纤维形状、多孔海绵形状，或几种类型的复合体系。多孔微球、多孔纤维、多孔海绵分别采用不同的成形方法进行制备。本发明中多孔微球的粒径一般在1-1000微米之间，优选粒径在5-500微米的微球；本发明中的多孔纤维的直径一般在1-200微米之间，优选直径5-100微米之间的纤维；本发明中的多孔海绵的大小可以根据实际需要通过调节磨具的大小获得。本发明中的多孔微球可以采用水/油反相乳液体系进行制备，首先将油溶性制孔剂或水溶性制孔剂非别分散在溶有壳聚糖材料的醋酸水溶液中(乳化或溶解)，然后将上述乳液或溶液在油溶性有机溶剂如石油醚、十氢萘、甲苯中反相乳化，油溶性的有机试剂的量为乳液或水溶液量的2-10倍，并含有5％-20％的油溶性乳化剂(重量比)，获得水/油体系反相乳液，甲醛或戊二醛交联、固化后获得水凝胶微球，乙醇洗去油溶性制孔剂，或水除去水溶性制孔剂，并冷冻干燥，得到多孔微球。本发明中的多孔微球也可以采用先雾化成液体微球、再固化、交联的方法，首先将制孔剂分散在溶有壳聚糖材料的水溶液中，通过孔经为1-100微米高压喷嘴雾化成液珠，并经过热的空气浴或氮气浴，除去制孔剂和水分，得到多孔微球；或者将雾化的液珠，分散于与水互溶的溶剂如乙醇中(凝固浴)，沉淀出水凝胶微球，并进一步交联、固化，经冷冻干燥后获得多孔微球。本发明中多孔纤维的制备是将油溶性或水溶性制孔剂分别分散在溶有壳聚糖的醋酸水溶液中乳化或溶解，获得乳液或溶液体系，将该乳液/溶液经过喷丝头喷丝后，得到的纤维经过热的空气浴或氮气浴，除去制孔剂和水分，获得多孔纤维；或者将喷丝后的纤维分散于与水互溶的溶剂如乙醇中(凝固浴)，沉淀出水凝胶纤维，并进一步交联、固化，洗去制孔剂，经冷冻干燥后获得多孔纤维。本发明中多孔海绵的制备是将制孔剂分散在溶有壳聚糖的醋酸水溶液中，分散均匀，加入交联剂，然后迅速把上述溶液注入特定的模具中，形成凝胶后，脱模，洗去制孔剂，经冷冻干燥后获得多孔海绵。
本发明中所用的乳化剂为水溶性的乳化剂，如Tween 80、Triton X-100；和油溶性乳化剂，如Span 85、Arlacel 83等。本发明中壳聚糖的分子量、脱乙酰度和水溶液的浓度、制孔剂种类、用量、乳化剂种类、用量、交联剂的用量等因素都会最终影响多孔材料的止血效果。
本发明中为了进一步增加可生物降解壳聚糖多孔止血材料的吸水性能，采用等离子刻蚀仪或紫外臭氧清洁仪产生的臭氧等离子体氧化技术对材料的表面以及纳米、微米通道表面进行浅度氧化处理，增强材料的亲水性能，这一氧化方法可以避免传统化学氧化方法的不可控性而可能对材料造成的污染和破坏，并且可以起到消毒、灭菌的作用。
本发明中的可生物降解壳聚糖多孔止血材料应用于止血时，可直接覆盖在出血部位或在其覆盖在出血部位后采用按压的方式将其固定于出血部位。壳聚糖多孔微球可直接喷撒在出血部位表面，或在其上覆盖纱布后按压进行止血。壳聚糖多孔纤维可制备成止血棉后作用于出血部位。壳聚糖多孔海绵可直接作用于出血部位。本发名中也可将多孔微球、多孔纤维、多孔海绵等几种材料复合再一起作用于出血位置。
图1和图2均为壳聚糖多孔止血材料的SEM照片具体实施方式
1.壳聚糖多孔微球的制备2g脱乙酰度为90％，粘均分子量为500,000的壳聚糖溶解在98g、3％的醋酸水溶液中，加入5g Tween 80，然后加入20g植物大豆油，剧烈搅拌，乳化均匀。把上述乳液滴加入剧烈搅拌的1000ml含有60g Span 85的正己烷中，乳化1小时，加入2ml、20％的戊二醛水溶液，继续搅拌1小时，过滤后用50％的乙醇水溶液洗去大豆油和乳化剂，冷冻干燥后得到壳聚糖多孔微球。
2.壳聚糖多孔纤维的制备3g脱乙酰度为90％，粘均分子量为500,000的壳聚糖溶于97g、5％的醋酸水溶液中，加入5g Triton x-100和10ml正己烷，剧烈搅拌、乳化，上述乳液经过纺丝机的喷丝头喷丝，喷出的丝条通过凝固浴(2％戊二醛的乙醇-水溶液)固化、交联0.5小时，得到的纤维用乙醇洗去正己烷和和乳化剂，经过冷冻干燥获得壳聚糖多孔纤维。
3.壳聚糖多孔海绵的制备5g脱乙酰度为90％，粘均分子量为100,000的壳聚糖溶于95g、5％的醋酸水溶液中，加入10g分子量为5,000的聚乙二醇，搅拌，使聚乙二醇均匀分散在壳聚糖水溶液中，加入2ml、20％的甲醛溶液、迅速把上述分散液注入到一定的模具中，固化、交联0.5小时，待体系形成水凝胶后，用水洗去聚乙二醇，冷冻干燥后得到壳聚糖多孔海绵。
4.壳聚糖多孔止血材料的表面氧化处理将上述壳聚糖多孔止血材料置于等离子刻蚀仪中，用臭氧等离子体对材料处理3-5分钟。
5.止血实施例a.鼠尾部小血管出血的止血Wistar大鼠，♂，体重280±30g，由军事医学科学院实验动物中心提供。大鼠戊巴比妥钠50mg/kg ip麻醉，仰卧固定，气管插管，将大鼠尾部用消毒液消毒，在尾部尖端5cm处用锋利的刀片将尾部锯断，立即把残留的尾部断面下边垫一预先称重的纱布，并将定量的壳聚糖多孔微球迅速撒在尾部断面上，同时记录出血时间，用称重法称量纱布的重量，计算失血量。实验方法详见参考文献Kathy L.Ryan，et al.Efficacy of FDA-approved hemostatic drugs to improve survival and reducebleeding in rat models of uncontrolled hemorrhage.Resuscitation(FDA批准的大鼠止血药物恢复存活模型)2006；70133-144.②Stephen W.Rothwell et al.Addition of a propyl gal late-based procoagulant to a fibri n bandage improveshemostatic performance in a seine arterial bleeding model(静脉止血模型).Thromvosis Research 2003；108335-340.
表1止血材料对大鼠尾部小血管出血的止血作用
壳聚糖多孔止血微球与普通纱布和壳聚糖纱布对照组相比，产生的止血作用起效快、止血效果确切，能显著减少尾部失血量，明显缩短出血时间。临床上可用于微小血管出血的止血，以及某些外伤出血的止血。
b.兔肝脏微小血管渗透性出血的止血新西兰白兔，♂，体重2.8±0.3kg，由军事医学科学院实验动物中心提供。大鼠戊巴比妥钠45mg/kg ip麻醉，仰卧固定，气管插管，将兔右上腹部剃毛，用碘酒消毒，右上腹部开腹，暴露肝脏，在肝脏的前叶剪一直径1.5cm的圆形创面，使其渗血，立即将定量的止血粉撒在创面上，并以预先称重的纱布覆盖，记录止血时间，用称重法称量肝脏微小血管渗透性出血的失血量。实验方法详见参考文献Kathy L.Ryan，et al. Efficacy of FDA-approved hemostatic drugs to improve survivaland reduce bleeding in rat models of uncontrol led hemorrhage.Resuscitation2006；70133-144.
表2止血材料对兔肝脏微小血管渗透性出血的止血作用
结果表明，壳聚糖多孔微球与对照组相比产生的止血作用起效快、止血效果确切，能显著减少肝脏微小血管渗透性出血的失血量，明显缩短出血时间。临床上可用于微小血管出血的止血，尤其是各种内脏渗透性出血的止血。
c.兔股静脉血管出血的止血新西兰白兔，♂，体重2.8±0.3kg，由军事医学科学院实验动物中心提供。大鼠戊巴比妥钠45mg/kg ip麻醉，仰卧固定，气管插管，将兔右侧腹股沟剃毛，用碘酒消毒，剪开皮肤，分离皮下组织，暴露股静脉，将股静脉完全剪断，使其流血，立即把定量的壳聚糖多孔微球撒在创面上，并以预先称重的纱布覆盖，且放置一50g的砝码，记录止血时间，用称重法称量兔股静脉血管出血的失血量。实验方法详见参考文献同上。
表3止血材料对兔股静脉血管出血的止血作用
表3结果表明，壳聚糖多孔微球与对照组相比产生的止血作用起效快、止血效果确切，能显著减少对兔股静脉血管出血失血量，明显缩短出血时间。临床上可用于静脉血管出血的止血。
d.兔股动脉血管流血的止血新西兰白兔，♂，体重2.8±0.3kg，由军事医学科学院实验动物中心提供。大鼠戊巴比妥钠45mg/kg ip麻醉，仰卧固定，气管插管，将兔右侧腹股沟剃毛，用碘酒消毒，剪开皮肤，分离皮下组织，分离一段股动脉，长度约3.5cm，两端分别用动脉夹夹住，用眼科虹膜剪细心在股动脉上剪一个2×3mm的椭圆形孔，取出双侧动脉夹，使其流血，立即把定量的壳聚糖多孔微球撒在创面上，并以预先称重的纱布覆盖，且放置一个100g砝码，记录止血时间，用称重法称量兔股动脉血管出血的失血量。实验方法详见参考文献同上及③Bijan S.Khei rabadi，Ph.D.，et al.Comparativestudy of the efficacy of the common topical hemostatic agents with fibrinsealant in a rabbit aortic anastomosis model(免血管止血模型).Journal ofSurgical research 2002；10699-107.
表4止血材料对兔股动脉血管流血的止血作用
结果表明，壳聚糖多孔微球与对照组相比产生的止血作用起效快、止血效果确切，能显著减少兔股动脉血管流血的失血量，明显缩短出血时间。临床上可用于大血管出血的止血，尤其是战伤、各种外伤引起大出血的止血。
本发明提供一种以可生物降解的壳聚糖材料为原料的纳米微通道多孔止血材料。本发明所涉及的生物降解止血材料由亲水性的、可生物降解的天然大分子材料壳聚糖构成，通过一定的制孔技术，在壳聚糖材料的表面与内部形成贯通的微通道结构和多孔结构，孔径的分布从10纳米至10微米，该种止血材料的形态可以是多孔微球、多孔纤维、多孔海绵，或几种类型的复合。该种材料能够迅速吸收血液中的水分，使血液中的血细胞凝结在伤口表面、堵塞住破裂血管，达到快速止血目的，特别适用于大面积渗透性出血、动、静血管破裂造成的出血。
权利要求
1.可生物降解的壳聚糖多孔止血材料，以可生物降解的天然大分子壳聚糖制备而成，其特征在于壳聚糖原料脱乙酰度一般在80％～95％之间，平均分子量在10,000～106之间；所述的止血材料表面和内部形成纳米、微米级通孔，所述的其孔径的大小在10纳米～30微米之间，孔隙率占整个材料的20％-80％，优选30％-70％。
2.如权利要求1所述的可生物降解的壳聚糖多孔止血材料，其特征在于所述的止血材料是多孔微球形式、多孔纤维形式、多孔海绵形式，或上述类型的复合体系。
3.可生物降解的壳聚糖多孔止血材料的制备方法，它包括制孔剂制孔、材料成型、除去制孔剂工序，其特征在于所述的止血材料的多孔结构是通过在止血材料的制备过程中加入制孔剂，在止血材料成型过程中除去制孔剂而得到制孔剂是油溶性有机试剂，如植物油、石油醚、十氢萘、甲苯等，在含有5-20％水溶性乳化剂(重量比)如Tween 80、Triton X-100等的壳聚糖的醋酸水溶液中加入5％-40％作为制孔剂的油溶性有机试剂(重量比)，通过乳化的方法形成乳液，交联、固化使乳液形成水凝胶，用其它与水相溶的醇、酮溶剂如乙醇等，洗去油溶性有机制孔剂，干燥上述水凝胶，即可获得多孔结构；或采用下述生物降解天然大分子材料或聚合类材料作为水溶性高分子制孔剂胶原蛋白、葡聚糖、海藻酸钠、聚乙烯醇、聚乙二醇水溶性高分子材料制孔剂，与壳聚糖材料共同溶解在醋酸水溶液中，浓度为5％-40％(重量比)，pH值为3-6.5；通过甲醛、戊二醛交联交联、固化壳聚糖水溶液，形成水凝胶，用水洗去水溶性高分子制孔剂，干燥上述水凝胶，即可获得多孔结构；可生物降解天然大分子壳聚糖水凝胶的形成主要采用交联剂交联、固化；由壳聚糖溶解在醋酸水溶液中，用甲醛或戊二醛交联。
4.根据权利要求3所述的可生物降解的壳聚糖多孔止血材料的制备方法，其特征是采用等离子刻蚀仪、紫外臭氧清洁以产生的臭氧等离子氧化技术对材料的表面以及纳米、微米通道表面进行浅度氧化处理。
5.根据权利要求3中的可生物降解的壳聚糖多孔止血材料的制备方法，其特征是多孔结构是通过制备止血材料过程中加入制孔剂，在止血材料成型过程中除去制孔剂而得到；通过蒸发、洗涤、溶解的方法除去制孔剂；采用水相溶的醇、酮溶剂如乙醇等，洗去油溶性有机制孔剂，水洗去水溶性制孔剂；可生物降解天然大分子壳聚糖水凝胶的干燥采用冷冻干燥的方法。
6.根据权利要求3中的可生物降解的壳聚糖多孔止血材料的制备方法，其特征是多孔微球的制备方法为采用水/油乳液体系进行制备，首先将制孔剂在壳聚糖的醋酸水溶液中分散，形成乳液或水溶液，然后将上述乳液/水溶液在油溶性有机溶剂中反相乳化，获得油/水/油体系，交联、固化基体材料后获得水凝胶微球，洗去制孔剂，并冷冻干燥，得到多孔微球。
7.根据权利要求6中的可生物降解的壳聚糖多孔止血材料的制备方法，其特征是多孔微球的制备方法为反相乳化法，油溶性有机溶剂为石油醚、十氢萘、甲苯等，其中含有5％-20％的油溶性乳化剂(重量比)如Span 85、Arlace]83等。
8.根据权利要求6中的多孔微球制备方法，采用先雾化成液体微球、再固化、交联的方法，首先将制孔剂分散在壳聚糖的醋酸水溶液中，通过孔经为1-100微米高压喷嘴雾化成液珠，并经过热的空气浴或氮气浴，除去制孔剂和水分，得到多孔微球；或者将雾化的液珠，分散于与水互溶的溶剂中，沉淀出水凝胶微球，并进一步交联、固化，经冷冻干燥后获得多孔微球。
9.根据权利要求6中的多孔纤维的制备是将制孔剂分散在溶壳聚糖的醋酸水溶液中乳化或溶解，获得乳液/溶液体系，将乳液/溶液经过喷丝头喷丝后，得到的丝条经过凝固浴，)固化、交联，得到的纤维后除去制孔剂，经冷冻干燥后获得多孔纤维。
10.根据权利要求6中的多孔海绵，是将制孔剂分散在壳聚糖的醋酸水溶液中，然后把分散有制孔剂的溶液注入特定的模具中，交联、固化形成凝胶后，脱模，洗去分散剂，并进一步交联、固化，经冷冻干燥后获得。
全文摘要
本发明提供一种以可生物降解的壳聚糖材料为原料的纳米微通道多孔止血材料和制备方法，它包括制孔剂制孔、材料成型、除去制孔剂工序，止血材料的多孔结构是通过在止血材料的制备过程中加入制孔剂，在止血材料成型过程中除去制孔剂而得到通过乳化的方法形成乳液，交联、固化使乳液形成水凝胶，用其它与水相溶的醇、酮溶剂洗去油溶性有机制孔剂，干燥上述水凝胶，即可获得多孔结构；通过甲醛、戊二醛交联交联、固化壳聚糖水溶液，形成水凝胶，用水洗去水溶性高分子制孔剂，干燥上述水凝胶，即可获得多孔结构；该种材料能够迅速吸收血液中的水分，使血液中的血细胞凝结在伤口表面、堵塞住破裂血管，达到快速止血目的。
文档编号A61L31/04GK101024094SQ20071001927
公开日2007年8月29日 申请日期2007年1月11日 优先权日2007年1月11日
发明者孙迪, 李锦 , 韩民, 路新强 申请人:南京零一新材料工程研究中心, 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所