专利名称：：一种治疗骨关节病的药物制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明属中药领域，具体涉及一种含中药材河蚌的治疗骨关节病的药物制剂及其制备方法。
背景技术：
：目前，肌肉骨骼系统的健康问题已成为社会和医务界所共同关注的卫生保健问题。据报道，关节炎共有100多种类型，其中以软骨退变为主要特点的骨关节炎(Osteoarthritis,0A)是最常见类型之一。据统计，在我国38-60岁人群中骨关节炎患病率达78.5%,骨关节炎已成为功能病废、生活质量下降的主要原因之一。在发达国家，膝0A分别是女性第4位和男性第8位劳动力丧失的主要原因。有关研$统计报道，目前美国有OA患者1600万，中国60岁以上老年人已超过1亿，预计未来最大的OA人群将在中国。自2004年始，由卫生部北京医院牵头进行的"中国中老年骨关节炎状况研究"完成调査表6218份、X线资料5334份，结果表明，全国6大区(东北、华北、华东、华南、西南、西北)40岁以上人群原发性骨关节病患病率为46.3%。目前临床治疗骨关节炎的药物主要采用非甾体类消炎药(NSAIDs)和软骨保护剂及中成药制剂。NSAIDs—直是全球处方量最大的药物之一，约占6%的药品市场份额，但其存在较明显的胃肠道反应，C0X2选择性抑制剂问世虽然解决了部分副作用，但在心血管系统的风险仍有待进一步的验证；软骨保护剂主要是维固力，日服6粒胶囊,约在30元/日，起效多在3周以上，因此又称为慢作用缓解症状药；中成药制剂常以补肾、活血为主，冲剂多为3袋/日，胶囊剂为9-15粒/日。医药界一直在致力于开发较理想的治疗骨关节病的药物，寻找安全有效、服量较少、价格适度的中药新药。
发明内容本发明的目的是提供一种安全有效、服量较少、价格适度的治疗骨关节病的中药新药，具体涉及一种含中药材河蚌的治疗骨关节病的中药制剂。本发明所述的骨关节病是早期膝骨关节炎和/或中期膝骨关节炎。3中医学无明确的骨关节病病名，有关此类疾病的症状描述多见于"痹"的范畴，历代医家论治此类疾病各有特色，近人多将骨关节病归为痹证(骨痹)，这种归类多以本病疼痛、功能障碍的临床症状为依据，《内经》"痹，闭也......风寒湿三气杂至,合而为痹也"致疼痛、行动受限等症状。《中藏经》也指出"骨痹者，乃嗜欲不节，伤于肾也，肾气内消......则精气日衰......邪气妄入"。各家论治均认为本病与肝肾亏虚,外邪侵入筋骨致脉络不通，客邪留滞，痹证乃成。本发明制剂，它是由有效成分以及药剂学上必要的辅料组成，所述有效成分是原料药河蚌肉的提取物，所述的提取物重量百分比占药物总组成的40-100%。本发明所涉及的原料药材为中国药典2000年版一部所收载中药，并符合药典质量要求。本发明通过下述步骤制备河蚌肉加水4倍，边加水边搅拌，溶胀过夜，加乙醇，使含醇量达80%,冷藏两天，抽去上清液，将下层的沉淀物离心5分钟(2800转/分)，除去乙醇液后，于60'C减压干燥，干燥物过40目，粉末或粉末以及药剂学上必要的辅料装入胶囊即得。所述的胶囊制剂为0.5g/粒。经动物实验，结果表明，本发明制剂能明显提高小鼠痛阈(热板法)和抗炎作用(二甲苯所致小鼠耳廓肿胀法)，临床研究采用WOMAC终点疗效指标观察，结果显示，本发明制剂使用4周后能有效缓解膝骨关节炎病人的膝痛症状。实验结果表明本发明中药制剂有明确的抗炎、镇痛作用，能持续改善骨关节病的症状和体征，本发明制剂能较好治疗骨关节病，服用方便，服用量少，长期服用无毒副作用，病人评价好。图1是热板法镇痛结果。具体实施方式实施例l河蚌肉原料加水4倍，边加水边搅拌，溶胀过夜，加乙醇，使含醇量达80%，冷藏两天，抽去上清液，将下层的沉淀物离心5分钟(2800转/分)，除去乙醇液后，于60'C减压干燥，干燥物过40目，所得粉末与药剂学上必要的辅料装入胶囊即得。并使提取物重量占总重量的80%。实施例2河蚌肉原料加水4倍，边加水边搅拌，溶胀过夜，加乙醇，使含醇量达80%，冷藏两天，抽去上清液，将下层的沉淀物离心5分钟(2800转/分)，除去乙醇液后，于60'C减压干燥，干燥物过40目，所得粉末以及药剂学上必要的辅料装入胶囊即得。并使提取物重量占总重量的40%。实施例3河蚌肉原料加水4倍，边加水边搅拌，溶胀过夜，加乙醇，使含醇量达80%,冷藏两天，抽去上清液，将下层的沉淀物离心5分钟(2800转/分)，除去乙醇液后，于60'C减压干燥，干燥物过40目，所得粉末装入胶囊即得。并使提取物重量占总重量的100%。实施例4镇痛作用研究试验1)药物本发明制剂胶囊。按药效学研究有关动物剂量折算方法，芬必得用量为0.157g/Kg，本发明制剂用量为0.26g/Kg。2)动物昆明种小白鼠，36只，体重20g土0.5g，上海中医药大学实验动物中心提供。3)方法采用小鼠热板法，控制实验温度为18t:，热板温度为55'C。随机分为空白组、芬必得组、本发明制剂组；各组药物以相当于人临床使用量的等效剂量灌胃，测定用药前、用药后0.5小时、l小时、1.5小时、2小时、3小时的小鼠痛阈值，即小鼠出现舔足反应所需要的时间。4)结果显示，用药后，本发明制剂显示了明确的镇痛作用，镇痛高峰时间出现于用药后1.5小时。表l是药物对小鼠痛阈的影响(x土s)单位表l组别用药前()5小时1小时1.5小时2小时3小时空白组(12)芬必得组(12)4.11±0.773.81±0.713.86±0.743.84±0.753.71±0.896.29:1.62**3.71±0.894.69±1.395.48±1.22:7.51±7.28±7*26±1.72**2.67**1.80**本发明制剂(12)4.22±0.534.641.00*±5.691,28**±6.431.70**.6.28±1.696.35±1.36注在同时间点与空白组相比，**P〈0.01，*P<0.05;实施例5抗炎作用研究试验1)实验药物与实验动物同实施例l。2、方法小鼠耳廓二甲苯致炎实验实验当日，各组药物以相当于人临床使用量的等效剂量灌胃，l小时后，给小鼠右耳涂以二甲苯0.05ml/只，左耳对照，15分钟后处死动物，以直径6mm打孔器将双耳同部位等面积切下，精确称重，计算各组肿胀率及肿胀抑制率。3)结果显示，本发明制剂高、中、低剂量组均对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀有抑制作用，其抑制率均在30%以上，并有维持作用本发明制剂与芬必得都有较好的抗炎作用，其抗炎率均超过30%,有统计学意义。表2是各组药物对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响(；±s)。表2组别例数左耳重(g)右耳重(g)肿胀率(％)抑制率(％)空白组120.03±0.020.04±0.022.06±3.96/芬必得组120.02±0.0060.03±0.0090.53±0.48*74本发明制剂120.03±0.010.04±0.010.29±0.31承86注在同时间点与空白组相比，*P<0.05注肿胀率=(致炎耳重-未致炎耳重)/未致炎耳重实施例6临床试验研究1)病例选择入选标准门诊患者，年龄大于18岁，满足美国风湿学院诊断膝关节OA的诊断标准并且功能I,II或III级"1。即膝OA临床诊断标准(ACR1986)①l个月里大多数日子膝痛；②关节活动时响声；③晨僵小于或等于30min;④年龄大于或等于38岁；⑤膝关节骨性肿胀伴弹响；⑥膝关节骨性肿胀不伴弹响。最少存在①、②、③、④或①、②、③、⑤或①、⑥。患者需是有症状的0A患者，其证据是在停用NSAIDs或其他镇痛药后症状和体征恶化。患者在接受试验药的前4周未用过口服、肌肉注射、关节注射或软组织注射皮质激素。排除标准伴有活动性胃肠道、肾脏、肝脏疾病或凝血功能障碍的患者，恶性肿瘤患者(除非已手术切除，5年以上无复发)，以及试验前30天内有食道或消化道溃疡的患者；诊断有炎性关节炎，痛风或急性膝关节创伤者。2)样本量计算根据报道的资料，4周治疗后WOMAC指数下降14,标准差在20.5为标准疗效评估，每组30例患者的样本，power为90%，a为0.05是能比较出组间的统计学差异。3)服药方法
技术领域：
：本发明制剂胶囊，4片沃;总计每天服药2g。30位患者入选，作自身前后及平行对照比较。4)WOMAC评价方案主要疗效终点指标为平地行走疼痛程度(0-100mmVAS法)。5)统计分析采用ITT分析集进行统计分析，缺省数据采用CFLO法(CarryingForwardoftheLastObservation)进行推算。假设检验水准定为0.05,用Kolmogorov-Smimov法对计量资料进行正态性检验，采用重复测量方法(GeneralLinearModelR印eatedmeasures)对两组的差别进行检验并进行趋势分析。对四格表的计数资料采用卡方检验。整个治疗过程，采用WOMAC终点疗效指标，并结合中药新药研究的指导原则第四期中有关骨关节炎的疗效评价标准进行评估，结果显示使用本发明制剂4周后能有效缓解膝骨关节炎病人的膝痛症状，并与抗骨增生胶囊及维固力组有显著差异服用本制剂后，医生及患者对治疗反应的评价较好。表3是治疗情况一览表。表4是医患评估情况一览表。7表3W0MAC终点疗效指标(平地行走疼痛)抗骨增生胶囊组(n=30)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>#:采用重复测量的方差分析进行三次随访的组间比较P值*:同一治疗组三次随访间比较P〈0.05表4<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>采用重复测量的方差分析进行三次随访的组间比较p值*:同一治疗组三次随访间比较P<0.0权利要求1、一种治疗骨关节病的药物制剂，它是由有效成分以及药剂学上必要的辅料组成，其特征在于，所述的有效成分是原料药河蚌肉的提取物，所述的提取物其重量百分比为药物总组成的40-100％。2、按权利要求1所述的治疗骨关节病的药物制剂，其特征在于，所述的提取物其重量百分比为药物总组成的80%。3、权利要求1所述的治疗骨关节病的药物制剂的制备方法，其特征是通过下述步骤河蚌肉原料加水4倍，边加水边搅拌，溶胀过夜，加乙醇，使含醇量达80。％，冷藏两天，抽去上清液，将下层沉淀物离心5分钟，2800转/分，除去乙醇液后，于6(TC减压干燥，干燥物过40目，所得粉末或粉末以及药剂学上必要的辅料装入胶囊即得。4、按权利要求3所述的方法，其中所述的胶囊制剂为0.5g/粒。5、按权利要求1所述的治疗骨关节病的中药制剂，其中所述的骨关节病是早期和/或中期膝骨关节炎。全文摘要本发明属中药制药领域，涉及一种治疗骨关节病的中药的制剂及其制备方法。本发明采用中药材河蚌为主药，由其提取物为有效成分以及药剂学上必要的辅料组成胶囊制剂，所述的有效成分的重量百分比占药物总组成的40-100％。经动物镇痛、抗炎作用研究试验以及临床试验研究，结果证实本发明中药制剂有明确的抗炎、镇痛作用，能持续改善骨关节病的症状和体征，本发明制剂能较好治疗骨关节病，尤其是早期和/或中期膝骨关节炎。本发明制剂服用方便，服用量少，长期服用无毒副作用，病人评价好。文档编号A61K35/56GK101468042SQ20071017298公开日2009年7月1日申请日期2007年12月24日优先权日2007年12月24日发明者史万忠,曹月龙,翔王,石印玉,詹红生申请人:上海中医药大学附属曙光医院