脂质凝胶药物制剂及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明涉及脂质凝胶药物制剂及其制备方法和用途。本发明的脂质凝胶药物制剂包含PEG化的磷脂、非PEG化的磷脂、治疗有效量的活性物质和溶剂，所述溶剂中含有水或生理性的水性介质。其制备方法包括如下步骤：i.配制活性物质溶液；ii.将上述活性物质溶液与处方量的PEG化的磷脂、非PEG化的磷脂、溶剂和/或其他药学上可接受的辅料混合；iii.将步骤ii得到的溶液加热混合，充分溶胀。本发明还包括所述脂质凝胶在制备缓释载药系统中的应用。该制剂最大载药量高、适合大规模生产、制备方法简便、毒性低、缓释效果明显。
【专利说明】脂质凝胶药物制剂及其制备方法和用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及脂质凝胶药物制剂及其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002]囊泡型磷脂凝胶(vesicular phospholipid gels,VPG)是一种半固体的磷脂分散系。形态上类似囊泡，而又区别于传统意义上的脂质体凝胶和普通脂质体室结构。由于形成了独特的三维网状立体结构，VPG可以作为药物的“贮库”，从而控制药物释放。增大的磷脂稠度使相邻囊泡间的间隔缩小，最终结果是封闭囊泡内和囊泡间含有一定体积的水相，适合于装载水溶性、脂溶性以及两亲性药物。尤其对水溶性药物而言，囊泡内外近乎相等的水相体积不仅使其包封率提高，而且内外药物浓度趋于一致，一定程度上减弱了梯度造成的药物渗漏等对稳定性的影响，为其开拓了前瞻性的应用前景。但常规VPG磷脂使用量大，成本很高。
[0003]PEG (聚乙二醇)是常用的药用辅料，1990年Blume等研制出PEGs脂质体，该脂质体表面含聚乙二醇(二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺衍生物(PEG-DSPE) )。PEG-DSPE是两亲的线型聚合物，它们在脂质体表面交错覆盖成致密的构象云，形成较厚的立体位阻层，阻碍了MPS的作用(因此又称为立体稳定脂质体)。而且PEG-DSPE有很长的极性基团，增强脂质体的溶剂化作用，有效阻止其表面的调理作用，降低MPS对脂质体的亲和力。
[0004]局部麻醉药，是一类能在用药局部可逆性`的阻断感觉神经冲动发生与传递的药品，简称“局麻药”。在保持意识清醒的情况下，可逆的引起局部组织痛觉消失。一般的，局麻药的作用局限于给药部位并随药物从给药部位扩散而迅速消失。
[0005]最早应用的局麻药是从南美洲古柯树叶中提出的生物碱可卡因(cocaine)，但由于吸收后毒性大，使用受到限制。1904年根据可卡因的化学结构特点，人工合成了低毒性的普鲁卡因(procaine)后,使用范围不断扩大。1943年合成的利多卡因(Iidocaine)则是酰胺类局麻药的典型。根据化学结构类型，可将局部麻醉药分为:对氨基苯甲酸酯类(普鲁卡因、苯佐卡因)、酰胺类(利多卡因、布比卡因、左旋布比卡因、罗哌卡因、甲哌卡因、依替杜卡因、丙胺卡因等)、氨基醚类及氨基酮类(达克罗宁)等。
[0006]一般来说，局麻药的浓度和给药部位决定神经阻滞的性质和范围。但是该类药物体内生物半衰期短，加之其扩张外周血管作用，使得一次性给药局部麻醉持续时间短。目前在临床上局部麻醉需小剂量频繁给药以维持有效治疗浓度。剂量较大时，有效治疗浓度的维持时间长，但最大血药浓度Cmax超出治疗窗，导致副反应。
[0007]开发长效制剂，可在较长时间内维持药物的有效治疗浓度，大大降低副作用的发生，使病人免受多次给药的痛苦，提高患者顺应性，降低成本。
[0008]布比卡因多囊脂质体是Pacira公司结合其拥有的储库泡沫(DepoFoam)技术开发的制剂，商品名Exparel。2011年10月31日，Exparel已获美国FDA批准上市，含药浓度13mg/ml，硬膜外注射或局部注射，可产生长达72h的镇痛效果，常见的不良反应(发生率>10%)为恶心、便秘和呕吐。但是多囊脂质体工艺复杂，难以控制产品批与批之间的均一性。[0009]专利CN200580025364.4公开了一种可注射的非脂质体组合物，不加入其它凝胶高分子的情况下，实施例中磷脂组分占总质量大于或等于30%(W/W)，磷脂使用量大，而且实施例6中盐酸布比卡因的载药量仅有2%(W/W)。
[0010]HE Warriner 等人在 Science 16February 1996:Vol.271ηο.5251ρρ.969-973 中报道了加入了 PEG-DMPE的凝胶，体系粘度随着水含量的增加而增加，但是其处于凝胶态时最大的水量也仅为90%，未担载药物而且含有助溶剂戊醇。文中虽然有提及不含助溶剂也能制备出脂质凝胶，但是并没有进行试验，仅仅是一种推测，而且相应的专利(W09835828A1)也论述了助溶剂的重要性，而助溶剂在本方案中恰恰是不能使用的，尤其是在担载水溶性药物时，会造成产品的分层，可见本技术方案克服了现有技术的固有偏见，而且分层现象也说明本方案跟该现有技术有本质的区别。
【发明内容】
[0011]本发明所要解决的技术问题在于提供一种磷脂凝胶药物制剂，该制剂最大载药量高、有较好的缓释效果。
[0012]本发明所要解决的又一个技术问题在于提供一种磷脂凝胶药物制剂，该制剂所需总磷脂含量低，能有效的降低成本。
[0013]本发明所要解决的再一个技术问题在于提供一种磷脂凝胶药物制剂，该制剂可以不含有机溶剂和油脂，毒性低，制备简单。
[0014]本发明所要解决的再一个技术问题在于提供一种磷脂凝胶药物制剂，该制剂中可以仅使用磷脂作为凝胶基质，更加安全可靠。
[0015]本发明所要解决的另一个技术问题在于提供一种磷脂凝胶制剂的制备方法，该方法简单、快捷，并能用于工业化生产。
·[0016]本发明所要解决的再一个技术问题在于提供一种凝胶制剂在制备缓释载药系统中的应用。
[0017]为解决上述技术问题，本发明提供了一种脂质凝胶药物制剂，所述脂质凝胶药物制剂包含PEG化的磷脂、非PEG化的磷脂、治疗有效量的活性物质和溶剂；所述溶剂中含有水或生理性的水性介质，优选为所述溶剂为水或生理性的水性介质；更优选为所述生理性的水性介质为氯化钠水溶液、葡萄糖水溶液或缓冲盐水溶液。
[0018]本发明所述的非PEG化的磷脂是指未经PEG修饰的天然或合成磷脂；优选为大豆磷脂、氢化大豆磷脂、蛋黄卵磷脂中的一种或几种，更优选为氢化大豆磷脂。
[0019]本发明所述的PEG化的磷脂是指经PEG修饰的天然或合成磷脂；优选为PEG化的合成磷脂，更优选为PEG化的磷脂酰乙醇胺，特别优选为DMPE-PEG或DSPE-PEG，最优选为DSPE-PEG。
[0020]目前只有DSPE-PEG是较为成熟的商业化产品，其种类主要包括DSPE-PEG2000和DSPE-PEG5000，本发明实施例大多使用了 DSPE-PEG作为PEG化的磷脂，主要是考虑到商业化的方便和成本问题，并不表明从技术上其它种类的PEG化的磷脂不能解决本发明的技术问题。
[0021]通过将PEG化的磷脂加入到非PEG化的磷脂凝胶中制备成载药的脂质凝胶制剂，惊人的发现，即使大幅降低总磷脂的浓度，脂质凝胶也能起到很好的缓释效果，而且因为总磷脂浓度的大幅降低，制剂中不需要加入额外的助溶剂，如有机溶剂，植物油等，而且水或生理性的水性介质的相对比例变高，可以有效的提高水溶性活性物质的最大载量。
[0022]加入了 PEG化的磷脂之后，单独使用较低浓度的总磷脂就可以达到凝胶缓释的粘度，不需要加入其他高分子材料来增加粘度，不需要加入胆固醇等调节粘度，就可以达到缓释效果。
[0023]本发明的一个优选方案中，所述的活性物质是水溶性药物。
[0024]本发明的再一个优选方案中，所述的活性物质为局部麻醉药物，优选为酰胺类局部麻醉药，更优选为布比卡因、左旋布比卡因、罗哌卡因、利多卡因或其可药用的盐，特别优选为布比卡因、左布比卡因或其可药用的盐。本发明的一个优选方案中，所述脂质凝胶药物制剂中以制剂总重量计非PEG化的磷脂的含量为1%_10%W/W，优选为1%-7%W/W，特别优选为l%-5%ff/ffo
[0025]本发明的再一个优选方案中，所述脂质凝胶药物制剂中以制剂总重量计PEG化的磷脂的浓度为0.1%-1%W/W，优选为0.l%-0.7%W/W，特别优选为0.l%-0.5%W/W。
[0026]本发明的又一个优选方案中，所述的磷脂凝胶制剂中非PEG化的磷脂与PEG化的磷脂的重量比为1:1-100:1，优选为5:1-50:1。
[0027]本发明的一个优选方案，所述的脂质凝胶药物制剂中以制剂总重量计活性物质的含量为5%-10%W/W，更优选为8%-10%W/W。
[0028]脂质凝胶药物制剂的最大载药量主要取决于活性物质在凝胶基质中的溶解性，活性物质在凝胶基质中的溶解性越高，脂质凝胶药物制剂的载药量越高。如果活性物质在凝胶基质中的溶解度太低，可能难以达到缓释所需要的载药量，或者需要的脂质凝胶药物制剂的给药量过大，难以达到临床应用的效果。
[0029]一定浓度以上的活性物质的含量，对低脂质浓度情况下的脂质凝胶的形成是必须的，相对低的活性物质的含量，只有提高总脂质浓度，甚至要达到普通VPG的脂质含量才能形成凝胶。
[0030]在实验中惊人的发现，在酰胺类(尤其是布比卡因)作为活性物质加入到凝胶制剂中后，能够大幅的降低形成凝胶所需的非PEG化磷脂以及PEG化的磷脂的使用量。本发明的再一个优选方案，所述脂质凝胶药物制剂中不含有胆固醇。
[0031]本发明的另一个优选方案，所述脂质凝胶药物制剂中不含除非PEG化的磷脂和PEG化的磷脂外的其他高分子凝胶材料。
[0032]当使用水溶性活性物质时，由于水溶性活性物质在水中的溶解性远好于其在有机溶剂和油性溶剂中的溶解度，而且大量的磷脂及其它高分子材料的加入，也会大幅的影响水溶性活性物质的溶解性。
[0033]本发明所述的其他高分子凝胶材料是指PLA、PLGA或PGA。
[0034]本发明的再一个优选方案，所述制剂中不含有戊醇，更优选为不含有机溶剂。
[0035]本发明的又一个优选方案中，所述脂质凝胶药物制剂还含有抗氧剂，优选维生素C、维生素E、盐酸半胱氨酸中的一种或几种。
[0036]在本发明的一个优选方案中，所述脂质凝胶药物制剂由PEG化的磷脂、非PEG化的磷脂、治疗有效量的活性物质和水或生理性的水性介质组成。
[0037]本发明再一个优选实施方案，所述脂质凝胶由0.1%-1%W/W的PEG化的磷脂、1%-10%W/W的非PEG化磷脂、5%-10%W/W的治疗有效量的活性物质和水或生理性的水性介质组成。
[0038]本发明另一个优选实施方案，所述脂质凝胶由0.1%-0.5%ff/ff的PEG化的磷脂、1%-5%W/W的非PEG化磷脂、8%-10%W/W的治疗有效量的活性物质和水或生理性的水性介质组成。
[0039]本发明一个特别优选实施方案，所述脂质凝胶由0.1%-0.5%ff/ff的PEG化的磷脂、1%-5%W/W的非PEG化磷脂、8%-10%W/W的布比卡因或盐酸布比卡因和水或生理性的水性介质组成。
[0040]本发明另一方面提供了一种上述药物制剂的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤:
[0041]L配制活性物质溶液；
[0042]i1.将上述活性物质溶液与PEG化的磷脂、非PEG化的磷脂、溶剂和/或其他药学上可接受的辅料混合；
[0043]ii1.将步骤ii得到的混合溶液加热混合，充分溶胀。
[0044]本发明的另一个优选方案，所述步骤ii是将步骤i中得到的药物溶液加入到处方量的辅料中。
[0045]本发明所述的制备方法中，步骤iii的温度和时间主要与处方的组成、所期望的制备时间和活性物质的稳定性有关，以脂质药物凝胶制剂充分溶胀，并且活性物质能够耐受为指标，根据具体情况选取。
[0046]本发明的又一个优选方案，步骤iii的加热温度为40-80摄氏度，特别优选为加热温度为60-80摄氏度。
[0047]本发明步骤iii所述的混合是指实验室及生产中常用的混合及乳化的方法，优选为磁子搅拌、桨搅拌或者高速剪切。
[0048]本发明的一个优选方案，所述步骤iii溶胀的时间大于等于半小时，优选为大于等于I小时，更优选为大于等于2小时。
[0049]本发明还提供一种脂质凝胶在制备缓释载药系统中的应用，优选为在制备局部麻醉药品缓释制剂中的应用。
[0050]本发明还提供一种脂质凝胶药物制剂在制备用于局部麻醉的药品中的应用。
[0051]本发明利用磷脂形成凝胶基质，将药物活性物质包裹在凝胶骨架中，凝胶吸收体液后逐渐溶胀，药物活性物质逐渐释放出来，能够起到很好的缓释效果。
[0052]在较低的总脂质浓度下(比如，小于10%W/W)，如果不加入活性物质，即使处方中其它组成不变，也不能形成凝胶，而且载药处方按照报道所称加入戊醇之后，不能形成均相体系，所以 Science 16Februaryl996:Vol.271n0.5251pp.969-973 中的报道并不能对本发明起到重要的和必然的启示作用，不能进而破坏本发明的创造性。
[0053]在活性物质(特别是酰胺类局部麻醉药)存在的情况下，PEG化的磷脂能够起到意想不到的，更加明显的效果。
[0054]与现有技术相比，本发明的有益效果为:
[0055]1、本发明含有活性物质的同时含有少量PEG化的磷脂后，惊人的发现即使降低磷脂的总用量，也能在较低的总磷脂用量的情况下， 达到缓释的效果，能有效的降低生产的成本。
[0056]2、本发明可以不使用有机溶剂和其它非水溶剂，污染小，安全性高。
[0057]3、脂质凝胶药物制剂载药量高，缓释效果持续平稳。
[0058]4、本发明使用磷脂作为凝胶物质，安全性高，副作用小。
[0059]5、本发明的制备方法简单、高效，容易放大生产，并能够用于工业化生产。
[0060]如无相反表述，本发明中的缩写具有下表中所示的含义:
[0061]
【权利要求】
1.一种脂质凝胶药物制剂，其特征在于所述的制剂含有PEG化的磷脂、非PEG化的磷月旨、治疗有效量的活性物质和溶剂，所述溶剂中含有水或生理性的水性介质，优选为所述溶剂为水或生理性的水性介质；更优选为所述生理性的水性介质为氯化钠水溶液、葡萄糖水溶液或缓冲盐水溶液；所述的非PEG化的磷脂优选为大豆磷脂、氢化大豆磷脂、蛋黄卵磷脂中的一种或几种，更优选为氢化大豆磷脂；所述的PEG化的磷脂优选为PEG化的合成磷脂，更优选为PEG化的磷脂酰乙醇胺，特别优选为DMPE-PEG或DSPE-PEG，最优选为DSPE-PEG。
2.根据权利要求1所述的脂质凝胶药物制剂，其特征在于所述的活性物质是水溶性药物。
3.根据权利要求1或2所述的脂质凝胶药物制剂，其特征在于所述的活性物质为局部麻醉药物，优选为酰胺类局部麻醉药，更优选为布比卡因、左旋布比卡因、罗哌卡因、利多卡因或其可药用的盐，特别优选为布比卡因、左布比卡因或其可药用的盐。
4.根据权利要求1至3任意一项所述的脂质凝胶药物制剂，其特征在于以制剂总重量计所述非PEG化的磷脂的含量为1%-10% W/W，优选为1% _7%W/W，特别优选为1% _5%W/W。
5.根据权利要求1至4任意一项所述的脂质凝胶药物制剂，以制剂总重量计所述PEG化的磷脂的含量为0.1% -1%W/W，优选为0.1%-07%W/W，特别优选为0.1% -0.5%W/W。
6.根据权利要求1至5任意一项所述的脂质凝胶药物制剂，其特征在于所述非PEG化的磷脂与PEG化的磷脂的重量比为1:1-100:1，优选为5: 1-50: I。
7.根据权利要求1至6任意一项所述的脂质凝胶药物制剂，其特征在于以制剂总重量计所述活性物质的含量为5%-10%W/W，优选为8%-10%W/W。
8.根据权利要求1至7任意一项所述的脂质凝胶药物制剂，其特征在于所述制剂中不含有胆固醇。`
9.根据权利要求1至8任意一项所述的脂质凝胶药物制剂，其特征在于所述制剂中不含有除非PEG化的磷脂和PEG化的磷脂之外的其他高分子凝胶材料。
10.根据权利要求1至9任意一项所述的脂质凝胶药物制剂，其特征在于所述制剂中不含有戊醇，优选为不含有机溶剂。
11.根据权利要求1至10任意一项所述的脂质凝胶药物制剂，其特征在于所述制剂中还含有抗氧剂，优选维生素C、维生素E、盐酸半胱氨酸中的一种或几种。
12.根据权利要求1至11任意一项所述的脂质凝胶药物制剂，其特征在于其所述制剂由PEG化的磷脂、非PEG化的磷脂、治疗有效量的活性物质和水或生理性的水性介质组成。
13.一种制备根据权利要求1至12任意一项所述脂质凝胶药物制剂的方法，其特征在于该方法包括以下步骤: 1.配制活性物质溶液； ?.将上述活性物质溶液与处方量的PEG化的磷脂、非PEG化的磷脂、溶剂和/或其他药学上可接受的辅料混合； ii1.将步骤ii得到的混合溶液加热混合，充分溶胀，加热温度优选为40-80摄氏度，特别优选为60-80摄氏度；混合方式优选为磁子搅拌、桨搅拌或者高速剪切；溶胀时间优选为大于等于半小时，更优选为大于等于I小时，特别优选为大于等于2小时。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于所述步骤ii是将步骤i中所述药物溶液加入到处方量的磷脂中。
15.根据权利要求1至12任意一项所述脂质凝胶药物制剂在制备缓释载药系统中的应用。
16.根据权利要求15所述的应用，其特征在于所述应用是在制备局部麻醉药品缓释制剂中的应用。
17.根据权利要求3所述·的脂质凝胶药物制剂在制备用于局部麻醉的药品中的应用。
【文档编号】A61K9/06GK103705439SQ201210375907
【公开日】2014年4月9日 申请日期:2012年9月28日 优先权日:2012年9月28日
【发明者】仝新勇, 李立民, 董晓卉, 刘玉婵, 郭菲, 赵昊 申请人:上海恒瑞医药有限公司, 江苏恒瑞医药股份有限公司