专利名称：：一种间苯三酚口腔崩解片及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及药物制剂领域，特别涉及一种间苯三酚口腔崩解片及其制备方法。
背景技术：
：平滑肌痉挛引起的疼痛是临床上最常见的急症之一，如消化系统和胆道功能障碍引起的急性痉挛性疼痛；急性痉挛性尿道、膀胱、肾绞痛；妇科痉挛性疼痛等。国外新近开发并在临床应用了一个新型的亲肌性非阿托品、非罂粟碱类纯平滑肌解痉药间苯三酚(Phloroglucinol，商品名斯帕丰Spasfon)，它能直接作用于胃肠道和泌尿生殖道的平滑肌，解除平滑肌痉挛，并且不会产生一系列如阿托品类、罂粟碱类平滑肌解痉药的抗胆碱样副作用，也不会引起低血压、心率加快、心率失常等症状，对心血管功能没有影响。间苯三酚在临床上非常重要。目前间苯三酚剂型有注射液和口腔崩解片。注射给药须要医护人员协助，患者顺应性差。口腔崩解片(OmllyDisintegratingTablet,ODT)是近年来国内外兴起的一种新型药物制剂，其特点为不需用水或只需少量水，也无需咀嚼，药物置于舌面，迅速崩解后，借吞咽动作入胃起效。可方便部分患者用药，如吞咽困难者(尤其是老人、儿童)，或特殊不能得到水的环境下的病人用药以及特定场合希望药物快速起效。口腔崩解片针对于特殊病患群体，其开发不受药物本身性质或药理作用的约束，具有较大的应用前景。目前国内外制备口腔崩解片的方法有冷冻干燥压片法、粉末直接压片法以及在国内广泛使用的粉末湿法制颗粒压片法。目前前两种方法是比较成熟的口腔崩解片制备方法，制备的口腔崩解片质地疏松，崩解效果比较好，崩解时限一般在15秒内。但是两者都存在不足成品的硬度较小，脆碎程度较高，即使经过特殊包装，也难以保证其在贮存和运输时的外观完整性；并且制备方法均有特殊性，对工艺条件和设备要求比较高。采用粉末湿法制粒压片法制备的口腔崩解片，为获得快速崩解的效果，通常在处方中添加大量的崩解剂(一般采用内外加法)，压制法制备的口腔快速崩解片剂孔隙率小，崩解稍慢，但制备工艺简单，机械强度较好。目前的间苯三酚口腔崩解片是用冷冻干燥压片法制备而成的，药效显著，然而对工艺条件和设备要求比较高，工艺特殊，开发成本较高，价格昂贵，硬度较低，不便于包装、贮存和运输。
发明内容因此，本发明要解决的技术问题就是提供一种新的间苯三酚口腔崩解片，该间苯三酚口腔崩解片在保证崩解效果良好的前提下，还达到制备工艺简单、生产成本较低、成品硬度较高，便于包装、贮存和运输的要求。本发明还要解决的技术问题是提供所述的间苯三酚口腔崩解片的制备方法。本发明人为了简化间苯三酚口腔崩解片的生产工艺，降低生产的成本，研究了采用现国内常用的粉末湿法制颗粒压片法生产工艺来制备间苯三酚口腔崩解片，摸索出适于上述生产工艺的处方，并使制得的口腔崩解片具有良好的崩解效果。因此，本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是一种间苯三酚口腔崩解片，可包含治疗有效量的间苯三酚和可药用的赋形剂，所述的赋形剂中包括崩解剂，按片剂总重量计，间苯三酚的含量为15~30%，所述的赋形剂的含量为7085%，所述的崩解剂的含量为323%。较优的，所述的崩解剂可选自交联聚维酮(PVPP)、交联羧甲基纤维素5钠、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)和低取代羟丙基纤维素(L-HPC)。较佳的，所述的赋形剂除了崩解剂外，还可包括其它药学上常用的赋形剂，例如填充剂、pH调节剂、粘合剂、甜味剂、着色剂、芳香剂和润滑剂等。其中，所述的填充剂可选自甘露醇、微晶纤维素(MCC)、乳糖、预胶化淀粉、糊精、山梨醇、糖粉和葡萄糖等，优选甘露醇、微晶纤维素和乳糖;所述的pH调节剂可选自有机酸，可选自柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、羟乙酸、草酸、葡萄糖酸、柠檬酸酐、琥珀酸酐和酒石酸酐等，常用的为拧檬酸和酒石酸；所述的粘合剂可选自PVP(聚乙烯吡咯垸酮)和淀粉，用量为合适量，以软材形成"涅之成团、触之即散"状态为判断标准；所述的甜味剂可选自阿斯巴甜、天冬酰苯丙氨酸甲酯、丁磺氨钾、糖精钠和新橙皮苷双氢查耳酮薄荷等；所述的着色剂可选自柠檬黄和氧化铁等；所述的芳香剂可选自薄荷、柠檬香精、薄荷香精和橘子香精等；所述的润滑剂可选自硬脂酸镁、滑石粉和十二烷基硫酸镁等。较佳的，按片剂总重量计，所述的填充剂的含量为45~70%;所述的pH调节剂的含量为0~3%;所述的粘合剂的含量为0.5~3%;所述的甜味剂的含量为0~5%;所述的着色剂的含量为0~3%;所述的芳香剂的含量为0~3%;所述的润滑剂的含量为0.5~3%。更佳的，所述的间苯三酚口腔崩解片按片剂总重量计，可含有以下组分:间苯三酚1525%，填充剂55~70%，崩解剂7.5~11.5%，甜味剂1.5~3.5%，芳香剂12%，着色剂1~1.5%，pH调节剂l2。/。，粘合剂0.8~1.5%,润滑剂0.8~1.5%。本发明还提供了一种所述的间苯三酚口腔崩解片的制备方法，其可以采用现有常规的粉末湿法制粒压片法，可包含以下步骤a)将间苯三酚与各种赋形剂粉碎；b)称取所述的除粘合剂和润滑剂之外的各材料并混合均匀，然后加入粘合剂制成软材料，进而制成湿颗粒；c)所述的湿颗粒干燥后，加入润滑剂，混匀后压制成片。较佳的，步骤a)中所述的各材料粉碎后可过80目筛网。步骤b)中所述的软材料可通过20目筛挤压制成湿颗粒。步骤c)中所述的湿颗粒干燥后，加入润滑剂，可用压片机压制成片。本发明的主要优点在于1)采用粉末湿法制粒压片法，对工艺条件和设备要求简单，可采用国内现有的生产工艺，生产成本较低；2)成品硬度较高(通常10-20N)，不易脆碎，可以耐受常规操作条件下的各种处理而不对其性质产生较大的影响，也无须经过特殊包装，就可保持贮存和运输时的外观完整性。3)崩解效果较好，达到口腔崩解片的崩解要求，体外测定崩解时间可控制在30秒内，大多小于10秒，较优者可小于5秒。4)口感较佳，无沙粒感和不良口/嗅味。5)本发明口崩片剂中含有pH调节剂，使其在口腔内崩解后形成弱酸环境，利于药物透过黏膜吸收，提高生物利用度。具体实施例方式下面用实施例来进一步说明本发明，其他未具体注明的实验条件按照常规或制造厂商所建议的条件，但本发明并不受此限制。除另外说明，否则％为重量百分比。7实施例1按下表称取各组分，按等量递加法将间苯三酚与除粘合剂和润滑剂外的各辅料混合均匀。将所得的混合物过40目筛两遍，并将所得材料置于适当容器中。在所述容器中加入粘合剂5%(g/100ml)的PVP水溶液，制成软材料。将所述软材料通过20目筛挤压制成湿颗粒。将所述湿颗粒放在干搪瓷盘中，并一起放入鼓风恒温干燥箱中，在5(TC干燥2小时。称量干燥颗粒的重量，加入润滑剂，混匀后用压片机压制成片，得到含间苯三酚的口腔崩解片。用硬度仪测量片子的硬度，并根据下述的方法测定所制得的口腔崩解片的粒度情况、崩解时间及溶出度，结果见下表。粒度检査法将口腔崩解片1片置于2ml蒸馏水中，应于1分钟内崩解，崩解后的颗粒用适量水冲洗观察是否全部通过30目筛网。崩解试验崩解时间的测定照中华人民,和国药典2005年版二部附录XA崩解时限方法进行。筛孔内径2mm，加挡板，往返频率每分钟30-35次。溶出试验根据《中华人民共和国药典》2005年版二部附录XC溶出度测定法进行溶出试验。将口腔崩解片放入恒温并稳定搅拌下的900毫升蒸馏水中，于第15分钟时取5毫升试样。用0.45微米的微孔滤膜过滤试样，然后用HPLC法测定已溶出药物含量，再根据总药量计算溶出百分数。搅拌速率为50转/分，恒温温度为37士0.5'C。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>填充剂乳糖6029.4崩解剂CMS-Na209.8粘合剂PVP21.0润滑剂硬脂酸镁21.0总量204画硬度(N)13.6粒度情祝全部通过崩解时间(秒)8.2±0.52《鹏嫁94%实施例2制备方法同实施例1，粘合剂配制成10%(g/100ml)水溶液使用，间苯三酚口腔崩解片的组分和测量结果如下所示。功能组分组成(mg)%活性成分间苯三酚4022.6填充剂微晶纤维素2011.3填充剂甘露醇8045.2崩解剂L-HPC2011.3甜味剂糖精钠2.9芳香剂薄荷香精31.7着色剂氧化铁21.1pH调节剂酒石酸31.7粘合剂淀粉21.1润滑剂滑石粉21.1总量1771009硬度(N)15.3粒度情况基本全部通过崩解时间(秒)5.7±0.82溶出度(％)96%实施例3制备方法同实施例1,间苯三酚口腔崩解片的组分和测量结果如下所示。功能组分组成(mg)%活性成分间苯三酚4028.2填充剂微晶纤维素2014.1填充剂甘露醇6042.3崩解剂CMS-Na3.5甜味剂糖精钠3.5芳香剂薄荷香精32.1着色剂氧化铁21.4pH调节剂酒石酸32.1粘合剂PVP21.4润滑剂滑石粉21.4忌、里177100硬度(N)14.7粒度情况基本全部通过崩解时间(秒)26.7±16.81溶出度(％)96%实施例4制备方法同实施例1，间苯三酚口腔崩解片的组分和测量结果如下所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>实施例5制备方法同实施例1，间苯三酚口腔崩解片的组分和测量结果如下所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>甜味剂糖精钠51.9芳香剂薄荷香精1.2着色剂氧化铁0.8pH调节剂酒石酸31.2粘合剂PVP20.8润滑剂滑石粉20.8总量257画硬度(N)13.9粒度情况全部通过崩解时间(秒)5.7±1.37溶出度(％)96%实施例6制备方法同实施例1，间苯三酚口腔崩解片的组分和测量结果如下所示。功能组分组成(mg)%活性成分间苯三酚4022.6填充剂微晶纤维素2011.3填充剂甘露醇8045.2崩解剂CMS誦Na2011.3甜味剂糖精钠2.9芳香剂橘子香精31.7着色剂氧化铁2UpH调节剂酒石酸31.7粘合剂PVP21.1润滑剂滑石粉21.1总量177100硬度(N)15.1粒度情况全部通过崩解时间(秒)7.3±0.52溶出度(°/。)95%实施例7制备方法同实施例1，间苯三酚口腔崩解片的组分和测量结果如下所示。功能组分组成(mg)。％活性成分间苯三酚4018.4填充剂MCC8037.0填充剂甘露醇6027.6崩解剂PVPP209.2甜味剂阿司巴甜2.3芳香剂拧檬香精31.4着色剂拧檬黄20.9pH调节剂柠檬酸31.4粘合剂PVP20.9润滑剂硬脂酸镁20.9忌、里总量(mg)217100硬度(N)16.7粒度情况全部通过崩解时间(秒)4.7±1.13溶出度(％)94%实施例8制备方法同实施例1，间苯三酚口腔崩解片的组分和测量结果如下所示。13功能组分组成(mg)%活性成分间苯三酚4016.9填充剂微晶纤维素8033.8填充剂甘露醇8033.8崩解剂CMS國Na208.4甜味剂阿司巴甜2.1芳香剂柠檬香精31.3着色剂拧檬黄20.8pH调节剂柠檬酸31.3粘合剂PVP20.8润滑剂硬脂酸镁20.8忌、里-237100硬度(N)17.2粒度情况全部通过崩解时间(秒)5.6±0.97溶出度(％)96%权利要求1、一种间苯三酚口腔崩解片，其包含治疗有效量的间苯三酚和可药用的赋形剂，所述的赋形剂中包括崩解剂，按片剂总重量计，间苯三酚的含量为15～30％，所述的赋形剂的含量为70～85％，所述的崩解剂的含量为3～23％。2、根据权利要求1所述的间苯三酚口腔崩解片，其特征在于，所述的崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素。3、根据权利要求1所述的间苯三酚口腔崩解片，其特征在于，所述的赋形剂还包括选自填充剂、pH调节剂、粘合剂、甜味剂、着色剂、芳香剂和润滑剂中的一种或几种。4、根据权利要求3所述的间苯三酚口腔崩解片，其特征在于，所述的填充剂选自甘露醇、微晶纤维素和乳糖，所述的填充剂的含量为4575%。5、根据权利要求3所述的间苯三酚口腔崩解片，其特征在于，所述的pH调节剂选自柠檬酸和酒石酸；所述的粘合剂选自PVP和淀粉；所述的甜味剂选自阿斯巴甜和糖精钠；所述的着色剂选自柠檬黄和氧化铁；所述的芳香剂选自柠檬香精、薄荷香精和橘子香精；所述的润滑剂选自硬脂酸镁和滑石粉。6、根据权利要求5所述的间苯三酚口腔崩解片，其特征在于，按片剂总重量计，所述的pH调节剂的含量为0~3%;所述的粘合剂的含量为0.5~3%;所述的甜味剂的含量为0~5%;所述的着色剂的含量为0~3%;所述的芳香剂的含量为03%;所述的润滑剂的含量为0.5~3%。7、根据权利要求1所述的间苯三酚口腔崩解片，其特征在于，按片剂总重量计含有以下组分间苯三酚15~25%，填充剂55~70%，崩解剂7.511.5%，甜味剂1.53.5%，芳香剂1~2°/。，着色剂11.5n/。，pH调节剂1~2%，粘合剂0.8~1.5%，润滑剂0.81.5%。8、一种根据权利要求17任一项所述的间苯三酚口腔崩解片的制备方法，其特征在于，包含以下步骤a)将间苯三酚与各种赋形剂粉碎；b)将除粘合剂和润滑剂之外的各材料并混合均匀，然后加入粘合剂制成软材料，进而制成湿颗粒；c)所述的湿颗粒千燥后，加入润滑剂，混匀后压制成片。9、根据权利要求8所述的间苯三酚口腔崩解片的制备方法，其特征在于，步骤a)中所述的各材料粉碎后过80目筛网，步骤b)中所述的软材料通过20目筛挤压制成湿颗粒，步骤c)中用压片机压制成片。全文摘要本发明公开了一种间苯三酚口腔崩解片及其制备方法。采用粉末湿法制粒压片法，制备了间苯三酚口腔崩解片，其包含治疗有效量的间苯三酚和可药用的赋形剂，所述的赋形剂中包括崩解剂，按片剂总重量计，间苯三酚的含量为15～30％，所述的赋形剂的含量为70～85％，所述的崩解剂的含量为3～23％。本发明的间苯三酚口腔崩解片硬度较高，制备工艺简单，疗效显著，在口腔内与唾液接触最快不到10秒的时间快速崩解，患者服用方便。文档编号A61K9/20GK101461788SQ200710172518公开日2009年6月24日申请日期2007年12月18日优先权日2007年12月18日发明者刘小浩,卢文芸,吴宝剑,陆伟根申请人:上海医药工业研究院