四氢吡喃抗生素的制作方法

专利名称：：四氢吡喃抗生素的制作方法四氢吡喃抗生素本发明涉及新的抗生素，包含这些新的抗生素的抗菌药物组合物以及这些化合物在制备用于治疗感染(例如细菌感染)的药物中的用途。这些化合物对各种人类和牲畜病原体，包括，尤其是革兰氏阳性和革兰氏阴性有氧和厌氧菌及分枝杆菌是有效的抗微生物剂。抗生素的密集使用己经迫使微生物选择性进化从而产生遗传性耐药性机制。现代医学和社会特性为病原微生物创造了缓慢生长的环境(例如在人造关节中)并支持长期的寄主体(例如损害患者的免疫能力)，从而加剧了耐药性的发展。在医院环境中，金黄色葡萄球菌(Sto;/ococcwsm^eiw)、肺炎链球菌(5V，/ococcwsjw7ewnom'ae)、肠球菌、绿胺杆菌(尸se"6fomo"as"m/gz."osa)系列数量在增长，主要传染源演变成多重耐药，因此(如果并非不可能)很难治疗—金黄色葡萄球菌对卩一内酰胺和喹诺酮抗生素具有耐药性，现在甚至对万古霉素也具有耐药性；一肺炎链球菌对青霉素和喹诺酮抗生素具有耐药性，甚至对最新的大环内酯也具有耐药性；一肠球菌(五"feraccocc/)对喹诺酮和万古霉素具有耐药性，而且p—内酰胺抗生素针对这些菌株也是无效的；一肠杆菌科(五wfera^cten'acea)对头孢菌素和喹诺酮具有耐药性；一绿脓杆菌对P—内酰胺和喹诺酮具有耐药性。其他的新产生的微生物(如不动杆菌属或艰难梭菌(C.d骄c&))(这些微生物是在使用现有的抗生素的治疗过程中被选用的)，在医院也正成为一个现实的问题。此外，引起持续感染的微生物逐渐被认为是严重慢性疾病(例如胃溃疡或心脏病)的病原体或辅助因素。因此，已经报导了一种用于治疗哺乳动物(特别是人类)的感染的具有抗菌活性的新型喹啉或萘啶衍生物。WO99/37635、WO00/21948、WO00/21952、WO00/43383、WO03/101138、WO01/25227、WO02/40474和WO2004/011454公开了包含4一甲基哌啶基间隔基团的喹啉、萘啶和喹唑啉衍生物。WO00/78748、WO02/50040和WO02/50061公开了包含哌嗪基间隔基团的喹啉和萘啶衍生物。WO01/07432、WO01/07433、WO02/08224、WO02/056882、WO03/064421、WO03/064431、WO2004/002490和WO2004/058144公开了包含4一氨基哌啶基间隔基团的喹啉、喹喔啉和萘啶衍生物。WO2004/035569公开了包含3—氨甲基哌啶基间隔基团的喹啉和萘啶衍生物。WO2004/002992、WO03/087098、WO2004/014361和WO2004/035569公开了包含4一氨基环己基间隔基团的喹啉、喹喔啉和萘啶衍生物。此外，PCT申请No.PCT/EP2005/010154(公开号WO2006/032466)公开了结构上与本发明类似的抗菌剂化合物，但其四氢吡喃间隔基团有不同的取代基。目前已经发现某些新的二环衍生物是有效的抗微生物剂，并且对多种多重耐药的细菌都是有效的。因此，本发明涉及式I的新的二环衍生物其中R'表示烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素或氰基；U、V、W和X中的一个或两个表示N，其余的各自表示CH，或在X的青形中，还表示CR、Ra表示卤素；M表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中A'表示NHCO、CH2CH2、CH=CH、CH(OH)CH2、CH2CH(OH)、CH(OH)CH(OH)或OCH2;八2表示CH2、CO、CH2CH=CH或COCH=CH;Pe表示羧基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、氰基或一CH2R3，R表示羟基氨基甲酰基、(C2—C4)炔基甲氧基氨基甲酰基、(d—Q)二烷基氨基甲酰基、环垸基氨基甲酰基、[(C2—C5)羟烷基]氨基甲酰基、(芳垸基)氨基甲酰基、氰基、(d—Cs)垸基氨甲基、(Q—Cs)二烷基氨甲基、(d—C3)烷氧基亚氨基、羟基亚氨基、五员杂芳基或杂芳基烷基，其中杂芳基是五员杂芳基，烷基是(C,一C4)烷基，或I^表示自由基一NR4^，其中W和RS与它们的氮原子结合在一起形成五员或六员杂环，所述杂环的"员"独立选自一CH2—、一O—和一S—，当然，唯一一个选自一O—和一S—的"员"可以存在于所述的杂环上，或者R3还表示自由基一CH(0H)R6，W表示轻甲基、(Q—C3)垸基氨甲基、(d—C3)二垸基氨甲基、苯基氨甲基(其中苯基可被选自卤素、烷氧基和羧基的取代基取代一次)、杂芳基氨甲基(其中杂芳基是五员杂芳基)、苯甲基氨甲基(其中苯甲基的苯基可被选自卤素、烷氧基和羧基的取代基取代一次)或基团一CH2—NR7118，其中R7和RS与它们的氮原子结合在一起形成五员或六员杂环，所述杂环的"员"独立选自一CH2—、_0—和一S—，当然，唯一一个选自一O—和一S—的"员"可以存在于所述的杂环上，或者，R3还表示自由基一CO_NRxRy，其中一NRXRy选自吡咯一l一基、哌啶一1—基、吗啉—4一基、硫代吗啉一4—基、(3A)—3—羟基一吡咯一1一基、(350—3—羟基—吡咯一1—基和4一羟基一哌啶一1—基；D表示芳基或杂芳基；以及式I化合物的盐。以下段落提供了多种根据本发明化合物的化学残基的定义，且同样适用于整个说明书和权利要求，除非另外明确地给出了不同的更宽或更窄的定々单独或组合使用的术语"垸基"是指包含110个、优选16个、特别优选14个碳原子的直链或支链烷基。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、2，2—二甲基丁基、正庚基或正辛基。术语"(Q—Cx)垸基(x是整数)"是指包含lx个碳原子的直链或支链烷基。々单独或组合使用的术语"烷氧基"是指包含110个、优选16个、特别优选14个碳原子的直链或支链烷氧基。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基。术语"(Ci一Cx)垸氧基"是指包含1x个碳原子的直链或支链烷氧基。+术语"卤代烷氧基"是指包含16个、优选14个碳原子的直链或支链垸氧基，其中至少有一个氢原子(也许是全部的)被卤素原子取代。卤代垸氧基的代表性实例包括但不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基。术语"(Ci一Cx)卤代烷氧基(x是整数)"是指包含lx个碳原子的直链或支链卤代垸氧基。+术语"卤素"是指氟、氯、溴或碘，优选氟和氯。々单独或组合使用的术语"炔基"是指包含26个(优选24个)碳原子和至少一个碳一碳三键的直链或支^l烃。炔基的代表性实例包括但不限于2一炔丙基、3—炔丁基。术语"(C2—Cx)炔基(x是整数)"是指包含2x个碳原子的直链或支链炔基。々单独或组合使用的术语"环烷基"是指35个碳原子的饱和环烃残基(saturatedcyclichydrocarbonmoiety)。环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基和环戊基。+单独或组合使用的术语"羟垸基"是指其中一个氢原子被羟基取代的烷基。羟烷基的代表性实例包括但不限于羟甲基和2—羟基乙基。术语"(Cx—Cy)羟垸基(x和y是整数)"是指包含xy个碳原子的羟垸基。々单独或组合使用的术语"芳基"是指含l、2或3个环、具有514碳环原子、优选5、610个碳环原子的芳香族环，例如苯基或萘基。本文定义的芳基可以被l、2或多个取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、垸氧基、三氟甲基和三氟甲氧基。芳基的具体实例包括苯基、萘基、4一氟一苯基、4一氯一苯基、4一甲氧基一苯基、4一甲基一苯基、4一三氟甲基一苯基、4一三氟甲氧基一苯基、2，4—二氟一苯基、2，4一二氯一苯基、2，4一二甲氧基一苯基、2，4一二甲基一苯基、2，5—二氟苯基、2，4一二三氟甲基一苯基和2，4一二三氟甲氧基一苯基。々单独或组合使用的术语"杂芳基"是指本文定义的芳基的1、2或多个(优选14、特别优选12)环碳原子被氧、氮或硫原子取代，例如吡啶基、咪唑基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、喹唑啉基、喹噁嗪基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3—三唑基、1，2，4一三唑基、噁二唑基、噻二唑基、刚哚基、吲唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基和魅嗪基。术语"杂芳基"还包含以下的二环结构苯并[l，3]二氧环戊烯(di0XQl)一5—基、2，3—二氢一苯并[1，4]二噁英一6—基、2，3—二氢一[1，4]二噁并[2，3—b]吡啶—6—基、2，3—二氢一[1，4]二噁并[2，3—c]吡啶—7—基、3—氧—3，4—二氢一2/f—苯并[l，4]噻嗪_6—基、3—氧—3，4—二氢—27/—苯并[l，4]噁嗪一6—基、3—氧一3，4—二氢一2//—吡啶并[3，2—b][l，4]噻嗪一6—基、3—氧一3，4—二氢一2//—吡啶并[3,2—b][l，4]噁嗪—6—基、2—氧一2，3—二氢一1/f一吡啶并[3，4—b][l，4]噁嗪一7—基、2—氧一3，4一二氢一1//—喹啉一7—基、苯并[l，2，5]噻二唑一5—基、色满一7—基和苯并呋喃一3—基。本文定义的任何杂芳基可以被l、2或多个取代基在其芳环上取代，所述的取代基选自卤素、烷基、垸氧基；本文定义的任何杂芳基优选被一个卤素取代基取代。因此，杂芳基的实例包括但不限于苯并[l，3]二氧环戊烯—5—基、2，3—二氢—苯并[1，4]二噁英一6—基、2，3—二氢一[1，4]二噁并[2，3—b]吡啶一6—基、2，3—二氢一[l，4]二噁并[2，3—c]吡啶一7—基、3—氧—3，4—二氢一2//—苯并[1，4]噻嗪—6—基、7—氟—3—氧—3，4一二氢一2i/—苯并[1，4]噻嗪一6—基、3—氧一3，4—二氢一2/f—苯并[1，4]噁嗪一6一基、3—氧—3，4—二氢一2//—吡啶并[3，2—b][1，4]噻嗪一6—基、3—氧—3，4一二氢一2//—吡啶并[3，2—b][1，4]噁嗪一6—基、2—氧一2，3—二氢—1//一吡啶并[3，4一b][l'4]噁嗪—7—基、2—氧一3，4—二氢一喹啉一7—基、苯并[l，2，5]噻二唑一5—基、噻吩一2—基、噻唑一2—基、2，2—二甲基一色满一7—基和苯并呋喃一3—基。+术语"(C2—C4)炔基甲氧基氨基甲酰基"是指氨基甲酰基的氮原子上的两个氢原子之一被(C2—Q)炔基甲氧基取代，即，甲氧基中的一个氢原子被(C2—C4)炔基取代。(C2—Q)炔基甲氧基氨基甲酰基的代表性实例包括但不限于丙一2—炔基氧基氨基甲酰基和丁一3—炔基氧基氨基甲酰基。+术语"(Q—Cs)烷基氨基甲酰基"是指氨基甲酰基的氮原子上的两个氢原子之一被(d—Cs)垸基取代。(d—Cs)烷基氨基甲酰基的代表性实例包括但不限于甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基和异丙基氨基甲酰基。々术语"(d—C》二烷基氨基甲酰基"是指氨基甲酰基的氮原子上的每个氢原子都被(Q—C3)烷基取代，其中两个(d—C3)垸基可以相同或不同。(Q—C3)二烷基氨基甲酰基的代表性实例包括但不限于二甲基氨基甲酰基和二乙基氨基甲酰基。+术语"环垸基氨基甲酰基"是指氨基甲酰基的氮原子上的两个氢原子之一被环烷基取代。环烷基氨基甲酰基的代表性实例包括但不限于环丙基氨基甲酰基和环丁基氨基甲酰基。々术语"[(C2—C5)羟垸基]氨基甲酰基"是指氨基甲酰基的氮原子上的两个氢原子之一被(C2—C5)羟烷基取代。[(C2—Cs)羟烷基]氨基甲酰基的代表性实例包括但不限于(2—羟基一乙基)氨基甲酰基和(3—羟基一丙基)氨基甲酰基。+术语"(Q—C》垸氧基亚氨基"是指肟基的氧原子上的氢原子被(C,一C3)垸基取代。+术语"(芳烷基)氨基甲酰基"是指氨基甲酰基的氮原子上的两个氢原子之一被芳烷基取代。(芳烷基)氨基甲酰基的代表性实例包括但不限于苯甲基氨基甲酰基、(2—苯基乙基)氨基甲酰基和(3—苯丙基)氨基甲酰基。+术语"五员杂芳基"是指5个环原子的未取代杂芳基，其中14个选自氮、氧和硫杂原子。五员杂芳基的代表性实例包括但不限于呋喃一2_基、噻吩—2—基、咪唑一2—基、噻唑一2—基、噁唑一2—基、异噁唑一3—基、1，2，3—三唑一1一基、1，2，3，4—四唑一1—基、1，2，3，4—四唑一2—基和1，2,3，4—四唑一5—基。+本文单独或组合使用的术语"芳基烷基"(或"芳垸基")是指通过烷基连接到母分子残基的芳基，其中芳基可以是未取代的或被13个独立选自卤素、垸基、烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代。芳基烷基的代表性实例包括但不限于苯甲基、2—苯乙基、3—苯丙基和2—萘一2—基乙基。优选的芳烷基是苯基垸基，尤其优选苯甲基。々本文单独或组合使用的术语"苯基烷基"是指通过烷基连接到母分子残基的苯基。苯基烷基的代表性实例包括但不限于苯甲基、2—苯乙基和3—苯丙基。+术语"(Q—Cx)烷基氨甲基(x是整数)"是指氨甲基的氮原子上的两个氢原子之一被(q—Cx)烷基取代。々术语"(d—Q)二烷基氨甲基(x是整数)"是指氨甲基的氮原子上的两个氢原子都被(Q—Cx)烷基取代，其中两个(Q—Cx)烷基可以相同或不同。+在式而其中自由基az连接D基团。这同样适用于所有形成M自由基的自由基(即A'和A2)。作为另一个实例，在子结构M中，如果A"表示COCI^CH，则意味着COCH-CH自由基的CO部分连接氮，而且COCI^CH自由基的《H部分连接D基团。换言之，自由基的左部总是连接临近左边的自由基的右部。此外，本文使用的术语"室温"是指25X:。除了针对温度以外，本发明中术语"大约"在数值"X"之前表示X减X的10XX加X的10%的范围，优选X减X的5XX加X的5X的范围。在温度的特例中，本发明中术语"大约"在温度"Y"之前表示Y减10'CY加1(TC的范围，优选Y减5'CY加5。C的范围。本发明的特别具体实例涉及式Ip的化合物RW表示垸基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素或氰基；U、V、W和X中的一个或两个表示N，其余的独立表示CH或CRa;Ra表示卤素；M表示R2其中A'表示NHCO、CH2CH2、CH=CH、CH(OH)CH2、CH2CH(OH)、CH(OH)CH(OH)或OCH2;A2表示CH2、CO、CH2CH=CH或COCH=CH;f表示羧基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、(C,一Cs)垸基氨基甲酰基、氰基或一CH2R3，W表示羟基氨基甲酰基、(Q—C2)烷基氨基甲酰基、(芳烷基)氨基甲酰基、氰基、(d—C5)垸基氨甲基、(C广Cs)二垸基氨甲基、(d—C3)烷氧基亚氨基、羟基亚氨基、五员杂芳基或杂芳基烷基(其中杂芳基是五员杂芳基，烷基是(Ci—c》烷基)，或RS表示自由基一NRAR5，其中W和RS与它们的氮原子结合在一起形成五员或六员杂环，所述杂环的"员"独立选自一CH2—、一O—和一S—，当然，唯一一个选自一O—和一S—的"员"可以存在于所述的杂环上，或者R3还表示自由基一CH(0H)R6，W表示羟甲基、(d—C3)垸基氨甲基、(d—Q)二垸基氨甲基、苯基氨甲基(其中苯基可被选自卤素、烷氧基和羧基的取代基取代一次)、杂芳基氨甲基(其中杂芳基是五员杂芳基)、苯甲基氨甲基(其中苯甲基的苯基可被选自卤素、烷氧基和羧基的取代基取代一次)或基团一CH2—NRR8，其中R7和RS与它们的氮原子结合在一起形成五员或六员杂环，所述杂环的"员"独立选自一CH2—、一O—和一S—，当然，唯一一个选自一O—和一S—的"员"可以存在于所述的杂环上，D表示芳基或杂芳基；以及式I化合物的盐。本发明特别涉及式I化合物，即式Ice化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中W表示烷氧基或卤素(优选(Q—C2)烷氧基或氟，特别是甲氧基)；U、V、W和X中的一个或两个表示N，其余的各自表示CH,或在X的情形中，还表示CRa;Ra表示卤素(特别是氟)；D表示被卤素或下述杂芳基取代1或2次(优选2次)的苯基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>M表;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中A'表示NHCO、CH2CH2、CH=CH、CH2CH(OH)、CH(OH)CH(OH)或0CH2;A2表示CH2、co、ch2ch=ch或coch=ch;r2表示一ch2r3，rs表示羟基氨基甲酰基、(c2—c4)炔基甲氧基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、环垸基氨基甲酰基、[(c2—c5)羟基垸基]氨基甲酰基、氰基、一ch(oh)r6或—co—nrxry，W表示羟基甲基，一NRXRy选自吗啉一4一基、硫代吗啉一4—基和4一羟基一哌啶一1—基(特别是吗啉一4一基和4一羟基一哌啶一1一基)；以及式ice化合物的盐。本发明更特别涉及式I化合物，即式Icep化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>W表示烷氧基(优选(d_C2)垸氧基，特别是甲氧基)；u、v、w和x中的一个或两个表示n，其余的各自表示ch或，在x的情形中，还表示cr、Ra表示卤素(特别是氟)；D表示被卤素或下述杂芳基取代1或2次的苯基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>M表示其中A表示CH2CH2、CH=CH、CH2CH(OH)或0042;A2表示CH2、CO、CH2CH=CH或COCH=CH;R2表示一CH2R3，W表示羟基氨基甲酰基、氰基、一CH(OH)R6，RS表示羟基甲基；以及式ICEP化合物的盐。一优选式IcE或IcEP化合物中D表示2，5—二氟苯基或杂芳基优选的式I化合物至少存在以下一种特征仝I^表示(d—Q)烷基、(Q—C3)烷氧基、(d—C2)卤代烷氧基、卤素或氰基；U、V、W和X中的一个或两个表示N，其余的表示CH或CRa，Ra表示氟；々A'表示NHC0、CH2CH2、CH=CH、CH(OH)CH2、CH2CH(OH)或OCH2，或者提供的U是N、CH(OH)CH(OH);A2表示CH2或CO，或者提供的D是非环化的(non-annelated)芳基或杂芳基、CH2CH=CH或COCH=CH;+112表示羧基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、氰基、一CH2R3(特别是—CH2R3),W选自羟基氨基甲酰基、(c2_c4)炔基甲氧基氨基甲酰基、环烷基氨基甲酰基、[(C2—C5)羟基烷基]氨基甲酰基、氰基、一CH(OH)R6和一CO—NRxRy，RS是羟基甲基，—NRXRy选自吡咯一l一基、哌啶一1—基、吗啉一4一基、硫代吗啉一4—基、(3及)—3—羟基—吡咯—1—基、(3S)—3—羟基—吡咯—l一基和4一羟基一哌啶一1一基；々D表示独立选自烷基、烷氧基和卤素的取代基任选取代13次的苯基，或者D表示五员或六员单环杂芳基，或D是下式的二环杂芳基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中K、Y和Z独立地表示N或CRa;Ra表示氢或卤素，P选自下述环组成的组<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中Q表示O或S。优选的式Ip化合物至少存在以下一种特征屮I^表示(d—C3)垸基、(d—C3)垸氧基、(d—c2)卤代烷氧基、卤素或氰基；U、V、W和X中的一个或两个表示N，其余的表示CH或CRa，Ra表不氟；"表示NHCO、CH2CH2、CH-CH、CH(OH)CH2、CH2CH(OH)或OCH2，或者提供的U是N、CH(OH)CH(OH);+八2表示CH2或CO,或者提供的D是非环化的芳基或杂芳基、CH2CH-CH或COCH=CH;々W表示羧基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、(Q—Q)烷基氨基甲酰基、氰基、—CH2R3，RS选自羟基氨基甲酰基、(Q—C5)垸基氨基甲酰基、(苯基垸基)氨基甲酰基、氰基、咪唑一2—基、1，3—噁唑一2—基、1，3，4—噁二唑一2—基、1，2，4一噁二唑一5—基、噻唑一2—基、噻唑一4一基、噻唑一5—基、异噁唑—3—基、呋喃—2—基、噻吩—2—基、1，2，3—三唑一1—基、1，2，3—三唑一5—基、1,2，3，4—四唑一5—基、1，2，3，4—四唑一2—基、1，2，3，4—四唑一l一基、咪唑一2—基甲基、1，3—噁唑一2—基甲基、1，3，4—噁二唑一2—基甲基、1，2，4—噁二唑一5一基甲基、噻唑一2—基甲基、噻唑一4一基甲基、噻唑一5—基甲基、异噁唑一3—基甲基、呋喃一2—基甲基、噻吩一2—基甲基、1，2，3—三唑—1—基甲基、1，2,3—三唑一5—基甲基、1，2，3，4—四唑—2—基甲基、1，2，3，4一四唑一5—基一甲基、1，2，3，4—四唑一1—基甲基、(d—C5)烷基氨甲基、(d—Cs)二烷基氨甲基、(d—C3)烷氧基亚氨基、羟基亚氨基和CH(OH)R6,W是羟基甲基、(d—C》烷基氨甲基或(Q—C3)二烷基氨甲基；々D表示独立选自烷基、烷氧基和卤素的取代基任选取代13次的苯基，或者D表示五员或六员单环杂芳基，或D是下式的二环杂芳基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>射K、Y和Z独立地表示N或CRa;Ra表示氢或卤素，P选自下述环组成的组<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中Q表示O或S。更优选的式I化合物至少存在以下一种特征+111表示甲基、甲氧基、三氟甲氧基、卤素或氰基；U、V、W和X中的一个或两个表示N，其余的表示CH或，在X的情形中，还表示CR3，Ra表示氟；々A!表示NHCO、CH2CH2、CH=CH、CH(OH)CH2或CH2CH(OH)，或者提供的U是N、CH(OH)CH(OH);+^表示CH2或C0，或者提供的D是非环化的芳基或杂芳基、CH2CH=CH;《*112表示—CH2R3，RS选自羟基氨基甲酰基、丙一2—炔基氧基氨基甲酰基、环丙基氨基甲酰基、(2—羟基—乙基)氨基甲酰基、氰基、—CH(OH)R6和—C0-NRxRy，W是羟基甲基，一NRXRy选自吡咯一l一基、哌啶—l一基、吗啉一4一基、硫代吗啉一4一基、(3i)—3—羟基—吡咯—1—基、(3幻—3—羟基—吡咯—1—基和4—羟基—哌啶一1—基(特别是吗啉—4—基和4一羟基一哌啶一l一基)；々D表示独立选自烷基、垸氧基和卤素的取代基任选取代13次的苯基，或D是下式的二环杂芳基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中K、Y和Z独立地表示N或CR5;RS表示氢或卤素，P选自下述环组成的组-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中Q表示O或S。更优选的式Ip化合物至少存在以下一种特征-々W表示甲基、甲氧基、三氟甲氧基、卤素或氰基；U、V、W和X中的一个或两个表示N，其余的表示CH或，在X的情形中，还表示CRa，Ra表示氟；《争A!表示NHCO、CH2CH2、CH=CH、CH(OH)CH2或CH2CH(OH)，或者提供的U是N、CH(OH)CH(OH);+八2表示CH2或C0，或者提供的D是非环化的芳基或杂芳基、CH2CH=CH;々f表示羧基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、氰基或CH2R3，RS选自羟基氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、苯甲基氨基甲酰基、氰基、1，2，3—三唑一1—基、1,2，3，4—四唑一l一基、1，2，3，4—四唑一2—基或l，2，3，4—四唑一5—基、1，2，3—三唑一l一基甲基、1，2，3，4—四唑一2—基甲基、1，2，3，4—四唑—1—基甲基、甲基氨甲基、二甲基氨甲基、甲氧基亚氨基、羟基亚氨基和CH(OH)R6，RS是羟基甲基；々d表示独立选自烷基、烷氧基和卤素的取代基任选取代13次的苯基:或d是下式的二环杂芳基Y—K其中K、Y和Z独立地表示N或CR5;R5表示氢或卤素，p选自下述环组成的组/、Q>v、^N、>VQQ/'NO其中Q表示O或S。特别优选的式I化合物至少存在以下一种特征-々Ri表示甲氧基或氟(特别是甲氧基)；U、V、W和X中的一个或两个表示N，其余的表示CH;々Ai表示CH2CH2或CH2CH(OH)，或者提供的U是N、CH(OH)CH(OH);々AS表示CH2，或者提供的d是非环化的芳基或杂芳基、CH2CH=CH;々r2表示—ch2r3，RS选自丙一2—炔基氧基氨基甲酰基、环丙基氨基甲酰基、(2—羟基一乙基)氨基甲酰基、氰基和一CH(OH)R6，W是羟基甲基；々d表示独立选自烷基、垸氧基和卤素(优选氟原子)的取代基任选取代13次(优选12次，特别优选2次)的苯基，或d是下式的二环杂芳基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中K、Y和Z独立地表示N或CR5RS表示氢或氟(特别是氢)，P选自下述环组成的组<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中Q表示O或S(特别优选的式Ip化合物至少存在以下一种特征々RJ表示甲氧基或三氟甲氧基(特别是甲氧基)；U、V、W和X中的一个或两个表示N，其余的表示CH;+八1表示012(:112、CH(OH)CH2或CH2CH(OH)，或者提供的U是N、CH(OH)CH(OH);々AZ表示CH2，或者提供的D是非环化的芳基或杂芳基、CH2CH=CH;々R2表示CH2R3，W选自羟基氨基甲酰基、氰基和CH(OH)R6，RS是羟基甲基；D表示独立选自卤素的取代基任选取代13次的苯基，或D是下式的二环杂芳基Y一K其中K、Y和Z独立地表示N或CR5RS表示氢或氟(特别是氢)，P选自下述环组成的组<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中Q表示O或S。式I化合物中的U、V、W和X优选以下特别的结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其中W表示垸氧基(优选甲氧基)。式Ip化合物中的U、V、w和x优选以下特别的结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其中W如上式Ip之定义，优选(d—C》垸基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基(特别是甲基、甲氧基或氰基，特别是甲氧基)。根据本发明非常优选的种变化形式，式I或Ice化合物中，U和W各表示N，V表示CH，X表示CH或CRa，Ra是卤素(优选氟)。根据本发明另一个非常优选的种变化形式，式I或ICE化合物中，V表示N，U、W和X各表示CH。根据本发明另一个非常优选的种变化形式，式I或Ice化合物中，W表示N，U和V各表示CH，X表示CH或CRa，Ra是卤素(优选氟)。根据子种变化形式，式I或Ice化合物中，W表示N，U和V各表示CH，X表示CH或CRa，Ra是卤素(优选氟)，Ri表示垸氧基(优选甲氧基)。根据另一个子种变化形式，式I或Ice化合物中，W表示N，U和V各表示CH,X表示CH,R'表示卤素(优选氟)。一般，式I化合物中D表示用2个卤素原子取代的苯基(特别是两个氟原子)或下式的二环杂芳基其中Q表示O或SZ表示CH或N比其他式I化合物是优选的。式I或Ip化合物中特别优选的D表示2，5—二氟苯基和3—氧一3，4一二氢一2//—吡啶并[3，2_b][l，4]噻嗪一6—基。另外，式I或Ip化合物中的间隔基团M优选的立体式如下根据本发明的第一种变化形式，式I化合物中D是芳基。根据该种变化形式的化合物以后作为"式W化合物"。此外，式Ip化合物中D表示芳基，所述的第一种变化形式的特例以后作为"式Ia^化合物"。优选的式Ur化合物至少存在以下一种特征冷I^表示(d—C3)烷基、(d—C3)烷氧基、(d—C2)卤代烷氧基、卤素或氰基；U、V、W和X中的一个或两个表示N，其余的各自表示CH或，在X的情形中，还表示CRa，Ra表示氟；々A'表示NHCO、CH2CH2、CH=CH、C0CH2、CH(OH)CH2、CH2CH(OH)或0CH2，或者提供的U是N、CH(OH)CH(OH);A2表示CH2CH=CH或C0CH=CH;々R2表示CH2R3，W选自羟基氨基甲酰基、(C2—C4)炔基甲氧基氨基甲酰基、环烷基氨基甲酰基、[(C2—C5)羟基烷基]氨基甲酰基、—CH(OH)R6和—CO—NRxRy，W是羟基甲基，HN一NRXRy选自吡咯一l一基、哌啶一1一基、吗啉一4一基、硫代吗啉一4一基、(3iO—3—羟基—吡咯—l一基、(3幻—3—羟基一吡咯—l一基和4—羟基一哌啶一l一基(特别是吗啉一4一基和4一羟基一哌啶一1一基)；D表示独立选自卤素(优选氟原子)的取代基任选取代13次(优选l2次，特别是2次)的苯基。优选的式lArP化合物至少存在以下一种特征-^W表示(d—C3)烷基、(d_C3)垸氧基、(d—C2)卤代烷氧基、卤素或氰基；U、V、W和X中的一个或两个表示N，其余的各自表示CH或CRa，Ra表示氟；々八1表示,(:0、CH2CH2、CH=CH、COCH2、CH(OH)CH2、CH2CH(OH)或OCH2，或者提供的U是N、CH(OH)CH(OH);+八2表示CH2CH=CH或C0CH=CH;+^表示羧基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、(Q—Cs)垸基氨基甲酰基、氰基或CH2R3，W选自羟基氨基甲酰基、(d—Cs)垸基氨基甲酰基、(苯基垸基)氨基甲酰基、氰基、咪唑一2—基、1,3—噁唑一2—基、1，3，4一噁二唑一2一基、1，2，4一噁二唑一5—基、噻唑一2—基、噻唑一4一基、噻唑一5一基、异噁唑一3—基、呋喃一2—基、噻吩—2—基、1，2，3—三唑一1—基、1，2，3—三唑一5—基、1，2，3，4—四唑一5—基、1，2，3，4一四唑一2—基、1，2，3，4—四唑一1—基、咪唑一2—基甲基、1，3—噁唑一2—基甲基、1，3，4—噁二唑一2—基甲基、1，2，4—噁二唑一5一基甲基、噻唑一2—基甲基、噻唑一4一基甲基、噻唑一5—基甲基、异噁唑一3—基甲基、呋喃一2—基甲基、噻吩一2—基甲基、1，2，3—三唑—1—基甲基、1，2，3—三唑一5—基甲基、1，2，3，4—四唑一2—基甲基、1，2，3,4—四唑一5—基一甲基、1，2，3，4—四唑一1—基甲基、(d—Cs)烷基氨甲基、(d—Cs)二烷基氨甲基、(C!一C3)烷氧基亚氨基、羟基亚氨基和CH(0H)R6，RS是羟基甲基、(d—C3)烷基氨甲基或(d—C3)二烷基氨甲基；々D表示独立选自卤素的取代基任选取代13次的苯基。更优选的式Ur化合物至少存在以下一种特征+^表示甲氧基或氟(特别是甲氧基)；U、V、W和X中的一个或两个表示N，其余的各自表示CH或，在X的情形中，还表示CR3，Ra表示氟；々Ai表示NHCO、CH2CH2、CH=CH或CH2CH(OH)，或者提供的U是N、CH(OH)CH(OH)(特别是CH2CH2、CH=CH或CH2CH(OH)，特别是CH2CH2);々a2表示ch2Chk:h或cochk:h(特別是ch2Ch-ch);々r2表示ch2r3，RS选自羟基氨基甲酰基、环丙基氨基甲酰基、(2—羟基一乙基)氨基甲酰基、氰基和一CH(OH)R6，116是羟基甲基；々D表示苯基或2，5—二氟苯基(特别是2，5—二氟苯基)。更优选的式lArP化合物至少存在以下一种特征々R'表示甲氧基或三氟甲氧基(特别是甲氧基)；U、V、W和X中的一个或两个表示N，其余的表示CH或，在X的情形中，还表示CRa，Ra表示氟；+八1表示^11^0、CH2CH2、CH=CH、CH(OH)CH2或CH2CH(OH)，或者提供的U是N、CH(OH)CH(OH)(特别是CH2CH2、CH=CH或CH2CH(OH)，特别是CH2CH2);A2表示CH2CH=CH或COCH=CH(特别是CH2CH=CH);+112表示CH2R3,W选自羟基氨基甲酰基、氰基和ch(oh)r6，W是羟基甲基；《*0表示苯基或2，5—二氟苯基(特别是2，5—二氟苯基)。根据本发明的第二种变化形式，式I化合物中D是杂芳基。根据该种变化形式的化合物以后作为"式Im化合物"。此外，式Ip化合物中D表示杂芳基，所述的第二种变化形式的特例以后作为"式Ih邵化合物"。优选的式lHet化合物至少存在以下一种特征屮I^表示(d—C3)烷基、(d—C3)烷氧基、(d—C2)卤代垸氧基、卤素或氰基；U、V、W和X中的一个或两个表示N，其余的表示CH或，在X的情形中，还表示CRa，Ra表示氟；^A!表示NHCO、CH2CH2、CH=CH、COCH2、CH(OH)CH2、CH2CH(OH)或OCH2，或者提供的U是N、CH(OH)CH(OH);々八2表示CH2或CO;々R2表示CH2R3，RS选自羟基氨基甲酰基、[(C2—C5)羟基垸基]氨基甲酰基和一CH(OH)R6，W是羟基甲基；>d是下述通式所示的二环杂芳基Y一K其中K、Y和Z独立地表示N或CR5，W表示氢或卤素，p选自下述环组成的组其中q表示o或s,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>优选的式lHetp化合物至少存在以下一种特征士I^表示(d—Q)烷基、(d—C3)烷氧基、(Q—C2)卤代垸氧基、U、V、W和X中的一个或两个表示N，其余的表示CH或CRa，Ra表不氟；"表示NHCO、CH2CH2、CH=CH、COCH2、CH(OH)CH2、CH2CH(OH)或OCH2，或者提供的U是N、CH(OH)CH(OH);+八2表示CH2或CO;+^表示羧基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、(C,一Cs)垸基氨基甲酰基、氰基、CH2R3或ch(oh)r6，W选自羟基氨基甲酰基、(Q—Q)垸基氨基甲酰基、(苯基烷基)氨基甲酰基、氰基、咪唑一2—基、1，3—噁唑一2—基、1，3，4—噁二唑一2—基、1，2，4一噁二唑一5—基、噻唑一2—基、噻唑一4一基、噻唑—5—基、异噁唑一3—基、呋喃—2—基、噻吩—2—基、1，2，3—三唑一1—基、1，2，3—三唑—5—基、1，2，3，4—四唑一5—基、1，2，3，4—四唑一2—基、1，2,3，4一四唑一1一基、咪唑一2_基甲基、1，3—噁唑一2—基甲基、1，3，4一噁二唑一2—基甲基、1，2，4—噁二唑一5一基甲基、噻唑一2—基甲基、噻唑一4一基甲基、噻唑一5—基甲基、异噁唑一3—基甲基、呋喃一2—基甲基、噻吩一2—基甲基、1，2,3—三唑—1—基甲基、1，2，3—三唑一5—基甲基、1，2，3，4—四唑一2—基甲基、1，2，3，4—四唑一5—基一甲基、1，2，3，4一四唑一l一基甲基、(d—Cs)烷基氨甲基、(Q—C5)二烷基氨甲基、(C!一C3)垸氧基亚W是羟基甲基、(d—C3)垸基氨甲基或(d_C3)二烷基氨甲基;D是下述通式所示的二环杂芳基其中K、Y和Z独立地表示N或CR5，115表示氢或卤素，P选自下述环组成的组-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>An其中Q表示O或S'更加优选的式lHet化合物至少存在以下一种特征-々Ri表示甲氧基或氟；U、V、W和X中的一个或两个表示N，其余的表示CH或，在X的情形中，还表示CRa，Ra表示氟；々A'表示NHCO、CH2CH2、CH=CH或CH2CH(OH)，或者提供的U是N、CH(OH)CH(OH);々A2表示CH2或CO;令r2表示ch2r3，RS选自羟基氨基甲酰基、(2—羟基一乙基)氨基甲酰基、氰基和一CH(OH)R6，RS是羟基甲基；々D选自2，3—二氢一苯并[1，4]二噁英一6—基、苯并[l，3]二氧环戊烯—5—基、4//—苯并[l，4]噁嗪—3—酮一6—基、4//—苯并[l，4]噻嗪—3一酮—6—基、7—氟一4//一苯并[1，4]噻嗪一3_酮一6—基、2，3—二氢[1，4]二噁并[2，3—c]吡啶一7—基、2，3_二氢[1，4]二噁并[2，3—b]吡啶—6—基、3—氧一3,4一二氢一2/Z—吡啶并[3，2—b][l，4]噻嗪一6一基、2—氧一1/f一吡啶并[2，3—b][l，4]噻嗪一7—基和苯并[1，2，5]噻二唑—5—基。更加优选的式lHetp化合物至少存在以下一种特征R1表示甲氧基或三氟甲氧基；U、V、W和X中的一个或两个表示N，其余的各自表示CH或，在X的情形中，还表示CRa，Ra表示氟；々At表示NHCO、CH2CH2、CH=CH、CH(OH)CH^CH2CH(OH),或者提供的U是N、CH(OH)CH(OH);仝A2表示CH2或CO;々W表示羧基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、氰基、CH2R3，113选自羟基氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、苯甲基氨基甲酰基、氰基、1，2，3—三唑一1—基、1，2，3，4—四唑一l一基、1，2，3，4—四唑一2—基或l，2，3，4—四唑一5—基、1,2，3—三唑一1—基甲基、1，2，3，4—四唑一2—基甲基、1，2，3，4—四唑一1_基甲基、甲基氨甲基、二甲基氨甲基、甲氧基亚氨基羟基亚氨基和CH(OH)R6，W是羟基甲基；令D是选自2，3—二氢一苯并[l，4]二噁英一6—基、苯并[l，3]二氧环戊烯—5—基、4//—苯并[l，4]噁嗪一3—酮一6—基、4//—苯并[l，4]噻嗪一3—酮—6—基、7—氟一4//—苯并[l，4]噻嗪—3—酮—6—基、2，3—二氢[l，4]二噁并[2，3—c]吡啶一7—基、2，3—二氢[l，4]二噁并[2，3—b]吡啶一6—基、3—氧一3，4—二氢一2i7—吡啶并[3，2—b][1，4]噻嗪一6—基、2—氧一1//—吡啶并[2，3—b][l，4]噻嗪一7—基和苯并[l，2,5〗噻二唑一5—基。更加优选的式lHet化合物至少存在以下一种特征-々r'表示甲氧基；:*u、v、w和x中的一个或两个表示n，其余的表示ch;，》a!表示CH2CH2、CHH3H或CH2CH(oh)(特别是012012);々A2表示ch2;々R2表示一CH2R3,W选自(2—羟基一乙基)氨基甲酰基和一ch(oh)r6(优选RS是一ch(oh)r6)，116是羟基甲基；々D选自4F—苯并[l，4]噻嗪一3—酮一6—基、7—氟一4/f一苯并[1，4〗噻嗪一3—酮一6—基和3—氧一3，4—二氢一2//—吡啶并[3，2—b][l，4]噻嗪一6—基(特别是4i/一苯并[1，4]噻嗪一3—酮一6—基或3—氧一3，4—二氢一2//—吡啶并[3，2—b][l，4]噻嗪一6—基，特别是3—氧一3，4一二氢一2/7—吡啶并[3，2—b][l，4]噻嗪—6—基)。更加优选的式lHetp化合物至少存在以下一种特征々W表示甲氧基；u、v、w和x中的一个或两个表示n，其余的表示ch;a1表示ch2ch2、ch-ch或ch2ch(oh)(特别是ch2ch2);^八2表示ch2;々r2表示ch2r3，RS选自羟基氨基甲酰基、氰基和ch(oh)r6，RS是羟基甲基；々D是选自4//一苯并[1，4]噻嗪一3—酮一6—基、7—氟一4//一苯并[1，4]噻嗪—3—酮一6—基和3—氧一3，4—二氢一2//—吡啶并[3，2—b][l，4]噻嗪一6—基(特别是3—氧一3，4—二氢一2//—吡啶并[3，2—b][l，4]噻嗪一6—基)。在V或AZ上含双键的式I或Ip化合物以Z/E(顺式/反式)异构体混合物的形式，或者Z(顺式)或E(反式)异构体存在。优选E(反式)异构体。特别优选的式I化合物如下—(五)一3—(2，5—二氟一苯基)一TV—{(2i，3i，6iO—2—((2/0一2，3—二羟基一丙基)一6—[2—(3—甲氧基一喹啉一5—基)一乙基]—四氢_吡喃一3—基}一丙烯酰胺；一(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)一iV—((2i，3i，6")—2—((2幻一2，3—二羟基一丙基)一6—[2—(3—甲氧基一喹啉一5—基)一乙基]_四氢一吡喃一3—基}一丙烯酰胺；—3—氧一3，4一二氢一2/f—吡啶并[3，2—b][1，4]噻嗪一6—羧酸{(2及，3几6/)—2—((2/)—2，3—二羟基一丙基)—6—[2—(3—甲氧基一喹啉一5—基)一乙基]一四氢—吡喃—3—基}一酰胺；一3—氧一3，4一二氢一2/^—吡啶并[3，2—b][l，4]噻嗪一6—羧酸{(2及，3/，6i)—2—((2S)—2，3—二羟基一丙基)一6—[2—(3—甲氧基一喹啉—5—基)—乙基]一四氢一吡喃—3—基}—酰胺；—6—({(2i，3/，6i)—2—((2i)—2，3—二羟基一丙基)—6—[2—(3—甲氧基一喹啉一5—基)一乙基]一四氢一吡喃一3—基氨基}一甲基)—4i/一吡啶并[3，2—b][1，4]噻嗪一3—酮；—6—({(2及，3i，6及)一2—((2S)—2，3—二羟基一丙基)一6—[2一(3—甲氧基一喹啉一5—基)一乙基]一四氢一吡喃一3—基氨基}一甲基)一4//一吡啶并[3，2—b][1，4]噻嗪一3—酮；—6—({(2及，3/e，6及)—2—((2i)—2，3—二羟基一丙基)—6—[2—(6—甲氧基一[l，5]萘啶一4—基)一乙基]一四氢一吡喃一3—基氨基}—甲基)一4//—吡啶并[3，2—b][1，4]噻嗪一3—酮；—6—({(2及，3及，6W)—2—((2幻—2，3—二羟基—丙基)—6—[2—(6—甲氧基一[l，5]萘啶一4_基)一乙基]一四氢一吡喃一3—基氨基}—甲基)一4//一吡啶并[3，2—b][l，4]噻嗪一3—酮;一(2/0—3—{(2A，3A，6及)一3—[(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)一烯丙基氨]一6—[2—(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4一基)一乙基]一四氢一吡喃—2—基}—丙烷一1，2—二醇；—(2S)—3—{(2i，3i，6i)—3—[CE)—3—(2，5—二氟一苯基)—烯丙基氨]—6—[2—(6—甲氧基一[1，5捧啶一4—基)一乙基]—四氢一吡喃—2—基}—丙烷一l，2—二醇；—2—{(2i，3及，6/0—3—[(五)一3—(2，5—二氟一苯基)一烯丙基氨]—6—[2—(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4—基)一乙基]一四氢一吡喃一2—基}一7V—羟基一乙酰胺；———(五)一3—(2，5—二氟一苯基)一〃一{(2/，3i，6i)—2—((27)—2，3—二羟基一丙基)一6—[2—(6—甲氧基一[l，5]萘啶_4—基)一乙基]一四氢一吡喃一3—基}一丙烯酰胺；—(五)一3_(2，5—二氟一苯基)一〃一{(2及，3及，6i)_2—((2幻—2，3—二羟基一丙基)一6—[2—(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4—基)一乙基]一四氢_吡喃一3—基}一丙烯酰胺；—(2i)—3—{(2/，3及，650—3—[(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)—烯丙基氨]一6—[")—1—羟基—2—(6—甲氧基一[l，5]萘啶—4一基)—乙基]一四氢—吡喃一2—基}—丙烷—1，2—二醇；—(2S)—3—{(2i，3i，6S)—3—[(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)一烯丙基氨]—6—[(50—1—羟基一2—(6—甲氧基—[1,5]萘啶一4一基)一乙蜀—四氢—吡喃—2—基}_丙烷—1，2—二醇；—(2i)—3—{(2及，3/，6及)一3—[(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)一烯丙基氨]一6—[2—(6—甲氧基一喹啉一4一基)一乙基]一四氢一吡喃一2一基}—丙烷—1，2—二醇；—(250—3—{(2及，3i，6及)一3—[(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)—烯丙基氨]一6—[2—(6_甲氧基一喹啉一4—基)一乙基]一四氢一吡喃一2一基}一丙垸一1,2—二醇；—{(2i，3/，6i)—3—[(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)一烯丙基氨]—6—[2—(6—甲氧基一喹啉一4一基)一乙基]一四氢一吡喃一2—基}—乙腈；(五)一3—(2，5—二氟一苯基)一〃一{(2i，3及，650—2—((2/0一2，3—二羟基一丙基)一6—[(￡)—2—(3—氟一6—甲氧基一[1，5]萘啶一4一基)一乙烯基]一四氢一吡喃一3—基}丙烯酰胺；—(￡)—3—(2，5—二氟—苯基)—7V—((2i,3及，6幻—2—((2S)—2,3—二羟基一丙基)一6—[(五)一2—(3—氟一6—甲氧基一[1,5]萘啶—4—基)一乙烯基]一四氢—吡喃—3—基}丙烯酰胺；—(2及)一3—{(2i，3W，6S)—3—[(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)—烯丙基氨]一6—[CE)—2—(3—氟一6—甲氧基一[1，5]萘啶一4—基)一乙烯基]一四氢一吡喃一2—基}—丙垸一1，2—二醇；—(250—3—{(2及，3及，650—3—[(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)一烯丙基氨]—6—[(￡)—2—(3—氟一6—甲氧基一[1，5]萘啶一4—基)一乙烯基]一四氢一吡喃一2—基}—丙烷一l，2—二醇；—(五)一3—(2，5—二氟一苯基)一iV—[(2/，3及，650—2—((2/0—2，3—二羟基一丙基)一6—(6—甲氧基一喹啉一4—基氧基甲基)一四氢一吡喃一3—基]一丙烯酰胺；—(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)一W—[(2/，3及，650—2—((2幻一2，3—二羟基一丙基)一6—(6—甲氧基一喹啉一4一基氧基甲基)一四氢一吡喃一3—基]一丙烯酰胺；—(2S，5i，6i)—5—[(五)—3—(2，5—二氟—苯基)一烯丙基氨]一6—[(2i)—2，3—二羟基一丙基]一四氢一吡喃一2—羧酸(6—甲氧基一[1，5]萘啶—4一基)一酰胺；—(2S，5A，6i)—5—[(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)一烯丙基氨]—6—[(2S)—2，3—二羟基—丙基]—四氢一吡喃—2—羧酸(6—甲氧基一[l，5捧啶一4一基)一酰胺；—(2S,6i)—6—[(2R)—2，3—二羟基一丙基]—5—[(3—氧—3，4—二氢一2//—吡啶并[3，2—b][l，4]噻嗪一6—基甲基)一氨]一四氢一吡喃一2—羧酸(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4一基)一酰胺；—(2S,5i,6iO—6—[(2S)—2，3—二羟基—丙基]—5—[(3—氧一3，4—二氢_2//—吡啶并[3，2—b][1，4]噻嗪一6—基甲基)一氨]一四氢一吡喃一2—羧酸(6—甲氧基一[1,5]萘啶一4一基)一酰胺；—(2S1,5i,M)—5—[CE)—3—(2，5—二氟一苯基)一丙烯酰氨]—6—[(2/0—2，3—二羟基一丙基]一四氢一吡喃一2—羧酸(6—甲氧基一[l，5]萘啶一4一基)—酰胺；—(2S,6i)—5—[(五)一3—(2,5—二氟一苯基)一丙烯酰氨]—6—[(250—2,3—二羟基—丙基]一四氢—吡喃—2—羧酸(6—甲氧基—[1，5]萘啶一4—基)一酰胺；—3—氧一3，4—二氢一2//—吡啶并[3，2—b][l，4]噻嗪一6—羧酸{(2及，W,必)一2—((27)—2，3—二羟基一丙基)一6—[(￡)—2—(6—甲氧基一[l，5]萘啶一4一基)一乙烯基]一四氢一吡喃一3—基}一酰胺；—3—氧一3，4—二氢一2//—吡啶并[3,2—b][l，4]噻嗪一6—羧酸{(21W,必)一2—((2S)—2，3—二羟基一丙基)一6—[(￡)—2—(6—甲氧基—[1，5]萘啶—4—基)一乙烯萄—四氢—吡喃一3—基)一酰胺；—(2iO—3—{(2及，W,必)一3—[(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)—烯丙基氨]一6—[(￡)—2—(6—甲氧基一[1，5捧啶一4一基)一乙烯基]一四氢一吡喃一2—基}—丙烷—1，2—二醇；——(2S)—3—{(2及，3及，必)一3—[(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)—烯丙基氮]—6—[(￡)—2—(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4—基)一乙烯基]一四氢一吡喃一2—基}一丙垸一1，2—二醇；—(2iO—3—(2i,3i,6i)—3—[(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)—烯丙基氨]一6—[2—(6_氟—喹啉一4一基)一乙基]一四氢一吡喃一2—基}—丙烷一l，2—二醇；—(2S)—3—{2&3i，M)—3—[(五)一3—(2，5—二氟一苯基)——烯丙基氨]—6—[2—(6—氟—喹啉—4—基)—乙基]一四氢一吡喃一2—基}—丙垸—1，2—二醇；—2—{(2i，3i，6幻一3—[(五)一3—(2，5—二氟一苯基)一烯丙基氨]一6—[(五)一2—(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4—基)一乙烯基]—四氢一吡喃—2—基)一iV—(2—羟基一乙基)一乙酰胺；—2—{1R,必)一3—[CE)—3—(2，5—二氟一苯基)一烯丙基氨]—6—[(7及，2R)—1，2—二羟基一2—(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4—基)—乙基]一四氢一吡喃一2—基}—7V—(2—羟基一乙基)一乙酰胺；—2—{(213i,必)—3—[(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)一烯丙基氨]一6—[(l幻一l一羟基一2—(6—甲氧基一[l，5]萘啶一4—基)一乙基]一四氢一吡喃一2—基}—(2—羟基一乙基)一乙酰胺；—2—{(2R,31必)—3—[(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)一烯丙基氨]—6—[(7幻一l一羟基—2—(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4—基)一乙基]—四氢—吡喃一2—基}一1—吗啉一4—基一乙酮；—环丙基一2—{(213及，650—3—[(五)一3—(2，5—二氟一苯基)—烯丙基氨]一6—[(/幻一1_羟基一2—(6—甲氧基一[l,5]萘啶一4_基)—乙基]—四氢一吡喃一2—基卜乙酰胺；—2—{(2仏见必)一3--[(五)一3—(2，5—二氟一苯基)一烯丙基氨]—6—[(7幻—1—羟基--2—(6—甲氧基-—[1，5]萘啶_4—基)—乙基]—四氢--吡喃—2—基}—iV，TV—二甲基一乙酰胺；一2—{(2i，3A，6幻—3--[(五)一3—(2，5—二氟一苯基)一烯丙基氨]—6—[(AS)—l—羟基--2—(6—甲氧基-_[1，5]萘啶一4—基)一乙基]—四氢一-吡喃一2—基}—1—.(4--羟基一哌啶^—l一-基)一乙酮；—2—{C见见650-3--[(五)—3—(2，5—二氟一苯基)一烯丙基氨]—6—[(7S)—1—羟基--2—(6—甲氧基-一[l，5]萘啶一4一基)—乙基]—四氢—吡喃一2—基)一iV—丙一2—炔基氧基一乙酰胺；—2—{(2W，3i，6i)—3—[(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)一烯丙基氨]—6—[2—(3—氟一6—甲氧基一喹啉一4—基)一乙基]一四氢一吡喃一2—基}—(2—羟基一乙基)一乙酰胺；—2—{(2A，3i，650—3—[(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)_烯丙基氨]一6—[(￡)—2—(3—氟一6—甲氧基一喹啉一4—基)一乙烯基]—四氢一吡喃一2—基}—见二甲基一乙酰胺；—(2/，3/，650—6—({2—[(2及)一2，3—二羟基一丙基]—6—[(五)一(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4—基)一乙烯基]一四氢一吡喃一3—基氨基}一甲基)一4/f一吡啶并[3，2_b][l,4]噻嗪一3—酮；—(2A，3i，6S)—6—({2—[(2幻一2，3—二羟基一丙基]—6—[(￡)一(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4一基)一乙烯基]一四氢一吡喃一3—基氨基}一甲基)一4//_吡啶并[3，2—b][l，4]噻嗪一3—酮;—(2仏M,必)一6—[(2—羟基—乙基氨基甲酰基)一甲基]一5—[(3—氧_3，4—二氢一2i/—吡啶并[3，2—b][1，4]噻嗪一6—基甲基)一氨]—四氢—吡喃一2—羧酸(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4一基)一酰胺；或其盐(特别是药学上可接受的盐)。特别优选—(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)—iV—{(2W，3W，6/0—2—((2及)一2，3—二羟基一丙基)一6—[2—(3—甲氧基一喹啉一5—基)一乙基]一四氢一吡喃一3—基}_丙烯酰胺；一(￡)—3—(2，5—二氟—苯基)—{(2/，3及，6及)—2—((2幻一2，3—二羟基一丙基)一6—[2—(3—甲氧基一喹啉一5—基)一乙基]一四氢一吡喃一3—基}一丙烯酰胺；—3—氧一3，4-二氢一2//—吡啶并[3，2—b][l，4]噻嗪一6—羧酸{(2及，3W，6A)—2—((2i)—2，3—二羟基一丙基)一6—[2—(3—甲氧基一喹啉—5—基)—乙基]一四氢一吡喃—3—基}—酰胺；—3—氧一3，4一二氢一2/Z—吡淀并[3，2—b][l，4]噻嗪一6—羧酸{(2及，3i，6iO—2—((2S)—2,3—二羟基一丙基)一6—[2—(3—甲氧基一喹啉一5—基)—乙基]一四氢一吡喃—3—基}—酰胺；—6—({(2A，3i，670—2—((2W)—2，3—二羟基一丙基)一6—[2(3—甲氧基一喹啉一5—基)一乙基]一四氢一吡喃一3—基氨基}一甲基)—4//一吡啶并[3，2—b][1，4]噻嗪一3—酮；—6—({(2i，3及，6i)—2-((2S)—2，3—二羟基一丙基)一6—[2—(3—甲氧基一喹啉一5—基)一乙基]一四氢—吡喃一3—基氨基)一甲基)4//一吡啶并[3，2—b][l，4]噻嗪一3—酮；—6—({(2i，3/，6/0—2—((2及)一2，3—二羟基一丙基)一6—[2—(6—甲氧基一[1，5]萘啶_4—基)一乙基]—四氢一吡喃一3—基氨基}—甲基)一4//一吡啶并[3，2—b][1，4]噻嗪一3—酮；—6—({(2i,3i,6i)—2—((2幻_2，3—二羟基一丙基)一6—[2一(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4一基)一乙基]一四氢一吡喃一3—基氨基}一甲基)一4//一吡啶并[3，2—b][1，4]噻嗪一3—酮；—(2W)—3—{(2i，3i，6/0—3—[(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)一烯丙基氨]一6—[2—(6—甲氧基一[l，5]萘啶一4一基)一乙基]一四氢一吡喃一2—基}—丙垸一l，2—二醇；—(2S)—3—{(2及，3及，6/0—3—[(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)—烯丙基氨]—6—[2—(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4—基)一乙基]—四氢一吡喃一2—基}—丙烷一l，2—二醇；—2—{(27，3/，6i)—3—[(￡)—3—(2,5—二氟一苯基)一烯丙基氨]一6—[2—(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4一基)一乙基]一四氢一吡喃一2—基}—iV—羟基一乙酰胺；—(五)一3—(2，5—二氟一苯基)一TV—{(2i，3i，6i0—2—((2i)—2，3—二羟基一丙基)一6—[2—(6—甲氧基一[1,5]萘啶一4一基)一乙基]—四氢—吡喃—3—基}一丙烯酰胺；—(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)一iV—{(2/，3及，6及)一2—((2S)一2，3—二羟基一丙基)一6—[2—(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4—基)一乙基]—四氢—吡喃—3—基}一丙烯酰胺；—(2/0—3—{(2i，3及，6S)—3—[(五)一3—(2，5—二氟一苯基)一烯丙基氨]一6—[(S)—1—羟基一2—(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4一基)一乙基]一四氢一吡喃一2—基}—丙烷一l，2—二醇；一(250—3—{(2i，3A，6幻一3—[(￡)—3—(2,5—二氟一苯基)—烯丙基氨]一6—[")—1—羟基一2—(6—甲氧基一[l，5]萘啶一4—基)—乙基]一四氢一吡喃一2—基}—丙垸_1，2—二醇；—(2/)—3—{(2及，3及，6及)一3—[(￡)—3—(2，5—二氟—苯基)—烯丙基氨]一6—[2—(6—甲氧基一喹啉一4一基)一乙基]一四氢一吡喃一2—基}—丙烷一l，2—二醇；—(250—3—{(2i，3i，6及)一3—[(E)—3—(2，5—二氟一苯基)—烯丙基氨]—6—[2—(6—甲氧基一喹啉一4—基)—乙基]—四氢一吡喃一2—基}一丙垸一1，2—二醇；—{(2i，3A，6i)—3—[(五)一3—(2，5—二氟一苯基)一烯丙基氨]—6—[2—(6—甲氧基一喹啉一4一基)一乙基]一四氢一吡喃一2—基}—乙腈；—(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)一iV—{(2及，3/，6幻一2—((2iO—2，3—二羟基一丙基)一6—[(五)一2—(3—氟一6—甲氧基一[l，5]萘啶—4—基)一乙烯基]—四氢—吡喃—3—基}丙烯酰胺；—(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)一TV—{(2/，3及，650—2—((2幻—2，3—二羟基一丙基)一6—[(￡)—2—(3—氟—6—甲氧基一[1，5]萘啶—4一基)—乙烯蜀一四氢—吡喃—3—基}丙烯酰胺；—(2A)—3—{(2i，3i，6S)—3—[(五)一3—(2，5—二氟一苯基)—烯丙基氨]—6—[(五)—2—(3—氟一6—甲氧基一[1，5]萘啶—4一基)—乙烯基]—四氢—吡喃一2—基}—丙垸一1，2—二醇；一(2幻一3—{(2/，3i，6幻一3—[(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)—烯丙基氨]—6—[(￡)—2—(3—氟一6—甲氧基一[l，5]萘啶一4一基)一乙烯基]一四氢一吡喃一2—基}—丙垸一l，2—二醇；一(五)一3—(2，5—二氟一苯基)一[(2i，3A，6S)—2—((2及)_2，3—二羟基一丙基)一6—(6—甲氧基一喹啉一4一基氧基甲基)一四氢一吡喃—3—基]—丙烯酰胺；—(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)一iV—[(2/，3i，6S)—2—((2S)—2，3—二羟基一丙基)一6—(6—甲氧基一喹啉—4—基氧基甲基)一四氢—吡喃—3—基]—丙烯酰胺；—(2S，5i,6及)一5—[(五)一3—(2，5—二氟一苯基)一烯丙基氨]—6—[(2iO—2，3—二羟基—丙萄一四氢一吡喃—2—羧酸(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4一基)一酰胺；—(251，5及，6及)一5—[(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)一烯丙基氨]—6—[(2幻—2，3-二羟基—丙基]一四氢一吡喃—2—羧酸(6—甲氧基一[l，5捧啶一4一基)一酰胺；—(2S,5六，M)—6—[(27)—2，3—二羟基一丙基]—5—[(3—氧一3，4—二氢一2i/—吡啶并[3，2—b][1，4]噻嗪一6—基甲基)一氨]—四氢一吡喃一2—羧酸(6—甲氧基一[l，5捧啶一4—基)一酰胺；—(2S,5及，6i)—6—[(2S)—2，3—二羟基一丙基]—5—[(3—氧一3，4一二氢一2//—吡啶并[3，2—b][l，4]噻嗪一6—基甲基)一氨]一四氢一吡喃一2—羧酸(6—甲氧基一[l，5]萘啶一4一基)一酰胺；或其盐(特别是药学上可接受的盐)；特别是—(￡)—3—(2，5—二氟—苯基)一iV—{(2W，3A，6及)一2—((2/0—2，3—二羟基一丙基)一6—[2—(3—甲氧基一喹啉一5—基)一乙基]一四氢一吡喃一3—基}一丙烯酰胺；—(五)一3—(2，5—二氟一苯基)一A^—{(2i，3/，6i)—2—((2幻一2，3—二羟基一丙基)一6—[2—(3—甲氧基一喹啉一5—基)一乙基]一四氢一吡喃一3—基}一丙烯酰胺；一3—氧—3，4一二氢一2//—吡啶并[3，2—b][l，4]噻嗪—6—羧酸{(2及，3i，6i)—2—((2W)—2，3—二羟基—丙基)一6—[2—(3—甲氧基一喹啉—5—基)—乙基]一四氢—吡喃—3—基}—酰胺；—3—氧—3，4—二氢一2//—吡啶并[3，2—b][l，4]噻嗪—6—羧酸{(2及，3i，6i)—2—((2S)—2，3—二羟基—丙基)一6—[2—(3—甲氧基一喹啉—5—基)—乙基]一四氢一吡喃一3—基}—酰胺；—6—({(2A，3及，6i)—2—((2i)—2，3—二羟基一丙基)一6—[2—(3—甲氧基一喹啉一5—基)一乙基]一四氢一吡喃一3—基氨基}一甲基)一4/f一吡啶并[3，2—b][1，4]噻嗪一3—酮；—6—({(2W，3i，6i)—2—((2S)—2，3—二羟基一丙基)—6—[2—(3—甲氧基一喹啉一5—基)一乙基]一四氢一吡喃一3—基氨基}—甲基)一4/f一吡啶并[3，2—b][l，4]噻嗪一3—酮；—6—({(2i,3i，6i)—2—((2/0—2，3—二羟基—丙基)—6—[2(6—甲氧基一[l，5]萘啶一4一基)一乙基]一四氢一吡喃一3—基氨基}一甲基)一4/f一吡啶并[3，2—b][l，4]噻嗪一3-酮;—6—({(2i，3W，6及)—2—((2S)—2，3—二羟基一丙基)—6—[2一(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4一基)一乙基]一四氢一吡喃一3—基氨基}_甲基)一4//一吡啶并[3，2—b][l，4]噻嗪一3—酮；—(2/)—3—{(2i，3/，6i)—3—[(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)—烯丙基氨]一6—[2—(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4一基)一乙基]一四氢一吡喃一2—基}—丙垸一l，2—二醇；—(250—3—{(27,3/，6及)一3—[(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)一烯丙基氨]一6—[2—(6—甲氧基一[1，5]萘啶—4一基)一乙基]—四氢一吡喃一2—基}一丙垸一1，2—二醇；—2—{(2及，3i，6/)—3—[(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)—烯丙基氨]一6—[2—(6—甲氧基一[1，5]萘啶—4一基)—乙基]一四氢一吡喃一2—基}一A^—羟基—乙酰胺；一(五)一3—(2，5—二氟一苯基)一{(2i，3i，6i)—2—((2i)—2，3—二羟基一丙基)一6—[2—(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4—基)一乙基]一四氢一吡喃一3—基}一丙烯酰胺；一(五)一3—(2，5—二氟一苯基)一〃一{(2/，3i，6/0—2—((250一2，3—二羟基一丙基)一6—[2—(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4一基)一乙基]—四氢一吡喃一3—基}一丙烯酰胺；一(2iO—3—{(2/，3i，6S)—3—[(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)一烯丙基氨]一6—[")—1—羟基一2—(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4一基)一乙基]一四氢一吡喃一2—基}一丙垸—1，2—二醇；一(2S)—3—{(2A，3i，6幻一3—[(E)—3—(2，5—二氟—苯基)—烯丙基氨]一6—[(幻一l一羟基一2—(6—甲氧基一[1,5]萘啶一4一基)一乙基]—四氢一吡喃一2—基}一丙垸一1，2—二醇；—(2A)—3—{(2/，3i，6及)一3—[(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)一烯丙基氨]一6—[2—(6—甲氧基一喹啉一4一基)一乙基]一四氢一吡喃一2—基}一丙垸一1，2—二醇；一(2幻—3—{(2W，3及，6及)—3—[CE)—3—(2，5—二氟—苯基)—烯丙基氨]一6—[2—(6—甲氧基一喹啉一4—基)一乙基]—四氢一吡喃一2—基}—丙垸一1，2—二醇；—{(2及，3及，6/0—3—[(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)一烯丙基氨]—6—[2—(6—甲氧基一喹啉一4—基)一乙蜀一四氢一吡喃一2—基}—乙腈；—(五)一3—(2,5—二氟一苯基)一{(2及，3及，650—2—((2iO—2，3—二羟基一丙基)—6—[(￡)—2—(3—氟—6—甲氧基一[1，5]萘啶—4一基)—乙烯基]一四氢一吡喃一3—基)丙烯酰胺；—(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)一{(2及，3及，650—2—((250—2，3—二羟基一丙基)一6—[(￡)—2—(3—氟一6—甲氧基一[l，5]萘啶一4一基)一乙烯基]一四氢一吡喃一3—基}丙烯酰胺；—(2/0—3—{(2W，3i,650—3—[(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)—烯丙基氨]一6—[(￡)—2—(3—氟一6—甲氧基一[l，5]萘啶一4一基)—乙烯基]一四氢一吡喃一2—基}一丙烷一1，2—二醇；一(250—3—{(2及，3及，650—3—[(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)一烯丙基氨]一6—[(五)一2—(3—氟一6—甲氧基—[1，5]萘啶一4—基)—乙烯蜀—四氢一吡喃一2—基}_丙垸一1，2—二醇；—(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)一iV—[(2i，3/，650—2—((2i)一2，3—二羟基一丙基)一6—(6—甲氧基一喹啉一4一基氧基甲基)—四氢一吡喃一3—基]一丙烯酰胺；一(五)一3—(2，5—二氟—苯基)一iV—[(27，3W，6幻一2—((2幻—2，3—二羟基一丙基)一6—(6—甲氧基一喹啉一4一基氧基甲基)一四氢—吡喃一3—基]一丙烯酰胺；或其盐(特别是药学上可接受的盐)；式I化合物适用于在人类和牲畜治疗中作为治疗活性化合物，以及作为保存无机和有机材料(特别是各种有机材料，例如聚合物、润滑剂、涂料、纤维、皮革、纸张和木材)的物质。根据本发明的化合物特别具有针对细菌和细菌样生物的活性。因此，它们特别适合于人类和牲畜治疗中预防和治疗由病原体引起的局部感染和全身感染，以及与细菌感染有关的病症，包括，由肺炎链球菌(S&印tococcw/we,ow/ae)、流感嗜血杆菌(//ae膨卢/ws一Me"加e)、卡他莫拉菌(Moraxe〃ac她^r/zafc)、金黄色葡萄球菌(S鄉/jy/ococ謹麼薦)、粪肠球菌、尿肠球菌(￡)ec/,)、酪黄肠球菌(￡.c咖e/i/7avws)、表皮葡萄球菌(S.e一e函Vfo)、溶血链球菌(S.、或消化链球菌属(尸取o欲e/tococ譜卿.)感染有关的肺炎、中耳炎、窦炎、支气管炎、扁桃腺炎和乳突炎；由化脓性链球菌(5Vre/tococcwpyogewes1)、链球菌C禾口G组、白喉杆菌(Co，eZ)acfeWw附^/^en'ae)或出血性棒状杆菌"W"oZac/〃1^/zaewo^"cww)感染有关的咽炎、风湿热和血管球性肾炎；由肺炎支原体(M少co//oww;7"ewwom'ae)、嗜肺军团菌(Z^g/owe//a/wewmo//./a)、月市炎链球菌(5^e/tococcusp"ewmom.ae)、流感嗜血杆菌(i/aewop/n7^/"y/i/e"加e)或肺炎衣原体感染有关的呼吸道感染；由金黄色葡萄球菌、溶血链球菌"./2"ewo/声/cw)、粪肠球菌(五.Z"ecafo)、屎肠球菌(￡./aW"W)、坚韧肠球菌(五.，包括抗已知抗生素(例如但不限于P—内酰胺、万古霉素、氨基糖苷类、喹诺酮、氯乙酸、四环素和大环内酯)的菌种引起的血液或组织感染，包括心内膜炎和骨髓炎；由金黄色葡萄球菌(Sto//^/oco"z^m/M^)、凝固酶阴性葡萄球菌(即表皮葡萄球菌、溶血链球菌等)、化脓性链球菌、无乳链球菌(S^印tococcws"ga/ac""e)、链球菌组C一F(minutecolony链球菌)、绿色链球菌、极小棒杆菌(Co^y"e^cfen'wwm/wwfz.sw.附ww)、梭菌属(C7osr/o^Mm)或亨森巴尔通菌(5aWowe//flAe"se/ae)感染有关的简单皮肤和软组织感染和脓肿，以及产褥热；由金黄色葡萄球菌、coagulase—negativestaphylococcalspecies或肠球菌感染有关的简单急性尿路感染；尿道炎和子宫颈炎；由沙眼衣原体、杜氏嗜血菌、梅毒螺旋体(7>wo"ema/(3〃/(iM附)、解脲支原体(f7rea//os附(3wea/j;ft.cwm)或iVe&ern.ago"wr/eae感染有关的性传播疾病；由金黄色葡萄球菌(食物中毒和中毒性休克综合症)或链球菌A、B和C组感染有关的毒素疾病；由幽门螺杆菌(^^&0&"^^/6^')感染有关的溃疡；由回归热螺旋体(BorM//ar^^re"fe)感染有关的全身发热综合症；由莱姆病原菌(Bo^re//aZu/^<io^^/)感染有关的Lyme病；由沙眼衣原体、淋球菌(Afe^^^go"wr;w^e)、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、流感嗜血菌/"/7wemae)或利斯特菌属a&fen》)感染有关的结膜炎、麻痹性角膜炎和泪囊炎；由鸟分枝杆菌(Mj;co&"^ww"v/ww)或胞内分枝杆菌(M;/co6a"eWiW2/"frace〃w/a")感染有关的传播鸟分枝杆菌复症(MAC)疾病；由结核分支杆菌(鄉cokcfen'wwfw6en^/ow's)、麻风分枝杆菌(MLeprae)、副结核分枝杆菌(Mpara^7WCM/a^)、堪萨斯分枝杆菌(M^raa^7)或龟分枝杆菌(Mc/2e/o"e/)引起的感染；由空肠弯曲菌(Caw/^/o6acter感染有关的肠胃炎；由隐孢子虫(Co^to^w诚wwspp.)感染有关的肠内原生动物；由草绿色链球菌感染有关的牙原性感染；由百日咳杆菌(万o^eteZ/a戸Ww咖:s)感染有关的持续咳嗽；由产气荚膜梭菌(C/os的'^/m;er/W"gms)或类杆菌属(5acfem/^sspp.)感染有关的气性坏疽；由幽门螺杆菌或肺炎衣原体感染有关的动脉粥样硬化或心血管疾病。根据本发明的式I化合物还用于制备治疗感染的药物，其用于调节细菌，例如大肠细菌、肺炎克氏杆菌(幻efozW/ap"e謂om'ae)和其它肠杆菌科，不动杆菌属、Ste"o^wo;/2o附o"as附a/to;/n'〃a、脑膜炎奈瑟氏球菌、蜡质芽孢杆菌(^3c/〃wscerews)、炭疽芽胞杆菌(5ac〃/wsaw^znac^)、棒杆菌(Co^v"e6acten'ww■spp.)、痤疫丙酸杆菌(尸ra//om'6acten'wmac"es)禾口拟杆菌属(bacteroidesp/)。根据本发明的式I化合物还用于治疗由疟疾疟原虫、恶性疟原虫、刚地弓形虫、卡氏肺孢子虫、布氏锥虫和利什曼原虫引起的原生动物感染。以上列举的病原体仅仅作为实例用来解释，而并非对其限制。因此，本发明一个方面涉及根据本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐的用途，用途制备用于预防或治疗细菌感染的药物的用途。除人类外，式I化合物(或其药学上可接受的盐)还可用于其它方面的细菌感染，如猪、反刍动物、马、狗、猫和家禽。本发明还涉及药学上可接受的盐和式I化合物的组合物和制剂。任何涉及式I化合物还应酌情并适当理解为涉及该化合物的盐(尤其是药学上可接受的盐)。式I的碱性化合物药学上可接受的盐的实例包括，生理上可接受的无机酸的盐，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸和磷酸；或有机酸的盐，例如甲磺酸、乙烷二磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、苯甲酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、扁桃酸、肉桂酸、双羟萘酸、硬脂酸、谷氨酸、天冬氨酸和水杨酸。另外，式I的酸性化合物可形成碱或碱土金属盐，例如钠、钾、锂、钙或镁盐；铵盐；有机碱盐，例如甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙二胺、乙醇胺、胆碱氢氧化物、甲基葡胺、哌啶、吗啉、三(2—羟乙基)胺、赖氨酸或精氨酸盐。药学上可接受的盐的其他实例，参阅"&/"eto'ow/w(1986)，33，201—217。根据本发明的药物组合物至少包含一种式I化合物(或其药学上可接受的盐)作为活性制剂和任选的载体和/或稀释剂和/或辅助剂，还可能包含其4也已知的抗生素。如上所述，治疗有效的包含式I化合物、其盐的试剂及其制剂同样包含在本发明的范围内。一般，式I化合物可单独或与其他药物结合，通过本领域已知的和可接受的方式给药。这种治疗有效的试剂可通过以下方式之一给药口服，例如片剂、糖锭剂、糖衣片剂、丸、半固体、软或硬胶囊(例如软的和硬的胶质胶囊)、水或油溶液、乳剂、悬浮液或糖浆；肠胃外给药，包括静脉注射、肌肉和皮下注射，例如作为可注射的溶液或悬浮液；作为栓剂直肠给药，作为粉末制剂、微晶或喷雾剂(例如液体气雾剂)吸入或喷射；经由皮肤传到系统(TDS)，例如包含活性成分的药膏经皮肤给药，局部或鼻内给药。本发明的物质还可以用于浸渗或镀在用于移植的装置上，如尿液管或人造关节。药学上有效的试剂还可以含添加剂用于存储和稳定用途，例如紫外稳定剂、乳化剂、增甜剂、香料、改变渗透压力的盐、缓冲剂、镀膜添加剂和抗氧化剂。药物组合物可根据本领域熟练的技术人员熟知的方法制备(参阅实施例Remington,"制药科学与实践"7T^5We"ce^7户rac"ce0//Vwnnac》21版(2005)，第5部分，"药物制备"[LippincottWilliams&\^1^113出版])，通过将所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，任选地与其他有治疗价值的物质混合，与适当的、无毒性、惰性、治疗上兼容的固体或液体载体材料，以及如果需要，常见的药品辅助剂，制成一种盖仑制剂服用形式。本发明另一方面涉及预防或治疗患者细菌感染的方法，包括按照药学活性量给患者使用根据式I的衍生物或其药学上可接受的盐。此外，式I化合物(无论是化合物本身、其盐、包含该化合物或其盐的组合物，还是化合物或其盐的用途等)的任何优选表示加以必要的变更适用于式Ip化合物、式Ice化合物、式Icep化合物、式U化合物、式IatP化合物、式lHet化合物和式I^tP化合物。此外，式I化合物还可以用于清洁目的，例如用于除去手术器械上的病原微生物和细菌，或制造无菌的场所和区域。当用于该用途时，式I化合物可以含在溶液或喷雾制剂中。式I化合物可根据本发明后面描述的步骤来制备。制备式I或Ip化合物縮写以下縮写用于整个说明书和实施例AD—mixa1，4一二(二氢奎宁)酞嗪，K3Fe(CN)6，K2C03和K20s04.2H20AD—mixp1，4一二(二氢奎尼丁)酞嗪，K3Fe(CN)6，K2CO:和K20s04.2H20Alloc烯丙氧基羰基aq.含水的BINAP1，1，一联萘一2，2'—双二苯膦Boc叔丁氧羰基BOC20二叔丁基碳酸氢钠Cbz苯甲氧基羰基dba二亚苄基丙酮DBU1，8—二氮杂双环[5.4.0]十一—7—烯DBN1，5—二氮杂二环[4.3.0]壬一烯DCC双环己基碳酰亚胺1，2—DCE1，2—二氯乙烷DCM二氯甲烷(DHQ)2PHAL1，4—二(二氢奎宁)酞嗪DEAD偶氮二甲酸二乙酯DIADDIBAHDIPEA1，2—D廳DMFDMSODMPUEAEDCESIether或Et20EtOHhHATUHexHOBTHPLCHVLGLiHMDSKHMDSMeOHminMCPBAMeCNMSMsClNBSNHSn—BuLi画O偶氮二甲酸二异丙酯二异丁基氢化铝见TV—二异丙基乙胺1，2—二甲氧基乙烷#，AT—二甲基甲酰月安二甲基亚砜1，3—二甲基一3，4，5，啶酮乙酸乙酯6—四氢化一2(1H)—瞎N'—四甲基脲六氟磷酸酯己烷l一羟基苯并三唑高效液相色谱法高真空条件六甲基硅胺锂六甲基硅胺钾甲醇分钟间氯过氧苯甲酸乙腈质谱法甲基磺酰氯W—溴代琥珀酰亚胺W—羟基琥珀酰亚胺正丁基锂4一甲基吗啉一氧化物53业泰3TT入T基氨中铕l一3雾喷醚醇电乙乙时一小Corg.有机OTf三氟甲基磺酸盐Pd/C吸附在活性炭上的钯PPh3三苯基膦PTSA对甲苯磺酸Rf保留因子rt室温Si02硅胶TBAF四丁基氟化铵TBDMS叔丁基二甲基氯硅烷TEA三乙胺TFA三氟乙酸THF四氢呋喃Ts对甲苯磺酰TsCl对甲苯磺酰氯一般制备方法式I或Ip化合物可根据本发明制备，a)式II化合物II与式III化合物反应A0M0EIII其中R1、U、V、W、X和D如式I之定义，AVf是间隔基团M，其中AG是V功能改进的，便于与反应基团i;相互作用，连接式ii和m的两个残基得到式i化合物，MG是被V縮小的间隔基团M，E是D或保护基(例如Cbz、Alloc或Boc)，M和A1如式I之定义，如果E是保护基，氮保护基脱保护且与中间体反应得到式IV化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>其中L2是活性基团，A2，A1、A2、R1、R2、U、V、W、X和D如式I之定义；或者b)式V化合物与式VI化合物反应:VI其中L3是活性基团，A2，A1、A2、R1、R2、U、V、W、X和D如式I之定义，而且，需要时转化成R2(例如氧化或亲核取代)，或者c)式vn化合物其中M。'是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>与式VIII化合物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>其中L4是功能改进的连接R2Q的活性基团，R11是为了形成R2，W是氢，或任选的保护基，R1G是D或保护基E(例如Boc、Alloc或Cbz)，A1、R1、U、V、W、X和D如式I之定义，如需要，间隔基团M的氮脱保护，如果R^是保护基E，根据方案a)步骤描述与中间体反应得到式IV化合物。因此，所得到的式I或Ip化合物可以，如果需要，变成其药学上可接受的±卜此外，当式I或Ip化合物是对映体混合物的形式时，该对映体可以使用本领域熟知的方法进行分离(例如形成和分离非对映的盐，或者在手性固定相上使用色谱法)。当式I或Ip化合物是非对映体混合物的形式时，其可以通过硅胶色谱法、HPLC和结晶工艺适当的组合进行分离。在方案a)步骤中，优选的活性基团I^和AO以及形成的连接基A1，视情况而定，如下表l所示表l<table>complextableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>表2<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>X二卣素；Y二OH或Cl;Ts-对甲苯磺酰基；n=0或1在方案c)步骤中，优选的活性基团R"和I/R11，以及所得基R2，视情况而定，如下表3所示表3<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>—基、硫代吗啉一4—基、(3/)—3—羟基一吡咯—1—基、(3S)—3—羟基一吡咯一l一基或4—羟基一哌啶一l一基；X'-卤素；n=0、1。所需式II的喹啉、[1，5]—萘啶、喹唑啉和喹喔啉衍生物可根据文献记载的方法制备。例如4—羟基一[l，5]—萘啶(L^OH、U=W=NiV=X=CH)和4—羟基一喹啉(L^0H、W=NSU=V=X=CH)以相应的氨基吡啶或苯胺为起始原料，与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯反应得到4一羟基羧酸乙酯衍生物，随后水解得到酸，然后在惰性溶剂中热脱羧来制备(J.T.Adams，/C&附.(1946)，68，1317)。制备该衍生物的其他方法是冷凝取代的氨基吡啶或苯胺与2，2—二甲基一[1，3]二氧己环一二酮和原甲酸三乙酯，然后在回流二苯醚中加热所得到的2，2—二甲基一5—[(芳氨基)亚甲基]一l，3—二氧己环一4，6—二酮中间体。喹唑啉(iJ二OH、Cl、NH2，W=X=N且U=V=CH)可根据Williamson在《//eferacyc//cCompow"A》(1957)，6，324中描述的标准方法来制备。3—取代的喹啉一5—醇(!^二OH、U=V=NiX=W=CH)可根据Y.Abe等/M^/.C77e肌(1998)，41，4062所描述的方法来制备。式I化合物可以根据以下流程114的不同路线来制备(涉及上述表格1和2)。在流程1中，E是保护基(例如Boc、Alloc或Cbz)，W是上述表格3定义的W或活性基团R2、其中的活性功能已被适当保护，如果必要(参阅，例如P丄Kocienski，"/Vofecri"g，Thieme(1994))U、V、W、X、R1、D和RS如式I之定义。取决于D的性质，其中E二D的化合物I一2可以用于第一步。流程l式I或Ip化合物，可以例如从胺I—1和酸I一2制得。因此，4—羟基一[1，5]—萘啶、4一羟基喹唑啉、5—羟基喹喔啉或4一羟基喹啉衍生物可以在40IO(TC的温度下，在氯氧化磷中，或在惰性溶剂(例如l,2—DCE)中加热变成相应的氯代衍生物，或者在有机碱的存在下，在一408(TC，在非质子溶剂(例如DCM或THF)中与三氟甲垸磺酸酐反应得到相应的4一三氟甲垸磺酰氧代衍生物(K.Ritter，Sy"Ae^(1993)，735)。4—氨—[1，5]—萘啶、4一氨氧基喹唑啉、5—氨喹喔啉或4一氨喹啉衍生物可由相应的4一三氟甲垸磺酰氧代衍生物与氨水，在溶剂(例如DCM或THF)中，或者与盐酸正丙胺在吡啶中，在一20。C100。C反应得到(R.Radinov，i(1986)，886)。4一氨氧基喹唑啉可由其4一氯代同系物与氨水在相同条件下反应得到。可以通过使用铬酸和硫酸在水/MeOH中，在40'C11(TC的温度下，将相应的醇进行Jones，氧化制得羧酸I一2(E.R.H.Jones等，《/C&w.5bc(1946)，39)。该转化过程也可以使用其他的氧化剂，例如三氯化钌催化的Nal04(G.F.Tutwiler等，/MedCTzem.(1987)，30，1094)或KMn04(D.E.Reedich等，/Org.Cta.(1985)，50，3535)。4一氨基衍生物I一l与羧酸衍生物I一2在活化剂的存在下(例如DCC、EDC、HOBT或HATU)(G.Benz在Compre/ze"wveCVgamcSy"^as&，B.M.Trost，I.Fleming,Eds;PergamonPress:NewYork(1991)，vol.6，p.381)，在一2060"C，在干燥非质子溶剂(例如DCM、MeCN或DMF)中反应得到衍生物I一3。另夕卜，羧酸通过与草酰氯或亚硫酰氯，或在溶剂中(例如DCM)，206(TC反应转化成其相应的酰基氯而活化。当R"是上述表3定义的活性基团R^时，其中的活性功能已被适当保护，如果必要(参阅，例如P丄Kocienski，"ProtectingGroups"，Thieme(1994))，进行脱保护，如果必要，使用本领域技术人员熟知的标准反应，活性基团R"变成侧链R2。可以在标准酸性条件下除去保护基(E)，例如I一3(其中R"二R2)氮原子上的Boc或Cbz,得到相应的游离胺。另外，在Pd/C催化氢化下可除去Cbz基。在钯盐(例如乙酸钯或Pd(PPh3)4)和烯丙基清除剂(例如吡咯垸、三正丁基氢锡或双甲酮)存在下，在溶剂中(例如THF、丙酮或CH3CN)，在070'C的温度下，除去烯丙氧基羰基保护基。本领域熟练的技术人员熟知保护基屏蔽活性功能的用途，其他的保护基列举在含锂物质上，例如P丄Kocienski，"ProtectingGroups"，Thieme(1994)。胺可与(杂)芳基醛和适当的还原剂反应得到同系物I一4。在各种质子溶剂或质子惰性溶剂中(例如DMF、iV，二甲基乙酰胺、1，2—DCE、MeOH、MeCN)，在有干燥剂或无干燥剂(例如分子筛)的条件下形成中间体亚胺。该亚胺随后或同时与适当的试剂(例如NaBH4、三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢钠)还原(R.O.和M.K.HutchinsCo/wp^ms/veOrg。m'ciS^"决as&，B.M.Trost,I.Fleming,Eds;PergamonPress:NewYork(1991)，vol.8，p.25—78)。另外，该游离胺还可以通过适当的烷基(杂)芳基卤、甲磺酸盐或甲苯磺酸盐，在一2010(TC，在干燥的非质子溶剂中(例如DCM、MeCN、DMF或THF)，在碱的存在下(例如K2C03或DIPEA)，通过亲质子置换得到产品I一4。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>流程2在流程2中，E是保护基，L是OTf或卤素，R"是上述表格3定义的R2或活性基团R20，其中的活性功能已被适当保护，如果必要(参阅，例如P丄Kocienski，"ProtectingGroups"，Thieme(1994))U、V、W、X、R1、D和f如式I之定义。取决于D的性质，化合物II一2其中E二D可以用于第一步。如流程2所示，中间体I—3还可以由4一三氟甲基磺酸衍生物I1—1(L=OS02CF3)和酰胺衍生物I1—2得到。酰胺衍生物由适当的羧酸I—2得到，使用例如EDC和HOBT、SOCl2或NHS和DCC，在一2060°C，在干燥非质子溶剂中(例如DCM、EA或THF)活化酸，该活化的酸随后与氢氧化铵水溶液或气态氨，在适当的溶剂(例如THF或DCM)中，在206(TC反应得到酰胺11—2。酰胺II-2和4—三氟甲基磺酸盐II—1在钯催化的Buchwald—Hartwig条件下C&m.Soc.(1996),118，10333)或铜催化的条件下Uj附.CT^w.Soc.(2002)，124，7421)偶联得到衍生物I一3。可使用各种钯源和配体以及各种溶剂，包括例如二氧己环和甲苯。式II一1其他的组合，例如碘代(L=I)、溴代(L=Br)或氯代(L=C1)衍生物可用于金属催化的偶联反应。根据之前的说明(参阅流程2)化合物I一3可转化为I一4。在流程3中，E是保护基，W'是上述表格3定义的RS或活性基团R2G，其中的活性功能已被适当保护，如果必要(参阅，例如P丄Kocienski，"ProtectingGroups"，Thieme(1994))，U、V、W、X、R1、D和R2如式I之定义。取决于D的性质，其中E二D的化合物I11—2可以用于第一步。如流程3，某些式I和Ip化合物还可以由例如取代的4一羟基一喹啉、8—羟基—喹啉、4一羟基一[1，5]—萘啶、4一羟基一[1，3]—喹唑啉或5—羟基一喹喔啉III一l和醇衍生物III_2偶联得到。III一1和IH一2之间的偶联反应可以在Mitsunobu条件下进行(参阅0.Mitsunobu，to/s(1981)，1)。例如在DEAD或DIAD和PPh3存在下，醇III—2和4—羟基衍生物III—1可以反应形成醚III一3。该反应可以在很多溶剂中(例如DMF、THF、DCM)，在很宽的温度范围下(一785(TC)进行。IH一3的备选路线是活化的醇III一2(例如甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸酯或甲磺酸盐)分别和TsCl、三氟甲垸磺酸酐或MsCl，在有机碱(例如TEA)的存在下，在一406(TC的温度下，在干燥的非质子溶剂(例如DCM、MeCN或THF)中反应。活化一次的醇III一2与4一羟基衍生物III-1(与无机碱(例如NaH或K2C03)或有机碱(例如LiHMDS)生成的)的阴离子在一206(TC的温度下反应生成III一3。另外，衍生物III一3(其中U二V二CH且W二X二N)可由4一卤素喹唑啉衍生物与醇衍生物，在强碱，例如醇碱(如甲醇钠、甲醇钾)、金属氢化物(如NaH、DBU或DBN)的存在下，在—206(TC的温度下，在干燥的非质子溶剂(例o、m匿2流程3如DMF、MeCN或THF)中反应得到。当R"是上述表3定义的活性基团R2°时，其中的活性功能已被适当保护，如果必要(参阅，例如P丄Kocienski，"ProtectingGroups"，Thieme(1994))，进行脱保护，如果必要，使用本领域技术人员熟知的标准反应，活性基团R^变成侧链R2。在最后一步中，除去保护基E，游离胺与烷基(杂)芳基卤在碱的存在下、或者与(杂)芳基醛在之前描述的还原剂的存在下反应得到化合物HI一4。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>流程4在流程4中，L是OS02CF3或卤素原子，E是保护基，R"是上述表格3定义的W或活性基团R20，其中的活性功能已被适当保护，如果必要(参阅，例如P丄Kocienski，"ProtectingGroups"，Thieme(1994))U、V、W、X、R1、D和W如式I之定义。取决于D的性质，其中E-D的化合物V—1可以用于第一步。式I或Ip化合物还可以由化合物II一l(流程4)得到。中间体V—2可以由衍生物II一1和末端炔衍生物V—l得到。炔衍生物V—1通常由适当的醇III—2(流程3)得到，该醇使用如Moffat—Swem(参阅&"Ae^(1981)，165)和Dess—Martin(参阅《/j附.C/zem.&c,(1991)，113，7277)氧化规程首先变成醛。该醛使用Corey—Fuchs规程(形成宝石(gem)—二溴化物，然后与"一BuLi反应，描述于7^ra/^(ira"丄故.(1972)，3769)或使用二甲基一2—丙酰膦酸酯重氮衍生物(所谓的Ohira，s试剂，S"仇Cbmmw".(1989)，19，561)或使用二甲基重氮甲基膦酸酯(描述于&"/e"(2003),59和&"/e"(1996)，521)变成相应的炔。炔V—1和4—三氟甲磺酸酯或溴化物II—l(L=OS03CF3、Br)在Sonogashim条件下，使用催化量的钯盐、有机碱(例如TEA)和催化量的铜衍生物(通常是碘化亚铜)，在溶剂(例如DMF)，在20100'C的温度下偶联(参阅Sonogashira，K.inMeto/—Cato/，c/及eaWora，Diedrich，F.，Stang，P丄，Eds;Wiley—VCH:NewYork1998)。另外，例如当U=V=CH且W二X二N时，4一三氟甲磺酸酯II一1可以替换成卤素(例如氯)衍生物II_1。所得到的炔V—2在溶剂中(例如EtOH或EA)，在氢的存在下经催化(例如Pd/C或氧化铂)氢化为垸烃V—3。其他方法也是合适的，如Siegel，S.等，在Compre/zem7'veO，m.c一f/ze^，B.M.Trost，I.Fleming,Eds;PergamonPress:NewYork(1991)，vol.8，p.417—488。当R2'是上述表3定义的活性基团R、寸，其中的活性功能已被适当保护，如果必要(参阅，例如P丄Kocienski，"ProtectingGroups"，Thieme(1994))，进行脱保护，如果必要，使用本领域技术人员熟知的标准反应，活性基团R^变成侧链R2。使用之前描述的步骤烷烃V—3(其中r2:R2)进一步转换成化合物V—4。另外，烯烃VI—3(下文流程5所描述的)在类似的氢化条件下得到化合物V—3。NH—EVI隱4VI-5流程5在流程5中，E是保护基，R可以是1一苯基一1//—四唑一5—基或苯并噻唑一2—基，R"是上述表格3定义的W或活性基团R2其中的活性功能已被适当保护，如果必要(参阅，例如P丄Kocienski，"ProtectingGroups"，Thieme(1994))U、V、W、X、R1、D和R2如式I之定义。式I或Ip化合物还可以由化合物VI—l(流程5)得到。醛衍生物VI—1和砜VI—2得到(E)异构体的中间体VI—3。该砜由相应的硫化物经氧化反应生成。该反应可使用各种氧化剂，例如MCPBA于溶剂中(例如DCM)，oxoiW^于溶剂中(例如MeOH水溶液，参阅rera/2^TO"丄e".(1981)，22，1287)，或双氧水在四水七钼酸铵的存在下溶于EtOH(参阅J.Og.(1963)，28，1140)。硫化物由适当的醇I11—2(流程3)与1—苯基一17/一四唑一5—硫醇在DEAD或DIAD和PPh3存在下，经Mitsunobu偶联(描述于O.Mitsunobu，5y"Ae^(1981)，1)得到。该反应可以在多种溶剂中(例如DMF、THF或DCM)，在各种温度下(一7850'C)进行。中间体硫化物的备选路线是活化的醇III一2(例如甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸酯或甲磺酸盐)分别和TsCl、三氟甲烷磺酸酐或MsCl，在有机碱(例如TEA)的存在下，在一4060。C的温度下，在干燥的非质子溶剂(例如DCM、乙腈或THF)中反应。活化一次的醇III一2与Nal或KI在丙酮中，在065'C的温度下反应生成相应的碘化物。其作为l一苯基一1H—四唑一5—硫醇的烷化齐!J。在无机碱(例如KOH或NaOH)存在下，在溶剂中(例如EtOH)在一207(TC的温度下进行烷化反应。砜VI—2和醛VI—1在碱存在下(例如LiHMDS或KHMDS)，在溶剂中(例如1，2—DME、DMF或甲苯)偶联，参阅Blakemore，P.RinJ5bc,i^)b'wrra肌7(2002)，2563—2585。当112'是上述表3定义的活性基团R2Q时，其中的活性功能已被适当保护，如果必要(参阅，例如P丄Kocienski，"ProtectingGroups",Thieme(1994))，进行脱保护，如果必要，使用本领域技术人员熟知的标准反应，活性基团R"变成侧链R2。所得到的(E)—烯烃VI—3(其中R"二R2)在甲烷磺酰胺存在下，在水/2—甲基一2—丙醇混合物中，与AD混合物(AD—mixa或AD—mix卩)反应变成相应的手性顺式二醇衍生物，参阅C7zem./^v.(1994)，94，2483。包含于混合物中的手性配体上的诱导依赖(inductionrelies)是AD—mixa中的基于二氢化奎宁配体，或者是AD—mix卩中的基于二氢化奎宁配体。手性顺式二醇VI—4使用之前描述的方法进一步变成手性化合物VI—5。得到(E)—烯烃VI—3的备选路线是4—三氟甲烷磺酸酯衍生物II—1(流程2)与有机锡縮聚物衍生物(由末端炔衍生物V—1得到，参阅流程4)偶联。甚至炔衍生物V—l使用三丁基氢化锡和催化量的钯盐或钼复合物进行锡氢化反应，生成乙烯基氢化锡中间体的五，Z混合物，参阅Org.(1990)，55,1857。乙烯基氢化锡在Stille偶联条件下与4一三氟甲磺酸酯衍生物II一l反应(参阅C7/em.5*oc.(1987)，109，5478)。一般的反应条件包括钯盐，例如四(三苯基膦)钯或二氯二(三苯基膦)钯，LiCl和基团净化剂(例如2，6—二甲基一4一甲基酚)在溶剂中(例如DMF或二氧己环)，在0100°C，更优选2080'C。使用(￡)一乙烯基氢化锡反应正常进行得更快，所得到的(E)—烯烃VI—3通常具有高的同分异构纯度。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>流程6在流程6中，E是保护基，U、V、W、X、R1、D和R2如式I之定义。如流程6所示，之前提到的手性顺式二醇VI—4在有机碱(例如TEA或吡啶)或羰基二咪唑的存在下，在惰性溶剂中(例如DCM或THF)，在一7850°C，优选020。C的温度下，与光气、双光气或三光气反应可以变成相应的环状碳酸酯VII—1。环状碳酸酯VII—1随后使用催化系(例如Pd/C)，在氢的存在下，在溶剂中(例如EA)氢解变成高苯甲醇(homobenzylicalcohol)VII一2。中间体VII—2使用之前描述的方法进一步变成化合物VII—3。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>VIII國3流程7在流程7中，E是保护基，R"是上述表格3定义的W或活性基团R2Q，其中的活性功能已被适当保护，如果必要(参阅，例如P丄Kocienski，"ProtectingGroups"，Thieme(1994))U、V、W、X、R1、D和W如式I之定义。取决于D的性质，化合物VIII—1其中E二D可以用于第一步。如流程7所示，芳香族的有机金属衍生物II一1(L=Li)加入醛VIII—1上，得到苄基醇VIII—2。醛VIII—1可由适当的醇III一2通过同系化反应得到。使用上述一种氧化方法，醇in—2氧化变成其相应的醛。所得到的醛使用正膦(由甲基三苯溴化磷得到)和碱(如"一^/"或叔丁醇钾)，在溶剂中(例如THF)，在—800。C的温度下进一步变成相应的烯烃(参阅Og.Co//.(1973)，5，751)。末端烯烃然后使用BH3—二甲基硫复合物或9一硼二环[3.3.1]壬垸(9—BBN)经硼氢化反应(参阅Smith,K.;Pelter，A.G.Comjwe/zmszVe0，m'CiSy威e^，B.M.Trost，I.Fleming,Eds;PergamonPress:NewYork(1991)，vol.8，p.703—731)，然后与NaOH水溶液和30%11202氧化处理变成伯醇(同样参阅Pelter，A.;Smith,K.G.C0附p"/2era/veOgam'cS少wAes&，B.M.Trost，I.Fleming,Eds;PergamonPress:NewYork(1991),vol.7，p.593一611)。根据已描述的方法，醇最后氧化为醛VHI—1。衍生物II一l(L1-Br)可与烷基锂(如w—Bw")在—80一30。C反应生成含锂物质(lithiospecies),然后在醛VIII—1上经亲核加成得到苄基醇VIII—2。当R"是上述表3定义的活性基团R"时，其中的活性功能已被适当保护，如果必要(参阅，例如P丄Kocienski，"ProtectingGroups"，Thieme(1994))，进行脱保护，如果必要，使用本领域技术人员熟知的标准反应，活性基团R"变成侧链R2。所得到的中间体VIII—2(其中R2'=R2)使用之前描述的方法进一步变成化合物VIII—3。HOOHOIX陽3流程8在流程8中，E是保护基，U、V、W、X、R1、A1、D、117和118如式1之定义。如流程8所示，1，2—二酚IX—1可使用多种方法变成相应的环氧化物IX一2。在有机碱存在下(例如TEA或吡啶)，在一780°C，更优选在一30一10'C的温度下，该伯醇与MsCl或TsCl反应选择性变成离去基团，例如甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。所得到的甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基衍生物在溶剂中(例如MeOH或EtOH)通过与无机碱(例如K2C03)反应变成所需的IX_2。另外，使用Sharpless揭露的方法，二醇变成相应的环氧化物(参阅r"raW謂(1992)，48，10515)。环氧化物IX—2与适当的伯胺((R7#H)、仲胺(r7和r8^H)或苯胺，在路易斯酸存在下(例如高氯酸锂或铋盐)，在有机溶剂中(例如DMF、EtOH或MeCN)，在20100。C，更优选在80。C左右的温度下反应，得到氨基醇IX—3。使用上述之一的方法除去保护基(E)得到式I或Ip化合物。HOOHOVX陽2X-3流程9在流程9中，E是保护基，！T是NRgRh、NHORk或NRXRy(Rg、Rh、Rk和NRXRy如表格3之定义)U、V、W、X、R1、Ai和D如式I之定义。如流程9所示，1，2—二酚IX—l与Nal04在丙酮水溶液中反应变成醛X一l。醛进一步氧化成酸X—2，该反应通常在丙酮水溶液中使用KMn04，或者醇(例如2—丙醇或2—甲基一2—丙醇)的水溶液中使用亚氯酸钠。使用上述之一的方法，由活化的酸X—2得到伯酰胺X—3(Rm=NH2)。在偶联剂(例如HATU、EDC或DCC)的存在下，酸X—2还可与羟胺或邻位取代的羟胺反应，变成异羟肟酸X—3(Rm=NHOH)或其衍生物(Rm=NHORk)。邻位保护的羟胺试剂，例如O—(四氢吡喃一2—基)羟胺、O—苯甲基羟胺或O—三甲基甲硅烷基羟胺可以作为羟胺的替代物。在任何实例中，适当的脱保护得到异羟肟酸。使用各种伯胺或仲胺或苯胺以及偶联试剂，按照相同的方法也可以得到取代的酰胺X—3(Rm#NH2、R"^NH0H)。在特别实例中，iT是NHRg且Rg是[(C2—C5)羟垸基]，[(C2—C5)羟垸基]的羟基在偶联反应之前是保护的(例如通过甲硅垸基，如TMS或TBDMS)，然后再除去。可以按照通常的方法除去保护基(E)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>XI-2XI陽3流程10在流程10中，E是保护基，A1K是烷基，U、V、W、X、R1、A'和D如式I之定义。如流程10所示，醛X—l可以使用之前所述的一种方法变成相应的炔XI—1。在非质子溶剂中，在2060'C的温度下，使用NaN3经两级的环加成反应，炔变成相应的l，2，3—三唑XI—2。衍生物XI—2还可以使用适当的垸化剂Alk—LG(Alk二烷基，且LG二Br、I)垸化三唑进一步变成XI—3。在任何实例中，可以使用上述之一的方法除去保护基(E)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>XII-2实施例11在流程ll中，E是保护基，U、V、W、X、R1、Ai和D如式I之定义。如流程ll所示，酰胺X—3(Rm=NH2)可以脱水为相应的腈XI1—1。其各种条件是已知的，例如在碱的存在下(例如吡啶)，酰胺与特戊酰氯、TsCl或乙酸酐反应。在非质子溶剂中(例如甲苯或DMF)，在2(TC回流，在TEA盐酸盐(参阅五w.JOg.C/ze肌(2005)，326—333)或NH4Cl存在下，使用NaN3，腈可以变成l，2,3，4—四唑XII—2。可以使用上述之一的方法除去保护基(E)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>流程12在流程12中，E是保护基，J是N或CH，U、V、W、X、R1、A^口D如式I之定义。如流程12所示，使用各种还原剂(参阅Barda，D.A.在五"c少c/o/ec^o/Og謡'cS声/zes&，Ed.:Paquette，L.A.，Wiley，New—York(1995)，p.616)，醛X—1可以还原为相应的醇XIII—1。在有机碱存在下(例如TEA或吡啶)，在一78(TC，更优选在一30^^—l(TC的温度下，XIII—l的醇官能团与MsCl或TsCl反应，进一步变成离去基团，例如甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。所得到的甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基衍生物，在碱的存在下，与四唑亲核取代变成相应的四唑XIII—3(J=N)。所得到的甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基衍生物还可以在极性溶剂中(例如DMF或DMSO)，在608(TC，与NaN3反应变成叠氮化物XIII—2。叠氮化物XIII—2和乙炔或合成替代物(如2，5—降冰片二烯)，在溶剂中(例如二氧己环或甲苯)，在回流条件下两级环加成反应得到未取代的三唑XIII—3(J=CH)。可以使用上述之一的方法除去保护基(E)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>流程13在流程13中，E是保护基，Rk是H或(C2_C4)炔基甲基，U、V、W、X、R1、A1、D、R4和R5如式I之定义。如流程13所示，使用式NHWrS的肢，并利用上述一种还原胺化方法，醛(aldedydes)X—1还可以变成胺XIV—1。另外，胺衍生物XIV—1还可以由所得到的甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基衍生物与醇XIII—1使用相同的试剂，通过亲质子置换得到。通常，醛X—1与羟胺(Rk=H)或取代的羟胺(R*VH)反应得到肟衍生物XIV—2。可以使用上述之一的方法除去保护基(E)。醛VI—l可根据文献步骤制得，或由相应的衍生物II一1(Li二Br)与烷基锂(例如"一Bw")在一80—30'C反应，然后用DMF淬灭含锂物质(lithiospecies)制得，参阅(1980)，45，1514。在特例中，U二V二CH、W二N且X二CF，醛VI—l可由化合物其中U=V=CH、W=N且X=CF，R1如式VI—1之定义，与烷基锂(例如w—5wh')反应，然后用DMF淬灭含锂物质(lithiospecies)制得。制备醛VI一l的备选路线包括，衍生物II一1(L=OTf、Br或Cl)使用钯盐，无机碱(例如K2C03或Na2C03)，在含水溶剂中(例如二氧己环和水混合物)，在20IO(TC，与反式苯乙烯基硼酸，在一般Miyaum—Suzuki偶联条件下反应(参阅^"仇Comw"".(1981)，11，513)，或者与乙烯基三丁基锡烷，在一般Stille偶联条件下反应。相应的烯烃通过分解(03流，然后用二甲基硫或PPh3淬灭)直接变成醛VI—1，或者使用溶有Nal04的丙酮水溶液，中间体二醇经过周期分离变成醛VI—l。使用催化量的四氧化锇,在共同氧化剂的存在下(例如NMO在含水溶剂中，如丙酮和水或DCM和水混合物)得到二醇(参阅Cha，J.K.C&附.iev.(1995)，95，1761—1795)。XV4XV-5HI-2流程14用于获得(access)化合物I—2、11—2、V—l、VI—2所需的四氢吡喃衍生物III—2可由化合物XV—1得到(流程14，参阅￡wrJCTzew.(2003)，2418—2427)。在一系列反应中，化合物XV—1使用上述方法二羟基化得到二醇XV—2。在催化量的酸存在下(例如PTSA)，在溶剂中(例如DCM或THF)，所得二醇然后与丙酮、丙酮縮二甲醇或2—甲氧基丙烯反应得到式XV一3化合物。使用参考书列举的方法除去式XV—3化合物的甲硅烷基保护基，如P丄Kocienski，"尸ro&c""gOow戸"，Thieme(1994)。最后根据上述方法，双键在Pd/C上氢化。化合物XV—5可使用之前描述的类似反应或者本领域熟知的方法变成化合物ni—2。实施例所有的温度为"C。所有的手性相分析和预备HPLC试验使用RP—C18基本柱。制备A:3—甲氧基一喹啉一5—甲醛A丄3，5—二溴喹啉在0-C的温度下，将3—溴喹啉(50g)逐滴加入浓硫酸H2S04(130ml)中超过80分钟，加入的速度控制在内部温度为01(TC。完全加入后，逐份加入NBS(48g)，并在室温下搅拌反应混合物一整夜。将反应混合物倒入冰上(2L)，并将所得到的固体溶于DCM(600ml)。用DCM(600m)萃取水层，合并的萃取物经1MNaOH(300ml)洗涤，并在真空中浓縮。残余物吸附在Si02上，分散的所得物位于柱的顶部，用DCM—Hex(l—l，3L)洗脱，然后用DCM(3L)，最后用DCM—乙醚(l一l，2L)洗脱。上次的馏分蒸发得到40g白色固体的标题化合物。^NMR(CDC13)3:8.94(d，J=2.2Hz，1H);8.73(d，J=2.2Hz，1H);8.08(d，J二8.5Hz，1H);7.88(d，J=7.5Hz，1H);7.62(dd，J=7.5，8.5Hz，1H)。A.ii.5—溴一3—甲氧基喹啉将甲醇钠(14.5g)和DMPU(350ml)的混合物加热至125°C，以一份加入中间体A.i(34.5g)。在相同温度下加热反应l小时。然后冷却反应混合物至室温，并倒入冰上(300g)。冰融化后，滤出固体并在真空中干燥。用乙醚(4x150ml)萃取滤液。合并的萃取物用盐水洗涤，并在Na2S04上干燥。过滤后蒸发溶剂，残余物在Si02(己烷一乙酸乙酯4一1)上纯化得到与固体混合的物质。将该物质溶于DCM，并在Na2S04上干燥。过滤、蒸发，固体在真空中进一步干燥得到米色固体的标题化合物(24.5g)。^NMR(CDC13)5:8.68(d，J=2.8Hz，1H);8.03(d，J=8,3Hz，1H);7.80(d，J=7.5Hz，1H);7.72(d，J=2.8Hz，1H);7.42(dd，J=7.5，8.3Hz，1H);4.02(s，3H)。MS(ESI，m/z):239.7[M+H+]。A.iii.3—甲氧基一喹啉一5—甲醛将中间体A.ii(10g)的THF(250ml)溶液冷却至一78。C，加入w—5w"(22ml)。15分钟后，迅速加入DMF(10ml)的乙醚(20ml)溶液。搅拌溶液15分钟，加入EtOH(5ml)，然后加入lMNaHS04(40ml)。升温至室温，用EA(100ml)稀释有机层。两层分离，用EA(100ml)萃取水层1次。合并的有机层用盐水洗涤，并蒸干。残余物色谱法纯化(EA—Hexl—2，然后l一l)得到微黄色固体的标题化合物(4.75g)。iHNMR(CDC13)S:10.32(s，1H);9.02(d,J=2.9Hz，1H);8.75(d，J二2.9Hz，1H);8.31(d，J=8.3Hz，1H);8.02(d，J=7.1Hz，1H);7.72(dd，J=7.1，8.3Hz，1H);4.02(s，3H).MS(ESI，m/z):187.9[M+H+].制备B:6—甲氧基一[1，5萘啶一4—甲醛B丄2—甲氧基一8—苯乙烯基一[1，5]萘啶将三氟甲垸磺酸6—甲氧基一[1，5]萘啶一4一基酯(1.5g，4.86mmo1)、反式苯乙烯基硼酸(0.8g，5.35rnrno1)和K2C。3(0.9g，6.32mmo1)装入双颈烧瓶。用氮气充溢环境。加入二氧己环(20ml)和水(5ml)。在室温下搅拌混合物5分钟，加入Pd(PPh3)4(0.28g，0.24mmol)。混合物在回流下加入5小时。冷却后用EA(10ml)和水(50ml)稀释反应混合物。用EA(2x100ml)萃取水层。蒸干合并的萃取物。残余物色谱法纯化(己烷一乙酸乙酯l一1)得到静置结晶的油状标题烯烃(L26g，4.8rnrno1)。^NMR(d6—DMSO)S:8.77(d，J=4.7Hz，1H);8.28(d，J=9.0Hz，1H);8.19(d，J二16.7Hz，1H);8.01(d，J=4.7Hz，1H);7.91(d，J二16.7Hz，1H);7.74(m，2H);7.40—7.34(m，3H);7.30(d,J=9.0Hz，1H);4.12(s，3H).B.ii.1_(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4一基)—2—苯基一乙垸一l，2—二醇向中间体B.i(1.26g，4.8mmo1)的2—甲基一2—丙醇(24ml)和水(24ml)的混合物中加入甲烷磺酰胺(0.52g)和ADmixP(7g)。在室温下搅拌混合物12小时。小心加入亚硫酸氢钠(7.5g)并继续搅拌20分钟。将两层倾析出来，水层用EA(2xl00ml)萃取。合并的有机层在Na2S04上干燥、过滤并蒸干。残余物在己垸一乙酸乙酯(1—3，30ml)中磨碎，滤出所得固体，并在真空中干燥得到白色固体的标题二醇(1.3g)。MS(ESI，m/z):297.1[M+H+]。B.iii.6—甲氧基一[1,5]萘啶一4—甲醛向中间体B.ii(1.3g,4.4mmo1)的丙酮(15ml)溶液中加入NalC^(2.35g，10.96mmol)的水(5ml)溶液。在室温下搅拌反应混合物30分钟。反应化合物经THF(100ml)稀释，滤出固体。蒸干滤液，将残余物再悬浮于水(100ml)、乙醚(10ml)和Hex(100ml)。在室温下搅拌浆液15分钟并过滤。固体用水和Hex洗涤。干燥后得到白色固体的标题醛(0.42g)。'HNMR(d6—DMSO)S:11.25(s，1H);9.02(d，J=4.4Hz，1H);8.42(d，J=9.1Hz，1H);7.92(d，J=4.4Hz，1H);7.40(d，J=9.1Hz，1H);4.11(s，3H).制备C:(E)—3—(2，5—二氟一苯基)—丙烯醛c丄(五J—3—C5__ri—^"基j—^)^麼乙^^条向冰冷却过的NaH(1.13g，60%悬浮于油，28.2mmo1)的THF(32ml)悬浮液中加入三乙基膦醋酸酯(5.6ml，28.2mmol)。在室温下搅拌反应混合物20分钟。逐滴加入2，5—二氟—苯甲醛(3.34g，23.5mmo1)。30分钟后，加入10%NaHSO4(100ml)水溶液，混合物用EA(150ml)稀释。分离两相，用EA(2x100ml)萃取水层2次。合并的有机层用盐水洗涤(100ml)、在Na2S04上干燥、过滤并蒸干。残余物在Si02(己烷一乙酸乙酯19—1)上色谱法纯化得到无色油状的标题不饱和酯(5.0g，100%)。^NMR(CDC13):7.76(dd，J=l，16.1Hz，1H);7.26—7.21(m，1H);7.13—7.03(m，2H);16.1Hz，1H);4.29(q，J=7.1Hz，2H);1.36(t，J=7.1Hz，3H).C.ii.(E)—3—(2，5—二氟一苯基)一丙一2—烯一1—醇将中间体C.i(5.0g，23.5mmo1)的乙醚(100ml)溶液冷却在0。C，力口入DIBAH溶液(lM溶于Hex，60ml，60mmo1)。在相同温度下搅拌混合物40分钟。加入水(6ml)，搅拌混合物30分钟。固体滤出后用乙醚彻底洗涤。滤液浓縮至无水得到无色油状的标题醇(4.0g，产率98%)。^NMR(CDC13):7.15(ddd，J=3.1，5.9，9.0Hz，1H);7.00(td，J=4.6，9.0Hz，1H);6.95—6.87(m,1H);6.75(dd，J=1.3，16.1Hz，1H);6.45(td，J=5.3，16,1Hz,1H);4.38(brd，J=5.3Hz，2H);1.63(s，1H).C.iii.—3—(2，5—二氟一苯基)一丙烯醛在室温下，向中间体C.ii(1.70g，lOmmol)的DCM(20ml)溶液中加入Dess—Martin氧化剂溶液(15wt。/。溶于DCM，20ml)。在室温下搅拌混合物3小时。浓縮至无水后，残余物在Si02(己垸一乙酸乙酯9一1)上色谱法纯化得到白色固体的标题醛(1.06g，产率63%)。'HNMR(d6—DMSO):9.74(d，J=7.6Hz，1H);7.88—7.81(m，1H);7.79(重叠dd，J=1.4，16.0Hz，1H);7.46—7.37(m，2H);6.67(dd，J=7.6，16.0Hz，1H).制备D:3—氟一6—甲氧基一[1，5萘啶一4一甲醛D.i.^—7—氟一2—甲氧基一8—苯乙烯基一[1，5]萘啶将8—溴一7—氟一2—甲氧基一[l，5]萘啶(根据WO2004/058144制备；7g，27.2mmo1),及一苯基乙烯基硼酸(4.23g，1.05eq)和K2C03(4.9g)装入双颈烧瓶。用氮气充溢环境，加入二氧己环(40ml)和水(10ml)。在室温下搅拌混合物5分钟，加入Pd(PPh3)4(L56g，5mol%)。混合物在回流下加热一整夜。冷却后，在真空中蒸发溶剂，残余物用EA(2xl50ml)萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，在Na2S04上干燥、过滤并蒸干。残余物经色谱法纯化(庚烷一乙酸乙酯2—1)得到白色周体的标题化合物(7.2g，产率94%)。MS(ESI，m/z):281.0[M+H+].D.ii.l—(3—氟一6—甲氧基一[1，5]萘啶_4—基)一2—苯基一乙烷一1,2—二醇以中间体D.i(7.2g，8.9mmo1)为起始原料，使用实施例8的8.i步骤，制得白色泡沫的标题二醇(7.6g，产率94%)。化合物经色谱法使用EA作为洗脱液纯化。'HNMR(CDCb)S:8.42(d，J=0.7Hz，1H);8.28(d，J=9.1Hz，1H);7.24—7.15(m，4H);7.08(m,2H);6.70(brs，1H);5.28(brs，1H);5.10(d，J=7.9Hz，1H);4.11(s，3H);3.85(brs，1H).D.iii.3—氟一6—甲氧基一[1，5]萘啶一4—甲醛向中间体D.ii(7.6g，23.95mmo1)的丙酮(150ml)溶液中加入NaI04(12.8g)的水(30ml)溶液。在室温下搅拌混合物1小时。在真空中除去溶剂，残余物用水(500ml)稀释。滤出所得固体，用水彻底洗涤，收集并在真空中干燥得到淡米色固体的标题醛(4.0g)。'HNMR(d6—DMSO)5:11.08(s，1H);9.01(d，J=1.3Hz，1H);8.41(d，J=9.1Hz,1H);7.37(d，J=9.1Hz，1H);4.09(s，3H).MS(ESI，m/z):206.9[M+H+].实施例1:(E)—3—(2，5—二氟一苯基)一N—{(2R，3R，6R)—2—((2RS)—2，3—二羟基一丙基)—6—[2—(3—甲氧基一喹啉—5—基)—乙基I一四氢—吡喃—3—基}—丙烯酰胺l丄[(2R，3R，6S)—6—(叔丁基一二甲基一硅烷基氧基甲基(silanyloxymethyl))—2—((2RS)—2，3—二羟基一丙基)—3，6—二氢一2H—吡喃—3—蜀-氨基甲酸叔丁基酯向(2R，3R,6S)—[2—烯丙基一6—(叔丁基一二甲基一硅烷基氧基甲基)一3，6—二氢一2H—吡喃一3—基]一氨基甲酸叔丁基酯(参阅Eur.J.Org.Chem.(2003)，2418—2427;60.7g;158.2mmol)、2—甲基一2—丙醇(750ml)和水(750ml)的混合物中加入赤血盐(182.4g，553.8mmol)、K2C03(65.8g，476.0腿ol)、(DHQ)2PHAL(1.12g，1.4薩oD和高锇酸钾二水合物(0.118g)。该反应混合物在室温下机械搅拌24小时。缓慢加入亚硫酸氢钠(316g)。将两层倾析出来，水层用EA(500ml)再萃取一次。合并的有机萃取物用盐水洗涤、在MgS04上干燥、过滤并蒸干。残余物通过二氧化硅(己烷一乙酸乙酯1—4)缓冲垫过滤得到黄色油状的标题二醇(61.0g，146.0mmol)。该化合物为2—1差向异构体混合物。MS(ESI，m/z):418.0[M+H+].l.ii.[(2R，3R，6S)—2—((4RS)—2，2—二甲基一[l，3]二氧戊环一4一基甲基)一6—羟基甲基一四氢一吡喃一3—基]一氨基甲酸叔丁基酯向中间体l.i(61g，146.0mmo1)的THF(710ml)混合物中加入PTSA(1.38g,7.3mmo1)和2，2—二甲氧基丙烷(54.0ml，439.1mmol)。在室温下搅拌反应混合物90分钟。加入TBAF(1M溶于THF，230ml)。反应90分钟。将反应混合物蒸干，残余物在Si02(己烷一乙酸乙酯l一4)上色谱法纯化得到稠油状标题化合物(44.7g，130.1mmol)。该化合物为2—1差向异构体混合物。MS(ESI，m/z):344.2[M+H+].Uii.[(2R，3R，6S)—2—((4RS)—2，2—二甲基一[1，3]二氧戊环—4—基甲基)一6—羟基甲基—四氢一吡喃—3—基]—氨基甲酸叔丁基酯向中间体l.ii(19.7g，57.3mmo1)的EA(230ml)溶液中加入氧化钼(0.7g)。所得悬浮液在氢气下搅拌5小时。通过硅藻土过滤除去催化剂，在减压下蒸发滤液。残余物经柱色谱法纯化(EA—Hex4—ll一0)得到白色固体的标题化合物(19.43g)。该化合物为2—1差向异构体混合物。MS(ESI,m/z):346.1[M+H+].l.iv.[(2R，3R，6S)—2—((4R)—2，2—二甲基一[1，3]二氧戊环—4—基甲基)一6—(1—苯基一1H—四唑一5—基硫基甲基)一四氢一吡喃一3—基]一氨基甲酸叔丁基酯向冰冷却过的中间体Uii(19.4g，56.1mmo1)的THF(500ml)溶液中加入PPh3(29g)、苯基四唑硫醇(14g)，并逐滴加入DIAD(16.7ml)。所得溶液在室温下搅拌一整夜。反应混合物浓縮至无水，残余物经柱色谱法(EA—Hexl—31—0)纯化得到无色固体的标题硫化物(28.85g，产率99%)。该化合物为2—1差向异构体混合物。MS(ESI，m/z):506.0[M+H+].l.v.[(2R，3R，6S)—2—((4RS)—2，2—二甲基一[l，3]二氧戊环—4—基甲基)一6—(1—苯基一1H—四唑一5—磺酰甲基)一四氢一妣喃一3一基]一氨基甲酸叔丁基酯向中间体l.iv(28.4g)的EtOH(240ml)和THF(240ml)溶液中加入钼酸铵七水混合物(17.73g)和50%过氧化氢水溶液(82.5ml)。该混合物在6(TC的温度下搅拌一整夜。冷却至室温后，反应混合物用水(250ml)稀释，并在减压下除去挥发物。向含水的残余物中加入EA(150ml)分离相。水层用EA(150ml)萃取三次。合并的有机层在MgS04上干燥、过滤并在减压下蒸发。残余物经柱色谱法(DCM—MeOH19—l9一l)纯化首先得到所需的无色稠油砜(4.9g)，然后得到白色泡沫(9.4g)的[(2i，W，必)一2—((2及)—2，3—二羟基一丙基)—6—(1—苯基一1H—四唑一5—磺酰甲基)一四氢一吡喃一3—基]一氨基甲酸叔丁酯。将后者溶于THF(90ml)。向搅拌的溶液中加入PTSA(0.187g)和2,2—二甲氧丙烷(6.95ml)。在室温下搅拌反应化合物2小时30分钟。加入水(8ml)和NaHC03水溶液(10ml)，然后蒸干。残余物分离于水(50ml)和EA(100ml)之间，分离相。该有机层用盐水洗涤、在MgS04上干燥、过滤，并在减压下蒸发。残余物在真空中进一步干燥得到更多的标题砜(9.94g)。MS(ESI，m/z):538.0[M+H+].l.vi.{(2R，3R，6S)—2—((4RS)—2，2—二甲基一[l，3〗二氧戊环一4一基甲基)一6—[(E)—2—(3—甲氧基一喹啉一5—基)一乙烯基]—四氢一吡喃一3—基}一氨基甲酸叔丁基酯将中间体l.v.(1.99g，3.70mmo1)和3—甲氧基一喹啉一5—甲醛(参阅制备A;0.67g，3.58mmo1)的1，2—DME(25ml)溶液冷却至一60°C，逐滴加入KHMDS(11.1ml,0.5M溶于甲苯)溶液超过15分钟。在一6(TC的温度下搅拌反应混合物30分钟，然后升至0'C超过1小时。加入水(30ml)和EA(40ml)。分离相。用EA萃取水层三次。合并的有机层用盐水洗涤、在MgS04上干燥、过滤并在减压下蒸发。残余物经柱色谱法(EA—Hexl—1)纯化得到白色泡沫的标题化合物(1.07g，2.14mmo1)。该化合物为2—1差向异构体混合物。MS(ESI，m/z):499.2[M+H+]l.vii.{(2R，3R，6R)—2—((4RS)—2，2—二甲基一[1，3]二氧戊环一4—基甲基)一6—[2—(3—甲氧基一喹啉一5—基)一乙基]一四氢一吡喃_3—基}_氨基甲酸叔丁基酯向中间体l.vi(1.07g，2.14mmol)的EA(35ml)溶液中加入10XPd/C(0.23g)。所得悬浮液在氢气下搅拌1小时。过滤除去催化剂。在减压下蒸发滤液，在真空中进一步干燥得到白色泡沫的标题化合物(1.03g，2.05mmol)。MS(ESI，m/z):501.1[M+H+].l.viii.3—(2RS)—{(2R，3R，6R)_3—氨一6—[2—(3—甲氧基一喹啉一5—基)一乙基]一四氢一吡喃一2_基}—丙垸—1，2—二醇将中间体l.vii(1.03g)的TFA(21ml)溶液搅拌10分钟。加入水(7ml)。所得到的混合物搅拌1小时并蒸干。残余物用1MNaOH水溶液碱化。加入DCM一MeOH9—l分离相。水层用DCM—MeOH9—l萃取六次，合并的萃取物在MgS04上干燥、过滤并在减压下蒸发。得到2—1差向异构体混合物的标题化合物(白色泡沫；0.69g;1.91mmo1)。'HNMR(CDC13)主信号5:8.65(d，J=2.8Hz，1H);7.89(d，J=8.4Hz，1H);7.56(m，1H);7.45(m，1H);7.31(m，1H);4,03(m，1H);3.94(s，3H);3.79(m，1H);3.63(m，2H);3.47(m，1H);3.14(m，2H);2.95(m，1H);2.25—2,05(m，5H);2.03—1.87(m，3H);1.85—1.67(m，3H);1.59(m，1H);1.23(m，1H).MS(ESI，m/z):361.1[M+H+]。l.ix.(E)—3—(2，5—二氟—苯基)—N—{(2R，3R，6R)—2—((2RS)一2，3—二羟基一丙基)一6—[2—(3—甲氧基一喹啉_5—基)一乙基]—四氢—吡喃一3—基}一丙烯酰胺向中间体l.viii(0.360g，1mmol)禾B3—(2，5—二氟一苯基)一丙烯酸(0.203g，l.lmmol)的DMF(15ml)溶液中加入DIPEA(0.514ml，3mmo1)和HATU(0.456g，1.2mmo1)。在室温下搅拌反应混合物90分钟，并蒸干。将残余物溶于DCM—MeOH9—l。溶液用饱和的NaHC03洗涤。水层用DCM一MeOH9—l萃取两次，合并的有机层在MgS04，上干燥、过滤并在减压下蒸发。残余物经柱色谱法(DCM—MeOH19—11%NH4OH水溶液9一11%NH4OH水溶液)纯化得到棕橙色固体(0.331g，产率62%)。该化合物为2一l差向异构体混合物。'HNMR(d6—DMSO)主信号S:8.69(d，J=2.7Hz，1H);8.30(d,J=8.6Hz，1H);7.87—7.79(m，2H);7.56—7.50(m，4H);7.40—7,27(m,2H);7.02(dd，J二5.1,15.9Hz，1H);4.58(m，2H);4.23(m，1H);4.06(重叠m，2H);4.02(重叠s，3H);3.86—3.76(m，2H);3.45—3.24(重叠m，2H);3.09—2.99(m，1H);2.16(m，1H);2.00(m，3H);1.67(m，2H);1.37(m，1H);1.21(m，1H).MS(ESI，m/z):527.0[M+H+]实施例2:3—氧一3，4一二氢一2H—吡啶并[3，2—b[1，4噻嗪一6—羧酸{(2及，3及，6及)一2—((2jRS)—2，3—二羟基—丙基)一6—[2—(3—甲氧基一喹啉一5—基)—乙蜀—四氢-吡喃一3—對—酰胺以中间体l.viii(0.270g，0.75薩ol)和3—氧一3，4—二氢一27/—卩比啶并[3，2—b][1，4]噻嗪一6—羧酸(0.]74g，1.1叫)为起始原料，根据实施例1的l.ix描述的方法，得到淡棕橙色泡沫的标题化合物(0.187g,0.32mmo1)。该化合物为2—1差向异构体混合物。tHNMR(DMSO)主信号5:11.29(s，1H);8.69(dd，J=1.7，2.7Hz，1H);8.36(d，J=9.3Hz，1H);8.01(d，J二7.9Hz，1H);7.88—7.79(m，2H);7.66(dd，J=1.3，7.9Hz，1H);7.51(m，1H);4.64(d，J=5.2Hz，2H);4.58(m，1H);4.25(m，1H);4.08(重叠m，1H);4.03(重叠s，3H);3.95(m，1H);3.77(m，1H);3.69(d，J=5.1Hz，2H);3.39—3,25(重叠m，4H);3.07(m，1H);2.28(m，1H);1.98(m，2H);1.83—1.58(m，3H);1.27(m，1H);1.20(m，1H).MS(ESI,m/z):553.0[M+H+].实施例3:6—({(2及，3及，6及)—2—((2及幻—2，3—二羟基一丙基)一6—[2—(3—甲氧基一喹啉一5—基)一乙基1_四氢一吡喃一3—基氨基}一甲基)一4/T一吡啶并[3，2—b1，4噻嗪一3—酮向中间体l.viii(0.18g，0.5mmo1)的MeOH(2ml)和1，2—DCE(7ml)溶液中加入3A分子筛(2.9g)和3—氧一3，4一二氢一2H—吡啶并[3，2—b][l，4]噻嗪一6—甲醛(0.107g，1.1叫.)。该混合物在50。C的温度下搅拌一整夜。加入NaBH4(0.18g，4.76mmoD，搅拌反应混合物2小时。反应混合物通过hydromatrix(用饱和的NaHC03处理)过滤，滤液在减压下蒸发。残余物经柱色谱法(DCM—MeOH19—11XNKjOH水溶液9—11XNH40H水溶液)纯化得到浅黄色固体的标题化合物(0.176g，产率65%)。该化合物为2—1差向异构体混合物。!HNMR(DMSO)主信号S:10.92(s，1H);8.68(d，J=2.8Hz,1H);7.90(d，J=8.2Hz，1H);7.78(m，2H);7.53—7.43(m，2H);7.13(d，J=7.9Hz，1H);4.69(br.s，1H);4.53(m,2H);4.23(m，1H);3.99(s,3H);3.75(重叠s，2H);3.66(重叠m，2H);3.56(s，2H);3.45—3,29(重叠m，2H);3.02(m，1H);2.75(m，1H);2.05—1.97(m，2H);1.79—1.74(m，5H);1.57—1.50(m，1H);1.40—1.32(m，1H).MS(ESI，m/z):539.1[M+H+].实施例4:6—({(2及，3及，6及)一2—((2及S)—2，3—二羟基—丙基)—6—[2—(6—甲氧基一[l，5谱啶一4—基)一乙蜀一四氢一吡喃一3—基氨基}一甲基)一4好一吡啶并3，2—b[1，4噻嗪一3—酮4丄{(2R，3R，6S)—2—((4RS)—2，2—二甲基一[1，3〗二氧戊环—4一基甲基)一6—反一[2—(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4一基)一乙烯基]一四氢一吡喃一3—基}一氨基甲酸叔丁基酯以6—甲氧基一[1，5]萘啶一4—甲醛(参阅制备B;1.7g，9.03mmo1)和中间体l.v(4g，7.45mmo1)为起始原料，根据实施例1的l.v描述的方法，得到无色泡沫的标题烯烃(2.8g，产率62%)。该化合物使用己烷一乙酸乙酯l一l，然后l一4作为洗脱液色谱法纯化。MS(ESI，m/z):500.4[M+H+].4.ii.(2RS)—3—{(2R,3R，6R)—3—氨一6—[2—(6—甲氧基一[l，5]萘啶一4一基)一乙基]一四氢一吡喃一2—基}一丙垸一1，2—二醇以中间体4.i(1.98g，3.98mmo1)为起始原料，根据实施例1的l.vii和l.viii描述的方法，得到白色固体的化合物(1.30g，产率94%)。MS(ESI，m/z):362.1[M+H+].4.iii.6—({(2R，3R，6R)—2—((2RS)—2，3—二羟基—丙基)—6—[2—(6—甲氧基—[1，5捧啶一4—基)—乙蜀一四氢一吡喃—3—基氨基}一甲基)一4H—吡啶并[3，2—b][1，4]噻嗪一3—酮:以中间体4.ii(0.644g，1.78mmo1)和3—氧一3，4—二氢一2//—吡啶并[3，2—b][l，4]噻嗪一6—甲醛(0.380g，1.1eq.)为起始原料，根据实施例3描述的方法，得到白色泡沫的标题化合物(0.583g，产率60%)。^NMR(DMSO)5:10.93(s，1H);8.69(dd，J=l.l，4.4Hz，1H);8.27(d，J=9.0Hz，1H);7.78(dd，J=1.3，7.9Hz，1H);7.56(t，J=4.4Hz，1H);7.28(d，J=9.0Hz,1H);7.12(d，J=7.9Hz，1H);4.65—4.46(m，2H);4.20—4.05(重叠m，1H);4.05(重叠s，3H);3.70(重叠s，2H);3.70—3.56(重叠m，2H);3.56(重叠s，2H);3.41—3.19(重叠m，3H);3.17—3.07(m，1H);2.74(m，1H);2.09(m，1H);1.92—1.70(m，5H);1.51(m，1H);1.37(m，1H);1.25(m，1H).MS(ESI，m/z):540.0[M+H+].实施例5:(2及S)—3—{(2及，3及，6及)一3—[(五)一3—(2,5—二氟一苯基)-烯丙基氨—6—2—(6—甲氧基—[1,5库啶一4一基)—乙基—四氢一吡喃一2_基}一丙烷—1，2—二醇以中间体4.ii(0.470g，1.3mmo1)和(五)_3—(2，5—二氟一苯基)一丙烯醛(参阅制备C;0.240g;1.1叫.)为起始原料，根据实施例3描述的方法，得到白色泡沬的标题化合物(0.450g，产率67%)。^NMR(DMSO)S:8.69(dd，J二l.l，4.4Hz，1H);8.27(d，J=9.0Hz，1H);7.58—7.48(m，2H);7.31—7.22(m，2H);7.18—7.10(m，1H);6.62(t，J=16.1Hz，1H);6.52(m，1H);4.73(br.s，1H);4.55—4.44(m，2H);4.17(m，1H);4.05(s，3H);3.69—3.58(m，2H);3.38(重叠m，2H);3.28(重叠m，2H);3.12(m，1H);2.77(m，1H);1.99-1.72(m，6H);1.54—1.23(m，3H).MS(ESI，m/z):514,0[M+H+].实施例6:2—{(2及，3及，6/)—3—[CE)—3—(2，5—二氟一苯基)—烯丙基氨]—6—[2—(6—甲氧基一[1，5虔啶一4—基)一乙基]一四氢一吡喃—2—基卜7V—羟基一二氢氯乙酰胺6丄[(E)—3—(2，5—二氟一苯基)一烯丙基]—{(2R，3R，6R)—2—((2RS)—2，3—二羟基一丙基)一6—[2——(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4—基)一乙蜀一四氢一吡喃一3—基}—氨基甲酸叔丁基酯向实施例5化合物(0.73g，1.42mmol)的二氧己环(6.5ml)和水(0.9ml)的溶液中加入lMNaOH(1.5ml)。将溶液冷却至(TC，加入Boc20(0.465g，2.13mmol)。搅拌一整夜，然后加入1MNaOH(0.5ml)和Boc20(0.465g，2.13mmol)。搅拌反应混合物8小时。加入EA分离相。水层用EA萃取两次，合并的有机层用盐水洗涤、在MgS04上干燥、过滤并在减压下蒸发。残余物经柱色谱法(DCM—MeOH19—19一1)纯化得到白色泡沫的标题化合物(0.65g，产率74%)。该化合物为2—1差向异构体混合物。'HNMR(CDC13)主信号5:8.66(d，J二3.7Hz，1H);8.30(dd，J=6.3，9.0Hz，1H);7.42(m，1H);7.14(重叠d，J=9.1Hz，1H);7.09(重叠m，1H);7.01—6.93(m，1H);6.90—6.84(m，1H);6.52(d，J=16.0Hz，1H);6.24(m，1H);435—4.20(m，3H);4.06(s，3H);3.96—3.89(m，1H);3.83(dd,J=5.2，16.9Hz，1H);3.66(m，2H);3.50(m，1H);3.26—3.14(m，3H);2.27—2.20(br.m，2H);2.10—1.84(m,6H);1.47(重叠s,9H);1.46(重叠m，1H).MS(ESI，m/z):614.1[M+H+].6.ii.[(E)—3—(2，5—二氟一苯基)—烯丙基]—[(2R，3R,6R)—6—[2—(6—甲氧基一[l，5]萘啶一4—基)一乙基]—2—(2—氧一乙基)一四氢一吡喃一3—基]一氨基甲酸叔丁基酯在室温下，向中间体6.i(0.645g，1.05mmo1)的丙酮(5.7ml)溶液中加入Nal04(0.562g，2.63mmol)的水(1.6ml)溶液。反应混合物搅拌1小时并蒸干。残余物经柱色谱法(DCM—MeOH97—319—1)纯化得到白色泡沫的所需醛(0.557g，产率91%)。^NMR(CDC13)S:9.75(m，1H);8.65(d，J=4.6Hz，1H);8.29(d，J=9.1Hz，1H);7.43(d，J=4.6Hz，1H);7.14(重叠d，J=9.1Hz，1H);7.08(重叠m，1H);7.02—6.95(m，1H);6.92—6.85(m，1H);6.52(d，J=16.1Hz，1H);6.22(td，J=5.2，15.8Hz，1H);4.79(m，1H);4.24(m，1H);4.08(s，3H);3.76(dd，J=4.5，16.8Hz，1H);3.66—3.58(m,1H);3.31—3.21(m，1H);3.14—3.04(m，1H);2.89—2.80(m，1H);2.54(dd，J=4.7，15.3Hz，1H);1.93—1.89(m，4H);1.86—1.79(m，1H);1.48(重叠s，9H);1.47(重叠m，2H).MS(ESI，m/z):582.0[M+H+].6.iii.{(2R，3R，6R)—3—{叔丁氧基羰基—[(E)—3—(2，5—二氟—苯基)—烯丙基]一氨}—6_[2—(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4—基)—乙基]—四氢一吡喃一2—基}—乙酸向中间体6.ii(0.557g，0.96mmo1)的2—甲基一2—丙醇(20ml)和2一甲基一2—丁烯(5ml)溶液中逐滴加入亚氯酸钠(0.805g，8.90mrno1)和磷酸二氢钠(0.807g，5.17mmo1)的水(8ml)溶液。所得溶液在室温下搅拌一整夜，并在真空中除去挥发物。残余物用水稀释并调节pH至3。该含水混合物用DCM—MeOH(9—1，3x50ml)萃取三次。合并的萃取物在MgSCU上干燥、过滤并在减压下蒸发。残余物在真空中进一步干燥得到无色泡沫的标题酸(0.58g，产率99%)。该化合物通过在乙醚中研磨纯化。lHNMR(CDC13)5:8.52(d，J=4.6Hz，1H);8.36(d，J=9.1Hz，1H);7.27(重叠m，1H);7.12—6.86(m，4H);6.53(d,J=15.8Hz，1H);6.27(m，1H);4.60(m，1H);4,30—4,07(m，2H);3.99(s，3H);3.85—3.70(m，2H);3.02(m，2H);2.79(m，1H);2.49(dd，J=3.7,14.2Hz，1H);1.94—1.90(m，3H);1.84—1.77(m,3H);1.52—1.40(重叠m，3H);1.27(s,9H).MS(ESI，m/z):598.1[M+H+].6.iv.[(E)—3—(2，5—二氟—苯基)一烯丙基]一((2R，3R，6R)一2—羟基氨基甲酰基甲基一6—[2—(6—甲氧基一[l，5]萘啶—4—基)一乙基]—四氢—吡喃—3—基}—氨基甲酸叔丁基酯和((2R，3R，6R)—2—氨基甲酰基甲基一6—[2—(6—甲氧基一[1，5捧啶一4一基)一乙蜀一四氢一吡喃—3—基}一[(E)—3—(2，5—二氟一苯基)—烯丙基]-氨基甲酸叔丁基酯向中间体6.iii(0.11g，0.19mmo1)的DMF(2.3ml)溶液中加入DIPEA(0.16ml，0.93mmol)禾卩HATU(0.11g，0.28mmol)。所得溶液在室温下搅拌30分钟。加入盐酸羟胺(0.019g，0.28mrno1)。在室温下搅拌一整夜，然后加入盐酸羟胺(0.019g，0.28mmo1)，并在室温下搅拌反应24小时。蒸干该反应混合物。残余物分离于水和DCM—MeOH9—l之间，分离相。该水层用DCM—MeOH萃取5次。合并的有机层在MgS04上干燥、过滤，滤液在减压下蒸发。残余物经柱色谱法((DCM—MeOH9—l，含lXNHtOH水溶液)纯化得到黄色油标题酰胺(0.032g，产率29%),然后是标题异羟肟酸(0.045g，产率40%)。酰胺MS(ESI，m/z):597.0[M+H+].异羟月亏酸MS(ESI，m/z):613,0[M+H+].6.v.2—{(2R,3R，6R)—3—[(E)—3—(2，5—二氟一苯基)一烯丙基氨]一6—[2—(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4一基)一乙基]—四氢一吡喃一2一基}—N—羟基一二氢氯乙酰胺向[(E)—3—(2，5—二氟—苯基)一烯丙基]—{(2R，3R，6R)—2—羟基氨基甲酰基甲基一6—[2—(6—甲氧基一[1,5]萘啶一4—基)一乙基]—四氢—吡喃一3—基}一氨基甲酸叔丁基酯(0.045g，0.072mmoD的二氧己环(2ml)悬浮液中加入溶于二氧己环的无水HC1(5W，lml)。所得溶液在室温下搅拌3小时。蒸干该混合物。残余固体用乙醚稀释并在减压下蒸发。所得固体在乙醚中研磨并过滤。在真空中干燥，得到黄色固体的三盐酸化物(0.033g，产率77%)。^NMR(D20)S:8.78(br.s，1H);8.36(d，J二8.6Hz，1H);8.00(d，J=5.1Hz，1H);7.50(d，J=9.3Hz，1H);7.32(m，1H);7.18—7.08(重叠m，3H);7.01(重叠t，J=16.1Hz，1H);6.37(m，1H);4.64(m，1H);4.14(s，3H);4.10—3.86(m,3H);3.62(m，1H);3.40(t，J=7.1Hz，2H);2.78(m，1H);2.42(m，1H);2.20(m，1H);2.13—1.89(m，5H);1.53(m，1H).MS(ESI，m/z):513.0[M+H+].实施例7:(五)一3—(2，5—二氟一苯基)—iV—{(2W，3及，6及)一2((2i^)—2，3—二羟基一丙基)一6—[2—(6—甲氧基一[1，5萘啶一4—基)—乙蜀—四氢—吡喃—3—萄—丙烯酰胺以中间体4.ii(0.506g，1.4画o1)和(五)—3—(2，5—二氟一苯基)一丙烯酸(0.284g，1.1叫.)为起始原料，根据实施例1的l.ix描述的方法，得到白色固体的标题化合物(0.640g,产率86%)。^NMR(DMSO)5:8.71(dd，J=l.l，4.4Hz，1H);8.29(d，J=5.6Hz，2H);7.61(d，J=4.5Hz，1H);7.51(m，1H);7.43—7.28(m，3H);7.02(t，J=ll,3Hz，1H);4.56(t，J二5.7Hz，1H);4.53(m，1H);4.17(m，1H);4.08(重叠s，3H);4.05(重叠m，1H);3.87—3.61(m，2H);3.29(m，3H);3.16(m，1H);2.16(m，1H);1.89(m，1H);1.58(m，1H);1.39(m，1H);1.30—1.14(m，3H).Rf=0.31(DCM—MeOH9—1，含1XNH40H水溶液)。MS(ESI，m/z):528,0[M+H+].实施例8:(2RS)—3—{U及，3及，650—3—CE")—3—(2，5—二氟一苯基)一烯丙基氨一6—[")—l一羟基—2—(6—甲氧基—[1，5萘啶—4一基)一乙基I一四氢一吡喃一2—基}—丙烷—1，2—二醇8丄[(2R，3R，6S)—6—[(1R，2R)—1，2—二羟基—2—(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4—基)一乙基]一2—((4RS)—2，2—二甲基一[1，3]二氧戊环一4—基甲基)一四氢一吡喃一3—基]—氨基甲酸叔丁基酯向中间体4.i(1.274g，2.55mmo1)和甲烷磺酰胺(0.291g，3.06画o1)的2—甲基一2—丙醇(13ml)、水(13ml)和EA(4ml)的悬浮液中加入AD—mixj3(4.5g)。在室温下搅拌反应混合物24小时。加入焦亚硫酸钠(10g)和EA(50ml)。将两层倾析出来，水层用EA萃取2次。合并的有机层在Na2S04上干燥、过滤并在真空中浓縮。残余物经色谱(DCM—MeOH9—1)纯化得到白色泡沫的所需二醇(1.2g)。该化合物为2—1差向异构体混合物。MS(ESI，m/z):534.0[M+H+].8.ii.{(2R，3R，6S)—2—((4RS)—2，2—二甲基一[1，3]二氧戊环一4—基甲基)一6—[(4R，5R)—5—(6—甲氧基一[1,5]萘啶一4—基)—2—氧一[1，3]二氧戊环一4—基]一四氢一吡喃一3—基}—氨基甲酸叔丁基酯向冰冷却过的中间体8.i(1.22g，2.30mmo1)的DCM(12ml)溶液中加入吡啶(1.12ml,13.80mmol)和三光气(0.341g，U5mmo1)。在0。C的温度下搅拌反应30分钟，然后在室温下搅拌l小时。该反应混合物用饱和的NaHCCV冼涤，两层倾析出来。有机层在Na2S04上干燥、过滤并蒸干。残余物经色谱(DCM—MeOH19—1)纯化得到白色泡沫的标题环状碳酸酯(1.18g，产率92%)。该化合物为2—1差向异构体混合物。MS(ESI，m/z):560.0[M+H+].8.iii.{(2R，3R，6S)—2—((4RS)—2，2—二甲基一[1，3]二氧戊环一4—基甲基)一6—[(1S)—1—羟基一2—(6—甲氧基一[l，5]萘啶一4—基)一乙基]一四氢一吡喃一3—基}一氨基甲酸叔丁基酯向中间体8.ii(1.178g，2.11mmo1)的EA(80ml)溶液中加入20%吸附在碳上的Pd(OH)2(加水分，0.443g)，该悬浮液在氢气氛中搅拌2小时。滤除催化剂，并蒸干滤液。残余物经柱色谱法(DCM—MeOH9—1)纯化得到白色泡沫的标题化合物(0.973g,产率89%)。MS(ESI，m/z):518.0[M+H+].8.iv.3—(3—氨一6—[l—羟基一2—(6—甲氧基一[1,5]萘啶一4一基)一乙基]—四氢_吡喃一2—基}一丙垸一1，2—二醇以中间体8.iii(0.97g，1.87mmo1)为起始原料，根据实例1的l.viii描述的方法，得到2—1差向异构体混合物的标题胺(棕色泡沫；0.57g，产率80%)。'HNMR(DMSO)主信号5:8.69(d，J=4.4Hz，1H);8.27(d，J=9.0Hz，1H);7.59(d,J二4.5Hz，1H);7.27(d,J=9.0Hz，1H);4.57—4.42(m，2H);4.06(重叠s，3H);4.05—3.89(重叠m，2H);3.68(m，1H);3.59—3,45(m，2H);3.28(m，3H);2.93—2.82(m，2H);1.87—1.69(m，1H);1.62—1.57(m,3H);1.54—1.27(m，4H).MS(ESI，m/z):378.2[M+H+〗.8.v.(2RS)—3—{(2R，3R，6S)—3—[(E)—3—(2，5—二氟一苯基)一烯丙基氨]一6—[(S)—1—羟基一2—(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4—基)—乙基]一四氢一吡喃一2—基}一丙垸一1，2—二醇以中间体8.iv(0.570g，1.51mmo1)和(￡)一3—(2，5—二氟一苯基)-丙烯醛(0.279g，1.1叫)为起始原料，根据实施例3描述的方法，得到白色固体的标题化合物(0.420g，产率52%)。^NMR(DMSO)主信号5:8.69(d，J=4.4Hz，1H);8.27(d，J=9.0Hz，1H);7.59(d，J=4.5Hz，1H);7.52(m，2H);7.32—7.23(m，2H);7.22—7.10(m，1H);6.62(重叠t，J二16.3Hz，1H);6.53(重叠m，1H);4.58(m，1H);4.48(d，J=6.5Hz，1H);4.26—4.09(m，1H);4.04(s，3H);3.91(m，1H);3.72(m，1H);3.53(m，2H);3.40—3.29(m，4H);2.92(m，1H);2.76(m，1H);1.96(m，1H);1.82—1.68(m，4H);1.62—1.37(m，3H).Rf^O.38(DCM—MeOH9—1，1XNH40H水溶液).MS(ESI,m/z):529.8.实施例9:(2及50—3—{(2及，3及，6i)—3—〖(五)一3—(2，5—二氟—苯基)—烯丙基氨I一6—[2—(6—甲氧基—喹啉—4—基)一乙蜀一四氢_吡喃一2—基}一丙垸一1，2—二醇以6—甲氧基一喹啉一4一甲醛(根据WO2004/035569描述制备；1.8g，9.6mmo1)和中间体l.v(5.68g，10.57mmol)为起始原料，根据实施例1的l.vi、l.vii和l.viii描述的方法，然后根据实施例3的方法，得到无色泡沫的标题化合物(1.89g，3.68mmo1)。MS(ESI，m/z):513.0[M+H+].实施例10:{(2R，3R，6R)—3—(E)—3—(2，5—二氟—苯基)一烯丙基氨I—6—2—(6—甲氧基一喹啉—4一基)—乙基I一四氢一吡喃一2—基}一乙腈二三氟乙酸10丄{(2R，3R，6R)—3—{叔丁氧基羰基—[(E)—3—(2，5_二氟一苯基)—烯丙基]一氨}—6—[2—(6—甲氧基一喹啉一4一基)一乙基]一四氢一吡喃一2—基}—乙酸以实施例9(1.89g，3.68mmo1)为起始原料，连续使用实施例6的6.i、6.ii和6.iii步骤，得到无色泡沫的标题化合物(1.48g，2.41mmo1)。MS(ESI，m/z):597.0[M+H+].lO.ii.{(2R，3R，6R)—2—氨基甲酰基甲基一6—[2_(6—甲氧基一喹啉一4—基)一乙基]一四氢一吡喃一3—基}一[(E)—3—(2，5—二氟一苯基)一烯丙基]一氨基甲酸叔丁基酯在0。C的温度下，向中间体10.i(U6g，1.94mmo1)的THF(13ml)溶液中加入TEA(0.35ml,2，52mmol)和氯甲酸异丁酯(0.301ml，2.32mmol)。在该温度下搅拌反应1小时，加入NH4OH水溶液(4ml)。用力搅拌反应45分钟。加入EA(50ml)。将两层倾析出来，水层用EA(10ml)萃取1次。合并的有机层用盐水洗涤、在Na2S04上干燥、过滤并蒸干。残余物经柱色谱法(DCM—MeOH19—l，含0.5%NH40H水溶液)纯化得到白色泡沫的标题酰胺(0.507g)。MS(ESI，m/z):596.0[M+H+]，lO.iii.{(2R，3R，6R)—2—氰基甲基一6—[2—(6—甲氧基一喹啉一4一基)一乙基]—四氢一吡喃一3—基}—[(E)—3—(2，5—二氟一苯基)烯丙基]一氨基甲酸叔丁基酯将二甲亚砜(0.058ml，0.82mmo1)和中间体10.ii(0.245g，0.41mmol)的DCM(1.5ml)溶液冷却至一78°C，连续加入草酰氯(0.049ml,0.58mmol)和TEA(0.172ml,1.24rnrno1)，中间间隔10分钟。在一78。C的温度下搅拌反应混合物1小时。加入饱和的NaHCO3(10ml)和DCM—MeOH9—K20ml)。分离相，水层用DCM—MeOH9—l萃取2次。合并的有机层用盐水洗涤、在Na^04上干燥、过滤并在减压下蒸发。残余物经柱色谱法(DCM—MeOH97一3，含0.3XNH4OH水溶液)纯化得到黄色胶状腈(0.096g，产率40%)。MS(ESI，m/z):577.9[M+].lO.iv.{(2R，3R，6R)—3—[(E)—3—(2，5_二氟一苯基)一烯丙基氨]一6—[2—(6—甲氧基一喹啉一4一基)一乙基]一四氢一吡喃一2—基}—乙腈二三氟乙酸在室温下，中间体10.iii(0.005g，0.009mmol)的TFA(0.2ml)溶液搅拌5分钟。在真空中除去溶剂，残余物在乙醚中研磨。除去醚层，残余物在真空中干燥得到微黄色固体的标题化合物(0.006g，产率93%)。MS(ESI，m/z):478.0[M+H+].实施例ll:05")—3—(2，5—二氟一苯基)一iV—{(2及，3及，6S)—2—(—2，3—二羟基一丙基)一6—(￡)—2—(3—氟一6—甲氧基一[l，5萘啶一4一基)—乙烯基I一四氢—吡喃一3—基}丙烯酰胺ll丄{(2R，3R,6S)—2—((4RS)—2，2—二甲基一[l，3]二氧戊环一4—基甲基)一6—[(E)—2—(3—氟一6—甲氧基一[l，5]萘啶一4—基)—乙烯基]—四氢—吡喃—3—基}一氨基甲酸叔丁基酯以3—氟一6—甲氧基一[l，5]萘啶一4一甲醛(参阅制备D;3.17g，15.37mmol)和中间体l.v(8.98g，16.71mmol)为起始原料，根据实施例1的l.v步骤，得到浅黄色泡沫的标题烯烃(4.02g，产率50%)。该化合物使用庚烷一乙酸乙酯l一2作为洗脱液经色谱法纯化。该化合物为2—1差向异构体混合物。MS(ESI，m/z):500.4[M+H+〗.ll.ii.(2RS)—3—{(2R，3R，6R)—3—氨一6—[(E)—2—(3—氟一6—甲氧基一[1，5]萘啶一4一基)一乙烯基]一四氢一吡喃一2—基}—丙烷一1，2—二醇以中间体ll.i(0.170g，3.98mmo1)为起始原料，根据实施例1的l.viii步骤，得到灰白色固体的化合物(0.125g，产率99%)。该化合物为2—1差向异构体混合物。MS(ESI，m/z):378丄[M+H+].ll.iii.(E)—3_(2，5—二氟一苯基)一N—{(2R，3R,6S)—2—((2RS)—2，3—二羟基一丙基)一6—[(E)_2—(3—氟一6—甲氧基一[1，5]萘啶一4一基)一乙烯基]一四氢—吡喃一3—基}丙烯酰胺以中间体ll.ii(0.05g，1.4mmo1)和(五)一3—(2，5—二氟一苯基)一丙烯酸(0.027g，l.leq.)为起始原料，根据实施例1的l.ix步骤，得到白色固体的标题化合物(0.041g，产率58%)。该化合物经柱色谱法纯化(DCM一MeOH19—l含1XNH40H水溶液，然后9—1含1%朋4011水溶液)。该化合物为2—1差向异构体混合物。MS(ESI，m/z):544.0[M+H+].实施例12:(2及S)—3—{(2及，3及，650—3—[(五)一3—(2，5—二氟—苯基)一烯丙基氨—6—[(五)一2—(3—氟—6—甲氧基—[1,5萘啶一4—基)一乙烯基一四氢一吡喃一2—基}—丙烷一l，2—二醇以中间体ll.ii(0.075g，0.2mmo1)禾B(五)一3—(2，5—二氟一苯基)—丙烯醛(0.037g，1.1叫)为起始原料，根据实施例3的步骤，得到白色固体的标题化合物(0.065g，产率62%)。该化合物使用DCM—MeOH19—1含0.5XNH4OH水溶液作为洗脱液，经过柱色谱法纯化。该化合物为2—1差向异构体混合物。MS(ESI，m/z):530.1[M+H+].实施例13:(￡)—3—(2,5—二氟一苯基)一7V—[(2及，3及，6S)—2—((2及S)—2，3—二羟基—丙基)一6—(6—甲氧基一喹啉—4一基氧基甲基)一四氢一吡喃一3—基一丙烯酰胺13丄[(2R,3R，6S)—2—((4RS)—2，2—二甲基一[1，3]二氧戊环一4—基甲基)一6—(6—甲氧基一喹啉一4一基氧基甲基)一四氢一吡喃一3—基]一氨基甲酸叔丁基酯向冰冷却过的6—甲氧基一喹啉一4一醇(1.9081g，10.9mmo1)的THF(50ml)溶液中加入中间体1.iii(3.0g，8.7mmol)、PPh3(3.1433g，11.9mmoD。逐滴加入DIAD(2.3ml，11.6mmol)超过40分钟。在室温下搅拌反应混合物2天。在减压下除去溶剂，残余物在Si02(庚烷一乙酸乙酯l一l，然后EA—MeOH:9—1)上色谱纯化得到微黄色固体的标题化合物(3.04g，6.05mmol)。该化合物为2—1差向异构体混合物。MS(ESI，m/z):503.1[M+H+].13.ii.(2RS)—3—[(2R，3R,6S)—3—氨一6—(6—甲氧基一喹啉一4一基氧基甲基)—四氢一吡喃一2—基]一丙烷一l，2—二醇以中间体13.i(1.3g，2.58mmo1)为起始原料，根据实施例1的l.viii歩骤，得到2—1差向异构体混合物的标题胺(0.827g，产率88%)。MS(ESI，m/z):362.9[M+]13.iii.(E)—3—(2，5—二氟一苯基)—N—[(2R，3R，6S)—2—((2RS)—2，3—二羟基一丙基)一6_(6—甲氧基一喹啉一4一基氧基甲基)—四氢—吡喃—3—基]—丙烯酰胺-以中间体D.ii(0.163g，0.45mmo1)和(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)—丙烯酸(0.091g，l.leq.)为起始原料，根据实施例1的l.ix步骤，得到白色泡沫的标题化合物(0.062g，产率26%)。该化合物经柱色谱法纯化(DCM—MeOH19—l含1XNH40H水溶液，然后9—1含1XNHtOH水溶液)。该化合物为2—1差向异构体混合物。MS(ESI，m/z):528.0[M+H+].实施例14:(251，5及，6及)一5—[GE")—3—(2，5—二氟一苯基)一烯丙基氨一6—[(2i^)—2，3—二羟基一丙基1一四氢一吡喃一2—羧酸(6—甲氧基一[l,5谱啶一4—基)一酰胺14丄(2S，5R，6R)—5—叔丁氧基羰基氨一6—[(4RS)2，2—二甲基—[1，3]二氧戊环一4—基甲基]一四氢一吡喃—2—羧酸向冰冷的中间体Ui(5g,14.48mmol)的DCM(32ml)、MeCN(32ml)和水(46ml)的溶液中加入Na104(14.6g，68.17mmol)和RuCl3(0.030g，0.15mmoD。在相同温度下搅拌反应混合物5小时。该反应混合物用EA(150ml)稀释，过滤除去固体。加入MeOH(30ml)，过滤所得悬浮液。滤液经10%NaHSO3(60ml)水溶液处理。分离相，水层用EA萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤、在Na2S04上干燥、过滤并在减压下蒸发，得到棕色泡沬(定量的)。该化合物为2—1差向异构体混合物。MS(ESI，m/z):360.1[M+H+].14.ii.{(2S，5R，6R)—6—氨基甲酰基一2—[(4RS)—2，2—二甲基一[l，3]二氧戊环—4—基甲蜀一四氢一吡喃—3—基}一氨基甲酸叔丁基酯以中间体14.i(5.27g，14.6mmo1)为起始原料，根据实施例10的10.ii步骤，得到无色泡沫的标题酰胺(3.16g，产率60%)。该化合物使用EA—环己烷4一1作为洗脱液，经过色谱法纯化。该化合物为2—1差向异构体混合物。MS(ESI，m/z):359.1[M+H+],14.iii.{(2S，5R，6R)—2—[(4RS)—2，2—二甲基一[1，3]二氧戊环一4一基甲基)一6—(6—甲氧基一[l，5]萘啶一4一基氨基甲酰基)一西氢一吡喃一3—基]一氨基甲酸叔丁基酯向中间体14.ii(2.3g，6.42mmo1)、rac—5扁户(0.288g，0.46mmo1)、(dba)3Pd2.CHCl3(0.120g，0.12mmol)和碳酸铯(2.56g，7.86mmol)的混合物中加入二氧己环(82ml)。混合物超声粉碎10分钟，然后一份加入三氟一甲垸磺酸6—甲氧基一[1，5]萘啶_4一基酯(根据WO03/064431描述制备，2.10g，6.81mmoD。该混合物在IO(TC加热4小时。反应混合物通过二氧化硅(己烷一乙酸乙酯l一4)缓冲垫过滤，滤液在真空中浓縮。残余物通过Si02(DCM—MeOH19—1)纯化得到微红泡沫的标题酰胺(3.27g，6.32mmo1)。该化合物为2—1差向异构体混合物。MS(ESI，m/z):477.0[M+H+]，14.iv.(2S，5R，6S)—5—氨一6—[(2RS)—2，3—二羟基—丙基]—四氢一吡喃一2—羧酸(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4一基)一酰胺以中间体14.iii(2.72g，2.06mmo1)为起始原料，根据实施例1的l.viii步骤，得到微红固体的标题胺(1.27g，产率64%)。该化合物使用DCM—MeOH6—l含1XNH40H水溶液作为洗脱液，经过色谱纯化。该化合物为2一l差向异构体混合物。^NMR(d6—DMSO)5:10.59(s，0.66H);10.51(s，0.34H);8.70(d，J二5.0Hz，1H);8,45(d，J=5.0Hz，034H);8.39(d，J=5.0Hz,0.66H);8.28(d，J=9.0Hz，1H);7.33(d，J=9.0Hz，1H);4.50(brs，1H);4.47(dd，J=4.3，7.0Hz，0.34H);4.31(dd，J=3.5，9.0Hz，0.66H);4.11(m，0.66H);4.09(s，3x0.34H);4.08(s，3x0.66H);3，96(m，0.34H);3.63(m，1H);3.37—3.21(m，5H)，2.97(m，0.66H);2.91(m，0.34H);2.08(m，1H);1.96(m，0.66H);1.82—1.42(m，4.34H).MS(ESI，m/z):377.0[M+H+].14.V.(2S，5R,6R)—5—[(E)—3—(2，5—二氟一苯基)—烯丙基氨]—6—[(2RS)—2，3—二羟基一丙蜀—四氢一吡喃一2—羧酸(6—甲氧基—[1，5]萘啶一4一基)一酰胺以中间体14.iv(0.58g，1.55mmo1)和(五)一3_(2，5—二氟一苯基)一丙烯醛(0.286g，l.leq.)为起始原料，根据实施例3的步骤，得到白色固体的标题化合物(0.393g，产率48%)。该化合物使用DCM—MeOH9—l含1XNH40H水溶液作为洗脱液，经过色谱纯化。该化合物为2—1差向异构体混合物。'HNMR(d6—DMSO)5:10.64(s，0.66H);10.56(s，0.34H);8.69(d.J=5.0Hz，1H);8,42(d，J二5.0Hz，0.34H);8.37(d，J=5.0Hz，0.66H);8.28(d，J二9.0Hz，1H);7.49(m，1H);7.32(d，J=9.0Hz，1H);7.27(m，1H);7.12(m，1H);6.63(d，J=16.2Hz，1H);6.49(m，1H);4.52—4.42(m，3H);4.26(m，1H);4.06(s，3x0.34H);4.04(s，3x0.66H);3.65(m，1H);3.44—3.24(m，4H);2.81(m，1H);2.12—1.41(m，7H).MS(ESI，m/z):529.0[M+H+].实施例15:(2S,5及'6及)—6—[—2，3—二羟基一丙基一5—一四氢一吡喃一2—羧酸(6—甲氧基一[1，5萘啶一4一基)一酰胺以中间体14.iv(0.539g，1.43mmo1)和3—氧一3，4_二氢—2i/—吡啶并[3，2—b][1,4]噻嗪一6—甲醛(0.306g，1.1eq.)为起始原料，根据实施例3的步骤，得到微黄色泡沫的标题化合物(0.223g，产率28%)。该化合物使用DCM—MeOH9—l含lXNH40H水溶液作为洗脱液，经过色谱纯化。该化合物为70%纯度的2—1差向异构体混合物。MS(ESI，m/z):544.9[M+].实施例16:(2S,5i,6及)一5—(五)一3—(2,5—二氟一苯基)一丙烯酰氨—6—[(2及幻—2,3—二羟基—丙基]—四氢—吡喃—2—羧酸(6—甲氧基一[l，5萘啶一4—基)一酰胺以中间体14.iv(0.187g，0.5mmo1)和(五)-3—(2，5—二氟一苯基)—丙烯酸(0.101g，l.leq.)为起始原料，根据实施例1的l.ix步骤，得到白色固体的标题化合物(0.043g，产率16%)。该化合物使用DCM—MeOH9一l含1XNH40H水溶液作为洗脱液，经过色谱纯化。该化合物为1—1差向异构体混合物。^NMR(d6—DMSO)S:10.57(s，0.5H);10.49(s，0.5H);8.72(d，J=5.0Hz，0.5H);8.71(d，J=5.0Hz，0.5H);8.49(d，J=5.0Hz，0.5H);8.41(d，J=5.0Hz，0.5H);8.38(d，J=8.3Hz，0.5H);8.33(d，J=8.3Hz，0.5H);8.30(d，J二2.2Hz，0.5H);8.27(d，J=2.2Hz，0.5H);7.53—7.25(m，5H);6.97(d，J二16.0Hz，0.5H);6.90(d，J二16.0Hz，0.5H);4.68(t，J=4.7Hz，0.5H);4.53—4.43(m，2H);4,30(m,1H);4.11(s，3x0.5H);4.09(s，3x0.5H);4.10(m，1.5H);3.69(m，0.5H);3.56(m，0.5H);3.36—3.17(m,2H);2.16—1.60(m，5.5H);1.30—1.20(m,1.5H).MS(ESI，m/z):542.6[M+H+].实施例17:3—氧一3，4一二氢一2好一吡啶并[3,2—b1，4噻嗪一6—羧酸{(2及，J及，必)—2—((2及)-2,3—二羟基一丙基)—6—CE")—2—(6—甲氧基一[l，5萘啶一4一基)一乙烯基一四氢一吡喃一3—基}一酰胺和3—氧一3，4一二氢一2好一吡啶并[3，2—b1，4噻嗪一6—羧酸{(2及，3i,必)一2—((2幻一2，3—二羟基一丙基)一6—[(五)一2—(6—甲氧基一[1，51萘啶一4一基)一乙烯萄—四氢—吡喃一3—基}—酰胺17丄(2RS)—3—{(2R，3R，6S)—3—氨一6—[(E)—2—(6—甲氧基一[l，5]萘啶—4一基)一乙烯基]-四氢一吡喃一2—基}一丙烷一1，2—二醇在室温下，中间体4.i(2.19g，4.38mmo1)的TFA(20ml)溶液搅拌20分钟。加入水(20ml)。反应1小时。蒸干后，将残余物溶于2MNaOH(20ml)。水层用DCM—MeOH(9—1，10X50ml)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤、在Na2S04上干燥、过滤并在蒸干。残余物在乙醚中研磨、过滤并在真空中干燥得到灰白色固体的标题胺(1.35g，产率85%)。MS(ESI，m/z):360.3[M+H+〗.17.ii.3—氧一3，4一二氢一2H—吡啶并[3,2—b][1，4]噻嗪一6—羧酸{(2R,3R，6S)—2—((2R)—2，3—二羟基一丙基)_6—[(E)—2—(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4一基)一乙烯基]一四氢一吡喃一3—基}一酰胺和3—氧-3,4一二氢一2H—吡啶并[3，2—b][l，4]噻嗪一6—羧酸{(2R，3R，6S)—2—((2S)—2，3—二羟基一丙基)一6—[(E)—2—(6—甲氧基一[1,5]萘啶—4一基)一乙烯基]一四氢一吡喃一3—基}一酰胺以中间体17.i(0.2g，0.55mmo1)和3—氧一3，4一二氢一2H—吡啶并[3，2—b][l，4]噻嗪-6—羧酸(0.116g,l.leq.)为起始原料，根据实施例1的1.x步骤，得到白色固体的标题化合物。通过Si02(DCM—MeOH93—7含0.7%NH40H)分离异构体，得到第一洗脱异构体(0.019g，产率6%)、包含两种异构体的馏分(0.12g,产率39%)和第二洗脱异构体(0.055g，产率18。％)。第一洗脱异构体MS(ESI，m/z):551.9[M+H+].第二洗脱异构体'HNMR(d6—DMSO)S:11.29(s，1H);8.76(d，J二4.6Hz，1H);8.37(d，J二9.0Hz，1H);8.27(d，J二9.0Hz，1H);7.98(d，J=7.8Hz,1H);7.89(d，J二4.6Hz，1H);7.63(d，J=7.8Hz，1H);7.60(dd，J=1.6，16.6Hz，1H);7.29(d，J二9.0Hz，1H);7.14(dd，J=4.5，16.6Hz，1H);4.71(brs，1H);4.53—4.48(m，2H);4.23(m，1H);4.07(s，3H);4.06(m，1H);3.66(m,2H);3.33—3.20(，2H);2.13—1.97(m，2H);1.81—1.73(m，3H);1.23(m，1H).MS(ESI，m/z):551.9[M+H+〗.实施例18:(2及S0—3—{(2及，3及，65")—3—[(￡)—3—(2，5—二氟—苯基)—烯丙基氨I一6—[(五)一2—(6—甲氧基一[l，5萘啶-4—基)—乙烯基-四氢—吡喃一2—基}一丙垸一1，2—二醇以中间体17.i(0.1g，0.28mmo1)和(五)—3—(2，5—二氟一苯基)—丙烯醛(0.047g，leq.)为起始原料，根据实施例3的步骤，得到微黄泡沫的标题化合物(0.104g，产率73%)。该化合物使用DCM—MeOH93—7含0.7XNH40H水溶液作为洗脱液，经过色谱纯化。该化合物为2—1差向异构体混合物。^NMR(d6—DMSO)S:8.71(d,J=4.6Hz，1H);8.24(d，J=9.0Hz，1H);7.84(d，J=4.5Hz，0.33H);7.82(d，J=4.5Hz，0.67H);7.58—7.45(m，2H);7.27(d，J=9.0Hz，1H);7.25(m，1H);7.12(m,1H);7.01—6.92(m，1H)，6.63(d，J=16.1Hz，1H);6.51(td，J=5.1，16.1Hz，1H);4.68(brs，0.67H);4.51—4.35(m，2.33H);4.21(m,0.67H);4.11(m，0.33H);4.04(s，3x0.33H);4.02(s，3x0.67H);3.62(m，1H);3.39—3.25(m，4H);2.75(m，1H);2.05—1.37(m，7H).MS(ESI，m/z):512.0[M+].实施例19:—3—(2及，3及，6及)一3—(五)一3—(2，5—二氟一苯基)一烯丙基氨一6—2—(6—氟一喹啉一4一基)一乙基一四氢一吡喃—2—基}一丙垸一1，2—二醇19丄{(2R，3R，6S)—2—[(4RS)—2，2—二甲基一[l，3]二氧戊环一4一基甲基]一6—[(E)—2—(6—氟一喹啉一4—基)一乙烯基]—四氢一吡喃一3—基}一氮基甲酸叔丁基酯以3—氟一6—甲氧基一喹啉一5—甲醛(1.65g，9.43mmo1)和中间体l.v(5.14g，9.56mrno1)为起始原料，根据实施例1的l.v步骤，得到无色泡沬的标题烯烃(3.21g，产率69%)。该化合物使用己烷一乙酸乙酯l一l,然后l一4作为洗脱液，经过色谱纯化。该化合物为3—1差向异构体混合物。19.ii.{2—(2，2—二甲基一[1，3]二氧戊环一4—基甲基)一6—[2—(6一氟一喹啉一4一基)一乙基]一四氢一吡喃一3—基}一氨基甲酸叔丁基酯以中间体19.i(0.370g，0.76mmo1)为起始原料，根据实施例1的l.vii步骤，得到无色泡沫的标题化合物(0.36g，产率97%)。该化合物为3—l差向异构体混合物。'HNMR(CDC13)S:8.79(d，J二4.5Hz，1H);8.17(dd，J=5.1，9.3Hz，1H);7.75(dd，J=2.7，9.3Hz，0.75H);7.67(dd，J=2.7，10.1Hz，0.25H);7.34(m，1H);5.11(d，J=9.1Hz，0.75H);4.93(m，0.25H);4.40(m，0.75H;4.37(m，0.25H);4.15—4.08(m，2H);3.95(m，1H);3.81(m，0.25H);3.76(m，0.75H);3.60(t，J=7.6Hz，0.25H);3.56(t，J=7.7Hz，0.75H);3.32(m，0.75H);3.22(m，0.25H);3.01(m，1H);2.43(m，0.75H);2.37(m，0.25H);2.02—1.35(m，8H);1.47(s，9H);1.45(s，3x0.75H)，1.32(s，3x0.25H);1.27(3x0.75H);1.25(s，3xO,25H).MS(ESI，m/z):做0[M+H+].19.iii.(2RS)—3—{(2R，3R，6R)—3—氨一6—[2—(6—氟一喹啉一4一基)—乙基]一四氢一吡喃一2—基}一丙垸一1，2-二醇以中间体19.ii(0.36g,0.73mmoD为起始原料，根据实施例1的l.viii步骤，得到米色泡沫的标题胺(0.25g，产率97%)。该化合物为3—1差向异构体混合物。MS(ESI，m/z):349.1[M+H+〗.19.iv.(2RS)—3—(2R,3R，6R)—3—[(E)—3—(2，5—二氟—苯基)一烯丙基氨]一6—[2—(6—氟一喹啉一4一基)一乙基]—四氢—吡喃一2一基}一丙垸—1，2—二醇以中间体19.iii(0.25g，0.72mmo1)和(￡)一3—(2，5—二氟一苯基)一丙烯醛(0.120g，leq.)为起始原料，根据实施例3的步骤，得到白色泡沫的标题化合物(0.220g，产率61%)。该化合物使用DCM—MeOH93—7含0.7XNH40H水溶液作为洗脱液，经过色谱纯化。该化合物为3—1差向异构体混合物。MS(ESI，m/z):501.2[M+H+〗.实施例20:2—{(2及，3及，6S)—3—[(五)一3-(2，5—二氟一苯基)一烯丙基氨卜6—[(五)—2—(6—甲氧基一[l，51萘啶一4一基)—乙烯基-四氢一吡喃一2—基}—iV—(2—羟基一乙基)一乙酰胺20丄{(2R，3R,6S)—2—[(2RS)—2,3—二羟基一丙基]一6—[(E)一2—(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4一基)一乙烯基]一四氢一吡喃一3—基}一氨基甲酸叔丁基酯中间体4.i(5.5g，llmmol)的AcOH(90ml)、THF(30ml)和水(30ml)的溶液在60'C加热12小时。在真空中除去挥发物。将残余物溶于1MNaOH(至pH8)。将残余物溶于DCM—MeOH(9—1，200ml)。再次萃取水层。合并的有机层在Na2S04上干燥、过滤并蒸干。该残余物经色谱纯化(DCM—MeOH19—l，然后9一1)得到标题化合物(4.5g)。该化合物为2—1差向异构体混合物。'HNMR(d6—DMSO)5:8.73(d，J=4.6Hz,0.33H);8.72(d，J=4.6Hz，0.67H);8.25(d，J=9.0Hz，1H);7.86(d，J=4.6Hz，0.33H);7.84(d，J二4.6Hz，0.67H);7.56(d，J=16.5Hz，0.33H);7.54(d，J=16.5Hz，0.67H);7.27(d，J二9.0Hz，1H);7.02(dd，J=4.2，16.5Hz，0.33H);6.98(dd，J=5.0，16.5Hz，0.67H);6.80(d，J=8.5Hz，0.67H);6.77(d，J=8.4Hz，0.33H);4.51—4,37(m，3H);4.10(brs，1H);4.06(s，3x0.33H);4.05(s，3x0.67H);3.61(m，2H);3.28(m，2H);1.99—1.52(m，5H);1.39(s，9H);1.19(m，1H).MS(ESI，m/z):459.9[M+H+].20.ii.{(2R，3R，6S)—3—叔丁氧基羰基氨一6—[(E)—2—(6—甲氧基一[l,5]萘啶一4一基)一乙烯基]—四氢一吡喃一2—基}一乙酸以中间体20.i(3.92g，8.55mmo1)为起始原料，连续根据实施例6的6.ii(产率99%)和6.iii(产率76%)步骤，得到白色泡沫的标题酸(2.91g，6.56mmol)。MS(ESI，m/z):443.9[M+H+].20.iii.{(2R，3R，6S)—2—{[2—(叔丁基一二甲基一硅烷基氧基)一乙基氨基甲酰基]_甲基}一6—[(E)—2-(6—甲氧基一[l,5]萘啶一4一基)-乙烯萄一四氢一吡喃一3—基}一氨基甲酸叔丁基酯以中间体20.ii(0.35g，0.79mmo1)和2—(/皮厂基一二甲基一硅烷基氧基)一乙胺(根据5foorg.MdOzem.(2005)，13(11)，3821—3839制备；0.152g，1.1eq)为起始原料，根据实施例1的Ux步骤，得到黄色固体的标题化合物(0.188g，产率39%)。该化合物通过Si02使用DCM—MeOH9—l含1%NH40H水溶液作为洗脱液，经色谱纯化。MS(ESI,m/z):601.1[M+H+].20.iv.2—{(2R，3R，6S)—3—氨一6—[(E)—2—(6—甲氧基一[l，5〗萘啶一4一基)一乙烯基]一四氢一吡喃一2—基〉一N—(2—羟基一乙基)一乙酰胺以中间体20.iii(0.183g，0.3mmo1)为起始原料，根据实施例1的l.viii步骤，得到黄色油的标题胺(0.036g，产率31%)。该化合物通过Si02使用DCM—MeOH6—l含1%NH4OH水溶液作为洗脱液，经色谱纯化。MS(ESI，m/z):387.0[M+H+].20.V.2—{(2R，3R，6S)—3—[(E)—3—(2,5—二氟一苯基)—烯丙基氨]一6—[(E)—2—(6—甲氧基一[1,5]萘啶一4一基)一乙烯基]一四氢一吡喃一2—基)一N—(2—羟基一乙基)一乙酰胺以中间体20,iv(0.035g，0.09mmo1)和(五)一3—(2，5—二氟一苯基)一丙烯醛(0.017g,1.1叫.)为起始原料，根据实施例3的步骤，得到灰白色泡沬的标题化合物(0.026g，产率53%)。该化合物使用DCM—MeOH9—l含lXNHtOH水溶液作为洗脱液，经色谱纯化。'HNMR(d6—DMS0)S:8.72(d，J=4.6Hz，1H);8.24(d，J=9.0Hz，1H);7.89(t，J=5.5Hz，1H);7.81(d，J=4.6Hz，1H);7.53—7.45(m，2H);7.27(d，J二9.0Hz，1H);7.23(m，1H);7.12(m，1H);6.91(dd，J=5.2,16.3Hz，1H);6.62(d，J=15.8Hz，1H);6.51(td，J=5.3，15.8Hz，1H);4.60(t，J=5.4Hz，1H);4.49—4.40(m，2H);4.05(s，3H);4.01(m，1H);3.40—3.36(m，4H);3.15—3.11(m,2H);2.78(m，1H);2.62(dd，J=9.5，14.4Hz，1H);2.39(dd，J=4.5，14.4Hz，1H);1.91(m，1H);1.80(m，1H);1.56—1.46(m，2H).MS(ESI，m/z):501.2[M+H+].实施例21:2—{(2及，3及，6S)-3—[(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)一烯丙基氨-6—U及，2及)—1，2—二羟基—2-(6—甲氧基一[l,5萘啶一4一基)一乙基1一四氢一吡喃一2—基}—iV—(2—羟基一乙基)—乙酰胺21丄{(2R，3R，6S)—2—{[2—(叔丁基一二甲基一硅烷基氧基)一乙基氨基甲酰蜀一甲基}—6—[(1R，2R)—1,2—二羟基一2—(6—甲氧基一[l，5]萘啶一4一基)一乙基]—四氢一吡喃一3—基}-氨基甲酸叔丁基酯以中间体20Jii(0.317g，0.53mmo1)为起始原料，根据制备B的B.ii步骤，得到白色固体的标题二醇(0.122g，产率36%)。该化合物使用DCM—MeOH19—1含0.5%NH4OH水溶液作为洗脱液，经色谱纯化。MS(ESI,m/z):635.0[M+H+〗.2Ui.2—{(2R，3R，6S)—3—氨一6—[(1R，2R)—1，2—二羟基一2—(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4一基)一乙基]一四氢一吡喃一2—基)一N—(2一羟基一乙基)一乙酰胺以中间体21.i(0.118g，0.17mmo1)为起始原料，根据实施例1的l.viii步骤，得到米色固体的标题胺(0.065g，产率91%)。MS(ESI，m/z):421.0[M+H+].2Uii.2—{(2R，3R，6S)—3—[(E)—3—(2，5—二氟一苯基)一烯丙基氨]一6—[(1R，2R)-1，2—二羟基一2—(6—甲氧基—[1，5]萘啶一4—基)一乙基]—四氢一吡喃一2—基)一N—(2—羟基一乙基)一乙酰胺以中间体21.ii(0.064g，0.15mmo1)和(￡)—3—(2,5—二氟一苯基)一丙烯醛(0.028g，l.leq.)为起始原料，使用实施例3的步骤，得到白色固体的标题化合物(0.013g，产率15%)。该化合物使用DCM—MeOH9—l含r/。NH4OH水溶液作为洗脱液，经色谱纯化。'HNMR(d6—DMSO)S:8.77(d，J=4.5Hz，1H);8.26(d，J=9,0Hz，1H);7.卯(t，J-5.4Hz,1H);7.77(d，J=4.5Hz，1H);7.49(m，1H);7.31—7.21(m，1H);7.25(d，J=9.0Hz，1H);7.15(m，1H);6.63(d，J=16.2Hz，1H);6.52(td，J=6.0，16.2Hz，1H);5.66(d，J=6.7Hz，1H);5.21(d，J=6.6Hz，1H);4.61(t，J=5.6Hz，1H);4.32(m，1H);4.24(m，1H);3.99(s，3H);3.93(m，2H);3.41—3.31(m，3H);3.13—3.06(m，2H);2.73(m，1H);2.61(dd，J=9.9，15.3Hz,1H);2.33(dd，J=3.5，15.3Hz，1H);1,99(m，1H);1.82(m，1H);1.72—1.61(m，2H);1.2(brs，2H).MS(ESI，m/z):572.9[M+H+].实施例22:2—{(2及，J及，必)一3—(￡")—3—(2，5—二氟一苯基)—烯丙基氨一6—(1S)—l—羟基一2—(6—甲氧基一[1,5萘啶—4—基)一乙基一四氢一吡喃一2—基)一7V—(2—羟基一乙基)一乙酰胺22丄{(2R，3R，6S)—2—([2—(叔丁基一二甲基一硅烷基氧基)一乙基氨基甲酰基]一甲基}—6—[(1S)—l—羟基一2—(6—甲氧基一[1，5〗萘啶一4—基)一乙基]—四氢一吡喃一3—基}—[(E)—3—(2，5—二氟一苯基)一烯丙基]一氨基甲酸叔丁基酯.-向中间体6.iii(0.05g，0.08腿ol)的DCM(lml)溶液中加入2—(叔丁基—二甲基一硅烷基氧基)_乙胺(0.014g，1.1叫.)、DIPEA(0.042ml，3eq.)和l一丙基膦酸环酐(T3P，0.058ml,50X溶于EA，1.2eq.)。在室温下搅拌该混合物2小时。该反应混合物直接经过色谱纯化(DCM—MeOH19一l含0.5XNH4OH水溶液)得到无色油的标题化合物(0.055g，产率88%)。MS(ESI，m/z)770.9[M+H+〗.22.ii.2—{(2R，3R，6S)—3—[(E)—3—(2，5—二氟一苯基)一烯丙基氨卜6—[(1S)—1一羟基—2—(6—甲氧基一[1，5]萘啶—4—基)一乙基]一四氢一吡喃一2—基)一N—(2—羟基一乙基)一乙酰胺向中间体22丄(0.054g，0.071醒ol)的二氧己环(0,5ml)溶液中加入溶于二氧己环的5iVHCl(0.5ml)。该混合物在室温下搅拌一整夜并蒸干。残余物分离于饱和的NaHC03(5ml)和DCM—MeOH(9—1，20ml)之间。有机层在Na2S04上干燥、过滤并蒸干，残余物色谱纯化(DCM—MeOH9—l，含1XNH40H水溶液)得到无色泡沫的标题化合物(0.025g，产率63%)。MS(ESI，m/z):556.9[M+H+].实施例23:2—{C及，3i,必)一3—[(五)一3—(2，5—二氟一苯基)一烯丙基氨I一6—(/幻一1一羟基一2—(6—甲氧基一1，5萘啶一4—基)一乙基一四氢一吡喃一2—基}一1一吗啉—4一基—乙酮以中间体6.iii(0.05g，0.08mmo1)和吗啉(0,007ml,1eq.)为起始原料，根据实施例22的22.i步骤(酰胺偶联，产率90%)和22.ii步骤(Boc脱保护，产率63%)，每步完成后，产物使用DCM—MeOH9—l含l^NH40H水溶液作为洗脱液，经色谱纯化得到米色固体的标题化合物(0.027g)。'HNMR(CDC13)$:8.70(d，J=4.5Hz，1H);8.21(d，J=9.0Hz,1H);7.66(d，J=4.5Hz，1H);7.15(m，1H);7,12(d，J=9.0Hz,1H);7.00(m，1H);6.90(m，1H);6.71(d，J=15.4Hz，1H);6.35(td，J=5.8，15.4Hz，1H);4.95(brs，1H);4.46(brt，J=8.6Hz,1H);4.37(m，1H);4.08(s，3H);3.72—3.33(m，12H);2.98—2.84(m，2H);2.74(brs,1H);2.38(dd，J=2.1，16.8Hz，1H);2.00—1.71(m，5H).MS(ESI，m/z):583.0[M+H+].实施例24:TV—环丙基一2—{(2及，J及，必)一3—[CE")—3—(2，5一二氟—苯基)一烯丙基氨一6—[as)—1—羟基一2—(6—甲氧基一[1,5萘啶一4一基)一乙基1一四氢一吡喃一2—基}一乙酰胺以中间体6.iii(0.05g,0.08mmo1)和环丙胺(0.006ml，1叫)为起始原料，根据实施例22的22.i步骤(酰胺偶联，产率92%)和22.ii步骤(Boc脱保护，产率95%)，得到米色泡沫的标题化合物(0.044g)。第一步后的产物使用DCM—MeOH9—l含1%NH40H水溶液作为洗脱液色谱纯化，第二步在乙醚中研磨。'HNMR(CDC13)&8.70(d，J=4.5Hz，1H);8.24(d，J=9.0Hz,1H);7.52(d，J二4.5Hz，1H);7.15(d，J=9.0Hz，1H);7.13(m，1H);6.99(m，1H);6.88(m，1H);6.68(重叠m，1H);6.68(d,J=16.0Hz，1H);6.33(td，J=6.2，16.0Hz，1H);4.43(m，1H);4.15(m，1H);4,08(s，3H);3.59—3.36(m，4H);3.16(dd，J=8.9，13.6Hz，1H);2.94(m，1H);2.74—2.49(m，3H);2.06(brs，1H);2.04—1.90(m，2H);1.78—1.68(m，2H);0.87(m，1H);0.75—0,69(m，2H);0,49—0.43(m,2H).MS(ESI，m/z):553.0[M+H+].实施例25:2—{(2及'3及，必)一3—[(五)一3—(2,5—二氟一苯基)—烯丙基氨一6—[(M)-1—羟基一2—(6—甲氧基一[1，5萘啶一4—基)-乙蜀一四氢一吡喃一2—基卜iV，AT—二甲基一乙酰胺以中间体6.iii(0.075g，0.12mmo1)和二甲胺盐酸盐(0.011g，1.05eq)为起始原料，根据实施例22的22.i步骤(酰胺偶联，产率80%)和22.ii步骤(Boc脱保护，产率95%),得到米色泡沫的标题化合物(0.053g)。第一步后的产物使用DCM—MeOH9—l含1%NH4OH水溶液作为洗脱液色谱纯化，第二步在乙醚中研磨。^NMR(CDC13)5:8.70(d，J=4.5Hz，1H);8.22(d，J=9.0Hz，1H);7.66(d，J=4.5Hz，1H);7.13(m，1H);7.11(d，J=9.0Hz，1H);6.99(m，1H);6.91(m，1H);6.73(d，J=16.5Hz，1H);6.36(td，J=5.9，16.5Hz，1H);4.98(br，s,1H);4.48—4.38(m，2H);4.08(s，3H);3.68—3.58(m，3H);3.38(m，1H);3,03(s,3H);2.96(s，3H);2.95—2.79(m，2H);2.78(m，1H);2.43(m，1H);2.00—1.57(m，5H).MS(ESI，m/z)540.6[M+H+].实施例26:2—{(2及，3及，6S)—3—(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)—烯丙基氨一6—(M)-1—羟基一2—(6—甲氧基一[1,5虔啶—4一基)—乙基I一四氢一吡喃一2—基}一1—(4一羟基一哌啶一1—基)一乙酮以中间体6.iii(0.075g，0.12mmo1)和4一羟基哌啶(0.012g，1.0eq)为起始原料，根据实施例22的22.i步骤(酰胺偶联，产率88%)和22.ii步骤(Boc脱保护，产率95%)，得到微黄色油的标题化合物(0.064g)。第一步后的产物使用DCM—MeOH9—1含1%NH40H水溶液作为洗脱液色谱纯化，第二步在乙醚中研磨。MS(ESI，m/z):597.0[M+H+].实施例27:2—{(2及，必)一3—[(五)一3—(2,5—二氟一苯基)一烯丙基氨1一6—[(M)—1—羟基一2—(6—甲氧基一1，5萘啶一4—基)一乙蜀一四氢一吡喃一2—基}—iV—丙一2—炔基氧基一乙酰胺以中间体6.iii(0.2g，0.32mmol)和0—丙一2—炔基一羟胺盐酸盐(0.039g，1.1叫)为起始原料，根据实施例22的22.i步骤(酰胺偶联，产率82%)和22.ii步骤(Boc脱保护，产率52%)，得到微黄色油的标题化合物(0.080g)。第一步后的产物使用DCM—MeOH9—1含1XN^OH水溶液作为洗脱液色谱纯化，第二步在乙醚中研磨。MS(ESI，m/z):567.7[M+H+〗.实施例28:(2i^)—3—{(2及'j及，65*)—3—(五)一3—(2,5—二氟-苯基)—烯丙基氨—6—[(￡)—2—(3—氟一6—甲氧基一喹啉—4一基)—乙烯萄—四氢—吡喃-2—基}—丙烷—1，2—二醇28.i.3—氟一6—甲氧基一喹啉一4—甲醛将二异丙胺(3.5ml)的THF(100ml)溶液冷却至一78t:,加入w—^Z/(2.5W溶于己垸，10ml)。在该温度下搅拌反应混合物5分钟，然后升至O°C。搅拌反应混合物15分钟，然后冷却至一78'C。加入溶于THF(20ml+5ml漂洗)的3—氟一6—甲氧基一喹啉(4.38g，24.7mmo1)，在一78。C的温度下搅拌混合物3小时。逐滴加入DMF(3ml)。15分钟后，将反应混合物升至是室温。加入10XNaHSO4水溶液(10ml)。在真空中除去挥发物，残余物中加入饱和的碳酸氢钠形成碱性。水层用EA(2x200ml)萃取2次。合并的有机层用盐水洗涤、在Na2S04上干燥、过滤并蒸干。残余物经色谱纯化(己烷—乙酸乙酯l一l)得到微黄色固体的标题醛(3.05g，产率60%)。该化合物含20%的原材料。HNMR(CDC13)^10.86(s,1H);8.81(d，J=1.8Hz，1H);8.50(d，J-2,8Hz，1H);8.03(d，J=9.2Hz，1H);7.40(dd，J=2.8，9.2Hz，1H);4.01(s，3H).28.ii.{(2R，3R，6S)—2—[(4RS)—2，2—二甲基一[1，3]二氧戊环一4一基甲蜀一6—[(E)—2—(3—氟一6—甲氧基一喹啉—4—基)一乙烯基]—四氢一吡喃一3—基)一氨基甲酸叔丁基酯以中间体28.i(3.05g，11.9mmol)和中间体l.v(6.95g，12.9mmol)为起始原料，根据实施例1的l.v步骤，得到浅黄色泡沬的标题烯烃(5.38g,产率80%)。该化合物使用庚垸一乙酸乙酯1—2作为洗脱液色谱纯化。该化合物包含2—1差向异构体混合物和3—1Z混合物。MS(ESI，m/z):517.1[M+H+].28.iii.(2RS)—3—{(2R，3R，6S)—3—[(E)—3—(2，5—二氟一苯基)一烯丙基氨]一6—[(E)—2—(3—氟一6—甲氧基—喹啉一4—基)一乙烯基卜四氢一吡喃—2—基)一丙烷一i，2—二醇以中间体28.ii(2.63g，5.1mmo1)为起始原料，根据实施例1的l.viii步骤(脱保护，产率67%)和实施例3步骤(还原胺化，产率91%)，得到微黄色泡沫的标题化合物(1.62g)。每步完成后，粗制的反应混合物通过Si02分别使用DCM—MeOH6—1含1XNHjOH水溶液和DCM—MeOH9—1含1XNH40H水溶液作为洗脱液色谱纯化。该化合物包含2—1差向异构体混合物和3—lfi—Z混合物。MS(ESI，m/z):567.7[M+H十〗.实施例29:2—{(2及，3if,6及)一3—(五)一3_(2,5—二氟一苯基)—烯丙基氨一6—2—(3—氟一6—甲氧基一喹啉一4一基)一乙基一四氢一吡喃一2—基}—7V—(2—羟基一乙基)一乙酰胺29丄{(2R，3R，6S)—2—{[2—(叔丁基一二甲基一硅烷基氧基)—乙基氨基甲酰基]-甲基}一6—[(E)—2—(3—氟一6—甲氧基一喹啉一4一基)—乙烯蜀一四氢一吡喃一3—基}一氨基甲酸叔丁基酯以中间体28.ii(2.65g，5.12讓ol)为起始原料，分别根据实施例20的步骤20.i(丙酮化合物脱保护，产率86%)、步骤20.ii(形成酸，产率56%)和步骤20.iii(形成酰胺，产率53%)，得到微黄色泡沫的标题酰胺。所有的中间体通过Si02色谱纯化。得到3—1Z混合物的标题酰胺。MS(ESI，m/z):618.0[M+H+].29.ii.{(2R,3R，6R)—2—{[2—(叔丁基—二甲基一硅烷基氧基)—乙基氨基甲酰蜀一甲基)一6—[(E)—2-(3—氟一6—甲氧基一喹啉一4一基)—乙基]一四氢—吡喃一3_基}—氨基甲酸叔丁基酯以中间体29.i(0.388g，0.62mmo1)为起始原料，根据实施例1的l.vii步骤，得到白色泡沫的标题烷烃(0.365g，产率93%)。该化合物通过Si02使用DCM—MeOH19—1含0.5%NH4OH水溶液作为洗脱液色谱纯化。MS(ESI，m/z):620.7[M+H+].29.iii.(2R，3R，6R)—2—{3_氨一6—[2—(3—氟一6—甲氧基一喹啉—4—基)一乙基]一四氢一吡喃一2—基}—N—(2—羟基一乙基)一乙酰胺以中间体29.ii(0.361g，0.8腿o1)为起始原料，根据实施例1的l.viii步骤，得到，得到微黄色胶的标题胺(0.191g，产率81%)。该化合物在乙醚中研磨。MS(ESI,m/z):406.0[M+H+].29.iv.2—{(2R，3R，6R)—3—[(E)—3—(2，5_二氟—苯基)一烯丙基氨]一6—[2-(3—氟一6—甲氧基一喹啉一4一基)一乙基]一四氢一吡喃一2—基}—N—(2—羟基一乙基)一乙酰胺以中间体29,iii(0.191g,0.47mmo1)和(E)—3-(2，5—二氟一苯基)一丙烯醛(0.087g，l.leq.)为起始原料，根据实施例3的步骤，得到白色泡沫的标题化合物(0.144g，产率55%)。该化合物使用DCM—MeOH93—7含1XNH40H水溶液作为洗脱液色谱纯化。^NMR(d6—DMSO)5:8.66(d，J=1.0Hz，1H);7.93(d，J=9.2Hz，1H);7.93(重叠m，1H);7.49(m，1H);7.42—7.35(m，2H);7.24(m，1H);7.11(mlH);6.62(d，J=16.0Hz，1H);6.50m(td，J=5.4，16.0Hz，1H);4.59(t,J=5.4Hz，1H);4.41(m，1H);3.92(s，3H);3.80(m，1H);3.43—3.32(m，3H);3,15—3.05(m，3H);2.95(m，1H);2.75(m，1H);2.65(dd，J=10.3，14.1Hz，1H);2.34(dd，J=3.8，14.1Hz，1H);1.84(brs，1H);1.76—1.60(m，3H);1.43(m,1H);1.29一U5(m，3H).MS(ESI，m/z):557.9[M+H+]实施例30:2—{(2及，3及，6S)—3—[(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)—烯丙基氨—6—(￡)—2—(3—氟一6—甲氧基一喹啉一4一基)一乙烯基一四氢一吡喃一2—基}—7V，JV—二甲基一乙酰胺以实施例28(1.58g，3mmo1)的化合物为起始原料，根据实施例6的步骤6.i(形成Boc，产率74%)、步骤6,ii(形成醛，产率82%)、步骤6.iii(形成酸，产率98%)、实施例22的步骤22.1(形成酰胺，产率80%)和步骤22.ii(脱保护，产率53%)，得到灰白色固体的标题化合物(0.037g)。经过最后一步后，该化合物通过Si02使用DCM—MeOH19—1含0.5^NH40H水溶液作为洗脱色谱纯化。'HNMR(d6—DMSO)S:8.72(d，J=1.2Hz，1H);7.95(d，J=9.2Hz，1H);7.51—7.45(m，2H);7.40(dd，J=2.6，9.2Hz，1H);7.23(m，1H);7.15—7.06(m，2H);6.63(d，J=16.3Hz，1H);6.55—6.46(m，2H);4.55—4.50(m，2H);3.94(s，3H);4.44(dd，J=5.7,15.7Hz,1H);3.29(dd，J=5.7，15.7Hz，1H);3.06(s，3H);2.83(s，3H);2.77(m，2H);2.64(dd,J=4.2，15.8Hz，1H);2.05(m，1H);1.74—1.66(m，2H);1.55(m，1H);1.26(brs，1H).MS(ESI，m/z):540.0[M+H+〗.实施例31:(2及，3i，6S)—6—({2—[(2及S)—2，3—二羟基一丙基I—6—(f)—(6—甲氧基一1，5j萘啶一4—基)一乙烯基卜四氢一吡喃—3—基氨基}一甲基)一4及一吡啶并3，2_b[l，4I噻嗪一3—酮向中间体17.i(1.35g，3.75mmo1)的1，2—DCE(30ml)和MeOH(10ml)溶液中加入分子筛3A(10g)和3—氧一3，4一二氢一2i7—吡啶并[3，2一b][l，4]噻嗪一6—甲醛(0.81g，1.1叫.)。混合物在50。C的温度下加热13小时。将反应混合物冷却至(TC，加入NaBH4(lg)。在相同的温度下反应1小时。过滤反应混合物，固体用DCM—MeOH(9—1，200ml)洗涤。有机层用饱和的NaHC03(200ml)洗涤，有机层在Na2S04上干燥、过滤并蒸干。残余物色谱纯化(DCM—MeOH93—7含0.7XNH4OH水溶液)得到无色泡沫的标题化合物(1.65g，产率81%)。该化合物为2—1差向异构体混合物。MS(ESI，m/z):538.3[M+H+〗.实施例32:(2及，3及，必)一6—(2—羟基一乙基氨基甲酰基)一甲基j—5—[(3—氧一3，4一二氢一2好一吡啶并3，2—b1，4I噻嗪一6—基甲基)—氨I一四氢一吡喃—2—羧酸(6—甲氧基一[l，5萘啶—4—基)-酰胺以实施例15(1.20g，2.16mmo1)为起始原料，根据实施例6的步骤6.i(形成Boc，产率67%)、步骤6.ii(形成醛，产率99%)、步骤6.iii(形成酸，产率61%)、实施例20的步骤20.iii(形成酰胺，产率87%)和实施例22的步骤22.ii(脱保护，产率83%)，得到灰白色固体的标题化合物(0.037g)。最后一步后，标题化合物通过在乙醚中研磨纯化。MS(ESI，m/z):582.2[M+H+].本发明化合物的药理学特征体外试验实验法这些试验是按照"MethodsfordilutionAntimicrobialSusceptibilityTestsforBacteriathatGrowAerobically(稀释有氧生长细菌的抗菌敏感性试验方法)，第4版；许可标准NCCLS文件M7—A4;NationalCommitteeforClinicalLaboratoryStandards(国家临床实验室标准化委员会)Villanova,PA，USA,1997"来实施的。通过微稀释法在阳离子调节Mueller—HintonBroth(BBL)中测定最小抑菌浓度(MICs;mg/l)，并按照NCCLS标准(国家临床实验室标准化委员会，稀释抗菌敏感性的方法)实施。测试培养基的pH为7.2—7.3。结果<table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table>权利要求1.一种式I的化合物其中R1表示烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素或氰基；U、V、W和X中的一个或两个表示N，其余的各自表示CH，或在X的情形中，还表示CRa；Ra表示卤素；M表示其中A1表示NHCO、CH2CH2、CH＝CH、CH(OH)CH2、CH2CH(OH)、CH(OH)CH(OH)或OCH2；A2表示CH2、CO、CH2CH＝CH或COCH＝CH；R2表示羧基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、氰基或—CH2R3，R3表示羟基氨基甲酰基、(C2—C4)炔基甲氧基氨基甲酰基、(C1—C3)二烷基氨基甲酰基、环烷基氨基甲酰基、[(C2—C5)羟烷基]氨基甲酰基、(芳烷基)氨基甲酰基、氰基、(C1—C5)烷基氨甲基、(C1—C5)二烷基氨甲基、(C1—C3)烷氧基亚氨基、羟基亚氨基、五员杂芳基或杂芳基烷基，其中杂芳基是五员杂芳基，烷基是(C1—C4)烷基，或R3表示自由基—NR4R5，其中R4和R5与它们的氮原子结合在一起形成五员或六员杂环，所述杂环的“员”独立选自—CH2—、—O—和—S—，当然，唯一一个选自—O—和—S—的“员”可以存在于所述的杂环上，或者R3还表示自由基—CH(OH)R6，R6表示羟甲基、(C1—C3)烷基氨甲基、(C1—C3)二烷基氨甲基、苯基氨甲基，其中所述的苯基可被选自卤素、烷氧基和羧基的取代基取代一次，杂芳基氨甲基，其中所述的杂芳基是五员杂芳基，苯甲基氨甲基，其中所述的苯甲基的苯基可被选自卤素、烷氧基和羧基的取代基取代一次，或基团—CH2—NR7R8，其中R7和R8与它们的氮原子结合在一起形成五员或六员杂环，所述杂环的“员”独立选自—CH2—、—O—和—S—，当然，唯一一个选自—O—和—S—的“员”可以存在于所述的杂环上，或者，R3还表示自由基—CO—NRxRy，其中—NRxRy选自吡咯—1—基、哌啶—1—基、吗啉—4—基、硫代吗啉—4—基、(3R)—3—羟基—吡咯—1—基、(3S)—3—羟基—吡咯—1—基和4—羟基—哌啶—1—基；D表示芳基或杂芳基；或其盐。2、根据权利要求1的式I化合物，其中W表示甲氧基或氟；或其盐。3、根据权利要求l的式I化合物，其中U、V、W和X中的一个或两个表示N，其余的各自表示CH，或在X的情形中，还表示CR、Ra表示氟；或其盐。4、根据权利要求l的式I化合物，其也是式Iat的化合物其中R1、U、V、W、X和M如权利要求1的式I化合物之定义，且D表示芳基；或其盐。5、根据权利要求l的式I化合物，其也是式lHet的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中-R1、U、V、W、X和M如权利要求1的式I化合物之定义，且D表示杂芳基；或其盐。6、根据权利要求5的式lHet的化合物，其中D是下述通式所示的二环杂芳<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中-K、Y和Z独立地表示N或CRa,Ra表示氢或卤素，P选自下述环组成的组<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中Q表示O或S;或其盐。7、根据权利要求l的式I化合物，其中R2表示一CH2R3，W选自羟基氨基甲酰基、(c2—c4)炔基甲氧基氨基甲酰基、环烷基氨基甲酰基、[(C2—C5)羟基烷基]氨基甲酰基、氰基、一CH(OH)R6和一CO—NRxRy，且W是羟基甲基，且—NRXRy选自吡咯一l一基、哌啶一1一基、吗啉一4一基、硫代吗啉一4一基、(3及)—3—羟基一吡咯一1—基、(3S)—3—羟基一吡咯一1一基和4—羟基一哌啶一l一基；或其盐。8、根据权利要求1的式I化合物，其中A1表示NHCO、CH2CH2、CH=CH、CH(OH)CH2、CH2CH(OH)或0CH2，或者提供的U是N、CH(OH)CH(OH);或其盐。9、根据权利要求l的式I化合物，其中AS表示CH2或CO，或者提供的D是非环化的芳基或杂芳基、CH2CH=CH或COCH=CH;或其盐。10、根据权利要求l的式I化合物，其选自以下的化合物—(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)一{(2i，3及，6及)一2—((2及)一2，3—二羟基一丙基)一6—[2—(3—甲氧基一喹啉一5—基)一乙基]一四氢一吡喃一3—基}一丙烯酰胺；—(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)一{(2W，3/，6/0—2—((250一2，3—二羟基一丙基)一6_[2—(3—甲氧基一喹啉_5—基)一乙基]一四氢一吡喃一3—基}一丙烯酰胺；—3—氧一3，4一二氢一2/7—吡啶并[3，2—b][1，4]噻嗪一6—羧酸{(2及,3i，6i)—2—((2i0—2，3—二羟基一丙基)一6—[2—(3—甲氧基一喹啉一5—基)一乙基]一四氢一吡喃一3_基}一酰胺；—3—氧—3，4一二氢一2/7—吡啶并[3，2—b][1，4]噻嗪一6—羧酸{(2及，3/，6及)一2—((250—2，3—二羟基一丙基)一6—[2—(3—甲氧基一喹啉—5—基)—乙基]一四氢一吡喃—3—基}—酰胺；一6—({(2及，3及，6W)—2—((2i)—2,3—二羟基一丙基)一6—[2—(3—甲氧基一喹啉一5—基)—乙基]一四氢一吡喃一3—基氨基}—甲基)一4//一吡啶并[3，2—b][l，4]噻嗪一3—酮;—6—({(2i，3W，6及)—2—((2S)—2，3—二羟基一丙基)—6—[2一(3—甲氧基一喹啉一5—基)_乙基]—四氢一吡喃一3—基氨基}—甲基)—4/f一吡啶并[3，2—b][1，4]噻嗪一3—酮；—6—({(2及，3及，6i)—2—((2及)一2，3—二羟基一丙基)一6—[2一(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4一基)一乙基]—四氢一吡喃一3—基氨基}—甲基)一4i/一吡啶并[3，2—b][1，4]噻嗪一3—酮;—6—({(2及，3i，6及)—2—((250—2，3—二羟基一丙基)—6—[2—(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4一基)一乙基]—四氢一吡喃一3—基氨基}一甲基)—4//一吡啶并[3，2—b][1，4]噻嗪一3—酮；—(2A)—3—{(2/，3i，6/)—3—[(五)一3—(2，5—二氟一苯基)一烯丙基氨]一6—[2—(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4一基)一乙基]一四氢一吡喃一2—基}—丙垸一l，2—二醇；—(250—3—{(2A，3i，6/0—3—[CE")—3—(2，5—二氟一苯基)—烯丙基氨]一6—[2—(6—甲氧基一[1,5]萘啶一4一基)一乙基]一四氢一吡喃—2—基}—丙烷—1，2—二醇；—2—{(2i，3A，6及)一3—[(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)一烯丙基氨]—6—[2—(6—甲氧基一[1，5]萘啶—4一基)一乙基]-四氢一吡喃一2—基}一iV—羟基一乙酰胺；—(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)—iV—{(2i，3A，6i)—2—((2及)—2,3—二羟基一丙基)一6—[2—(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4—基)一乙基]一四氢一吡喃一3—基}一丙烯酰胺；—(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)一{(2/，3A，6A)—2—((2S)一2，3—二羟基一丙基)一6—[2—(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4一基)一乙基]一四氢一吡喃一3—基}一丙烯酰胺；一(2i)—3—{(2i，3及，6<S)—3—[(五)一3—(2，5—二氟一苯基)一烯丙基氨]一6—[(S)—l—羟基一2—(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4一基)一乙基]一四氢一吡喃一2_基}—丙烷一1，2—二醇；—(250—3_{(2i，3/，6S)—3—[(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)一烯丙基氨]一6—[(50—1—羟基—2—(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4一基)一乙基]一四氢一吡喃一2—基}—丙垸一1，2—二醇；—(2iO—3—{(2及，3及，6i)—3—[(五)一3—(2，5—二氟一苯基)—烯丙基氨]—6—[2—(6—甲氧基一喹啉一4一基)一乙基]一四氢一吡喃一2—基}一丙烷—1，2—二醇；—(250—3—{(2i，3/，6i)—3—[(￡)_3—(2，5—二氟一苯基)一烯丙基氨]一6—[2—(6—甲氧基一喹啉一4一基)一乙基]—四氢一吡喃一2_基}一丙烷一1，2—二醇；—{(2i，3i，6/)—3—[(五)—3—(2，5—二氟—苯基)一烯丙基氨]一6—[2—(6—甲氧基一喹啉一4一基)一乙基]一四氢一吡喃一2—基}一乙腈；—(五)一3—(2，5—二氟一苯基)一AT—((2及，3i，6S)—2—((2/)一2，3—二羟基一丙基)一6—[(￡)—2—(3—氟一6—甲氧基一[1，5]萘啶一4—基)—乙烯基]—四氢—吡喃—3—基)丙烯酰胺；—(￡)—3—(2，5—二氟—苯基)一V—{(2i，3及，6S)—2—((2S)一2，3—二羟基一丙基)一6—[(￡)—2—(3—氟一6—甲氧基一[1,5]萘啶一4—基)—乙烯基]—四氢—吡喃—3—對丙烯酰胺；——(2i)—3—{(2i，3及，650—3—[(五)一3—(2，5—二氟一苯基)—烯丙基氨]一6—[(￡)—2—(3—氟一6—甲氧基一[l，5]萘啶一4—基)一乙烯基]一四氢一吡喃一2—基}一丙烷一1，2—二醇；——(2S)—3—{(2i,3A，6S)—3—[(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)一烯丙基氨]—6—[(￡)—2—(3—氟一6—甲氧基一[1，5]萘啶一4一基)一乙烯基]一四氢一吡喃—2—基}—丙烷—1，2—二醇；——(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)一W—[(2A，3及，6幻一2—((2及)_2,3—二羟基一丙基)一6—(6—甲氧基一喹啉一4一基氧基甲基)一四氢一吡喃一3—蜀—丙烯酰胺；—(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)一TV—[(2i，3/，650—2—((2<S)_2，3—二羟基一丙基)一6—(6—甲氧基一喹啉一4一基氧基甲基)一四氢一吡喃一3—基]一丙烯酰胺；—(2S，5/，6及)一5—[(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)一烯丙基氨]一6一[(2/)—2，3—二羟基—丙基]—四氢—吡喃一2—羧酸(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4一基)—酰胺；—(2S，5A,6i)—5—[(￡)—3—(2，5—二氟-苯基)一烯丙基氨]一6一[(2幻一2，3—二羟基一丙基]一四氢一吡喃一2—羧酸(6—甲氧基一[l，5]萘啶一4一基)一酰胺；—(2S,5及，670—6—[(2及)—2，3—二羟基—丙基]—5—[(3—氧一3,4—二氢_2//—吡啶并[3，2—b][1，4]噻嗪一6—基甲基)一氨]—四氢一吡喃一2x一羧酸(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4一基)一酰胺；一(2S,5A,M)—6—[(2S)—2，3—二羟基一丙基]—5—[(3—氧—3，4—二氢一2//—吡啶并[3，2—b][l，4]噻嗪一6—基甲基)一氨]—四氢一吡喃一2一羧酸(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4一基)一酰胺；一(2S1，5/,M)—5—[(五)—3—(2，5—二氟一苯基)一丙烯酰氨]一6—[(27)—2，3—二羟基一丙基]一四氢一吡喃一2—羧酸(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4一基)一酰胺；—(2S",M,M)—5—[(五)—3—(2，5—二氟一苯基)一丙烯酰氨]一6—[(2幻一2，3_二羟基—丙基]一四氢一吡喃一2—羧酸(6—甲氧基一[1，5]萘啶—4一基)一酰胺；一3—氧—3，4—二氢—2//—吡啶并[3，2—b][l，4]噻嗪一6—羧酸{(2及,3i,必)一2—((2及)一2，3—二羟基一丙基)一6—[(五)一2—(6—甲氧基—[1，5]萘啶一4—基)一乙烯基]—四氢一吡喃一3—基}—酰胺；—3—氧—3，4—二氢—2/7—吡啶并[3，2—b][l，4]噻嗪一6—羧酸{(2i,3i,沾)一2—((2幻一2，3—二羟基—丙基)—6—[(￡)—2—(6—甲氧基一[l，5]萘啶一4—基)一乙烯基]一四氢一吡喃一3—基}—酰胺；—(2及)一3—{(2i,37,650—3—[(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)一烯丙基氨]一6—[(￡)一2—(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4一基)一乙烯基]一四氢一吡喃一2—基}—丙烷一1，2—二醇；—(2S)—3—{(2i,1R,必)一3—[(五)一3-(2，5—二氟一苯基)—烯丙基氨]—6—[(￡)-2—(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4—基)一乙烯基]—四氢一吡喃一2—基}_丙烷一1，2—二醇；—(2/)—3—316及)一3—[(五)一3—(2，5—二氟一苯基)——烯丙基氨]一6—[2_(6—氟一喹啉一4—基)一乙基]一四氢一吡喃一2—基}一丙垸一1，2—二醇；—(2S)—3—3仏6W)—3—[(五)一3—(2，5—二氟一苯基)—烯丙基氨]一6—[2—(6—氟一喹啉—4一基)一乙基]一四氢一吡喃一2—基}一丙垸一1,2—二醇；—2—{(2及，3及，6幻一3—[(￡)—3-(2，5—二氟一苯基)一烯丙基氨]—6—[(￡)—2—(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4—基)一乙烯基]一四氢—吡喃—2—基}—iV-(2—羟基一乙基)一乙酰胺；—2—{(2及，W,必)一3—[(五)—3—(2，5—二氟一苯基)—烯丙基氨]—6—[2i)—1，2—二羟基一2—(6—甲氧基一[1，5]萘啶—4—基)—乙基]一四氢—吡喃一2—基}一#一(2—羟基一乙基)一乙酰胺；一2—{3i,650—3-[(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)一烯丙基氨]一6—[(IS)—1—羟基一2—(6—甲氧基一[l，5]萘啶一4一基)一乙基]一四氢一吡喃一2—基)一iV—(2—羟基一乙基)一乙酰胺；—2—{(2及，3i^必)—3—[CE)—3—(2，5—二氟—苯基)—烯丙基氨]—6—[(/幻一1—羟基一2—(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4一基)一乙基]一四氢一吡喃一2—基}_1一吗啉一4一基一乙酮；一W—环丙基一2—{(2R,3i6必)—3—[(五)一3—(2，5—二氟一苯基)一烯丙基氨]一6—[(/幻一l一羟基一2—(6—甲氧基一[l，5]萘啶一4一基)一乙基]一四氢一吡喃一2—基}—乙酰胺；—2—{(2/,3i^必)一3—[(￡)—3—(2，5—二氟—苯基)一烯丙基氨]一6—[(/幻一1—羟基一2—(6—甲氧基一[l,5]萘啶一4—基)一乙基〗一四氢一吡喃一2—基}一见二甲基一乙酰胺；—2—{(2/，3i，650—3—[(E)—3—(2，5—二氟—苯基)—烯丙基氨]一6—[(/S)—1—羟基一2—(6—甲氧基一[l，5]萘啶一4一基)一乙基〗一四氢一吡喃一2—基}一1—(4一羟基一哌啶一1一基)一乙酮；—2—{(2137,M)—3—[(五)一3—(2,5—二氟一苯基)一烯丙基氨]—6—[G幻一l一羟基一2—(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4—基)一乙基]一四氢一吡喃一2—基}一^一丙一2—炔基氧基一乙酰胺；—2—{(2i，3W，6i)—3—[(五)—3—(2，5—二氟一苯基)一烯丙基氨]—6—[2—(3—氟一6—甲氧基一喹啉—4一基)一乙基]一四氢一吡喃一2—基}一#一(2—羟基一乙基)一乙酰胺；—2—{(2及，3及，650—3—[(￡)—3—(2，5—二氟—苯基)一烯丙基氨]一6—[(￡)—2—(3—氟—6—甲氧基一喹啉一4一基)一乙烯基]一四氢一吡喃一2—基}—iV，二甲基一乙酰胺；—(2/，3i，650—6—({2—[(27)—2，3—二羟基一丙基]—6—[(￡)—(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4一基)—乙烯基]一四氢一吡喃一3—基氨基}一甲基)一4//一吡啶并[3，2—b][l，4]噻嗪一3—酮；—(2及，3i，6S)—6—({2—[(2S)—2，3—二羟基一丙基]—6—[(￡)一(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4—基)一乙烯基]一四氢一吡喃一3—基氨基}一甲基)一4//一吡啶并[3，2—b][l,4]噻嗪一3—酮;—(213/,必)一6—[(2—羟基—乙基氨基甲酰基)一甲基]一5—[(3—氧一3，4—二氢一2//—吡啶并[3，2_b][l，4]噻嗪一6—基甲基)一氨]—四氢x_吡喃一2—羧酸(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4一基)一酰胺；以及这些化合物之一的盐。11、根据权利要求10的化合物，其选自以下的化合物—(五)一3—(2，5—二氟一苯基)一{(2i，3i，6/0—2—((2i)一2,3—二羟基一丙基)一6—[2—(3—甲氧基一喹啉一5—基)一乙基]一四氢一吡喃一3—基}一丙烯酰胺；—(五)一3—(2，5—二氟一苯基)一V—{(2及，3及，6i)—2—((25*)一2，3—二羟基一丙基)一6—[2—(3—甲氧基一喹啉一5—基)一乙基]一四氢一吡喃一3—基}一丙烯酰胺；一3—氧一3,4—二氢一2/f—吡啶并[3，2—b][l，4]噻嗪一6—羧酸{(2i，3i，6W)—2—((2/0—2,3—二羟基—丙基)一6—[2—(3—甲氧基一喹啉—5—基)一乙基]—四氢一吡喃一3—基}一酰胺；一3—氧一3，4一二氢一2//—吡啶并[3，2—b][l，4]噻嗪一6—羧酸{(2及，37，6及)一2—((250—2，3—二羟基—丙基)一6—[2—(3—甲氧基一喹啉—5—基)—乙蜀—四氢—吡喃—3—基}—酰胺；—6—({(2A，3及，6i)—2—((2A)—2，3—二羟基一丙基)一6—[2(3—甲氧基一喹啉一5—基)—乙基]一四氢一吡喃一3—基氨基}一甲基)一4/f一吡啶并[3，2—b][1，4]噻嗪一3—酮；—6—({(2及，3i，6i)—2—((250—2，3—二羟基一丙基)—6—[2—(3—甲氧基一喹啉一5—基)一乙基]—四氢一吡喃一3—基氨基}一甲基)一4/f一吡啶并[3，2—b][1，4]噻嗪一3—酮;—6—({(2及，3i，6iO—2—((2及)—2，3—二羟基一丙基)—6—[2—(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4—基)-乙蜀一四氢一吡喃一3—基氨基}一甲基)一4//—吡啶并[3，2—b][1，4]噻嗪一3—酮；—6—({(2及，3及，6及)一2—((250—2，3—二羟基一丙基)一6—[2—(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4—基)—乙基]一四氢一吡喃一3—基氨基}一甲基)一4//一吡啶并[3,2—b][1,4]噻嗪—3—酮；—(2及)一3—{(2/，3及，6A)—3—[(五)一3—(2，5—二氟一苯基)一烯丙基氨]—6—[2—(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4一基)一乙基]一四氢一吡喃一2—基}—丙烷一l，2—二醇；—(2S)—3—{(2A，3及，6/0—3—[(五)一3—(2，5—二氟一苯基)—烯丙基氨]一6—[2—(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4一基)一乙基]一四氢一吡喃—2—基}—丙垸一l，2—二醇；—2—{(2/，3/，6i)—3—[(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)一烯丙基氨]一6—[2—(6—甲氧基一[1，5]萘啶—4—基)一乙基]—四氢一吡喃一2—基}—W—羟基一乙酰胺；—(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)—(2及，3A，6W)—2—((2/0—2，3—二羟基一丙基)—6—[2—(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4—基)一乙萄一四氢一吡喃一3—基}一丙烯酰胺；—(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)一〃一{(2W，3i，6A)—2—((250—2,3—二羟基一丙基)—6—[2—(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4—基)—乙萄一四氢一吡喃一3—基}一丙烯酰胺；—(2i)—3—{(2i，3及，6幻一3—[(五)一3—(2，5—二氟一苯基)—烯丙基氨]—6—[")—1—羟基一2—(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4—基)一乙基]—四氢一吡喃一2—基}—丙烷一1，2—二醇；—(250—3—{(2及，3及，6S)—3—[(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)一烯丙基氨]一6—[(幻—1—羟基一2—(6_甲氧基一[1，5]萘啶一4—基)一乙基]一四氢一吡喃一2—基}一丙烷一1，2—二醇；—(2/)—3—{(2及，3W，6及)一3—[(五)一3—(2，5—二氟一苯基)—烯丙基氨]一6_[2-(6—甲氧基一喹啉一4—基)一乙基]一四氢一吡喃一2—基}一丙烷一1，2—二醇；—(250—3—{(2/，3/，6/)—3—[(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)—烯丙基氨]一6—[2_(6—甲氧基一喹啉一4—基)一乙基]一四氢一吡喃一2_基}一丙烷一1，2—二醇；—{(2及，3i，6i0—3—[(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)一烯丙基氨]—6—[2—(6—甲氧基一喹啉一4一基)一乙基]一四氢一吡喃一2—基}—乙腈；—(五)一3—(2，5—二氟一苯基)一{(2i，3/，6S)—2—((2i)—2，3—二羟基一丙基)一6—[(￡)—2—(3—氟一6—甲氧基一[l，5]萘啶一4—基)—乙烯基]—四氢—吡喃—3—基}丙烯酰胺；—(五)一3—(2，5—二氟一苯基)一W—((2i，3及，6幻一2—((250—2，3—二羟基一丙基)—6—[(￡)—2—(3_氟一6—甲氧基一[1，5]萘啶一4一基)—乙烯蜀—四氢—吡喃一3—基}丙烯酰胺；—(2及)一3—{(2及，3及，650_3—[(五)一3—(2，5—二氟一苯基)—烯丙基氨]—6—[(￡)—2—(3—氟一6—甲氧基一[1,5]萘啶一4一基)一乙烯基]一四氢一吡喃一2—基}—丙烷一l，2—二醇；—(2S)—3—{(27，3W，6S)—3—[(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)一烯丙基氨]—6—[(￡)—2—(3—氟一6—甲氧基一[l，5]萘啶一4—基)—乙烯基]—四氢一吡喃一2—基}—丙烷—1，2—二醇；—(五)一3—(2，5—二氟一苯基)一〃一[(2i，3i，650—2—((2/)一2,3—二羟基一丙基)一6—(6—甲氧基一喹啉一4一基氧基甲基)一四氢一吡喃一3—基]一丙烯酰胺；——(￡)—3—(2,5—二氟一苯基)一iV—[(2i，3/e，65*)—2—((250一2，3—二羟基一丙基)—6—(6—甲氧基一喹啉一4—基氧基甲基)一四氢一吡喃—3—蜀—丙烯酰胺；—(251，5i，6A)—5—[(￡)一3—(2，5—二氟一苯基)一烯丙基氨]一6一[(2i)—2，3—二羟基一丙基]一四氢—吡喃一2—羧酸(6—甲氧基一[1，5〗萘啶一4一基)一酰胺；—5/，6/)—5—[(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)一烯丙基氨]—6一[(250_2，3—二羟基—丙基]—四氢—吡喃一2—羧酸(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4一基)一酰胺；—(2S",51M)—6—[Q/)—2，3—二羟基—丙基]一5—[(3—氧—3，4—二氢一2i/—吡啶并[3，2—b][1，4]噻嗪一6—基甲基)一氨]一四氢一吡喃一2—羧酸(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4—基)一酰胺；—(2S,51M)—6—[(2S)—2，3—二羟基—丙基]-5—[(3—氧一3，4—二氢一2//—吡啶并[3，2—b][l，4]噻嗪一6—基甲基)一氨]一四氢一吡喃—2一羧酸(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4一基)一酰胺；或这些化合物之一的盐。12、根据权利要求ll的化合物，其选自以下的化合物—(五)一3—(2，5—二氟一苯基)一{(2及，3及，6i)—2—((2及)—2，3—二羟基一丙基)一6—[2—(3—甲氧基一喹啉一5—基)一乙基]一四氢一吡喃一3—基}一丙烯酰胺；—(五)一3—(2，5—二氟一苯基)一iV—{(2/，3A，6/)—2—((251)—2,3—二羟基一丙基)一6—[2—(3—甲氧基一喹啉一5—基)一乙基]一四氢—吡喃一3—基}一丙烯酰胺；一3—氧一3，4—二氢一2//—吡啶并[3，2—b][l，4]噻嗪一6—羧酸{(2i，3i，6i)—2—((2A)—2，3—二羟基—丙基)一6—[2—(3—甲氧基一喹啉—5—基)—乙基]—四氢—吡喃—3—基}—酰胺；一3—氧一3，4一二氢一2/Z—吡啶并[3，2—b][1,4]噻嗪一6—羧酸{(2W，3i，6W)—2—((2幻一2，3—二羟基一丙基)一6—[2—(3—甲氧基一喹啉一5—基)—乙基]一四氢一吡喃一3_基}一酰胺；—6—({(2/，3i，6及)一2-((2i)—2，3—二羟基一丙基)一6—[2一(3_甲氧基一喹啉一5—基)一乙基]一四氢一吡喃一3—基氨基}一甲基)一4H—吡啶并[3，2—b][1，4]噻嗪一3—酮；—6—({(2i，3i，67)—2—((250—2，3—二羟基一丙基)—6—[2一(3—甲氧基一喹啉—5—基)一乙基]一四氢一吡喃一3—基氨基}一甲基)一4ff—吡啶并[3，2—b][1，4]噻嗪一3—酮；—6—({(2及，3及，6及)一2—((2及)一2，3—二羟基一丙基)一6—[2—(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4一基)一乙基]一四氢一吡喃一3—基氨基)一甲基)一4//-吡啶并[3，2—b][1，4]噻嗪一3—酮；—6—({(2i，3/，6i)—2—((2S)—2，3—二羟基一丙基)一6—[2一(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4一基)一乙基]一四氢一吡喃一3—基氨基}一甲基)一4//_吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪一3—酮；—(2A)—3—{(2及，3/，6i)—3—[(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)一烯丙基氨]一6—[2—(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4一基)一乙基]一四氢一吡喃—2—基}—丙烷一1，2—二醇；—(2幻一3—{(2及，3/，6W)—3—[(五)一3—(2，5_二氟一苯基)-烯丙基氨]一6—[2—(6—甲氧基一[l，5]萘啶一4一基)一乙基〗一四氢一吡喃一2—基}—丙垸一1，2—二醇；—2—{(2W，3/，6i)—3—[(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)—烯丙基氨]一6—[2—(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4—基)一乙基]一四氢一吡喃—2—基}一iV—羟基一乙酰胺；一(五)一3—(2，5—二氟一苯基)一{(2/，3i，6i)—2—((2/0一2,3—二羟基一丙基)一6—[2—(6—甲氧基一[1，5]萘啶一4一基)一乙基]一四氢一吡喃一3—基}一丙烯酰胺；—(五)一3—(2，5—二氟一苯基)一{(2及，3及，6及)一2—((2<S)一2，3—二羟基一丙基)一6—[2—(6-甲氧基一[1，5]萘啶一4—基)一乙基〗一四氢一吡喃一3—基}一丙烯酰胺；—(2及)一3—{(2/，3W，650—3—[(￡)—3—(2，5—二氟—苯基)一烯丙基氨]—6—[(幻一1—羟基一2—(6—甲氧基一[1，5]萘啶—4—基)一乙基]一四氢一吡喃一2—基}—丙垸一1，2—二醇；—(2S)—3—{(2及，37，6S)—3—[(五)一3—(2，5—二氟一苯基)—烯丙基氨]—6—[(幻一1—羟基一2—(6—甲氧基一[l，5]萘啶一4—基)一乙基]一四氢一吡喃一2—基}—丙烷一1，2—二醇；—(2及)一3—{(2i，3及，6及)一3—[(五)一3—(2，5—二氟一苯基)一烯丙基氨]一6—[2_(6—甲氧基一喹啉一4一基)—乙基]—四氢一吡喃一2—基}一丙烷一1，2—二醇；—(2S)—3—{(2/，3及，6/)—3—[(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)—烯丙基氨]—6—[2—(6—甲氧基一喹啉一4—基)—乙基]一四氢—吡喃一2—基}一丙垸—1，2—二醇；一{(2i,3W，6/)—3—[(￡)—3—(2，5—二氟—苯基)—烯丙基氨〗一6—[2—(6—甲氧基一喹啉一4一基)一乙基]一四氢一吡喃一2—基}—乙腈；—(￡)—3—(2，5—二氟一苯基)一{(2W，3及，650—2—((2尺)—2，3—二羟基一丙基)一6—[(五)一2—(3—氟一6—甲氧基一[1，5]萘啶一4一基)一乙烯基]—四氢一吡喃一3—基}丙烯酰胺；—(5)—3—(2，5—二氟一苯基)一TV—{(2及，3及，650—2—((2S)—2，3—二羟基一丙基)一6—[(￡)—2—(3—氟一6—甲氧基一[1，5]萘啶一4—基)—乙烯蜀一四氢—吡喃—3—基}丙烯酰胺；—(2W)—3—{(2i，3W，6幻一3—[(五)一3—(2，5—二氟一苯基)一烯丙基氨]一6—[(￡)—2—(3—氟一6—甲氧基一[1,5]萘啶一4—基)一乙烯基]一四氢一吡喃一2—基}—丙烷一l，2—二醇；一(2幻一3—{(2A，3及，6S)—3—[(五)_3—(2，5—二氟一苯基)—烯丙基氨]—6—[(五)一2—(3—氟一6—甲氧基一[1，5]萘啶一4—基)一乙烯基]一四氢一吡喃一2—基}一丙烷一1，2—二醇；—(五)—3—(2，5—二氟—苯基)一TV—[(2A，3i，6<S)—2—((2及)—2，3—二羟基一丙基)一6—(6—甲氧基一喹啉一4一基氧基甲基)一四氢一吡喃—3—基]一丙烯酰胺；—(五)一3—(2，5—二氟一苯基)一TV—[(2及，3及，6S)—2—((2S)一2，3—二羟基一丙基)一6—(6—甲氧基一喹啉一4一基氧基甲基)—四氢一吡喃一3—基]一丙烯酰胺；或这些化合物之一的盐。13、作为药物的根据权利要求l的式I化合物或其药学上可接受的盐。14、一种药物组合物，包括根据权利要求1的式I化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，和至少一种药学上惰性的赋形剂。15、根据权利要求1的式I化合物或其药学上可接受的盐用于制备预防或治疗细菌感染的药物的用途。全文摘要本发明涉及抗生素式I的四氢吡喃衍生物。文档编号A61K31/435GK101374831SQ200780003507公开日2009年2月25日申请日期2007年1月25日优先权日2006年1月26日发明者克里斯蒂安·哈伯舒兰,吉恩-菲利普·苏里维特,科内丽亚·扎姆布朗恩·埃科林申请人:埃科特莱茵药品有限公司