专利名称：：一种曲马多的鼻用脂质体凝胶剂及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
：本发明属药物制剂领域，涉及一种曲马多的鼻用脂质体凝胶剂，适用于治疗各种中、重度疼痛。本发明也涉及该制剂的制备方法，以及该制剂的制药用途。
背景技术：
：疼痛给患者带来生理和心理上的折磨，使其生活质量遭到了破坏。约30%的成年人患有疼痛，我国至少有1亿以上疼痛患者。基于不同的发病机理，疼痛在各种疾病中有迥异的表现，不同病人疼痛的发生和持续的时间都不同，并且个别特殊类型的疼痛所需用的镇痛方法亦有很大差异。疼痛的最佳处理，是疼痛发生时能自主给药，迅速起效，并能持续一定时间。曲马多(Tramadol)是一种中枢镇痛药，化学名为(±)-E-2-[(二甲氨基)甲基]-l-(3-甲氨基苯基)-环己醇，临床上多用其盐酸盐。它是阿片受体的弱激动剂并能激活下行疼痛抑制系统。在临床上广泛应用于各种中、重度疼痛的治疗，包括多种急性和慢性疼痛，即术后疼痛、颈背部痛、关节痛、骨质疏松痛、绞痛和痉挛性痛、癌痛、产科痛、创伤痛以及胸痛(包括急性心肌梗塞和心绞痛)等。目前巳上市或报道的曲马多制剂主要有口服片剂、口服胶囊剂、注射剂、栓剂、口腔崩解片(CN200410005680.2,200410060369.8，CN200310109622.X)、透皮贴片剂(CN200710001159.5)以及缓释制剂(CN03806576.2/EP2003/0030502003.3.21/WO2003/080031英2003.10.2)。但各制剂均有其局限性，注射剂不良反应大、不能自主给药；口服制剂起效慢。因此，本领域需要提供一种具有中枢靶向作用的曲马多制剂，以提高药物脑内生物利用度，减少不良反应，并加快药物起效时间，且能方便使用。
发明内容本发明旨在提供一种鼻腔用曲马多脂质体凝胶制剂。本发明的另一个目的是提供所述鼻腔用曲马多脂质体凝胶制剂的制备方4法。本发明的再一个目的是提供所述鼻腔用曲马多脂质体凝胶制剂的制药用途。在本发明的第一方面，提供了一种鼻腔用曲马多脂质体凝胶剂，在每1毫升凝胶剂中含有-(a)0.05—0.5g曲马多或其药学上可接受的盐；(b)0.01—0.2g脂质，所述的脂质由磷脂和胆固醇构成；(c)lxl(y3—0.2g凝胶基质。在另一优选例中，在每l毫升凝胶剂中含有(a)0.1—0.4g曲马多或其药学上可接受的盐；(b)0.02--0.15g脂质，所述的脂质由磷脂和胆固醇构成；(c)2xl0—3—5xl0—2g凝胶基质。在另一优选例中，在每l毫升凝胶剂中含有(a)0.15—0.3g曲马多或其药学上可接受的盐；(b)0.05—0.1g脂质，所述的脂质由磷脂和胆固醇构成；(C)5xl0-3—2.5xl0-2g凝胶基质。在另一优选例中，曲马多或其药学上可接受的盐的重量和脂质重量比为l:5—在另一优选例中，所述的脂质中磷脂和胆固醇的重量比为1:1—10:1。在另一优选例中，它还含有药学上可接受的辅料，所述的辅料包括pH调节剂。在另一优选例中，所述的磷脂选自大豆卵磷脂，蛋黄卵磷脂，二硬脂酰磷脂酰胆碱，磷脂酰丝氨酸，磷脂酸，氢化卵磷脂。在另一优选例中，所述的凝胶基质选自下组的一种或多种羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、N-异丙基丙烯酰胺共聚物、醋酸纤维素酞酸酯、结冷胶、海藻酸钠、黄原胶、阿拉伯胶、西黄耆胶、卡拉胶、文莱胶。在本发明的第二方面，提供了一种如上述的脂质体凝胶剂的制备方法，它包括步骤将曲马多或其药学上可接受的盐，脂质和凝胶基质混合得到如上所述的脂质体凝胶剂，其中每1毫升凝胶剂中含有(a)0.05—0.5g曲马多或其药学上可接受的盐，(b)0.01—0.2g脂质，和(c)lx10—3—0.2g凝胶基质。在另一优选例中，所述的制备方法包括步骤(1)将溶解有脂质的有机溶剂溶液和曲马多或其药学上可接受的盐混合后超声使其形成均匀的油包水(W/O)型乳液；(2)蒸发乳液形成胶态后，加入缓冲液使其水化，所述的缓冲液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、或醋酸盐缓冲液；(3)除去残留有机溶剂后加入含或不含药凝胶基质得到如上所述的脂质体凝胶剂。在另一优选例中，所述制备方法中的脂质由磷脂和胆固醇构成,其中磷脂和胆固醇的重量比为1:1一10:1。在另一优选例中，所述制备方法中的磷脂选自大豆卵磷脂，蛋黄卵磷脂，二硬脂酰磷脂酰胆碱，磷脂酰丝氨酸，磷脂酸，氢化卵磷脂。在另一优选例中，所述制备方法的步骤(l)中所述的有机溶剂选自乙醚、二氯甲垸、氯仿中的一种或几种。在另一优选例中，所述的有机溶剂是乙醚。在本发明的第三方面，提供了一种如上述的脂质体凝胶剂的用途，所述的脂质体凝胶剂可用于制备通过鼻粘膜吸收直接进入脑组织来治疗疼痛的药物。据此，本发明提供了一种具有中枢靶向作用的曲马多制剂，以提高药物脑内生物利用度，减少不良反应，并加快药物起效时间，且能方便使用。图1显示了清醒大鼠单剂量给药5.2mg/kg盐酸曲马多血浆药物浓度-时间曲线(11=6)。图2显示了麻醉大鼠单剂量给药5.2mg/kg盐酸曲马多血浆药物浓度-时间曲线(『6)。图3显示了麻醉大鼠单剂量给药5.2mg/kg盐酸曲马多脑脊液药物浓度-时间曲线(11=6)。图4显示了鼻腔给予生理盐水大鼠鼻腔纤毛扫描电镜照片(A:鼻中隔；B:鼻甲)；放大倍数为3000。图5显示了鼻腔给予去氧胆酸钠大鼠鼻腔纤毛扫描电镜照片(A:鼻中隔；B:鼻甲)；放大倍数为3000。图6显示了鼻腔给予盐酸曲马多脂质体凝胶大鼠鼻腔纤毛扫描电镜照片(A:鼻中隔；B:鼻甲)；放大倍数为3000。具体实施例方式发明人经过广泛深入的研究发现，曲马多可以通过嗅粘膜吸收直接进入脑组织，从而提高药物在中枢神经系统中的量。脂质体可以促进药物透鼻黏膜吸收，提高生物利用度，组合物黏度的提高可以增加药物从鼻腔吸收的程度，减少药物在鼻腔的清除。具体地，发明人提供了一种鼻用脂质体凝胶剂，所述的凝胶剂中含有包封有曲马多或其药学上可接受的盐的脂质体，含药凝胶或凝胶基质，和药学上可接受的辅料。脂质体凝胶剂本发明提供一种鼻腔给药的曲马多脂质体凝胶剂，它可以在鼻腔滞留一段时间，而不被马上吸收，从而延长药物作用时间，增加药物的吸收。所述的脂质体凝胶剂中含有包封曲马多或其药学上可接受的盐的脂质体，含药凝胶或凝胶基质，和药学上可接受的辅料。所述的包封曲马多或其药学上可接受的盐的脂质体中曲马多或其药学上可接受的盐的重量和脂质重量比为2:1—1:20，较佳地为1:1一I:IO，更佳地为1:2—1:5。所述的脂质由磷脂和胆固醇构成，其中磷脂和胆固醇的重量比为1:1一10:1，较佳地为3:2—5:1，更佳地为2:1—3:1。在所述的包封曲马多或其药学上可接受的盐的脂质体中包含5—50%(w/w)的曲马多或其药学上可接受的盐，1—70%(w/w)的磷脂，和1一35%(w/w)的胆固醇。优选的是IO一30%(w/w)的曲马多或其药学上可接受的盐，10—50%(w/w)的磷脂，和5一25%(w/w)的胆固醇。所述的磷脂选自大豆卵磷脂，蛋黄卵磷脂，二硬脂酰磷脂酰胆碱，磷脂酰丝氨酸，磷脂酸，氢化卵磷脂；优选大豆卵磷脂，所得脂质体外观均匀乳白色，包封率不低于50%，载药量不低于20%。所述的凝胶基质选自下组的一种或多种羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、N-异丙基丙烯酰胺共聚物、醋酸纤维素酞酸酯、结冷胶、海藻酸钠、黄原胶、阿拉伯胶、西黄耆胶、卡拉胶、文莱胶；优7选羟丙甲纤维素，因其规格多，易于调节制剂黏度。本发明含有磷酸缓冲液，它可作为水化介质，也可视为pH调节剂。如本文所用，术语"药学上可接受的辅料"指用于治疗剂给药的辅料，包括各种赋形剂和稀释剂。该术语指这样一些药剂辅料它们本身并不是必要的活性成分，且施用后没有过分的毒性。合适的辅料是本领域普通技术人员所熟知的。在Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPub.Co.,N.J.1991)中可找到关于药学上可接受的赋形剂的充分讨论。在本发明提供的凝胶剂中药学上可接受的辅料可包括溶剂，如水、盐水、甘油和乙醇。另外，这些辅料中还可能存在辅助性的物质，如渗透压调节剂、pH调节剂、促透剂、稳定剂、防腐剂等。来自于曲马多之外的活性成分(例如其他辅助性化合物或混合物)，也包括在药学上可接受的辅料的定义中。所述的渗透压调节剂可以是氯化钠、葡萄糖、乳糖、甘露糖、甘露醇和/或山梨醇中的一种或数种。所述的pH调节剂可以是盐酸、磷酸、硫酸、醋酸、硼酸、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺和/或三羟甲基氨基甲垸中的一种或数种。所述的促透剂可以是月桂醇硫酸钠、聚氧乙烯月桂醚、吐温类(Tweens)、司盘类(Spans)、环糊精类衍生物和/或磷脂类衍生物中的一种或数种。所述的稳定剂包括抗氧化剂和/或螯合剂。抗氧化剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、硫脲、半胱氨酸、生育酚和/或卵磷脂中的一种或数种。所述的防腐剂可以是苯甲醇、苯乙醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵、山梨酸、山梨酸钾、三氯叔丁醇、硫柳汞和/或尼泊金酯类中的一种或数种。制备方法可以使用本领域常规的方法制备获得本发明提供的鼻用曲马多脂质体凝胶剂。一种优选的方法是先由逆向蒸发法得到包封有曲马多或其药学上可接受的盐的脂质体，再将所述的包封有药物的脂质体同含药凝胶或凝胶基质以及药学上可接受的辅料混合得到曲马多脂质体凝胶剂。在本发明的一个优选例中，所述的逆向蒸发法具体歩骤如下将磷脂，胆固醇用合适的有机溶剂溶解后，加入适量的曲马多溶液，超声使其形成均匀的W/0型乳液，减压旋转蒸发形成胶态后，加入一定量磷酸缓冲液使其水化，而后继续旋转蒸发除去残留有机溶剂，得到包封有曲马多或其药学上可接受的盐的脂质体。包封有药物的脂质体同含药凝胶以及药学上可接受的辅料混合所得到曲马多脂质体凝胶剂由于含有游离的药物(曲马多或其药学上可接受的盐)，因而能产生速效。用途本发明提供了一种曲马多或其药学上可接受的盐的新用途，所述的新用途是将曲马多或其药学上可接受的盐通过鼻粘膜吸收发挥其止痛的作用。可将曲马多或其药学上可接受的盐，脂质和凝胶基质，以及药学上可接受的辅料混合，得到鼻腔用曲马多脂质体凝胶剂；每1毫升凝胶剂中含有(a)0.05一0.5g曲马多或其药学上可接受的盐，(b)0.01—0.2g脂质，和(c)lxlO—3—0.2g凝胶基质。本发明提供的鼻腔用曲马多脂质体凝胶剂可用于治疗临床上的各种中、重度疼痛。其使用方式可以是每日l一3次，每次曲马多或其药学上可接受的盐的用量为0.01—0.15g。本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。本发明的主要优点在于-1、本发明提供的脂质体凝胶剂可延长曲马多或其药学上可接受的盐在鼻腔的滞留时间，增加药物吸收；2、本发明提供的脂质体凝胶剂鼻腔用药，可提高药物在中枢的量，起效快、副作用小；3、本发明提供的脂质体凝胶剂中所含有的游离药物可产生速效；4、本发明提供的凝胶剂使用方便。下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分比和份数按重量计。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。制备实施例1一13制备方法将大豆卵磷脂，胆固醇用乙醚溶解后，加入适量的盐酸曲马多溶液(50-500mg/ml)，超声使其形成均匀的W/0型乳液，减压旋转蒸发形成胶态后，加入一定量磷酸缓冲液使其水化，再继续旋转蒸发除去残留有机溶剂，而后与含药凝胶(250-500mg/ml)混合均匀，分装于白色医用塑瓶中，装上鼻用凝胶泵，即得盐酸曲马多鼻用脂质体凝胶。凝胶增加制剂黏度能减少药物从鼻腔清除，脂质体可促进药物的鼻腔吸收，从而提高生物利用度。实施例1按以下配比制备曲马多鼻用脂质刹盐酸曲马多12.50g大豆卵磷脂6.00g胆固醇2哉磷酸缓冲液30.00ml羟丙甲基纤维素0.25g水适量至50.00ml实施例2按以下配比制备曲马多鼻用脂质体凝胶:盐酸曲马多12.50g大豆卵磷脂6.43g胆固醇2.57g10<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>实施例3按以下配比制备盐酸曲马多鼻用脂质体凝胶<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>实施例4按以下配比制备盐酸曲马多鼻用脂质体凝胶<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>实施例5按以下配比制备盐酸曲马多鼻用脂质体凝胶<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>实施例6按以下配比制备盐酸曲马多鼻用脂质体凝胶<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>实施例7按以下配比制备盐酸曲马多鼻用脂质体凝胶:<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>实施例8按以下配比制备盐酸曲马多鼻用月旨质体凝胶<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>纾烽吀缂撳啿娑杞讳笝鐢插熀绾ょ淮绱姘30.00ml0.59閫傞噺50.00ml瀹炴柦渚2鎸変互涓嬮厤姣斿埗澶囩洂閰告洸椹榧荤敤鑴傝川浣撳嚌鑳讹細鐩愰吀鏇查┈澶澶ц眴鍗电７鑴鑳嗗浐閱纾烽吀缂撳啿娑杞讳笝鐢插熀绾ょ淮绱姘2.5090.3390.17930.00ml10.009閫傞噺50.00ml瀹炴柦渚3'J宸ュ伐宸涓€锝濄€併€2涓€鍙簡涓€鍕轰箼鐩愰吀鏇查┈澶澶ц眴鍗电７鑴鑳嗗浐閱纾烽吀缂撳啿娑杞讳笝鐢插熀绾ょ淮绱姘30.00ml绔哄潬閫傞噺50.00ml鍒跺瀹炴柦渚4涓€19鍒跺鏂规硶锛氬皢澶ц眴鍗电７鑴傦紝鑳嗗浐閱囩敤涔欓啔婧惰В鍚庯紝鍔犲叆閫傞噺鐨勭洂閰告洸椹婧舵恫锛岃秴澹颁娇鍏跺舰鎴愬潎鍖€鐨刉/O鍨嬩钩娑诧紝鍑忓帇鏃嬭浆钂稿彂褰㈡垚鑳舵€佸悗锛屽姞鍏ヤ竴瀹氶噺纾烽吀缂撳啿娑蹭娇鍏舵按鍖栵紝鍐嶇户缁棆杞捀鍙戦櫎鍘绘畫鐣欐湁鏈烘憾鍓傦紝鑰屽悗涓庡嚌鑳跺熀璐ㄦ贩鍚堝潎鍖€锛屽垎瑁呬簬鐧借壊鍖荤敤濉戠摱涓紝瑁呬笂榧荤敤鍑濊兌娉碉紝鍗冲緱鐩愰吀鏇查┈澶氶蓟鐢ㄨ剛璐ㄤ綋鍑濊兌銆鍑濊兌澧炲姞鍒跺墏鍕冨害鑳藉噺灏戣嵂鐗╀粠榧昏厰娓呴櫎锛岃剛璐ㄤ綋鍙績杩涜嵂鐗╃殑榧昏厰鍚告敹锛屾彁楂樹簡鐢熺墿鍒╃敤搴︺€瀹炴柦渚4鎸変互涓嬮厤姣斿埗澶囩洂閰告洸椹榧荤敤鑴傝川浣撳嚌鑳讹細鐩愰吀鏇查┈澶澶ц眴鍗电７鑴鑳嗗浐閱纾烽吀缂撳啿娑杞讳笝鐢插熀绾ょ淮绱姘30.00ml0.3鐞閫傞噺50.00ml瀹炴柦渚5鎸変互涓嬮厤姣斿埗澶囩洂閰告洸椹榧荤敤鑴傝川浣撳嚌鑳讹細鐩愰吀鏇查┈澶澶ц眴鍗电７鑴鑳嗗浐閱纾烽吀缂撳啿娑杞讳笝鐢插熀绾ょ淮绱姘2.5095.3692.14930.00ml0.49閫傞噺50.00ml瀹炴柦渚6鎸変互涓嬮厤姣斿埗澶囩洂閰告洸椹榧荤敤鑴傝川浣撳嚌鑳讹細鐩愰吀鏇查┈澶澶ц眴鍗电７鑴鑳嗗浐閱纾烽吀缂撳啿娑杞讳笝鐢插熀绾ょ淮绱2.5030.00ml<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>实施例20镇痛效果评价将实施例1制得的脂质体凝胶用昆明种小鼠进行镇痛效果评价。将50只小鼠随机分为5组，各10只。空白对照组不予处置直接给醋酸溶液。试验组给药剂量均为6.5mg.kg—1，鼻腔给上述脂质体凝胶，灌胃组灌胃给0.5mg'mL-1的药物溶液，静注组静脉给lmg'mL"的药物溶液；鼻腔给药后10分钟、l小时，灌胃和静注分别于给药后1小时和0分钟腹腔注射0.7%醋酸溶液(生理盐水配制)。观察并记录注射醋酸溶液后15min内有无扭体反应出现及产生的扭体反应次数。计算各组的镇痛率，计算公式如下-ffl、ffi，—(对照组平均扭体次数—各组平均扭体次数)丽对照组平均扭体次数x0镇痛率越高表明药物的镇痛效果越佳。结果表明，静注和鼻腔给药组在所取时间点均有镇痛效果(p<0.05)，静注镇痛率为52.59%,鼻腔给药后10分钟和1小时镇痛率为56.08%和48.4%，并且两两间无显著差异(p>0.05);灌胃组无镇痛效果(p>0.05)，镇痛率仅为9.36%。实施例21—38镇痛效果评价用实施例2—19制备的盐酸曲马多鼻用脂质体凝胶重复实施例20，结果类实施例39生物利用度试验及其脑靶向性评价对清醒SD大鼠进行生物利用度试验。试验组(11=6)鼻腔给实施例1制得的鼻用脂质体凝胶剂(5.2mg/kg)，对照组(1!=6)鼻腔、静脉、灌胃给曲马多溶液(5.2mg/kg),得曲马多的血浆药时曲线如图1所示。结果表明，鼻用脂质体凝胶、鼻腔溶液和灌胃溶液的绝对生物利用度分别是97.77%、73.82%和32.36%。对麻醉SD大鼠进行血浆和脑脊液生物利用度试验。试验组(11=6)鼻腔给实施例1制得的鼻用脂质体凝胶剂(5.2mg/kg)，对照组(n-6)鼻腔、静脉、灌胃给曲马多溶液(5.2mg/kg)，得曲马多的血浆和脑脊液药时曲线如图2-3所示。结果表明，鼻用脂质体凝胶的血浆和脑脊液绝对生物利用度分别是84.31%和124.71%。鼻用脂质体凝胶的血浆生物利用度分别是鼻腔和灌胃溶液的1.26倍和7.35倍；脑脊液生物利用度分别是鼻腔和灌胃溶液的1.43倍和12.46倍；釆用耙向效率系数(DTE)和经鼻-脑转运入脑药物百分量(DTP)评价药物的经鼻脑靶向性。公式如下羅,=D7P(%)=xl00%=xl00%结果表明，脂质体凝胶剂鼻腔给药后0.5—4小时的DTE值显著高于灌胃溶液；给药后6小时的DTP值脂质体凝胶(40.38%)较溶液(31.49%)有极显著提高(p<0.01)，表明脂质体凝胶可以增加药物从鼻腔入脑的量。实施例40—57生物利用度试验用实施例2—19制备的盐酸曲马多鼻用脂质体凝胶重复实施例39的试验，结果类似。实施例58鼻纤毛毒性评价采用电镜法考察了生理盐水、去氧胆酸钠和实施例l制得的盐酸曲马多鼻用脂质体凝胶在连续两周的给药情况下，对于大鼠鼻腔黏膜的影响，以评价盐酸曲马多鼻用脂质体凝胶的鼻腔给药安全性。大鼠鼻腔纤毛扫描电镜观察结果见图4-6。由图可见，阴性对照组鼻腔纤毛分布稠密，排列整齐，未见脱落、倒伏、断裂等不正常现象。阳性对照组则损伤明显，纤毛基本全部脱落，只剩纤毛基部，直接暴露出裸露的上皮细胞。盐酸曲马多脂质体凝胶组鼻纤毛基本完好整齐，说明药物和辅料对鼻纤毛无明显毒性；但有部分纤毛粘连，可能是由于辅料残留于动物鼻腔中，未能被有效清除所致。结果表明，盐酸曲马多脂质体凝胶对鼻纤毛无明显毒性。实施例59—76鼻纤毛毒性评价用实施例2—19制备的盐酸曲马多鼻用脂质体凝胶重复实施例58的试验，结果类似。以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。19权利要求1.一种鼻腔用曲马多脂质体凝胶剂，其特征在于，在每1毫升凝胶剂中含有(a)0.05—0.5g曲马多或其药学上可接受的盐；(b)0.01—0.2g脂质，所述的脂质由磷脂和胆固醇构成；(c)1×10-3—0.2g凝胶基质。2.如权利要求1所述的脂质体凝胶剂，其特征在于，在每1毫升凝胶剂中含有:(a)0.1—0.4g曲马多或其药学上可接受的盐；(b)0.02—0.15g脂质，所述的脂质由磷脂和胆固醇构成；(c)2xl(T3—5xlO—2g凝胶基质。3.如权利要求1所述的脂质体凝胶剂，其特征在于，在每1毫升凝胶剂中含有(a)O.15—0.3g曲马多或其药学上可接受的盐；(b)0.05—0.1g脂质，所述的脂质由磷脂和胆固醇构成；(c)5xl0-3—2.5xl0-2g凝胶基质。4.如权利要求l一3任一所述的脂质体凝胶剂，其特征在于，曲马多或其药学上可接受的盐的重量和脂质重量比为1:5—5:1。5.如权利要求4所述的脂质体凝胶剂，其特征在于，所述的脂质中磷脂和胆固醇的重量比为1:1一10:1。6.如权利要求1所述的脂质体凝胶剂，其特征在于，它还含有药学上可接受的辅料，所述的辅料包括pH调节剂。7.如权利要求1所述的脂质体凝胶剂，其特征在于，所述的磷脂选自大豆卵磷脂，蛋黄卵磷脂，二硬脂酰磷脂酰胆碱，磷脂酰丝氨酸，磷脂酸，氢化卵磷脂。8.如权利要求1所述的脂质体凝胶剂，其特征在于，所述的凝胶基质选自下组的一种或多种羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、N-异丙基丙烯酰胺共聚物、醋酸纤维素酞酸酯、结冷胶、海藻酸钠、黄原胶、阿拉伯胶、西黄耆胶、卡拉胶、文莱胶。9.一种如权利要求1所述的脂质体凝胶剂的制备方法，其特征在于，它包括步骤将曲马多或其药学上可接受的盐，脂质和凝胶基质混合得到如权利要求1所述的脂质体凝胶剂，其中每1毫升凝胶剂中含有(a)0.05—0.5g曲马多或其药学上可接受的盐，(b)0.01—0.2g脂质，和(c)lx10—3—0.2g凝胶基质。10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，它包括步骤(1)将溶解有脂质的有机溶剂溶液和曲马多或其药学上可接受的盐混合后超声使其形成均匀的油包水型乳液；(2)蒸发乳液形成胶态后，加入缓冲液使其水化，所述的缓冲液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、或醋酸盐缓冲液；(3)除去残留有机溶剂后加入含或不含药凝胶基质得到如权利要求1所述的脂质体凝胶剂。11.如权利要求9或10任一所述的制备方法，其特征在于，所述的脂质由磷脂和胆固醇构成,其中磷脂和胆固醇的重量比为1:1一10:1。12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述的磷脂选自大豆卵磷脂，蛋黄卵磷脂，二硬脂酰磷脂酰胆碱，磷脂酰丝氨酸，磷脂酸，氢化卵磷脂。13.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，步骤(l)中所述的有机溶剂选自乙醚、二氯甲垸、氯仿中的一种或几种。14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂是乙醚。15.—种如权利要求1所述的脂质体凝胶剂的用途，其特征在于，所述的脂质体凝胶剂可用于制备通过鼻粘膜吸收直接进入脑组织来治疗疼痛的药物。全文摘要本发明提供了一种曲马多的鼻用脂质体凝胶剂，它含有包封药物的脂质体；含药凝胶或凝胶基质；和药学上可接受的辅料。本发明提供的曲马多鼻用脂质体凝胶剂能够提高药物在中枢神经系统中的量，快速起效、持续时间长、毒性小，而且使用方便。文档编号A61K9/00GK101467956SQ20071017289公开日2009年7月1日申请日期2007年12月25日优先权日2007年12月25日发明者雁赵,涛陶申请人:上海医药工业研究院