治疗患心血管病、脑血管病和其它血管病的患者的组合物和方法

专利名称：：治疗患心血管病、脑血管病和其它血管病的患者的组合物和方法
技术领域：
：本发明涉及包括一种或多种选自以下两个不同组中的他汀类(statins)的组合物1)一种或多种亲脂性他汀类和2)—种或多种亲水性他汀类。本发明还涉及使用本发明的组合物治疗患心血管病和其它血管病的患者的方法，所述疾病包括但不限于I型和/或II型糖尿病(DM)，冠状动脉病(CAD)，外周血管病(PVD)，脑血管病，心肌梗塞后(MI后)，脑卒中综合征后(CVA后)，高甘油三酯血症，高胆固醇血症，和腹主动脉瘤(AAA)。
背景技术：
：低密度脂蛋白(LDL)携带胆固醇在血液中循环。LDL-胆固醇的测量值已知是心脏病发作和卒中的风险指征。LDL-胆固醇水平越低，则发病风险越低。通常，LDL-胆固醇的水平比总血液胆固醇是更好的风险量度。表1表示概括的LDL-胆固醇水平范围，和健康个体的目标<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>然而，由NCEP(NationalCholesterolEducationProgram)提出的最新指导指出高风险患者应具有低于70mg/dL的LDL。这些高风险患者倾向于具有一种或多种其它风险因素，诸如例如高血压，他们吸烟，肥胖，有糖尿病，HDL低，斑块量高，或其它因素。可理解的是当本文提及胆固醇水平并且没有明确指出其单位时，其单位是mg/dL。他汀类是通过抑制HMG-CoA还原酶(3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶，一种牵涉胆固醇生物合成的酶)而降低血胆固醇水平的药物。通常，他汀类是多种抑制肝内胆固醇合成和促进LDL-结合受体的产生导致在血浆中循环的LDL水平降低和HDL(高密度脂蛋白，又名"良胆固醇")水平适度升高的药物(例如洛伐他汀和辛伐他汀)中的任一种。在推荐起始剂量下使用单一他汀类倾向于轻微降低LDL-胆固醇水平，但是这种降低通常不太显著(20-40%的平均应答)。他汀类的剂量加倍仅仅导致LDL水平有额外6%到10%的降低。可被公众获得的他汀类包括亲脂性他汀类阿托伐他汀(lipitortm)，辛伐他汀(ZOCORtm)，洛伐他汀(MEVACORtm)，和亲水性他汀类普伐他汀(PRAVACHOLtm)，氟伐他汀(LESCOLTM)和瑞舒伐他汀(CRESTORtm)。还可获得组合疗法，诸如依泽替米贝+辛伐他汀(VYTORINtm)和烟酸+洛伐他汀(ADVIGOR)。目前的治疗标准是持续增加一种他汀类的剂量到最大推荐剂量，从而进一步降低LDL胆固醇水平。然而，这种剂量增加导致LDL胆固醇的降低程度小(6%到可能最大10%)。另外，当摄取更高剂量的他汀类时，副作用发生率无疑加倍(根据每种他汀类和患者的不同而异)。然而，迄今为止，本发明的发明人相信还没有人制备了包括一种或多种选自以下两个不同组中的他汀类的组合物1)一种或多种亲脂性他汀类和2)—种或多种亲水性他汀类。然而，因为还没有获得联合疗法，还未实现治疗患心血管病和其它血管相关疾病的患者以达到目标的方法。
发明内容本发明涉及包括一种或多种选自以下两个不同组中的他汀类的组合物1)一种或多种亲脂性他汀类和2)—种或多种亲水性他汀类。本发明还涉及使用本发明的组合物治疗患心血管病和其它血管相关疾病的患者的方法，所述疾病包括但不限于I型和/或II型糖尿病(DM)，冠状动脉病(CAD),外周血管病(PVD)，心肌梗塞后(MI后)，脑卒中综合征后(CVA后)，高甘油三酯血症，高胆固醇血症，和腹主动脉瘤(AAA)。发明详述本发明涉及包括一种或多种选自以下两个不同组中的他汀类的组合物1)一种或多种亲脂性他汀类和2)—种或多种亲水性他汀类。本发明还涉及使用本发明的组合物治疗患心血管病和其它血管相关疾病的患者的方法，所述疾病包括但不限于I型和/或II型糖尿病(DM)，冠状动脉病(CAD)，外周血管病(PVD)，心肌梗塞后(MI后)，脑卒中综合征后(CVA后)，高甘油三酯血症，高胆固醇血症，和腹主动脉瘤(AAA)。迄今为止，就本发明人所知，还没有人制备出包括一种或多种属于亲脂性类别的他汀类和一种或多种属于亲水性类别的他汀类的组合物，属于亲脂性类别的他汀类为诸如阿托伐他汀(LIPITORTM),辛伐他汀(ZOCORtm)，和洛伐他汀(MEVACORtm)，属于亲水性类别的他汀类为诸如普伐他汀(PRAVACHOLTM)，氟伐他汀(LESCOLTM)，和瑞舒伐他汀(CRESTORtm)。尽管这些他汀类被美国FDA批准使用，但是很清楚本发明包括目前尚未被批准使用的他汀类。作为上述他汀类化合物的变体的亲脂性他汀类和亲水性他汀类的组合物和使用方法也被涵盖并因此属于本发明的范围。上述他汀类化合物的变体包括其中将甲基或亚甲基分别转化为高级烷基或亚垸基的变体。例如，可将甲基转化为乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，或叔丁基。同样地，可将亚甲基连接基转化为亚乙基连接基，亚丙基连接基或亚丁基连接基(其中在所述连接基中的任何或所有的氢可被甲基置换)。另外，可将氢转化为甲基。变体还包括用任何的可药用盐替代酸性质子。这些可药用的盐可参见，例如，Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,20thedition,ed.AlfonsoR.Gennaro,Baltimore,MD:LippincottWilliams&Wilkins,2000，其全文并入本文作为参考。其它变体包括将任何卤素转化为任何的其它卤素(例如，可将F原子转化为Cl原子，Br原子或I原子)。因此，本发明涉及组合物和使用上述组合物治疗患心血管病和其它血管相关疾病的患者的方法。本发明还允许附加一种或多种辅助剂，包括但不限于其它降脂药物和相关药物如依泽替米贝(ZETIA)，烟酸，吡格列酮(ACTOS)(如果用于DM)，卡维地洛(COREG)(如果用于患HTN(高血压性)/CHF(充血性心力衰竭)/心肌梗塞后的患者)，禾P/或小剂量的贝特类。其它的可附加到本发明组合物中的组分包括例如胆固醇转移酶抑制剂，植物甾醇类和orphytostanols，美伐他汀(康百汀(compactin))，co3脂肪酸，和其它试剂。关于这些试剂和与这些和其它作为抑制剂的试剂有关的其它公开参见Brown,M.S.和Goldstein,J.L.(1993)，ThePharmacologicalBasisofTherapeutics(8-sup.thEd.)Gilman,A.G.等人编，McGraw-Hill/NewYork,第874-896页，其全文并入本文作为参考。临床结果本发明的方案被开发用于由于威胁生命和/或肢体的血管事件(MI，CVA，肢体/部分肢体缺损，大动脉切开/破裂，肾梗塞形成等)，诸如I型和/或II型DM,CAD，PVD，MI后，CVA后，高甘油三酯血症，高胆固醇血症，AAA等而具有高风险的患者。使用本发明的组合物对患者进行治疗导致在顺从的患者中在约11到12个月内所述患者的症状改善和健康改善，包括但不限于绞痛、DOE(运动性呼吸困难)、PVD征候/症状、骨关节炎、勃起机能障碍的消除/减轻，肝功能试验(LFTs)/应激试验正常，幸福感增进/没有事件(MI/CVA/受到威胁的肢体)。通常，具有极高风险的血管患者的LDL胆固醇水平为200mg/dL或更高(见上表l)，并且当单一的他汀类与任何辅助剂、佐剂或其它代谢物联合使用时不能使它们恢复到所需水平。然而，例如小剂量的辛伐他汀(20mg)+普伐他汀(40mg)可以降低患者的LDL胆固醇水平到治疗目标((血管疾病的征候/症状/风险的消除/减轻)。在一种情况中，患者的LDL胆固醇水平降低达到几乎为0(—名患者在2个月内的水平计算值为-2mg/dL)而没有任何其它诉怨。当至少一种或多种亲脂性他汀类与一种或多种亲水性他汀类联合使用时，得到的结果是LDL胆固醇的降低作用至少是加合作用，并且在很多情况下是使LDL胆固醇水平降到更低的协同作用(大于加合作用)。例如，在一种情况下，通过给用辛伐他汀/普伐他汀组合物，在第一天摄取一个剂量的患者在不到一天的时期内使其LDL从201(3个月之前测得，但是没有给用降胆固醇的药物疗法，并且目前的药物/重量/饮食没有发生改变)降低到118(该患者被指导保持他汀类直到次日早晨可再检查基线胆固醇板块，但是该患者忘记并在那天晚上服用该药物)。HDL水平仍然保持变化不大，甘油三酯上升约20点(这被认为是暂时性作用)。从其它患者的结果可知，相信脂质曲线会在一个月内改善更大。当附加辅助剂如小剂量烟酸(500mg)和/或依泽替米贝10mg等时，降LDL作用也被放大。一般认为DM/CAD患者的目标是LDL胆固醇水平低于70mg/dL(NationalCholesterolEducationProgramInterimReportGuidelines)。当实现LDL胆固醇水平为约70mg/dL时，每次IVUS(血管内超声)研究表明斑块稳定(不继续减小腔直径)，但是仍有部分闭塞(IVUS的导管设计不允许测量完全闭塞的血管)。在30到40mg/dL的LDL胆固醇水平和正常范围内的HDL下，斑块迅速消退(这是主观标准，其可见于临床和成象研究中)。患者对一种他汀类具有不良反应(过敏/实验室异常/药物与(药物/草药/食物)的互相作用等)并非意谓着他们对所有的他汀类都有不良反应。如果可以的话，很少剂量的他汀类仍具有显著作用。极小量的瑞舒伐他汀(2.5mg/周到5mg/天)与亲脂性他汀类组合诸如辛伐他汀/阿托伐他汀/依泽替米贝组合的联合使用，导致患者的显著改善(在实验室、临床和主观方面可见)。约半数的极高风险血管患者通常基于具有最初LDL胆固醇水平的患者的病史和统计学可能性在当年可发生其它的MI/CVA/血管事件。然而，那些几乎遵照双重他汀类治疗的患者甚至没有发生一种事件。另外，那些顺从的患者似乎具有比患者的常规/最初水平优异的肝功能试验。在其它情况下，"毫无生气的足(sleepyfeet)"的患者现在"精神焕发(wakingup)"，并且具有目前可感知到的蹬车冲动(仅仅在治疗一个月后)。多名患者还报导了步行距离的显著增加(患者最初可以行走20-200英尺，但是治疗后目前可以行走1/4-3英里)。方案通常，患者将从小剂量的一种他汀类开始，然后将剂量逐渐增加(titrate)直到最大剂量的一半(逐渐是指患者从最低剂量开始，并基于患者的LFTs低于3X正常水平，LDL胆固醇水平未达标，在每种疾病状态下征候、症状或评价血管功能的评价没有积极改变，按月增加剂量)。此时，应当对患者进行评价，看看是否LDL胆固醇水平接近目标。如果患者接近目标，应当给予辅助剂，看看是否可进一步降低LDL胆固醇水平。如果患者在逐渐增加直到最大剂量的一半之后患者没有接近LDL胆固醇目标，则应当降低最初他汀类的剂量，并且应当向方案中附加来自另一类别的小剂量的第二他汀类(即，如果最初他汀类是亲水性他汀类，则第二他汀类应该是亲脂性他汀类；反之亦然)。如果服用来自另一类别的他汀类(即第二他汀类)仍未达到LDL胆固醇水平目标，则第二他汀类水平应当逐渐增加直到最大剂量的一半。如果在逐渐增加第二他汀类之前或之后患者接近或处在LDL胆固醇水平目标下，则可附加辅助剂以进一步降低LDL胆固醇水平。不仅发现了使用亲脂性他汀类和亲水性他汀类具有协同作用，而且还发现辅助剂与该组合物联合使用导致这些辅助剂的作用得以增强。例如，使用包括每天10毫克的依泽替米贝(20-25%)和/或每天500毫克的烟酸(HDL升高至少10%)中的任一种的剂量与他汀类的组合物，导致在不使用组合手段(即，具有包括亲脂性他汀类和亲水性他汀类的组合物)时所不能见到的作用。如果患者存在显著的高甘油三酯血症(这通常是指甘油三酯水平(TRIG)大于约400mg/dL)，该患者将首先进行治疗以降低甘油三酯水平，使得可以获得准确的HDL和LDL水平。一旦甘油三酯水平低于约200(并且如果所述患者处在高风险类别中)，则应当启动如上所述的他汀类治疗以降低LDL胆固醇水平到30到40的范围(所述益处的生理水平和通常水平)。如果在非饮酒患者中HDL胆固醇水平〉59，上述益处可以发生，LDL胆固醇水平处在60多的范围。如果TRIG水平大于1000，则患者应该使用胆汁结合剂和他汀类同时开始治疗。基于患者的病史，患者目前摄取的药物和任何可能的他汀类反应和/或过敏史将决定使用那种他汀类起始治疗。例如，如果患者对亲脂性他汀类(诸如阿托伐他汀或辛伐他汀)有反应，这并不表明他们会对亲水性他汀类(诸如普伐他汀和/或瑞舒伐他汀)具有不良反应，反之亦然。大多数的他汀类的不良反应倾向于在更高/最高剂量下发生。因此，本发明的倾向于使用低得多的剂量的方案可能更有效。因此，在一个实施方案中，要使用的方案是逐渐增加所选他汀类到最大剂量，其不超过厂商推荐的最大剂量的一半(如果患者具有大量药物负荷，基于肝脏处理负荷和最低的副作用发生率，普伐他汀是用于启动治疗的优选的他汀类)。如果LDL胆固醇水平高于200，则瑞舒伐他汀通常是最好的用于最初降低幅度较大的他汀类。如果患者接近目标LDL胆固醇水平(距离在30点内)，则可适当地附加和/或代替使用辅助剂，诸如依泽替米贝，烟酸，吡格列酮(如果是DM)，卡维地洛(如果是HTN/CHF/心急梗塞后)，或小剂量的贝特类。如果未接近LDL胆固醇水平目标(即距离LDL胆固醇目标大于30点)，患者应当用第二他汀类进行治疗。如果使用尝试过的第一他汀类观察到LDL胆固醇水平的降低小于40-50%，则应当将第一他汀类换成另一种他汀类并如上所述进行逐渐增加剂量。第二他汀类应当从其它/相反类别中选择(即，如果第一他汀类是亲水性的，则第二他汀类应该是亲脂性的，反之亦然)，用于实现最大的降低作用。亲水性他汀类+亲脂性他汀类表现出协同作用，其至少是加合作用，并且在许多患者中大于该加合作用。在一名患者中，LDL胆固醇水平的最大降低是101%，该患者的LDL胆固醇水平计算值是-2。如果使用在半数最大推荐剂量下的他汀类对患者开始治疗时产生的LDL胆固醇水平接近LDL预定目标(即，距离目标仅仅30到40点)，则第一他汀类剂量应当在开始使用第二他汀类时减半，其应当在最低生产剂量下给用以预防消极的LDL胆固醇水平(上述表现出-2的LDL胆固醇水平的患者没有诉怨，并且其它的指征性实验室结果处在正常限度内)。在患者正接受逐渐增加他汀类的剂量到最大剂量的一半并且患者仍未接近LDL胆固醇目标的情况中，患者应被询问和/或评价是否未遵照治疗方案。还将评价患者的其它的胆固醇升高原因(假定控制了DM/甲状腺机能减退等)。在一实施方案中，如果增加了在半数最大剂量下的第二他汀类导致LDL胆固醇水平未接近目标，则如果第一他汀类充分发挥作用的话(即大约50%或更高的降低)则改变第二他汀类。如果改变第二他汀类不能充分发挥作用，则应改变第一他汀类。包括两种他汀类的组合物放大了上述辅助剂的功效，因此这些辅助剂同样地可在低剂量下使用。例如，对于成人每天给用500毫克到750毫克剂量的烟酸(B-3)促进HDL水平下降10%或更高。在大多数人中，混合将使HDL水平降低约10-20%，但是这很可能是致动脉粥样化的小而密LDL，众所周知，所有临床中的血管病倾向于迅速反转(即，可注意的主观改善的平均时间为约1-2个月)。没有评价这些患者的Lpa和Apo-B水平。还有一些患者具有甘油三酯的适度增加，但是半数剂量的胆汁结合剂(如果他们的甘油三酯水平高于200)将容易地使这些患者返回到其正常水平。通常，在使用胆汁结合剂前超过1小时或使用胆汁结合剂后约4-6小时，谨慎和推荐使用他汀类(例如，在本发明的实施方案，主要使用考来维仑，而很少使用考来烯胺(耐受性较低))。在一实施方案中，本发明涉及包括一种或多种亲脂性他汀类和一种或多种亲水性他汀类的组合物。该组合物任选地进一步包括一种或多种辅助剂。在一实施方案中，一种或多种亲脂性他汀类选自阿托伐他汀，辛伐他汀和洛伐他汀。在一实施方案中，一种或多种亲水性他汀类选自普伐他汀，氟伐他汀和瑞舒伐他汀。在另一个实施方案中，一种或多种亲脂性他汀类选自阿托伐他汀，辛伐他汀和洛伐他汀，并且一种或多种亲水性他汀类选自普伐他汀，氟伐他汀和瑞舒伐他汀。该组合物可进一步包括一种或多种辅助剂。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗具有心血管病高风险和/或其它血管相关症状和/或一种或多种心血管病的患者的方法，包括对所述患者给用药学可接受剂量的组合物，该组合物包括一种或多种亲脂性他汀类和一种或多种亲水性他汀类。该方法使用了任选地进一步包括一种或多种辅助剂的组合物。在一实施方案中，该方法使用一种或多种选自阿托伐他汀，伐他汀和洛伐他汀的亲脂性他汀类。在一实施方案中，该方法使用一种或多种选自普伐他汀，氟伐他汀和瑞舒伐他汀的亲水性他汀类。在另一个实施方案中，该方法使用一种或多种选自阿托伐他汀，辛伐他汀和洛伐他汀的亲脂性他汀类和一种或多种选自普伐他汀，氟伐他汀和瑞舒伐他汀的亲水性他汀类。该方法使用的该组合物可进一步包括一种或多种辅助剂。在一实施方案中，该方法降低和/或反转心血管病的高风险和/或其它血管相关症状和/或一种或多种心血管病。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗具有心血管病高风险和/或其它血管相关症状和/或一种或多种心血管病的方法，包括通过对所述患者给用小剂量的第一他汀类开始对所述患者的治疗；逐渐增加所述第一他汀类的剂量直到最大剂量的一半；并评价LDL胆固醇水平以确定所述患者是否接近预定目标。通常，预定目标是患者治疗前的初始LDL胆固醇水平的约40%到约50%。"接近"是指患者距离预定目标为约30mg/dL或更低。在示例性的实施方案中，如果患者治疗前的初始LDL胆固醇水平为250mg/dL，则预定目标是125mg/dL。如果患者处在约155mg/dL或更低，则他们"接近"预定目标。相比之下，患者"远离"预定目标是指距离所述预定目标超过约30mg/dL。在上述的示例性的实施方案中，患者"远离"预定目标是指将具有高于约155mg/dL的LDL胆固醇水平。可理解的是，预定目标根据许多因素如LDL胆固醇的相对水平以及患者病史而定。在一实施方案中，预定目标为约100mg/dL或更低，在替代实施方案中，预定目标为约125mg/dL或更低，或者，在替代方案中，预定目标为约130mg/dL或更低。在一实施方案中，如果在评价LDL胆固醇水平后所述患者接近所述预定目标，则该方法任选地包括附加一种或多种辅助剂以进一步降低LDL胆固醇水平。在一实施方案中，如果附加一种或多种辅助剂未进一步降低LDL胆固醇水平或仅轻微降低LDL方法，则该方法任选地允许降低第一他汀类的剂量并给用小剂量的第二他汀类。在一实施方案中，第一他汀类和第二他汀类来自不同组别。也就是说，如果第一他汀类是亲水性他汀类，则第二他汀类是亲脂性他汀类。或者说，其中如果第一他汀类是亲脂性他汀类，则第二他汀类是亲水性他汀类。在一实施方案中，如果在评价LDL胆固醇水平之后所述患者远离所述预定目标，则该方法任选地进一步允许降低第一他汀类的剂量；并给用小剂量的第二他汀类。如果在评价LDL胆固醇水平之后所述患者远离所述预定目标，则该方法使用属于亲水性他汀类的第一他汀类，和属于亲脂性他汀类的第二他汀类。或者说，其中如果第一他汀类是亲脂性他汀类，则第二他汀类是亲水性他汀类。在一实施方案中，如果给用小剂量的第二他汀类未进一步降低所述LDL胆固醇水平或仅轻微降低所述LDL胆固醇水平，则逐渐增加第二他汀类的剂量以确定是否所述LDL胆固醇水平被进一步降低。在一实施方案中，如果逐渐增加第二他汀类的剂量未进一步降低所述LDL胆固醇水平，则该方法任选地允许用小剂量的第三他汀类代替所述第二他汀类。上面的描述定义了本发明的几个不同的实施方案。可理解的是，来自上述任一实施方案中的任何一种或多种元素可与来自任何其它实施方案中的任何一种或多种元素组合。另外，对本领域的技术人员显而易见的是，可对本发明进行小小的改动，而不脱离本发明的精神和范围。权利要求1.组合物，其包括一种或多种亲脂性他汀类和一种或多种亲水性他汀类。2.权利要求l的组合物，其进一步包括一种或多种辅助剂。3.权利要求l的组合物，其中一种或多种亲脂性他汀类选自阿托伐他汀，辛伐他汀和洛伐他汀。4.权利要求1的组合物，其中一种或多种亲水性他汀类选自普伐他汀，氟伐他汀和瑞舒伐他汀。5.权利要求l的组合物，其中一种或多种亲脂性他汀类选自阿托伐他汀，辛伐他汀和洛伐他汀，并且一种或多种亲水性他汀类选自普伐他汀，氟伐他汀和瑞舒伐他汀。6.权利要求5的组合物，其进一步包括辅助剂。7.组合物用于治疗具有心血管病的高风险和/或其它血管相关症状和/或一种或多种心血管病的患者的应用，包括对所述患者给用药学可接受剂量的组合物，该组合物包括一种或多种亲脂性他汀类和一种或多种亲水性他汀类。8.权利要求7的应用，其中该应用降低和/或反转心血管病的高风险和/或其它血管相关症状和/或一种或多种心血管病。9.组合物用于治疗具有心血管病的高风险和/或其它血管相关症状和/或一种或多种心血管病的患者的应用，包括通过对所述患者给用小剂量的第一他汀类开始对所述患者的治疗；逐渐增加所述第一他汀类的剂量直到最大剂量的一半；和评价LDL胆固醇水平以确定所述患者是否接近预定目标。10.权利要求9的应用，其中如果在评价LDL胆固醇水平之后所述患者接近所述预定目标，则附加一种或多种辅助剂以进一步降低LDL胆固醇水平。11.权利要求10的应用，其中所述预定目标为约100mg/dL或更低。12.权利要求ll的应用，其中如果附加一种或多种辅助剂未进一步降低LDL胆固醇水平或仅轻微降低LDL胆固醇水平，则降低所述第一他汀类的剂量并给用小剂量的第二他汀类。13.权利要求12的应用，其中如果第一他汀类是亲水性他汀类，则第二他汀类是亲脂性他汀类。14.权利要求12的应用，其中如果第一他汀类是亲脂性他汀类，则第二他汀类是亲水性他汀类。15.权利要求9的引用，其中如果在评价LDL胆固醇水平之后所述患者远离所述预定目标，则降低第一他汀类的剂量；和给用小剂量的第二他汀类。16.权利要求15的应用，其中如果第一他汀类是亲水性他汀类，则第二他汀类是亲脂性他汀类。17.权利要求15的应用，其中如果第一他汀类是亲脂性他汀类，则第二他汀类是亲水性他汀类。18.权利要求15的应用，其中如果所述给用小剂量的第二他汀类未进一步降低所述LDL胆固醇水平或仅轻微降低所述LDL胆固醇水平，则逐渐增加所述第二他汀类的剂量以确定是否所述LDL胆固醇水平进一步降低。19.权利要求18的应用，其中如果所述逐渐增加所述第二他汀类的剂量未进一步降低所述LDL胆固醇水平，则用小剂量的第三他汀类代替所述第二他汀类。20.权利要求15的应用，其中所述预定目标为约100mg/dL或更低。全文摘要本发明公开了包括一种或多种选自以下两个不同组中的他汀类的组合物1)一种或多种亲脂性他汀类和2)一种或多种亲水性他汀类。本发明还涉及使用本发明的组合物治疗患心血管病和其它血管疾病的患者的方法，所述疾病包括但不限于I型和/或II型糖尿病(DM)，冠状动脉病(CAD)，外周血管病(PVD)，脑血管病，心肌梗塞后(MI后)，脑卒中综合征后(CVA后)，高甘油三酯血症，高胆固醇血症，和腹主动脉瘤(AAA)。文档编号A61K31/22GK101374553SQ200780003911公开日2009年2月25日申请日期2007年1月30日优先权日2006年1月30日发明者本·戴维·布里翁·伊斯拉埃尔申请人:本·戴维·布里翁·伊斯拉埃尔