专利名称：：可响应磷酸酶浓度的载药聚电解质胶囊及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及制药领域，尤其涉及一种可响应磷酸酶浓度的载药聚电解质胶囊及其制备方法。
背景技术：
：众所周知，肿瘤己经成为危害全世界人类的重大恶性疾病。化疗是治疗肿瘤的方法之一。临床上的很多化疗药物比如阿霉素，其抗癌谱广，临床疗效显著，可治疗多种肿瘤，但是由于其存在严重的心脏毒性、骨髓抑制等毒副作用，从而限制了其在临床上的应用。从前药物释放体系大都是按开环体系设计的，药物只能以预先确定的程序释放，通常不受外界环境变化的影响。近年开始研究采用环闭体系给药，根据生理和治疗的需要随时调节药物的释放，形成智能释放体系。这样，对外界刺激可以感知，并可作出响应，即需用药时药物释出，无必要时药物停止释放或减少释放，从而达到药物控释智能化的目的。目前己研制出许多材料能对各种刺激信号响应，如由阴、阳离子聚电解质交替逐层组装的空腔球体在无NaCl条件下壳层紧闭，在一定的NaCl浓度下可以打开聚电解质，从而也可以实现药物智能释放；另外，也有温控和pH响应性药物释放体系等。但由于体内内环境的稳定，电解质浓度、体温和血液的pH不能随意改变，因此通过物理参数改变进行的药物控释有一定的局限性。由纳米技术与现代药物学相结合而形成的纳米级的聚电解质胶囊，作为一种新型的药物输送体系，有其独特优势(1)靶向输送可提高病变局部的有效药物浓度，在保证疗效的前提下，减少给药剂量，从一定程度上减轻了药物的毒副作用；(2)药物缓释可以延长药物作用时间减少给药次数，并提高药物的生物利用度；(3)提高一些药物在体内外的稳定性，在体内可保护药物，避免在血液和组织液中被灭活；(4)可改变一些药物的给药方式，方便患者用药等。由于纳米载药系统具有其他输送体系难以比拟的优势，现已成为现代药物制剂发展的趋势之一。
发明内容本发明其目的是为了提供一种可减轻药物的毒副作用、减少给药次数、提高药物稳定性并给药方便的载药聚电解质胶囊，其具体结构及制备方法如下所述一种可响应磷酸酶浓度的聚电解质空壳胶囊，其囊壁包含阳离子聚电解质和阴离子聚电解质，其中还包含一种磷酸酶底物。所述囊壁为多层结构，其中第一、三、五、七等奇数层为阴离子聚电解质-磷酸酶底物吸附层，第二、四、六、八等偶数层为阳离子聚电解质吸附层，所述空壳胶囊形状为空心微球形。所述磷酸酶底物是0-甘油磷酸酯，所述阳离子聚电解质是聚烯丙基胺盐酸盐(PAH)，所述阳离子聚电解质是聚4-苯乙烯磺酸盐(PSS)。一种可响应磷酸酶浓度的载药聚电解质胶囊，其内装药物为阿霉素，其中阿霉素药物包封率为70%-80%。一种可响应磷酸酶浓度的载药聚电解质胶囊的制备方法，以纳米明胶粒子为胶体固相模板剂，阳离子、阴离子聚电解质和磷酸酶底物在明胶上的逐层静电自组装，再去除模板剂核及通过浓度梯度渗透将药物包封到聚电解质胶囊内，通过层-层自组装制备而成。本发明采用聚电解质胶囊壁中加入磷酸酯成份，形成智能性药物缓释体系，其优点在于聚电解质胶囊的成份可响应肿瘤患者血清中酸性磷酸酶浓度，影响胶囊壁的通透性，达到智能化地释放药物量的效果；作为肿瘤标志物，酸性磷酸酶在临床工作中用来观测肿瘤的发展和治疗疗效。除转移的前列腺癌患者血清中其活力增加可达正常值几十倍，胃癌、结肠癌、乳腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌、何杰金氏病、多发性骨髓瘤患者的血清中酸性磷酸酶也可有中度升高，因此，以酸性磷酸酶为响应的载药聚电解质胶囊智能释药体系可对多种肿瘤的进行药物控释治疗，本发明是以肿瘤标志物磷酸酶作为药物控释条件，因此更有实际应用意义。图1为本发明实施例3聚电解质(PAH/PSS-P-甘油磷酸酯)空壳胶囊的电镜照片，标尺为500nm;图2为本发明实施例5聚电解质(PAH/PSS-p-甘油磷酸酯)空壳胶囊和阿霉素的浓度比与包封率的关系示意图；图3为本发明实施例6阿霉素聚电解质(PAH/PSS-P-甘油磷酸酯)胶囊与酸性磷酸酶标准品作用的体外控释行为研究示意图；图4a为本发明实施例6阿霉素聚电解质(PAH/PSS-(3-甘油磷酸酯)胶囊与酸性磷酸酶标准品作用后的透射电镜照片中的反应组，标尺为lnm;图4b为本发明实施例6阿霉素聚电解质(PAH/PSS-P-甘油磷酸酯)胶囊与酸性磷酸酶标准品作用后的透射电镜照片中的对照组，标尺为500nm;图5为本发明实施例6阿霉素聚电解质(PAH/PSS-(3-甘油磷酸酯)胶囊与肝功能不全、血清磷酸酶升高的患者血清作用的体外控释行为研究示意图；图6为本发明实施例6阿霉素聚电解质(PAH/PSS-P-甘油磷酸酯)胶囊与肝功能不全、血清磷酸酶升高的患者血清作用后的透射电镜照片，标尺为500nm;图7a为本发明实施例6的HepG2肝癌细胞的酶细胞化学染色的光镜照片，放大倍数1000X;图7b为本发明实施例6的PC3前列腺癌细胞的酶细胞化学染色的光镜照片，放大倍数1000X;图7c为本发明实施例6的DU145细胞的酶细胞化学染色的光镜照片，放大倍数1000X。具体实施方式现依据附图，对本发明用以下实施例做进一步的描述。实施例1聚电解质(PAH/PSS-卩-甘油磷酸酯)空壳胶囊的制备(1)、明胶微球的制备取0.5克的明胶溶于10ml水中，溶胀10分钟，放在55'C的水浴中加热溶解，配制成5%的溶液，快速倾倒入8-9ml的丙酮，静置分层，去掉上层的白色浊液，余下的部分重新在水浴中溶解，用醋酸调节pH值在3.2-3.8之间，滴加丙酮溶液至液体呈乳白色为止，过量一到两滴，快速转移到圆底烧瓶，在冰浴中用磁力搅拌器搅拌10分钟后，加入200微升8%的戊二醛固化30分钟。停止搅拌，取出明胶，放入小烧杯。(2)、PSS-e-甘油磷酸酯复合物的制备分别配制浓度为2g/L的阴离子聚电解质聚4-苯乙烯磺酸盐(PSS)(含有0.6MNaCl)和3-甘油磷酸酯水溶液1000mL,并在磁力搅拌下加以混合，继续搅拌30min，使得充分混合均匀，制得PSS-P-甘油磷酸酯复合物的水溶液。(3)、吸附PSS-P-甘油磷酸酯的微球的制备向步骤(1)制得的含明胶微球小烧杯中加入100mL步骤(2)中制得的PSS-P-甘油磷酸酯复合物的水溶液。室^^下放置于摇床振荡20min。用离心机在5000转的转速下离心15min。去除上清液。用去离子水水洗/离心/重新分散4遍，得到吸附一层PSS-P-甘油磷酸酯的微球。(4)、吸附PAH的微球的制备向小烧杯中加入100mL浓度为1g/L的阳离子聚电解质聚烯丙基胺盐酸盐(PAH)(含0.3MNaCO水溶液。室温下放置于摇床振荡20min，然后用离心，除去上清液，用去离子水水洗/离心/重新分散4遍，得到PAH吸附在第二层的微球。(5)、核壳型有机-无机复合微球的制备不断重复步骤(3)和(4)，最后得到以明胶粒子为核心，核外面第一、三、五、七层为PSS-p-甘油磷酸酯吸附层，第二、四、六、八层为PAH吸附层的核壳型有机-无机复合微球。(6)、明胶粒子的去除将制得的吸附多层聚电解质膜的明胶粒子悬浮液加热至6(TC，在pH二3的条件下即可溶解明胶粒子，离心去除溶解的明胶粒子，水洗得到生物响应性聚电解质(PAH/PSS-P-甘油磷酸酯)空腔胶囊。实施例2阿霉素聚电解质(PAH/PSS-P-甘油磷酸酯)胶囊的制备取100ug/mL的阿霉素溶液10mL加入20mg实施例1中制得的空腔胶囊中，加入0.7mol/LNaCl调节盐浓度后，置于振荡器中.2(TC恒温振荡24h，高速离心(5000r/minX5min)上述溶液，弃上层清液，沉淀物为携带阿霉素的聚电解质胶囊。实施例3聚电解质(PAH/PSS-P-甘油磷酸酯)空壳胶囊的理化性质胶囊的TEM照片见图1所示。由图可见，制得的胶囊球形度较好，在溶液中的分散性也较好，电镜下测量其粒径多在200300nm。实施例4聚电解质(PAH/PSS-P-甘油磷酸酯)空壳胶囊的生物相容性试验一MTT试验将3T3细胞悬液接种于96孔培养板中，待每孔细胞生长至对数生长期时，分别加入不同浓度的聚电解质(PAH/PSS-P-甘油磷酸酯)空壳胶囊，终浓度各为10、100、200、250、300、500ug/ml6个剂量组，复孔3个，阳性对照组为0.7°/。丙烯酰胺，阴性对照组为DMEM培养液。37°C、5。/。C02孵育24h、48h后，分别取一板，每孔加入5mg/ml的MTT溶液10ul，继续恒温细胞培养箱中孵育。4小时后，尽量吸净每孔中的液体后，每孔加入DMSO150ul，摇床上摇匀10min。用酶标仪在570nm下测定每孔溶液的OD值，计算3T3细胞的相对增殖率。细胞相对增殖率(RGR)=干预因素组00值/对照组00值乂100%，按分级标准把值转换成0IV级，以评定材料的毒性程度。分级标准如下RGR^100M为0级，80%99%为1级，60%79°/。为II级，30%59%为III级，029。/。为IV级。结果细胞培养24h、48h后，分别用倒置显微镜观察，《300ug/ml的处理组和阴性组细胞数量明显增加，生长状态良好。MTT比色法检测，阳性对照组毒性为4级，其OD值明显低于其他组(PO.05);阴性对照组与《250ug/ml各处理组之间均无显著差异(PX).05)，说明其生物相容性良好，能够进一步进行体内实验，见表l。表1:MTT方法各组的OD值与细胞活性<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>实施例5阿霉素聚电解质(PAH/PSS-P-甘油磷酸酯)胶囊的制备及包封率测定首先需要制定阿霉素标准曲线方程，配置盐酸阿霉素系列浓度100、80、50、20、16、12、10、5、4、2、lug/ml，于发射波长为490nm下检测各浓度(X)相应的荧光强度值(Y)，得如下线性回归方程Y=0.00138X+0.0427，n=9，F=4749.587，P=0.000。不同的空壳胶囊与阿霉素浓度比导致了包封率的不同(见图2)。阿霉素溶液浓度固定时，包封率随着空壳(PAH/PSS/磷酸酯)胶囊浓度的增加而逐渐增加，即包封率随着空壳(PAH/PSS/磷酸酯)胶囊与阿霉素比值的增大而逐渐增加，比值〉20:l后包封率逐渐不变。然后结合表1得出的空壳胶囊的生物相容性数据，选取最合适的空壳胶囊和阿霉素溶液比值。取100ug/mL的阿霉素溶液10mL加入20mg空壳胶囊中，加入0.7mol/LNaCl调节盐浓度后，置于振荡器中20度恒温振荡24h，随后高速离心(5000r/minX5min)，取上层清液，以去离子水为空白，于490nm处测定吸光值，计算包封率为68.12%。实施例6阿霉素聚电解质(PAH/PSS-P-甘油磷酸酯)胶囊的体外控释试验(1)与酸性磷酸酶标准品作用反应组是阿霉素聚电解质(PAH/PSS-卩-甘油磷酸酯)胶囊与酸性磷酸酶标准品溶液混合，酸性磷酸酶浓度为5ng/ml，对照组是阿霉素聚电解质(PAH/PSS-卩-甘油磷酸酯)胶囊与去离子水混合。各组分别在0h、2h、4h、8h、12h、24h、36h、48h时离心(5000r/minX5min)，取上层清液，以去离子水为空白对照，于490nm处测定OD值并作出阿霉素的释放曲线。结果从图3可见，阿霉素(PAH/PSS/磷酸酯)胶囊存在着一种称为初始爆发性释放的性质，在开始的2h内分别释放了载药量的13.80%、17.97%。其后，随着时间的延长，反应组由于酸性磷酸酶和胶囊壁上其底物磷酸酯反应，胶囊壁破坏，胶囊内的阿霉素释放速率逐渐加快，至48h时释放出载药量的38%，对照组仅因为存在浓度梯度，渗透释放阿霉素，至48h时仅释放出略高于15%的载药量，两者差异具有显著的统计学意义(P<0.05，胶囊对酸性磷酸酶浓度具有明显的生物响应的控释作用。反应后，两组的TEM照片如图4a、4b所示。反应组胶囊的球形形状被完全破坏，酸性磷酸酶和胶囊反应后结合(图4a);对照组胶囊球形度较好，与反应前没有变化(图4b)。(2)与肝功能不全患者血清的作用第1组是胶囊和碱性磷酸酶重度升高的患者血清混合，碱性磷酸酶终浓度约为100IU/L;第2组是胶囊和碱性磷酸酶轻度升高的患者血清混合，碱性磷酸酶终浓度约为30IU/L;对照组是胶囊和0.5ml去离子水混合。各组分别在Oh、2h、4h、8h、12h、24h、48h时离心(5000r/minX5min)，取上层清液，以去离子水为空白对照，于490nm处测定OD值并作出阿霉素的释放曲线。结果从图5可见，阿霉素(PAH/PSS/磷酸酯)胶囊与患者血清反应也存在着一种称为初始爆发性释放的性质，在开始的4h内分别释放了载药量的7.33%、6.93°/。、5.78%。其后，随着时间的延长，第1组和第2组由于碱性磷酸酶和胶囊壁上其底物磷酸酯反应，胶囊壁破坏，胶囊内的阿霉素释放速率逐渐加快，至4811时分别释放出载药量的22.55%和17.62%，两者差异具有显著的统计学意义(P<0.05)。对照组仅因为存在浓度梯度，渗透释放阿霉素，至48h时仅释放出载药量的8.33%，与1组和2组的差异具有显著的统计学意义(P0.05)，胶囊对患者血清具有明显的生物响应的控释作用。反应后，反应组的TEM照片如图6所示。类似与胶囊与酸性磷酸酶标准品反应后的TEM照片，1组和2组胶囊的球形形状被完全破坏，碱性磷酸酶和胶囊反应后结合。(3)与细胞株作用HepG2细胞、PC3细胞和DU145细胞分别是酸性磷酸酶分泌强阳性(图7a)、阳性(图7b)和阴性的细胞(图7c)。先进行HepG2细胞MTT试验，将H印G2细胞悬液接种于96孔培养板中，待每孔细胞生长至对数生长期时，加入游离阿霉素、阿霉素(PAH/PSS)胶囊组、阿霉素(PAH/PSS-P-甘油磷酸酯)胶囊，复孔3个，对照组为DMEM培养液。37°C、5。/。C02孵育12h、24h后，分别取一板，每孔加入5mg/ml的MTT溶液10ul，继续恒温细胞培养箱中孵育。4小时后，尽量吸净每孔中的液体后，每孔加入DMSO150ul，摇床上摇匀10min。用酶标仪在570nm下测定每孔溶液的OD值，计算HepG2细胞的抑制率。细胞抑制率=(对照组OD值-干预因素组OD值)/对照组OD值X100。/。。DU145细胞的MTT试验同上。细胞实验结果酸性磷酸酶分泌强阳性的细胞实验结果见表2。12小时，囊壁含磷酸酯的阿霉素胶囊和不含磷酸酯的相同胶囊其对HepG2肝癌细胞生长的抑制率相似；但在24小时二者有明显差别。即囊壁含磷酸酯的阿霉素胶囊对HepG2肝癌细胞生长的抑制率明显高于囊壁不含磷酸酯的阿霉素胶囊(表3)表2:不同干预因素对H印G2肝癌细胞生长f向抑制率<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>无酸性磷酸酶分泌的细胞实验结果见表3。囊壁含磷酸酯的阿霉素胶囊和不含磷酸酯的相同胶囊其对无酸性磷酸酶分泌的DU145前列腺癌细胞的生长的抑制作用无明显差别。表3:不同干预因素对DU145前列腺癌细胞生长的抑制率<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>%综合以上实施例，本发明在聚电解质空壳胶囊的制备中选用以明胶体为核心作为固相模板剂。明胶是由动物体内胶原部分水解所得，可以生物降解，是最早用来作为载体包被药物的材料之一，在生物医学上具有广泛的应用。明胶作为药物载体具有以下优点(1)良好的生物降解性，其在生物体内降解后形成无毒产物(氨基酸或多肽)参与代谢或排出体外；(2)良好的生物相容性和极低的免疫原性，进入生物体内不会引起血象变化及过敏反应等。本发明的聚电解质空胶囊囊壁有三种成分，包括阴离子聚电解质聚4-苯乙烯磺酸盐(PSS)，阳离子聚电解质聚烯丙基胺盐酸盐(PAH)和P-甘油磷酸酯，PSS和PAH为聚电解质，无毒性；P-甘油磷酸酯在磷酸酶的作用下分解为甘油和磷酸。聚电解质(PAH/PSS-卩-甘油磷酸酯)空壳胶囊的生物相容性一~MTT试验的结果显示和细胞(3T3细胞)培养24h、48h后，《300ug/ml的聚电解质空壳胶囊实验组和阴性组(DMEM培养液)细胞数量明显增加，生长状态良好。MTT比色法检测，阳性对照组毒性(0.7%丙烯酰胺)为4级，其OD值明显低于实验组(PO.05);阴性对照组与《250ug/ml的实验组之间均无显著差异(P>0.05)，说明其生物相容性良好。阿霉素溶液浓度固定时，包封率随着空壳(PAH/PSS/磷酸酯)胶囊浓度的增加而逐渐增加，即包封率随着空壳(PAH/PSS/磷酸酯)胶囊与阿霉素比值的增大而逐渐增加，比值>20:l后包封率逐渐不变，最大包封率达到80%。阿霉素聚电解质(PAH/PSS-P-甘油磷酸酯)胶囊与酸性磷酸酶标准品溶液混合，酸性磷酸酶浓度为5ng/ml，随着时间的延长，反应组由于酸性磷酸酶和胶囊壁上其底物磷酸酯反应，胶囊壁破坏，胶囊内的阿霉素释放速率逐渐加快，至48h时释放出载药量的38。/。，对照组即仅阿霉素聚电解质(PAH/PSS)胶囊因为存在浓度梯度，渗透释放阿霉素，至4811时仅释放出略高于15%的载药量，两者差异具有显著的统计学意义(P<0.05)，胶囊对酸性磷酸酶浓度具有明显的生物响应的控释作用。阿霉素聚电解质(PAH/PSS-P-甘油磷酸酯)胶囊与肝功能不全患者血清的作用的结果显示，至48h时分别释放出载药量的22.55%,对照组即阿霉素聚电解质(PAH/PSS)胶囊仅因为存在浓度梯度，渗透释放阿霉素，至48h时仅释放出载药量的8.33%，二组差异具有显著的统计学意义(P<0.05)。将二组细胞，HepG2肝癌细胞(分泌磷酸酶)和DU145前列腺癌细胞(不分泌磷酸酶)分别和游离阿霉素组、阿霉素(PAH/PSS)胶囊组和阿霉素(PAH/PSS/磷酸酯)胶囊组作用24小时(阿霉素的含量均为6ug/ml)，观察相应的肿瘤抑制率。其中游离阿霉素、阿霉素(PAH/PSS)胶囊和阿霉素(PAH/PSS/磷酸酯)胶囊对HepG2肝癌细胞的生长的抑制率分别为61.01%、41.25%和64.67%;对DU145前列腺癌细胞生长的抑制率分别为45.18%、49.70%和49.70%。因此，阿霉素(PAH/PSS/磷酸酯)胶囊对能分泌磷酸酶的肿瘤细胞较无磷酸酶生物响应的阿霉素(PAH/PSS)胶囊有明显的作用。权利要求1、一种可响应磷酸酶浓度的聚电解质空壳胶囊，其囊壁包含阳离子聚电解质和阴离子聚电解质，其特征在于，所述囊壁还包含一种磷酸酶底物。2、如权利要求l所述的可响应磷酸酶浓度的聚电解质空壳胶囊，其特征在于，所述空壳胶囊形状为空心微球形，所述囊壁为多层结构，其中第一、三、五、七等奇数层为阴离子聚电解质-磷酸酶底物吸附层，第二、四、六、八等偶数层为阳离子聚电解质吸附层。3、如权利要求1或2所述的可响应磷酸酶浓度的聚电解质空壳胶囊，其特征在于，所述磷酸酶底物是P-甘油磷酸酯，所述阳离子聚电解质是聚烯丙基胺盐酸盐，即PAH，所述阴离子聚电解质是聚4-苯乙烯磺酸盐，即PSS。4、一种可响应磷酸酶浓度的载药聚电解质胶囊，其特征在于，在权利要求3所述的聚电解质空壳胶囊内包封阿霉素，其中阿霉素药物包封率为70%-80%。5、一种可响应磷酸酶浓度的载药聚电解质胶囊的制备方法，以纳米明胶粒子为胶体固相模板剂，阳离子、阴离子聚电解质和磷酸酶底物在明胶上的逐层静电自组装，再去除模板剂核及通过浓度梯度渗透将药物包封到聚电解质胶囊内，通过层-层自组装制备而成。6、如权利要求5所述的可响应磷酸酶浓度的载药聚电解质胶囊的制备方法，其具体步骤如下(1)、聚电解质PAH/PSS-P-甘油磷酸酯空壳胶囊的制备1)、明胶微球的制备取0.5克的明胶溶于10ml水中，溶胀10分钟，放在55'C的水浴中加热溶解，配制成5%的溶液，快速倾倒入8-9ml的丙酮，静置分层，去掉上层的白色浊液，余下的部分重新在水浴中溶解，用醋酸调节pH值在3.2-3.8之间，滴加丙酮溶液至液体呈乳白色为止，过量一到两滴，快速转移到圆底烧瓶，在冰浴中用磁力搅拌器搅拌10分钟后，加入200微升8%的戊二醛固化30分钟。停止搅拌，取出明胶，放入小烧杯；2)、PSS-e-甘油磷酸酯复合物的制备分别配制含有0.6MNaCl且浓度为2g/L的阴离子聚电解质聚4-苯乙烯磺酸盐PSS和P-甘油磷酸酯水溶液IOOOmL,并在磁力搅拌下加以混合，继续搅拌30min，使得充分混合均匀，制得PSS-P-甘油磷酸酯复合物的水溶液；3)、吸附PSS-(3-甘油磷酸酯的微球的制备向步骤1制得的含明胶微球小烧杯中加入100mL步骤2中制得的PSS-P-甘油磷酸酯复合物的水溶液，室温下放置于摇床振荡20min，用离心机在5000转的转速下离心15min，去除上清液，用去离子水水洗/离心/重新分散4遍，得到吸附一层PSS-p-甘油磷酸酯的微球；4)、吸附PAH的微球的制备向小烧杯中加入100mL含0.3MNaCl且浓度为1g/L的阳离子聚电解质聚烯丙基胺盐酸盐PAH水溶液，室温下放置于摇床振荡20min，然后用离心，除去上清液，用去离子水水洗/离心/重新分散4遍，得到PAH吸附在第二层的微球；5)、核壳型有机-无机复合微球的制备不断重复步骤3和4，最后得到以明胶粒子为核心，核外面第一、三、五、七层为PSS-(3-甘油磷酸酯吸附层，第二、四、六、八层为PAH吸附层的核壳型有机-无机复合微球；6)、明胶粒子的去除将制得的吸附多层聚电解质膜的明胶粒子悬浮液加热至6(TC，在pH二3的条件下即可溶解明胶粒子，离心去除溶解的明胶粒子，水洗得到有生物响应性的聚电解质PAH/PSS-P-甘油磷酸酯空腔胶囊；(2)、阿霉素聚电解质PAH/PSS-(3-甘油磷酸酯胶囊的制备取100ug/mL的阿霉素溶液10mL加入20mg前述制得的空腔胶囊中，加入0.7mol/LNaCl调节盐浓度后，置于振荡器中2(TC恒温振荡24h，5000r/minX5min离心上述溶液，弃上层清液，沉淀物为携带阿霉素的聚电解质PAH/PSS-P-甘油磷酸酯胶囊。7、一种可响应磷酸酶浓度的载药聚电解质胶囊，其特征在于，在权利要求1或2所述的聚电解质空壳胶囊内包封不同药物制得的载药聚电解质胶囊可用于治疗磷酸酶浓度特异性升高的疾病，包括前列腺癌、骨肉瘤、骨质疏松以及肝功能不全。全文摘要本发明采用聚电解质胶囊壁中加入磷酸酯成份，形成智能性药物缓释体系，其优点在于聚电解质胶囊的成份可响应肿瘤患者血清中酸性磷酸酶浓度，影响胶囊壁的通透性，达到智能化地释放药物量的效果；作为肿瘤标志物，酸性磷酸酶在临床工作中用来观测肿瘤的发展和治疗疗效。除转移的前列腺癌患者血清中其活力增加可达正常值几十倍，胃癌、结肠癌、乳腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌、何杰金氏病、多发性骨髓瘤患者的血清中酸性磷酸酶也可有中度升高，因此，以酸性磷酸酶为响应的载药聚电解质胶囊智能释药体系可对多种肿瘤的进行药物控释治疗，本发明是以肿瘤标志物磷酸酶作为药物控释条件，因此更有实际应用意义。文档编号A61K47/24GK101396351SQ20071004658公开日2009年4月1日申请日期2007年9月28日优先权日2007年9月28日发明者磊姜,李培勇,杨晓玲申请人:上海交通大学医学院附属瑞金医院