专利名称：：一种零级给药口服控释片剂及其制备方法
技术领域：
：本发明属于医用药物制剂及制备领域，特别涉及一种零级给药控释口服片剂及其制备方法。技术背景由麻省理工学院Sachs等(USpatent,NO.5204055，1993)人首先提出的三维打印(ThreeDimensionalPrint,3DP)成形技术依据"逐层打印，层层叠加"的概念来制备具有特殊外型或复杂内部结构的物体。该技术以粉末为材料、加工过程非常灵活、成形速度快、运行费用低且可靠性高，是快速成形行业中最有生命力的新技术之一。该技术的关键设备——三维打印机一般由计算机终端、粉末处理控释片剂(包括粉末喂料、铺层及回收)、喷头与粘接剂供给装置、精密平台及移动装置组成。3DP成形技术具有传统制造业上从未有过的高度加工灵活性，无须传统粉末加工成型中的各种工具，不受任何几何形状的限制。由于喷涂的位置、喷涂次数、喷涂速度都可以随意控制；不同的材料可以通过不同喷头喷涂；喷涂物质可以是溶液、悬浮液、乳液及熔融物质等，因此3DP成形技术可以很容易地控制局部材料组成、微观结构及表面特性。同时由于将众多传统加工过程统一为在一台机器上进行不断重复粘结这样一个过程，易于设计研究，向工业生产转化过程中不存在规模化的问题，能节约大量时间和资金，真正的体现快速成形技术的优势。与其他快速成形技术相比，3DP成形技术有其独特优势与激光选择性烧结相比，设备制造成本和工艺运行成本都要低很多；与熔融沉积相比，可以在常温下操作，运行更方便可靠；釆用喷射粘结的方式避免了采用激光或加热熔融的方式，不会影响活性成分的活性。正因如此，三维打印成形技术从出现那一刻起，便在药剂学领域开始了各种各样的应用研究。如Wu等[J.controlRelease,1996，40(1):77—87]首先以染料为模型药物，采用3DP成形技术进行了控释给药控释片剂的初步应用研究；随后，Katsta[J.controlRelease,2000(66):1-9]和Rowe[JcontrolRelease,2000(66):11-17]等用采用常规药用辅料，通过3DP技术制备了多种控释性能的口服给药控释片剂；W02000/29202则公开了一种通过3DP成形技术制备的口含速溶崩释片；US2003/0198677A1公开了一种利用3DP成形技术制备的零级缓控释给药控释片剂；余等[JPharmSci，2007(96):2446-2456]采用3DP成形技术制备了一种通过阻释材料的梯度分布获得零级控释效果的口服给药控释片剂。在目前所有各类相关文献中所采用的药物都是以染料为模型，或者使用小分子合成化学类药物为研究对象。在新型剂型设计与构建上，一般为药丸、口服缓控释给药控释片剂和植入给药控释片剂。对于如何发挥3DP的技术优势，通过结构和局部活性成分的差异获得所需要的控释特征，则明显研究开发不够。本专利设计制备一种具有两端阻释层结构、中间区域在不同直径环面上具有相同载药量的零级给药控释片剂，国内外目前未见相关报道。
发明内容本发明所要解决的技术问题是提供一种零级给药口服控释片剂及其制备方法，该口服控释片剂药物成分按梯度特征分布，释药速率恒定。其制备简单、自动化程度高、重现性好。本发明的一种零级给药口服控释片剂为圆柱型片剂，包括以高分子控释聚合物为骨架，顶面和底面由不溶于水的聚合物粘结形成，中间层为以低黏度水溶性聚合物为骨架的混合粉末。所述顶面和底面的聚合物为羟丙基甲基纤维素、尤特奇、醋酸乙烯纤维素、乙基纤维素、聚醋酸乙烯、聚乳酸、聚乙交酯、及聚丙交乙交酯、聚e-己内酯或低粘度乙基纤维素，尤其适合的为低粘度乙基纤维素。所述的08%低粘度乙基纤维素的乙醇水溶液粘结成形，乙醇水溶液中乙醇含量为60100%(v/v)。作为优选方案，所述的乙基纤维素乙醇水溶液为4%(w/v)4cpS，乙醇水溶液中乙醇含量为W%(w/v)。所述的中间层的空白无药黏结剂为聚乙烯吡咤烷酮的乙醇水溶液，聚乙烯吡咤烷酮含量为010Q/o(w/v),乙醇水溶液中乙醇含量为6095%，中间层的载药黏结剂药物含量为520%(w/v)。作为优选方案，上述的聚乙烯吡姥垸酮含量为5X(w/v)，乙醇水溶液中乙醇含量为75%，中间层的载药黏结剂药物含量为10%(w/v)。所述的药物为水不溶或水难溶的、体内半衰期短的药物。如双氯芬酸钠、对乙酰基氨基酚、萘普生、阿昔洛韦、布洛芬、酮洛芬等。所述的圆柱型片剂外环面上仅有小部分区域载有药物；在中间的环面上，约有一半的区域载有药物；在内部和中心环面上，大部分甚至全部环面上载有药物。一种零级给药口服控释片剂的制备方法，包括下列步骤(1)控释片剂的粉末喂料装置先将固体粉末输送到平台上，铺棒滚压铺层；(2)由三维打印系统上喷头在X-Y平面的快慢双轨上运行，在顶面、底面、中间层面有选择性地在不同的区域喷涂粘结剂，将粉末粘结在一起，形成二维层状片；(3)在Z轴上由活塞带动粉末床整体下降粉末铺层厚度的高度，进行新的一层粉末铺层和粘结打印，返回步骤(1)，直到所加工三维物品喷涂成形完成。上述的步骤(2)中的有选择性地在不同的区域喷涂粘结剂为在中间载药区，完全喷涂含药黏结剂，在阻释面与中间层面之间层面上，部分喷涂含药黏结剂，部分喷涂空白无药黏结剂成形。形成阻释面的粉末的粘结成形是通过喷涂与其相应的乙醇、丙酮溶剂作为粘结剂；或在溶剂中溶解一定量的对应粉末配成溶液作为粘结剂。通过"逐层打印，层层叠加"进行制备，不同层面可以铺以不同性质的粉末构成纵向层间差异；每一层面上，通过不同的区域粘结剂不同、喷涂位置、喷涂速度、喷涂次数不同而构成横向区域差异，二者相结合即可制备有阻释面的具有特殊药物分布特征的零级给药控释片剂。本发明提供三维打印成形技术制备药物梯度给药装置的控释片剂工艺参数确定及优化方案。通过"滴试验"(将粘结剂在三维打印控释片剂之外滴到对应的粉末上)、条带试验(用三维打印控释片剂在对应粉末床上喷涂线及条带)等，观察并比较粘结效果、粘结干燥速度、粘结后变形与收縮，粘结条带中缺陷数、条带强度等情况，确定优化滴间距，线间距，层间隔时间等成形制备工艺参数。本发明适用于不溶或难溶的，剂量要求不大的药物，药物一般以溶蚀机制释放。混合粉末中选用的羟丙基甲基纤维素为底粘度系列，如HPMCE50，HPMCEIOO，HPMCE15等。有益效果本发明利用其所具有的能够从微观上调控局部药物组成差异的能力，制备一种具有特殊药物分布特征的零级口服控释给药控释片剂。由于药物通过表层逐层溶蚀释放，能维持相对恒定的释药速率。该发明工艺制备过程简单、自动化程度高、药物释放重现性好。图l三维打印技术工艺过程示意图图2给药控释片剂构造图图3滴试验的三维视频4线试验的环境扫描电镜5双氯芬酸钠的体外药物累积释放图具体实施方式下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。表l给药控释片剂中间载药区的打印喷涂成形参数<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>实施例l:铺层粉末及粘结剂的调配将5cps的乙基纤维素过200目筛，取粒径小于74wm的粉末用于顶面和底面铺层；称取5cps乙基纤维素粉末4克，溶于100mL9(^的乙醇水溶液中，配制成顶面和底面粉末成形粘结剂。中间混合粉末的原料组成及含量(按重量百分比)如下羟丙基甲基纤维素HPMCE5035份乳糖54份聚乙烯吡咤烷酮K3010份胶体二氧化硅1份称取聚乙烯吡姥垸酮K30粉末5克溶于100mL75%的乙醇水溶液中，配制成中间区无药粘结剂；称取双氯芬酸钠粉末12克，溶于100mL75%的乙醇水溶液中，实施例2:确定三维打印成形参数顶面和底面喷涂成形参数层间隔时间3min粉末铺层厚度200喷涂速率[喷涂液滴量(液滴数量X液滴大小)X喷涂频率]0.4nLX12kz喷涂次数3遍中间载药区完全喷涂药物层面的喷涂成形参数-层间隔时间2min粉末铺层厚度200wm喷涂速率(喷涂液滴量X喷涂频率)0.4nLX12kz喷涂次数2遍中间载药区部分喷涂含药粘结剂、部分喷涂无药粘结剂层面的喷涂成形参数层间隔时间4min粉末铺层厚度200;/m喷涂速率(喷涂液滴量X喷涂频率)0.4nLX12kz喷涂次数(含药粘结剂与部分无药粘结剂)各2遍实施例3:喷涂滴间距优化在厚度200wm的中间混合粉末上进行不同滴间距的打印喷涂试验，粘结效果及打印液的粉末间迁徙蔓延情况通过三维视频显微控释片剂进行观察、比较，优化选择最合适的滴间距。如图3所示，当滴间距为50;/in，可以看出有较好的粘结效果，液滴的大小为40允许粘结剂有10wm迁徙蔓延更有利于药物与粘结效果的均匀化。白色丝状物质为未完全溶解的羟丙基甲基纤维素。实施例4:喷涂线间距优化在滴间距为50^m条件下，在厚度200/zm的中间混合粉末上进行不同线间距的打印喷涂试验，粘结效果通过扫描电镜进行观察、比较，优化选择最合适的线间距。如图4所示，当线间距为120;/m时，可以看出有较好的粘结效果，两条打印喷涂粘结线之间的粉末基本消失，进一步减小线间距将导致粘结剂的迁徙蔓延现象加重；若增大线间距将降低粉末粘结效果，给药控释片剂机械性能变差。实施例5:具有特殊药物分布特征的给药控释片剂由计算机终端输出指令直接控制运行制备。先铺一层厚度200wm乙基纤维素粉末,喷涂3遍4%乙基纤维素的90%乙醇水溶液作为粘结剂成形，为片剂的底面，随后活塞杆带动工作台的粉末床整体下降，准备新一层铺粉。中间层则为混合粉末，铺层厚度200;/m，按表1所示的成形参数进行打印。随后，再铺一层厚度200//m乙基纤维素粉末，喷涂3遍4%乙基纤维素的90%乙醇水溶液作为粘结剂成形，为片剂的顶面。最后对所得药片进行干燥、除粉即得。实施例6:给药控释片剂体外释药实验采用《中国药典》2000版附录xC溶出度测定法第二法转篮法进行释放度试验，释放条件转速(IOO士I)卬m，温度(37.5±0.1)°C，释放介质为pH6.8的磷酸盐缓冲溶液。累积释放曲线如图5所示，结果表明94.7%药物在10小时内按零级释放，线性回归系数r为0.982。权利要求1.一种零级给药口服控释片剂为圆柱型片剂，包括以高分子控释聚合物为骨架，顶面和底面由不溶于水的聚合物粘结形成，中间层以低黏度水溶性聚合物为骨架的无药或载药混合粉末。2.根据权利要求1所述的一种零级给药口服控释片剂，其特征在于，所述顶面和底面的聚合物为羟丙基甲基纤维素、尤特奇、醋酸乙烯纤维素、乙基纤维素、聚醋酸乙烯、聚乳酸、聚乙交酯、及聚丙交乙交酯、聚e-己内酯或低粘度乙基纤维素。3.根据权利要求1或2所述的一种零级给药口服控释片剂，其特征在于，所述聚合物粘结为08%低粘度乙基纤维素的乙醇水溶液粘结成形，乙醇水溶液中乙醇含量为60100%(v/v)。4.根据权利要求3所述的一种零级给药口服控释片剂，其特征在于，所述的乙基纤维素乙醇水溶液为4%(w/v)4cps，乙醇水溶液中乙醇含量为90%(w/v)。5.根据权利要求1所述的一种零级给药口服控释片剂，其特征在于，所述的中间层空白无药黏结剂为010%(w/v)聚乙烯吡姥垸酮的乙醇水溶液，乙醇水溶液中乙醇含量为6095%，所述中间层的载药黏结剂药物含量为520%(w/v)。6.根据权利要求5所述的一种零级给药口服控释片剂，其特征在于，所述中间层空白无药黏结剂为5X(w/v)聚乙烯吡咤烷酮含量为，乙醇水溶液中乙醇含量为75%，所述的中间层的载药黏结剂药物含量为10%(w/v)。7.根据权利要求1或5所述的一种零级给药口服控释片剂，其特征在于，所述的药物为双氯芬酸钠、对乙酰基氨基酚、萘普生、阿昔洛韦、布洛芬或酮洛芬。8.根据权利要求1所述的一种零级给药口服控释片剂，其特征在于，所述的圆柱型片剂外环面上仅有小部分区域载有药物；在中间的环面上有一半的区域载有药物；在内部和中心环面上，大部分甚至全部环面上载有药物。9.一种零级给药口服控释片剂的制备方法，包括下列步骤(1)控释片剂的粉末喂料装置先将固体粉末输送到平台上，铺棒滚压铺层；(2)由三维打印系统上喷头在X-Y平面的快慢双轨上运行，在顶面、底面、中间层面有选择性地在不同的区域喷涂粘结剂，将粉末粘结在一起，形成二维层状片；(3)在Z轴上由活塞带动粉末床整体下降粉末铺层厚度的高度，进行新的一层粉末铺层和粘结打印，返回步骤(1)，直到所加工三维物品喷涂成形完成。10.根据权利要求9所述的一种零级给药口服控释片剂的制备方法，其特征在于，所述的步骤(2)中喷涂粘结剂为在中间载药区，完全喷涂含药黏结剂，在阻释面与中间层面之间层面上，部分喷涂含药黏结剂，部分喷涂空白无药黏结剂成形。11.根据权利要求9所述的一种零级给药口服控释片剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的顶面和底面喷涂三维打印成形参数层间隔时间3min、粉末铺层厚度200wm、喷涂速率0.4nLX12kz、喷涂次数3遍。12.根据权利要求10所述的一种零级给药口服控释片剂的制备方法，其特征在于，所述的中间完全喷涂药物三维打印成形参数层间隔时间2min、粉末铺层厚度200wm、喷涂速率0.4nLX12kz、喷涂次数2遍。13.根据权利要求10所述的一种零级给药口服控释片剂的制备方法，其特征在于，所述的部分喷涂含药或空白无药黏结剂三维打印成形参数层间隔时间4min、粉末铺层厚度200wm、喷涂速率0.4nLX12kz、喷涂次数2遍。全文摘要本发明涉及一种零级给药口服控释片剂及其制备方法。圆柱型片剂的顶面和底面由聚合物辅料即阻释材料粘结形成，中间载药区通过喷涂载药打印液进行黏结成形。用乙基纤维素封住轴向两面，使药物从径向二维释放；通过在选择性区域喷涂含有药物的打印液，获得在不同的直径环面上具有同量药物的分布特征，其他区域通过喷涂不含药物的打印液粘结成形。该工艺简单、自动化程度高、药物释放重现性好。文档编号A61K31/196GK101244045SQ20071017274公开日2008年8月20日申请日期2007年12月21日优先权日2007年12月21日发明者余灯广,朱利民,申夏夏申请人:东华大学