专利名称：：用于治疗认知障碍及其他障碍的方法
技术领域：
：本发明涉及可用于治疗与5HT2C调控相关的障碍的化合物。
背景技术：
：认知是人脑思考、处理和存储信息以及解决问题的能力。认知能力包括记忆、语言、注意力、感觉和推理。认知是人类独有的高水平行为。很多认知障碍影响老年人，如阿尔茨海默病与记忆缺失(memorydeficit)。然而，也有很多认知障碍影响儿童、青少年和青年人。有多种防止嬰儿和儿童^Jl正常社交和/或认知技能的脑异常。基本心理过程的障碍可以影响儿童/青少年学习的方式。很多学习无能(learningdisability)的儿童/青少年具有平均或高于平均的智力。但是，学习无能可以导致听、思考、说、读、写、拼写或运算的困难。这种学习无能包括知觉障碍、阅读障碍、计算障碍、书写困难和t艮性失语症。注意力缺陷障碍(ADD),也称为注意力缺陷多动障碍(ADHD),是众所周知的影响儿童及以同样方式影响成人的认知障碍。据估计，所有儿童的3。/。至8。/。具有ADD。ADD的特征为症状如多动、沖动、随境转移和在一段时间内保持注意力困难。每个具有ADD的人的症状可能不同。一些人可能有注意力无法集中的问题，而其他人可能在冲动方面最为困难。可利用药物治疗ADD,例如经常以如Ritalin、Adderal和Strattera的兴奋剂形式。然而，有一些与这种治疗相关的副作用，包括食欲降低和睡眠问题。因此，需要开发用于影响所有年龄段患者的各种认知障碍的治疗。发明概述本发明提供了用于治疗哺乳动物认知障碍的方法，尤其包括治疗学习障碍、注意力缺陷障碍、冲动障碍或行为成瘾的方法。特别地，根据本发明，式I化合物或其药学上可接受的盐，I作为5HT2c受体的高特异性激动剂或部分激动剂，可用于治疗本文所述的《人知障碍和其他障碍，其中^指单键或双键；n是l或2;m是0或1;Ri和RZ各自独立地为卣素、-cn、-r、-or、-(:1.6全氟烷基或-0<:1.6全氟烷基；每个R独立地为氢或d_6烷基；W和W与连接它们的碳原子一起形成饱和或不饱和4-8元环，其中所迷环任选被l-3个独立地选自卣素、-R或OR的基团取代；且R5和R6各自独立地为-R。尤其，本发明提供了通过对有需要的个体施用药学有效量的式I化合物来治疗认知障碍的方法。本发明还提供了配制及给药用于治疗认知障碍的式I化合物的药物组合物，以及式I化合物与一种或多种其他可用于治疗患有认知障碍的个体遭受的认知障碍或其他障碍和/或疾病的活性剂的组合。通过浏览本说明书和权利要求，本发明的另外其他方面对本领域技术人员将是显而易见的。图1显示化合物1在性功能评价测定法中的作用。图2显示化合物1(3-17mg/kgIP)逆转d-苯丙胺(4mg/kgSC)诱导的PPI缺陷的作用。图3显示化合物1(3-30mg/kgIP)逆转DOI(3mg/kgIP)诱导的PPI缺陷的作用。图4显示化合物1(3-30mg/kgIP)逆转MK-801(0.15mg/kgSC)诱导的PPI缺陷的作用。图5显示化合物1对程序诱导的烦渴行为的作用。图6显示化合物1对内侧额叶前皮质中乙酰胆碱的作用。图7显示化合物1对内侧额叶前皮质中谷氨酸的作用。图8显示化合物1对新物体识别的作用。图9显示化合物l对5项选择连续反应时间试验中沖动反应的作用。本发明的某些实施方案详述1.化合物根据本发明，可用于治疗认知障碍和其他障碍的化合物包括式I化合物或其药学上可接受的盐，附图简要i兌明其中:指单键或双键；n是l或2;m是0或1;W和R2各自独立地为卤素、-CN、-R、-or、-(:1.6全氟烷基或-0<:1_6全氟烷基；每个R独立地为氢或Cw烷基；W和R"与连接它们的碳原子一起形成饱和或不饱和4-8元环，其中所述环任选被l-3个独立地选自囟素、-R或OR的基团取代；且RS和I^各自独立地为-R。本文所用的术语"烷基"包括但不限于直链或支链如曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。本文所用的术语"卤素，，或"卤代"是指氯、溴、氟或碘。本文所用的术语"全氟烷基，，是指本文所定义的烷基，其中所述烷基的每个氢原子被氟原子替代。这种全氟烷基包括-CF3。本文所用的术语"有效量"和"治疗有效量"是指当对个体施用时有效治疗、预防、延緩或降低患者所遭受病症严重性的化合物或组合的量。特别地，根据本发明的治疗有效量U以治疗、预防、延緩发病或以其他方式减轻至少一种本文所述认知障碍或其他障碍症状的量。术语"药学上可接受的盐类"或"药学上可接受的盐"是指由用有机酸或无机酸处理式i化合物而衍生的盐，所述有机酸或无机酸例如乙酸、乳酸、柠檬酸、肉桂酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、草酸、丙酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙醇酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水杨酸、苯甲酸或类似已知的可接受的酸。在某些实施方案中，本发明提供了式i化合物的盐酸盐。本文所用的术语"患者"是指哺乳动物。在某些实施方案中，术语"患者"是指人。本文所用的术语"施用，，是指对患者直接施用化合物或组合物或对患者施用化合物的前体药物衍生物或类似物，所述前体药物衍生物或类似物在患者体内形成当量的活性化合物或物质。如上所定义或如本文所述类或亚类的式I化合物对脑5-羟色胺受体2C亚型具有亲和力和激动剂或部分激动剂活性。2.示例性化合物的描述在某些实施方案中，=指单键。在某些实施方案中，^指双键。在某些实施方案中，式I的W基团是R、OR、囟素、M或-Cl3全氟烷基。在其他的实施方案中，式I的W基团是氢、卣素、H&、-OR，其中R是Cw烷基，或三氟甲基。根据另一个实施方案，式I的W基团是氢。在某些实施方案中，式I的ie基团是R、OR、卣素、M或-d.3全氟烷基。在其他的实施方案中，式I的W基团是氢、卤素、氰基、-OR，其中R是氢，Cw烷基，或三氟曱基。根据另一个实施方案，式I的R2基团是氢。根据本发明的一个方面，式I的R'和W基团的至少一个是-OH。根据本发明的另一方面，式I的Ri和I^基团都是-OH。根据另一个实施方案，式I的每个R，和W基团是氢。根据又一个实施方案，式I的每个RS和RS基团是氢。如上文一般定义，式I的R"和W基团一起形成饱和或不饱和4-8元环，其中所述环任选被l-3个独立地选自卤素、-R或OR的基团取代。根据一个实施方案，式I的W和W基团一起形成饱和或不饱和5-8元环，其中所述环任选被l-3个独立地选自鹵素、-R或OR的基团取代。在某些实施方案中，式I的113和114基团一起形成饱和或不饱和5-6元环，其中所述环任选被1-3个独立地选自卣素、-R或OR的基团取代。所述4-8元(优选5-8元、更优选5-6元)环优选为碳环。所述4-8元(优选5-8元、更优选5-6元)环优选为饱和的。但是，如果所述4-8元(优选5-8元、更优选5-6元)环是不饱和的，则不饱和情况可以是烯属或芳香族的。如上文一般定义，n是l或2。相应地，本发明提供了式I-a和I-b的化合物或其药学上可接受的盐，I-aI國b其中每个m、R1、R2、R3、R4、W和W如上文对式I化合物所定义以及如此处和上文的类和亚类中所述。如上文一般定义，m是0或l。相应地，本发明提供了式I-c和I-d的化合物或其药学上可接受的盐，I陽cI-d其中每个n、R1、R2、R3、R4、R5和I^如上文对式I化合物所定义以及如此处和上文的类和亚类中所述。在其他的实施方案中，n是l，m是l，且式I的ie和I^基团一起形成饱和5元环，且所述化合物是式II化合物或其药学上可接受的盐，II其中每个R1、R2、115和116如上文对式1化合物所定义以及如此处和上文的类和亚类中所述。根据本发明的另一方面，提供了化合物，其中n是l，m是0，且式I的W和R"基团一起形成饱和5元环，且所述化合物是式III化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R1、R2、115和116如上文对式1化合物所定义以及如此处和上文的类和亚类中所述。本发明的化合物包含不对称碳原子，因而产生立体异构体，包括对映体和非对映体。相应地，应理解，本发明涉及所有这些立体异构体以及立体异构体的混合物。在本申请的通篇中，其中未指出不对称中心绝对构型的本发明产物的名称旨在包括单个立体异构体以及立体异构体的混合物。根据另一个方面，本发明提供了式I-e或I-f的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个n、m、R1、R2、R3、R4、115和议6如上文对式I化合物所定义以及如此处和上文的类和亚类中所述。在某些实施方案中，本发明提供了式IV或V的化合物或其药学上可接受的盐，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>IVV其中每个R1、R2、R5和I^如上文对式I化合物所定义以及如此处和上文的类和亚类中所迷。当优选一种对映体时，在一些实施方案中，它可以基本上不含相应的对映体。因此，基本上不含相应对映体的对映体是指经由分离技术分离的或制备的不含相应对映体的化合物。本文所用的"基本上不含"是指化合物由占显著较大比例的一种对映体组成。在某些实施方案中，化合物由至少约90%重量的优选对映体組成。在本发明其他的实施方案中，化合物由至少约99%重量的优选对映体組成。优选的对映体可以通过任何本领域才支术人员已知的方法、包括手性高效液相色镨法(HPLC)和生成和结晶手性盐而从外消旋混合物分离，或通过本文所述方法制备。参见例如Jacques等，￡>iflftV>/wers，iace附fltes1tffiflf及eso/"ft》fis1(WileyInterscience，纽约，1981);Wilen,S.H.等，7",flA^/謂33:2725(1977);Eliel，E丄.tom^e附/勿Ow^wC頻/;謂必(McGraw-Hill,NY，1962);Wilen，S.H.r"6/es及eso/Wwg及e5^/Mf/0wsp.268(E.L.Eliel编4辱，Univ.ofNotreDamePress,NotreDame,IN1972)。可用于本发明方法的示例性化合物列于下表1。表l.示例性的式I化合物2-溴-4，5，6，7,9，9a，10，ll，12，12a-十氢环戊二烯并[cI[l,4二氮杂萆并[6，7，H/]会啉；2-溴-4，5，6，7，9，9a，10，ll，12,13，14，14a-十二氢环庚三烯并cj[l，4二氮杂萆并[6，7，1-叨眚啉；2-氯-4，5，6，7,9，9a，10，ll，12，12a-十氢环戊二烯并[c[l，4二氮杂萆并6，7，l-,〉]会啉；2-氯-4，5，6，7，9，9a，10，ll，12，13，14，14a-十二氢环庚三烯并[c[l，4二氮杂萆并[6，7，l-W会啉；2-苯基-4,5，6，7，9，9a，10，ll，12，12a-十氢环戊二烯并cl，4二氮杂革并[6，7，l-,〉'会啉；2-甲氧基-4，5，6，7，9，9a，10，ll，12，12a-十氢环戊二烯并[c[1,4二氮杂萆并[6，7，l-W会啉；l-氟-4，5，6,7，9,9a，10，ll，12，12a-十氢环戊二烯并[c[l，4二氮杂萆并[6，7，l誦W会啉；l國氟-4，5，6，7，9，9a，10，ll，12，13，14，14a-十二氢环庚三烯并[cl[l，4二氮杂萆并[6，7，l画《〉]会啉；l國三氟曱基-4，5，6，7，9，9a，10，ll，12，12a-十氢环戊二烯并[c][l，4二氮杂萆并6，7，1-赠啉；l-氟-2-甲氧基-4，5，6,7，9，9a，10，ll,12，12a-十氢环戊二烯并[cl，4二氮杂萆并6，7，1-々1壹啉；l-氟-2-甲氧基陽4,5，6，7，9，9a，10，ll，12，13，14，14a-十二氢环庚三烯并[c[l，4二氮杂萆并6,7，l-别会啉；4，5，6，7，9，9a，10，ll，12，12a-十氢环戊二烯并[c][l，4]二氮杂萆并[6,7，l-!〉'会啉；4，5,6，7，9，9a，10，ll，12，13，14,14a-十二氢环庚三烯并c[1，4]二氮杂萆并[6，7，l-《;/会啉；(國)-4，5，6,7，9，9a，10，ll，12，12a-十氢环戊二烯并[c[l，4二氮杂萆并[6，7,l-,〉]喹啉；(9aR，14aS)-4，5，6，7，9,9a，10,ll，12，13,14，14a-十二氢环庚三烯并[c[l，4二氮杂萆并[6，7，l-切全啉；或(9aS，14aR)-4，5，6，7，9，9a，10，ll，12，13，14，14a-十二氢环庚三烯并[c[l，4二氮杂萆并[6,7，l-切全啉；4，5，6，7，9a，10，ll，12，13,13a画十氢-9H-1，4二氮杂萆并[6，7,1-糾菲啶;1，2，3,4，9，10-六氢-8H-环戊二烯并[b[1，4二氮杂萆并6，7，-阔丐|咪;1，2，3,4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊二烯并[bjl，4二氮杂萆并6,7，l-^]吲哚；(7bS，10aS)-l，2，3，4，8，9，10，10a-八氩-7bH-环戊二烯并[b[1，4二氮杂萆并6，7，阔舊；(7bR，10aR)-l，2，3,4，8,9，10，10a-八氢-71>11-环戊二烯并[b[1，4二氮杂萆并[6，7，l-A/]吲咮；(7bR，10aR)-l，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊二烯并[b[1，4二氮杂萆并[6,7,l-阔p引哚；6-曱基-l,2，3，4，9，10-六氢-8H-环戊二烯并bl，4二氮杂萆并[6，7，l-A/]吲哚；(2SHrel画7bR，10aR)-2-甲基画l，2，3,4，8,9，10，10a-八氢國7bH-环戊二烯并[bni，4二氮杂萆并6，7，1-/^/]吲哚；(2S)-(rel-7bR,10aR)-2-甲基画l，2,3，4，8，9,10，10a-八氢-7bH-环戊二烯并[bH1,4二氮杂萆并6，7，l-A/]吲哚；(2S)-(rel-7bS，10aS)-2-甲基画l,2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊二烯并[b[1，41二氮杂萆并6，7，l-Zi/]吲哚；(2R)-(rel-7bR，10aR)-2-甲基-l，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊二烯并[b[1，4二氮杂革并[6，7，1^/J吲哚；(2R)-(rel画7bR，10aR)-2-甲基画l，2,3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊二烯并[b1[1，41二氮杂萆并6，7，l-A/]吲哚；(2R)腸(rel-7bS，10aS)國2-甲基画l，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊二烯并[b[1，4二氮杂萆并[6，7，lA/]吲哚；rel-(4S，7bS，10aS)-4-甲基-l，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊二烯并[b[1，4二氮杂萆并6，7，1A/I吲哚；rel誦(4S，7bS，10aS)-4誦甲基-l，2，3，4，8，9，10,10a画八氢-7bH-环戊二烯并bH1，4二氮杂萆并[6，7，1-/^]吲哚；rd-(4R，7bS，10aS)陽4-甲基画l，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊二烯并[b[1，4二氮杂萆并[6，7，lA/]吲哚；9画甲基-l，2，3，4，8,9，10，10a-八氢-7bH-环戊二烯并[bl，4]二氮杂萆并6，7，l-;i/1丐l咮；(7bR，9R，10aR)-9-甲基-l，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊二烯并b][l，4二氮杂萆并[6，7，i-;^y引咮；9，9-二甲基-l，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊二烯并[1,4二氮杂革并[6，7，l-A/]吲咮；(7bR，10aR)-9，9-甲基-l，2，3，4,8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊二烯并[bl[l，4I二氮杂萆并[6，7，l-阔吲味；和(7bS，10aS)-9，9-甲基-l，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊二烯并bl，4二氮杂革并6，7，1-A/I吲咮；或其药学上可接受的盐。本发明的另一个方面提供了每个上述化合物的盐酸盐。同时，本领域技术人员应理解，本文对化合物的提及意欲包括对任何和所有相关形式的提及，如多晶型物、水合物等。此外，化合物可以以前体药物或其他在制造、加工、配制、递送期间或在体内转化成活性剂的形式提供。此外应理解，本发明的原理应用所有本文引用化合物的放射性标记形式，其包括例如其中放射性标记选自3H、"C、"C、18F、1231和1251的那些。这类放射性标记的化合物可用作人和动物的代谢动力学研究和结合测定中的研究和诊断工具。根据本发明使用的式I化合物可以根据任何可用的方法获得或制备，包括美国专利7，129，237(于2003年4月24日提交的美国专利申请序号10/422，524)和WO2006/052768(要求于2004年11月5日提交的美国临时专利申请序号60/625,300的优先权)中详述的方法，由此每个专利申请的全部内容引用在此作为参考。不希望受限于任何特定理论，本发明人注意到，式I化合物是5HT2C受体的高特异性激动剂或部分激动剂。本发明包括如下认识由式I化合物显示的独特亲和力和选择性使它们特别可用于治疗认知障碍和其他障碍。本发明还考察了式I化合物与作用的快速开始相关。此外，式I化合物没有性功能障碍的副作用。2.药物组合物根据本发明，式I化合物可以以纯形式施用以^更治疗认知障碍或其他障碍。然而，更通常地，它们在药物组合物环境中施用，所述药物組合物包含治疗有效量的一种或多种式I化合物和一种或多种本领域技术人员已知用于配制药物组合物的其他成分。本文所用的术语"药学有效量"或"治疗有效量"是指药物组合物或方法的每种活性剂的总量，其足以显示有意义的患者利益，即治疗、预防或减轻认知障碍或其他障碍。当应用至单个活性成分时，单独施用，则该术语是指单独的成分。当应用至组合时，不论组合施用、连续施用或同时施用，则该术语是指产生治疗效应的活性成分的组合量。在本发明的某些实施方案中，式I化合物以约0.5至约500mg或约lmg至约500mg范围内的日剂量施用。剂量可以以单次方案如仅在睡觉前或旅行前施用，或以连续方案分为一天时间内的两个或更多个剂量施用。该剂量水平和本文其他剂量水平是针对体重约65至70kg的平均人受试者。本领域技术人员能容易地确定体重超出该范围的受试者如儿童和老年人所需的剂量水平。在这类制剂中本发明組合的剂量取决于其效力，但是可以期望在1至500mg5-HT2c受体激动剂的范围内，每天最多施用三次。在一些实施方案中，该剂量可以在10至100mg(例如10、25、50和100mg)5-HT2c受体激动剂的范围内，其可以每天施用一次、两次或三次(优选一次)。但是，精确的剂量由开处方的医生确定，且取决于受试者的年龄和体重以及症状的严重性。根据本发明，可用于制备药物组合物的其他成分包括例如载体(例如以固体或液体形式)、调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、助压剂、粘合剂、片剂崩解剂、包封材料、乳化剂、緩冲剂、防腐剂、增甜剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂或其组合。固体药物组合物优选含有一种或多种固体载体，以及任选的一种或多种其他添加剂，如调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、助压剂、粘合剂或片剂崩解剂或包封材料。适合的固体载体包括例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡类或离子交换树脂或其组合。在粉末药物组合物中，载体优选是与细碎的活性成分混合的细碎的固体。在片剂中，活性成分通常与具有必需压缩特性的载体以适合比例和任选其他添加剂混合，并压制成所需形状和大小。固体药物组合物如粉末和片剂优选含有多达99%的活性成分。在某些实施方案中，在适于儿科施用的崩解片制剂中提供式I化合物。液体药物组合物优选含有一种或多种式I化合物和一种或多种液体载体以形成溶液、混悬液、乳剂、糖浆剂、酏剂或加压组合物。药学上可接受的液体载体包括例如水、有机溶剂、药学上可接受的油类或脂肪或其组合。液体栽体可以含有其他适合的药物添加剂，如增溶剂、乳化剂、緩冲剂、防腐剂、增甜剂、调味剂、悬浮液、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂或其组合。如果液体制剂预期用于儿科应用，那么通常希望避免包含醇。适于口服或胃肠外施用的液体载体的实例包括水(优选包含添加剂，如纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠)、醇或其矛汴生物(包括单羟基醇或多元醇，如二醇类)或油类(例如分馏椰子油和花生油)。对于胃肠外施用，载体还可以是油酯类，如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。用于加压组合物的液体栽体可以是卣代烃或其他药学上可接受的推进剂。在某些实施方案中，提供液体药物组合物，其中所述组合物适于儿科施用。在其他实施方案中，液体组合物是糖浆剂或混悬剂。无菌溶液或混悬液的液体药物组合物可以胃肠外施用，例如通过肌内、腹膜内、硬膜外、鞘内、静脉内或皮下注射。用于口服或跨粘膜施用的药物组合物可以是液体或固体组合物形式。在本发明的一些实施方案中，以单位剂量形式如片剂或胶嚢提供药物组合物。在这种形式中，组合物被细分为包含适当量活性成分的单位剂量。所述单位剂量形式可以是带包装的组合物，例如带包装的粉末、小瓶、安瓿、预填充注射器或含有液体的嚢剂(sachet)。单位剂量形式可以是例如胶嚢或片剂本身，或它可以是适当数目的任何这种带包装形式的组合物。因此，本发明还提供用于患者的认知障碍或其他障碍的单位剂量形式的药物组合物，其中所述组合物包含治疗有效单位剂量的至少一种式I化合物。本领域技术人员应认识，优选的治疗有效单位剂量取决于例如施用方法。例如，口服施用的单位剂量的范围通常是约0.5mg至约500mg、更通常约lmg至约500mg式I化合物。本发明还提供了用于对因如本文所述的认知障碍或其他障碍而治疗的患者分配式I化合物的治疗包装。在一些实施方案中，所述治疗包装包含一种或多种单位剂量的式I化合物、包含一种或多种单位剂量的容器和指示使用包装用于治疗患者认知障碍或其他障碍的标签。在某些实施方案中，所述单位剂量是片剂或胶嚢形式。在一些情况下，每一单位剂量是治疗有效量。3.其他药学活性剂根据本发明，式I化合物可以单独施用以治疗一种或多种认知障碍或其他障碍，或可选地，可以与一种或多种可用于治疗一种或多种如本文所述认知障碍或其他障碍的其他药学活性剂组合施用(不论同时或相继)。可选地或另外地，式I化合物可以与一种或多种其他药学活性剂组合，所述药学活性剂可用于治疗或预防由需要治疗一种或多种如本文所述认知障碍或其他障碍的个体遭受的一种或多种其他症状、障碍或疾病。可与一种或多种根据本发明的式I化合物结合施用的药学活性剂的示例性列表可见于由MedicalEconomicsCo.,Inc.,Montvale，NJ出版的Physicians'DeskReference,第55版，2001中。对于很多这些列出的活性剂，药学上有效的剂量和给药方案是本领域已知的；很多在Physicians'DeskReference中给出。4.用途本发明的方法可用于治疗患者的如本文所述的一种或多种i人知障碍或其他障碍。在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗一种或多种智力缺陷障碍的方法，其包括施用本发明的化合物。在其他的实施方案中，这类智力缺陷障碍包括痴呆，如老年痴呆、血管性痴呆、轻度认知损害、年龄相关的认知衰退和轻度神经认知障碍；阿尔茨海默病和记忆缺陷、儿童和成人的注意力缺陷障碍(ADD，也称为注意力缺陷多动障碍或ADHD)。在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗儿科患者的ADD和/或ADHD的方法，其包括对所述患者施用式I化合物或其药物组合物。在其他的实施方案中，本发明提供了用于治疗一种或多种认知障碍的方法。根据另一个方面，认知障碍是学习障碍。这类学习障碍是本领域已知的，包括自闭症、阅读障碍、阿斯波哥儿综合征(Asperger，ssyndrome),与自闭症类似且以社交和交流技能严重缺陷为特征的神经生物障碍；特定学习无能，即一种或多种涉及理解和使用口语或书面语言的基本生理过程的障碍，其可表明现为听、思考、说、读、写、拼写或数学计算的能力有缺陷；书写障碍，即导致在限定的空间内形成字母或书写困难的障碍；计算障碍，即导致人们做运算和理解数学概念有问题的障碍；运用障碍，即机体运动系统的问题，其妨碍人们在特定情况下作出控制或协调的身体反应的能力；视觉缺陷(visualperc印tualdeficit),即从视力感觉接受和/或处理准确信息的困难，尽管视力没有任何问题；和听觉缺陷，即通过听觉手段接受准确信息的困难，即使听力没有问题。在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗一种或多种冲动障碍(例如边缘性人格障碍)、破坏性行为障碍或沖动控制障碍的方法。在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗图雷特综合征(Tourette，ssyndrome)(TS)即一种以反复和无意识的躯体运动(抽搐)和/或无法控制的语声为特征的遗传的神经障碍的方法。在其他的实施方案中，本发明提供了治疗拔毛痺的方法。根据另一方面，本发明提供了用于治疗一种或多种行为成瘾和成瘾障碍的方法。行为成瘾和成瘾障碍源自对某种活动期间脑化学品(例如5-羟色胺、肾上腺素(adrenaline)、肾上腺素(epinepherine)等)释放所致的感觉中毒。这类障碍是本领域已知的，且包括例如赌博、性成瘾、进食障碍、消费成瘾、暴怒/生气、工作狂、运动成瘾、冒险成瘾(例如盗窃痺和纵火痺)和完美主义。在某些实施方案中，本发明的化合物与一种或多种认知改进剂组合施用。这类活性剂是本领域众所周知的，包括盐酸多奈哌齐(AirceptTM)和其他乙酰胆碱酯酶抑制剂；加兰他敏、神经保护剂(例如美金刚)；ADD/ADHD剂(例如RitalinTM、StratteraTM、ConcertaTM和AdderallTM)和艰甲酯(methylphenidate)。作为5-HT2c调节剂，本发明的化合物可用于治疗多种障碍。这类障碍包括经前期综合征(PMS)、经前期焦虑障碍(PMDD)或黄体后期综合征、运动或活动障碍如帕金森病；慢性疲劳综合征、神经性厌食症、睡眠障碍(例如睡眠呼吸暂停)和缄默症。经前期焦虑障碍或PMDD是PMS的严重形式。像PMS—样，PMDD通常在月经开始前一周发生，并在月经开始几天后消失。PMDD的特征在于干扰日常生活、特别是女性与其家庭和朋友关系的每月一次严重的心情波动和身体症状。PMDD症状远远超过认为是易控制或正常的经前期症状。PMDD是症状的组合，可包括易激惹、抑郁情绪、焦虑、睡眠紊乱、难以集中精神、愤怒爆发、乳房压痛(breasttenderness)和胃气胀。诊断标准强调抑郁情绪、焦虑、心情波动或易激惹的症状。该病症影响着多达1/20有规律月经期的美国妇女。根据另一个实施方案，本发明提供了治疗一种或多种与PMDD相关症状的方法。选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)是目前优选的用于治疗与PMDD相关的症状的方法。根据另一方面，本发明提供了通g用式I化合物与SSRI的组合治疗PMDD或一种或多种与PMDD相关的症状的方法。在某些实施方案中，该SSRI是氟西汀、文拉法辛、帕罗西汀、度洛西汀或舍曲林。本发明的方法包括通过任何适当的施用途径递送式I化合物，所述施24用途径包括例如口服、颊、舌下、直肠、鼻、胃肠外、静脉内或其他方式。通常，该化合物可以配制用于立即释放、延迟释放、改良释放、持续释放、脉冲释放或控制辨，放递送。对于利用口服递送的本发明方法，这类递送可使用固体或液体制剂来实现，例如以片剂、胶嚢、多微粒(multiparticulate)、凝胶、薄膜、珠粒(ovules)、酏剂、溶液或混悬液形式。在某些实施方案中，该化合物以口服片剂或胶嚢、或纯化合物、或粉末状或颗粒状药物制剂施用。如有需要，这类制剂可以是混合可咀嚼或液体制剂或食物材料或液体，例如便于施用于儿童、吞咽片剂能力受损害的个体或动物。包含在硬明胶胶嚢中的口服制剂的实例可包括其中活性化合物构成约45%至50%制剂重量的那些。微晶纤维素占约43%至约47%，聚维酮占约3%至约4%，二氧化硅和硬脂酸镁各自占约0.3%至约0.7%，每种按重量计。改良的释放和脉冲式释放口服剂型可包含赋形剂如针对立即释放剂型详述的那些以及其他用作释放速率调节剂的赋形剂，这些赋形剂被包衣在所述装置本体上和/或包含在所述装置本体中。释放速率调节剂包括但不排外限于羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、醋酸纤维素、聚氧化乙烯、黄原胶、卡波姆、甲基丙烯酸铵(ammoniomethacrylate)共聚物、氬化蓖麻油、巴西棕榈蜡、石蜡、醋酸纤维素邻苯二曱酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物及其混合物。改良的释放和脉沖式释放口服剂型可以包含一种或组合的改良释放速率的赋形剂。改良释放速率的赋形剂可存在于所述剂型内即在基质内和/或在所述剂型上即在表面或包衣上。快速介軟或溶解剂量口服制剂(FDDF)可以包含以下成分阿斯巴甜、乙酰氨基磺酸钾(acesulfamepotassium)、柠檬酸、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、双抗血酸、丙烯酸乙酯、乙基纤维素、明胶、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、甲基丙烯酸甲酯、薄荷香料、聚乙二醇、烟雾硅胶(fumedsilica)、二氧化硅、羟基乙酸淀粉钠、硬脂酰富马酸钠、山梨醇、；Mt醇。本文用于描述FDDF的术语"分軟或溶解"依赖于所用药物物质的溶解度，即当药物物质不溶时可以制备快速^t剂型，而当药物物质可溶时可以制备快速溶解剂型。对于利用静脉内递送的本发明方法，这类施用可以是例如海绵窦内(intracavernous)、静脉内、动脉内、^J^内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内或皮下、或通过输注或无针注射技术。对于这类胃肠外施用，式I化合物可以被制备并保持在常规的冻干制剂中，并且在施用前用静脉内可接受的盐水溶液如0.9。/。盐水溶液复原。如本领域已知，可以用静脉内和药学上可接受的酸如甲磺酸调节静脉制剂的pH。式I化合物还可以鼻内施用或通过吸入施用，且以干粉吸入剂或气溶胶喷雾形式自加压容器、泵、喷雾器、雾化器(atomizer)或喷洒器(nebuliser)中方便地递送，其中使用或不使用适合的推进剂，例如二氯二氟曱烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氢氟烷(hydrofluoroalkane)如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134AT"或1，1，1,2，3,3，3-七氟丙烷(HFA227EAT")、二氧化碳或其他适合的气体。在加压气溶胶的情况下，剂量单位可通过，没置递送计量量的阀来测定。加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷洒器可以包含活性化合物的溶液或悬液，例如使用乙醇和推进剂的混合物作为溶剂，其可另外包含润滑剂、例如脱水山梨醇三油酸酯。用于吸入器或^v器中的胶嚢和药筒(cartridge)(例如由明胶制备)可以配制成包含本发明化合物和适合的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。气溶胶或干粉制剂优选布置以使每次计量或"喷射"包含l.mu.g至50mg本发明化合物以递送至患者。气溶胶的总日剂量在l.mu.g至50mg范围内，其可以以单次剂量或更通常以全天分剂量施用。可选地，式I化合物可以以栓剂或阴道栓形式施用，或它们可以以凝胶、7JC凝胶、洗剂、溶液、乳青、软膏或撒粉形式局部施用。本发明的化合物还可以真皮或经皮施用，例如通过使用皮肤贴剂、贮库(depot)或皮下注射。它们还可以通过肺或直肠途径施用。对于局部施用于皮肤，式I化合物可配制成适合的包含活性化合物的软膏，所述活性化合物混悬或溶解于例如一种或多种以下物质的混合物中矿物油、液体石蜡、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。可选地，它们可配制成适合的洗剂或乳骨，混悬或溶解于例如一种或多种以下物质的混合物中矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚乙二醇、液体石蜡、聚山梨酸酯60、十六烷基酯蜡、鯨蜡硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。式I化合物还可以与环糊精组合。已知环糊精与药物分子形成包合配合物和非包合配合物。药物-环糊精配合物的形成可改良药物分子的溶解度、溶解速率、生物利用度和/或稳定性。药物-环糊精配合物通常可用于大多数剂型和施用途径。作为与药物直接配合的替代性方案，环糊精可以用作辅助添加剂，例如作为载体、稀释剂或增溶剂。最经常使用a-、p-和环糊精，且适合的实例在公布的国际专利申请W091/11172、WO94/02518和W098/55148中描迷。化合物1^用来示例本发明化合物对性功能的作用。概括来说，允许雄性大鼠在单个通宵交配期间接近性感知雌性大鼠，然后施用具有不同程度临床报道性缺陷的抗抑郁药。在抗抑郁药治疗后，在试验区域中不可接触但用作视觉、听觉和嗅觉刺激的性感知雌性大鼠存在时，观察大鼠的阴茎勃起。本测定细节和由此获得的结果在以下陈述。完整雄性Sprague-Dawley大鼠(CharlesRiver实验室)到时7周龄，在性体验或行为测试前允许它们适应一周。将大鼠分组关养在同性别群体房间内，食物和水随意可取。所有动物保持在12:12光照-黑暗周期下(光照开始于6:00am)，行为试验在始于中午的光照时间期间进行。实施例对性功能的作用的评价卵巢切除的雌性Long-Evans大鼠(CharlesRiver实验室)单独关养，且每周通过在测试前48小时皮下注射O.lml玉米油中的25ug17-B苯甲酸雌二醇、随后在测试前4至6小时皮下施用O.lml玉米油中的2.5mg孕酮，使其i^行为动情期。基线条件的建立进行第一組试验以确定能增加非接触阴茎勃起的基线水平以允许更宽的治疗窗来评价潜在缺陷的条件。因此，在没有或存在雌性刺激下，在无性经历和有性经历大鼠中评价非接触阴茎勃起(n-5预治疗组)。对于分配至有性经历组的受试者，进行下述操作。将单个雄性大鼠置于性感知雌性大鼠的家笼中以进行通宵交配期。笼子是10x12英寸的Plexiglas笼，食物和水自由获取。随机分配交配对。于第一个小时观察雄性和雌性之间的互相作用。仅将在成对交配期的第一个小时内观察到插入的雄性包括在行为研究中。在通宵交配期后，将雄性和雌性彼此分离，放回至同性别群体房间内，在那里它们被分组关养直至行为测试时。为测定雌性刺激对非接触阴茎勃起的作用，在开始行为测试前30分钟，将性感知雌性带至测试室，以便为雄性提供雌性视觉、嗅觉和听觉刺激。用于观察雄性大鼠非接触阴茎勃起的测试场所由大鼠尺寸的空Plexiglas笼(llxlO英寸)组成，该笼不含寝具且具有充气的塑料盖，总屋顶高度12英寸。观察在各个测试笼中雄性的非接触阴茎勃起。阴茎勃起由雄性大鼠于弓背位置用前爪抓握阴茎、继而连续的骨盆插刺的观察组成。历经30分钟观察期定量阴茎勃起的次数。在与如上所述相同的测试场所中观察分配至非刺激组的受试者，但是在测试房间中没有雌性大鼠。施用化合物在性经历后(如上所述)，对雄性受试者(每组11=8)施用10mg/kg/天氟西汀或盐水载体14天。在第14天，在分别的试验中共同施用氟西汀治疗与盐水或阿朴吗啡(0.1-(Umg/kg，皮下(s.c))或育亨宾(0.1-0.3mg/kg，皮下)或西地那非(0,l-0.3mg/kg，皮下)。在性感知雌性大鼠存在下在30分钟试验期内评价非接触阴茎勃起。将盐酸氟西汀(Tocris)、地昔帕明(Sigma，St.Louis,MO)和盐酸安非他酮(TorontoResearchChemicals,加拿大)溶解于0.9。/。无菌盐水载体中，每天自内(i.p.)注射一次。在行为测试当天，自内施用抗抑郁药作为l小时预治疗。对于逆转实验，使用阿朴吗啡(Sigma，St.Louis,MO)、育亨宾(Sigma,St.Louis,MO)或西地那非(TorontoResearchChemicals,加拿大)。将阿朴吗啡溶解于0.9%无菌盐水载体中，皮下注射。将育亨宾溶解于(11120，用1NHC1促进，然后加入lNNaOH用于滴定(pHK7)，^M内施用。将西地那非溶解于0.9。/。无菌盐水载体中，腹膜内施用。除氟西汀以2ml/kg的剂量体积施用之外，所有其他测试化合物以lml/kg剂量体积施用。在行为测试当天，共同施用氟西汀和逆转剂(阿朴吗啡、育亨宾或西地那非)作为0分钟预治疗。以水或盐水溶'液形式、以3mg/kg和10mg/kg皮下施用化合物1。统计分析数据以每个治疗组非接触阴茎勃起的平均次数表示，计算为载体对照%±S.E.M.。对于统计分析，对数据进行单向方差分析(ANOVA)，酌情用最小显著差异(LSD)post-hoc检验。当pO.05时，则获得统计显著性。在没有或存在雌性刺激下有性经历或无性经历对雄性大鼠非接触阴茎勃起的作用在没有雌性刺激下，评价非接触阴茎勃起的无性经历大鼠显示出平均1.33±0.33次非接触阴茎勃起，如图l所示。存在雌性刺激或通宵性经历没有显著增加非接触阴茎勃起的次数。然而，在存在雌性刺激下有性经历的大鼠与没有雌性刺激下无性经历的大鼠比较，导致非接触阴茎勃起的次数增加58%，达3.17+0.75次(pO.05)(F[3，23-1.77;p-0.186)。增加的非接触阴茎勃起基线水平允许足够的治疗窗来评价潜在的缺陷，所有其他研究使用没有雌性刺激下的有性经历雄性进行。与载体治疗的动物比较，多巴胺与去甲肾上腺素重摄取抑制剂(D/NRI)安非他酮、三环抗抑郁药(TCA)地昔帕明和选择性5-羟色胺重才聂取抑制剂(SSRI)氟西汀分别减少阴茎勃起的次数9。/。、43%和72%。该化合物减少阴茎勃起次数的倾向等级次序与临床上化合物产生性功能障碍能力的等级次序相当。此外，临床上用于治疗抗抑郁药诱导的性缺陷的不同作用机理的化合物可有效逆转此模型中由于长期氟西汀治疗引起的缺陷。下表2总结了观察到抗抑郁剂样作用的剂量、性功能障碍发生的剂量以及治疗窗。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>如表2所述，这些数据显示产生抗抑郁剂样作用的DMI或氟西汀的剂量等于产生性副作用的剂量。对于化合物1，产生性副作用的剂量是抗抑郁剂样作用所需剂量的至少30倍。对于安非他酮，治疗窗约为2倍。实施例2对注意力的作用的评价化合物lS用于示例本发明化合物对注意力的作用;^f究的目的是表征化合物1减弱由多种破坏剂引起的PPI的药理学破坏的能力，其已显示对典型和非典型抗精神病药物的作用有差异敏感性。在我们实验室内得到的数据已显示典型抗精神病药氟哌咬醇，即一种选择性D2拮抗剂，将减弱d-苯丙胺诱导的PPI缺陷，而非典型抗精神病药利培酮、奥氮平和氯氮平将减弱由DOI和MK-801引起的PPI缺陷以及由d-苯丙胺引起的PPI缺陷。化合物l目前研究的结果证明了以化合物l单独施用时对基线PPI没有作用的剂量范围减弱d-苯丙胺和DOI诱导的门控缺陷(gatingdeficit)的能力。尽管我们不能证实化合物1减弱MK-801诱导的PPI缺陷的能力，但是化合物1的确减弱了由MK-801诱导的增强的惊恐反应性，且这种作用类似于用其他抗精神病药所见。在本实施例中给出的前脉沖(Pre-pulse)数据支持本化合物的非典型抗精神病药样特征。简介前脉冲抑制(PPI)是指当弱的非惊恐刺激(前脉冲)与较高强度的引起惊恐的脉沖配对时发生的惊恐响应的减弱。PPI是一种跨物种现象，可在人和啮齿动物中观察到，且广泛:^艮道其在精神分裂症患者中有缺陷。已经建立理论，即感觉信息门控中的缺陷有助于阳性症状学和认知断裂(cognitivefragmentation),而后二者是此疾病的标志。在大鼠中，PPI通过全身施用多巴胺激动剂、5-羟色胺激动剂和谷氨酸拮抗剂而破坏。通过药理学方法逆转这些缺陷被提出作为预测新化合物抗精神病活性的模型。典型和非典型抗精神病药都治疗精神病症状，但是非典型抗精神病药具有减少的锥体束外运动症状易感性。典型抗精神病药如氟哌啶醇，其主要是选择性D2拮抗剂，在逆转由多巴胺激动剂在动物中引起的PPI破坏中有效。由于它们对多种受体的活性，非典型抗精神病药应该不仅阻断多巴胺诱导的PPI缺陷，而且阻断由其他类破坏剂引起的PPI缺陷。公开的数据表明精神分裂症的PPI缺陷可被药物治疗影响，其中非典型抗精神病药的PPI作用不同于典型抗精神病药，这依赖于试验设计。典型抗精神病药(氟哌啶醇)和非典型抗精神病药(利培酮、奥氮平和氯氮平)对逆转药理学诱导的PPI缺陷显示差别能力，其中所有非典型抗精神病药显示逆转或减弱苯丙胺(间接多巴胺激动剂)、DOI(S-HT2A激动剂)和MK-柳1(非竟争性NMDA拮抗剂)诱导的PPI缺陷，而典型抗精神病药氟哌啶醇仅对苯丙胺PPI缺陷有效。M究的目的是评价化合物1---种有效且选择性的5-HT2c激动剂一一在下述才莫型中的作用其中典型和非典型抗精神病药在使药理学诱导的感觉运动门控响应缺陷正常化中显示差别有效性。材料动物对于所有研究，使用重250-400g的雄性SpragueDawleyCD大鼠(CharksRiver)。将大鼠分组关养，允许任意获取食物和水。施加12小时光照/黑暗周期，其中光照在06:00至18:00之间进行。所有PPI测试在光照阶段进行，通常在08:00至13:00之间。M究中使用的动物在表3中列出。表3:受试动物概述目录描述物种大鼠品系SpragueDawleyCD来源CharlesRiver每组动物数8只动物总数每次试验40-48只年龄和性别未知和雄性重量约300g接受日期不同，通常在研究前2周适应期l周药物将化合物1溶解在0.25%吐温80中，以2ml/kg的体积注射。将MK-801(S-1319-A隱2或S-1319-A-10)、DOI和d-笨丙胺(S-204-A-2)都溶解在盐水中，以lml/kg的体积注射。所有剂量是指活性部分。方法测试装置每个测试室(SR-LAB系统，SanDiegoInstruments)由Plexiglas圆柱体(直径为8.8cm)组成，安装在框架上并由四根金属针定位于基座单元上。大鼠在圆柱体内的移动通过连接在框架下的压电加速计检领'J。安装在圆柱体上方24cm处的扩音器提供背景白噪音、听觉突发噪音和听觉前脉冲。整个装置放在通风外壳(39x38x56cm)内。听觉脉冲和前脉冲刺激的呈递由SR-LAB软件和界面系统控制，其还对加速计的响应进行数字化、校正和记录。通过对IOO个从脉冲刺激启动开始获取的1毫秒读数求平均来测定平均惊恐幅度。出于校准目的，声级用Quest声级计来测量，刻度为"A"，在Plexiglas圆柱体内放置麦克风。测试期当大鼠被放置在惊恐室中适应5分钟64dB(A)背景白噪音时，测试期开始。适应阶段后，将大鼠暴露至四种类型的刺激。引起惊恐的刺激是以120dB(A)声压水平的20毫秒宽带爆发。利用三种不同强度的听觉前脉冲刺激。这些由69、74或79dB(A)的20毫秒宽带爆发组成，在惊恐脉沖前呈递100毫秒(发作至发作)。针对恒定的64dB(A)背景白色噪音，进行这四种试验类型。对于全部61个试验，测试期由初始脉冲刺激、15序列的假随机次序呈递的四种刺激类型组成。试验间间隔平均15秒。预治疗间隔化合物1在测试前30分钟通过腹膜内(IP)施用途径施用。MK-801(0.15mg/kg)和d-苯丙胺(4mg/kg)在测试前10分钟通过皮下(SC)施用途径施用，而DOI(3mg/kg)在测试前15分钟通过IP施用途径施用。结果评价惊恐幅度被定义为单独脉沖试验(pulsealonetrial)的平均值。为评价药物治疗对惊恐响应的作用，单独脉沖试验的数据使用单因素ANOVA(单因素随机区组设计)分析，继而最小显著差别(LSD)post-hoc检验(与载体/破坏剂对照和化合物1单独研究的载体对照进行比较)。前脉冲抑制被定义为100-[(前脉冲试验的惊恐幅勿单独脉冲试验的惊恐幅度)x100。尽管产生了三种不同前脉冲强度下的门控数据，但仍然计算了所有前脉沖强度的平均门控得分，并且通过重复测量的单因素ANOVA(单因素随机区组设计)进行分析。B进行LSDpost-hoc检验(与载体/破坏试剂对照和化合物1单独研究的载体对照进行比较)。惊恐幅度和PPI变化的显著性标准设定在P<0.05。结果与讨论化合物1(3-17mg/kg)在所有测试剂量下显著减弱(图2)苯丙胺诱导的PPI缺陷[F(4,34"5.913，P=0.0010，而对单独惊恐响应没有显著作用[F(4，34)=1.175，P=0.3394。当对DOI请导的缺陷测试时，化合物1(3-30mg/kg)在17mg/kg剂量下显著减弱门控破坏[F(5，60)-5.612，P-0.0002(图3)。那些接受化合物1的10mg/kg和17mg/kg剂量的动物相对于栽体/DOI对照组，惊恐强度显著下降[F(5，69)-3.423，P-0.0080。针对MK-801测试的最高剂量(0.15mg/kg),化合物1(3-30mg/kg)在任何测试剂量下都没有显示出显著减弱MK-801诱导的门控破坏的能力[F(5，79)=21.078，P〈0.001(图4)，但是在所有测试剂量下确实显著减少了由MK-801引起的惊恐的增加[F(5，79)-15.456，P<0.001]。实施例3对强迫性/冲动性的作用的评价化合物lB用于示例使用程序诱导的大鼠烦渴行为测定法、本发明化合物对强迫性(compulsivity)/冲动性的作用。4^研究的目的是表征化合物1(l-10mg/kg，腹膜内)对程序诱导的大鼠烦渴行为的作用。腹膜内施用后，化合物1引起辅助饮水的剂量依赖性下降，MED为3mg/kg，EDso为3.16mg/kgip(95%CI:2.03陽4.92mg/kg，腹膜内；图5)。这些结果表明化合物1可以是强迫症障碍和沖动性障碍的有效治疗。介绍化合物1是5-HT2c受体的强效完全激动剂(Ki-3nM;EC5。=8nM)。化合物l代表了治疗精神分裂症和抑郁的新治疗方法。此外，几方面的证据表明5-HT2c激动剂可以是强迫症障碍的有效治疗。例如，已显示5-HT2C激动剂在强迫性行为动物模型中有效，如程序诱导的烦渴行为(SIP)、8画OH-DPAT-诱导的松鼠猴(squirrelmonkey)搔抓、大理石埋葬(marbleburying)和过量进食可口食物。此外，5-HT2c敲除的小鼠显示强迫样行为。进行^Mf究来评价化合物1在大鼠SIP模型中的作用。SIP是强迫症模型。在此模型中，每分钟一次递送食物弹丸，进行两小时。在室中有可获取的水瓶。在此程序下，相对于在试验期开始接受120个食物弹丸且给予2小时进行吃喝的动物，水摄取惊人地增加。这种正常行为(喝)的过度表现提供了该模型的表面有效性(facevalidity)。此外，由于动物没有禁水，所以辅助饮水不起生理功能的作用。最重要的是，用于治疗强迫症的临床有效药物减少了辅助喝水。材料与方法动物重275-325g的雄性Sprague-Dawley大鼠各自关养在金属丝悬挂的笼中。每个笼子配置有与自动化供水系统连接的水龙头，在任何时间允许自由获取水。通过限制试验期后喂养，使体重逐渐减至85%的基线重方法将大鼠放置在配置有弹丸分配器、食物容器、房灯和含有100ml水的水瓶的操作室中(MedAssociates),打开室中房灯，根据固定时间60秒程序递送食物弹丸(Bioserve，45mg),以使在2小时试验期间每分钟递送一个弹丸。在试验期结束时，测量水4聂取。通过在2小时试验期开始时放置120颗弹丸于食物容器中，进行程序和基线水摄取的对照试验。打开房灯，但没有递送其他食物弹丸。在试验期结束时，测量水4聂取。化合物施用将化合物1溶解在0.9%盐水中，以lml/kg的体积腹膜内施用，立即开始2小时试验期。剂量计算基于活性部分。结果评价使用单向ANOVA分析数据。使用最小二乘法模型对比，进行比较载体与化合物1剂量的post-hoc检验。使用非线性回归模型计算EDso值(使烦渴行为摄取降至载体值50%的剂量)。结果在盐水施用后，大鼠在食物弹丸每分钟递送一次的2小时试验期间饮水54.0士4.6ml。化合物1(l-10mg/kg，腹膜内)在程序诱导的烦渴行为方法中引起过量7j^聂取的剂量依赖性下降(F(3，39)-28.53;p<0.001)。Post-hoc检验表明3mg/kg(-43%;p-0.0003)和10mg/kg(-87%;pO.0001)引起过量水摄取的显著下降。EDso值是3.16mg/kg，^J^内(95。/。CI:2.03-4.92mg/kg，腹膜内)。在最高剂量下，10只大鼠中的3只在2小时试验期间没有食用所有它们的食物弹丸。本实施例证实内施用后，化合物l引起辅助饮水的剂量依赖性下降，MED为3mg/kg,ED5。为3.16mg/kg(95%CI:2.03画4.92mg/kg，腹膜内)。化合物l对SIP的抗OCD样作用在急性施用后发生。相对比，5-羟色胺重摄取抑制剂的作用需要在此模型中长期施用。化合物1"用于示例本发明化合物对大鼠脑乙酰胆碱和谷氨酸的作用，其中使用体内微透析，以及用于评价化合物l对大鼠新物体识别(NOR)的促认知(pro-cognitive)作用。化合物1是选择性5-HT2C受体激动剂，其在预测抗抑郁和抗精神病样活性的动物^f莫型中有效。此外，先前才艮道化合物l增加内侧额叶前皮质中的谷氨酸，表明潜在的促认知作用。为了测定化合物l是否可引起与促认知作用一致的进一步神经化学变化，测试了化合物l对自由活动大鼠的内侧额叶前皮质中乙酰胆碱和谷氨酸的作用。还在大鼠新物体识别(NOR)任务中测试了化合物1，以便测定它是否改良了啮齿动物学习和记忆模型的i人知功能。材料与方法动物4吏用手术时重280-350g的成年雄性Sprague-Dawley大鼠(CharlesRiver,Wilmington,MA)用于所有微透析试验。重180-220g的成年雄性Long-Evans大鼠(CharlesRiver,Wilmington,MA)用于NOR研究。大鼠各自关养用于i人知记忆研究。所有动物可自由获取食物和水，且分组实施例4对乙酰胆碱水平的作用的评价说明书第29/35页关养在AAALAC公认的设备内，所述设备在手术和行为测试前保持12小时光照/黑暗周期(光照在06:00点开始)至少l周。根据NationalInstitutesofHealth(Pub.85-23，1985)采用且颁布的"GuidefortheCareandUseofLaboratoryAnimals"进行所有体内研究。用于微透析的动物在表4.1中列出。用于NOR的动物在表4.2中列出。表0-l:用于微透析的测试系统物种口，系时来源每组动物数:动物总数年龄和性别重量适应期大鼠CDCharlesRiver6-8只80只60-75天龄；雄性250画400g>6天表0-2:用于NOR的测试系统物种品系来源每组动物数:动物总数年龄和性别重量适应期大鼠Long-Ev肌sCharlesRiver10-15只68只50-60天龄；雄性180-220g26天立体定位手术在用3%氟烷(氟烷；Zeneca，Cheshire,UK)麻醉诱导后，将动物固定在具有耳性把握(ear)和门齿杆(incisorbar)的立体定位架(DavidKopf，Tujunga，CA)中。当将微透析导向管(guidecaimula)(CMA/12，CMAMicrodialysis,Stockholm,瑞典)植入在内侧额叶前皮质(AP:3.2mmML:-0.6mmDV:-3.8mm)上时，通过连续施用氟烷(1-2%)维持麻醉。使用牙科用丙烯酸(Plasticsone,Roanoke，VA，USA)和两个小不锈钢螺丝(Plasticsone,Roanoke,VA,USA)将导向管固定至颅骨。手术后，将动物各自关养在Plexiglas笼子(45cmsq.)中，自由获取食物和水。次曰使用大鼠进行微透析试验。微透析根据制造商的说明书平衡微透析探针(CMA12/02;CMAMicrodialysis,Stockholm,瑞典)。在插入导向管中之前，用人工脑脊液(aCSF:125mMNaCl，3mMKCl，0.8mMMgCl2,1.85mMCaCl2，1.54mMNazHP04和0.225mMNaH2P04;pH7.4)灌注微透析探针。然后经由导向管将微透析探针插至背海马和内侧额叶前皮质，用aCSF以0.5nl/min流速灌注。在插入探针之后、透析液取样开始之前允许3小时稳定期。每40分钟收集样品用于乙酰胆碱分析，收集后立即在干冰上冷冻。基线样品收集后(2小时)，给予大鼠化合物1和载体(—0)。给药后，收集透析样品200分钟。试验结束时，处死动物并在组织结构上mt探针放置。弃去探针放置不正确的动物的数据。乙酰胆碱分析乙酰胆碱的透析液水平使用LC/MS/MS测定。使用下述M和装备仪器与AgilentHP1100偶联的WatersMicro质i普仪柱SupelcoLC画SCX，2.1xl50mm，5mM流动相A:60/20/20H20/緩沖'^7CAN;B:20/80緩冲'^/ACN緩冲液79.5mM醋酸铵，63.5mM甲酸铵，pH4.0离子化方式(+)ESIMRM:乙酰胆碱(ACh):146—87Cone=20，CID=15eVIso-Ach:146—87Cone=20，CID=15eV(3-羧丙基三甲基铵)IS:b-甲基-ACh:160—101Cone=20，CID=15eV乙酰胆碱数据使用相对内标物的峰面积定量，使用Masslynx软件(Micromass，Beverly,MA，USA)获得。计算基线样品浓度的平均值，表示为0%。所有样品值表示为相对预注射平均基线值的变化百分比沐对基线的变化％)。除预注射值之外的神经化学数据通过重复测量(时间)的双向方差分析(ANOVA)分析。所有统计分析使用Excel(Microsoft)的SAS(v1.03)进行。高效液相色i普法(HPLC)分析收集和分析透析液(10nL)的细胞外谷氨酸浓度。HPLC方法使用下述方法进行10nL含有谷氨酸的透析液通过HPLC分离。这些单位由两个作为梯度的JascoPU-980泵(JascoLtd,Essex,U.K.)、BASsentinel自动进样器(BAS)和448nm激发波长的JascoPF-920荧光计组成。发射波长是485nm。流动相A是含有20。/。甲醇(V:V)的0.05M醋酸盐緩沖液(pH6.5)，流动相B是含有80。/。甲醇(V:V)的0.05M醋酸盐緩沖液(pH6.5)。梯度由18分钟内80%流动相A至0%的线性过渡组成。在每次注射前，使柱重新平衡10分钟。每个样品用含有2.5ftMa-氨基己二酸的正常Krebs溶液1:1稀释GAA;最终浓度1.25jiM;内标物)。含有《AA的样品用萘2，3-二曱醛(NDA)衍生。将样品或标准物与含有20jiM氰化物的30mM硼酸緩冲液(pH9.5)和30jiMNDA曱醇溶液混合(l:1:0.25;样品:硼酸盐:NDA)，在荧光检测前允许它们在10'C反应10分钟。数据使用用于PC的Atlas软件包(Labsystems，GulphMills,PA)获得。结果统计分析将在基线样品期间fmol浓度的谷氨酸平均且将此值表示为100%。随后的样品值表示为此预注射基线值的百分比(对照的％)。除预注射数值之外的神经化学数据通过重复测量(时间)的双向方差分析(ANOVA)分析。使用用于多重比较的Bonferroni/Dunns调节进行post-hoc分析。使用用于PC的Statviewsoftwareapplication(AbacusConceptsInc.,Berkeley,CA)进行所有统计计算。新物体识别新物体识别(NOR)训练和测试在由塑料构成且具有寝具的圆形场地(直径70cm，高30cm)中进行。该场地用黑幕围绕以遮掩场地外信号，且位于存在白噪音(65dB)的灯光灰暗(面积水平101ux)的房间中。动物的表现通过视频跟踪，且通过位于测试房间外的实验人员监控。将用Duplo(Lego)构键的物体放置在场所地面上四个环绕场地平均间隔且离场地边缘约10cm的位置中。为避免可能的嗅觉暗示，在研究期间于动物之间使用该物体的多个复制品，并用30%乙醇溶液清洗。如果两个物体同时出现，则大鼠未显示对任一物体的偏爱或厌恶且花费相等的时间探察物体(数据未显示)。视觉识别任务分为3个阶段-适应、样品试验和选择试验。在适应期间，将动物放置在含有2个相同黄色立方体(10xl0xl0cm)的场地，且允许它们探察场地十分种。在适应后，使大鼠返回它们的家笼。适应后一天，对动物给药，在预治疗间隔后，开始样品试验。在样品试验期间，允许大鼠探察场地5分钟，此时场地含有两个位于相对罗经点的相同物体。记录整个试验中探察物体的时间量。探察定义为用大鼠鼻子向物体定位至物体的2cm内。在样品试验后，使大鼠返回它们的家笼，保持48小时保持间隔，然后在选择试验中测试识别记忆。选择试验由5分钟探察含有熟悉的原先探测过的物体和新物体的场地组成，研究人员再次记录其接触时间。在适应、样品试验和选择试验期间，经治疗组间平衡的物体位置对每个动物保持恒定。在样品试验期间治疗对物体探察的作用使用关于总接触时间的单向ANOVA、继而Fisher'sLSD组平均配对比较来测定。治疗组间探察新物体和熟悉物体的时间量使用重复测量ANOVA、继而Fisher'sLSDposthoc比较来分析。在选择试验期间探测新物体比熟悉的物体花费显著更多的时间，这表明该治疗组的完整的识别记忆。48小时延迟后，载体对照和未治疗动物显示在熟悉物体和新物体探察之间没有显著差异，显示没有样品试验的记忆。在样品试验前60分钟，口服施用化合物1(0.3-10mg/kg)以测定其是否可改善任务的保持能力。结果与讨论化合物1对内侧额叶前皮质中乙酰胆碱的作用化合物l(17mg/kg，皮下)引起内侧额叶前皮质中乙酰胆碱的显著增加(Fl，14=12.03;P=0.004)。最大增加相对于基线为63%(图6)。图7显示化合物l(17mg/kg，皮下)对大鼠mPFC的细胞外谷氨酸水平的作用。我们发现急性施用选择性5-HT2C激动剂与载体治疗的动物比较显著(F(l，15)-4.76，P-0.0454)提高谷氨酸水平(21(T/o)(图7)。新物体识別用lmg/kg化合物1治疗导致探察新物体比熟悉物体花费显著更多的时间，这证实先前学习经历的增加保持(图8)。载体治疗的动物对没有显示对两个物体的优先探察，这表明对原先物体的最初记忆自然衰退。在lmg/kg剂量組中新物体和熟悉物体探察之间的显著差异的维持，与短延迟(即1小时)后在对照动物中观察到的类似，这表明识别记忆的增加保持。在此剂量下，观察到在样品试验期间化合物1对探察没有显著作用(数据未显示)。结论5-HT2c激动剂化合物1引起牵涉认知功能的脑区域内侧额叶前皮质中乙酰胆碱和谷氨酸的增加。这些数据表明化合物1的促认知神经化学特征。此外，证实化合物1在使用时间诱导的记忆表现障碍的大鼠新物体识别模型中有效。实施例5化合物1对沖动响应的作用5项选择连续反应时间试验("5CSRT")5项选择连续反应时间任务是用于测量大鼠注意力和沖动性的行为测定法。训练大鼠，以对经食物奖赏强化的小孔照明正确响应，直至它们在30分钟基线期间达到>70%的正确响应。一旦动物达到基线标准，则可以使用可变刺激时间(SD)和可变试验间隔(ITI)试验以操纵正常的基线性能。当SD降低时，正确响应次数即注意力的量度则显著下降。当ITI比在基线训练期间使用的增加时，则过早响应所量度的冲动性增加。改善注意力的化合物和操作将改善表现，减少沖动性的那些则将减少过早反应。5CSRT:试验装置由十个25x25cm铝制隔室(MedAssociatesInc.,St.Albans，VT)组成。每个隔室的后壁凹形弯曲，含有五个可接近的孔，每个孔2.5平方厘米且4cm深，位于地面水平上2cm。位于每个孔后面的标准3瓦特LED用作刺激光照。孔的对面是存放食物奖励的盒分配器。十个隔室各自放置在声音减弱的柜子内，且通过低水平噪音风扇通风，其也用于遮掩外部背景噪音。每个隔室通过装在顶部中央、与通用小扬声器并排的3W房灯来照明。控制软件的程序由ConclusiveSolutions(UK)开发。5CSRT训练在药物治疗前，训练大鼠以辨别在五个空间位置之一随机呈递的短暂视觉刺激光照。在每个试验期开始时，房灯照明，单个食物弹丸自由递送分配至食物盒。当大鼠打开盒去获取此弹丸时，触发试验启动。在固定的5秒试验间间隔(ITI)后，使五个孔之一背面的灯照明500毫秒。在照明期间(信号阶段)或在其后5秒期间(限定保持)此孔的单次碰鼻响应通过递送食物弹丸来强化，记录正确的响应。在信号期间非照明孔的响应(不正确响应)和在限定保持期内未能响应(失败试验)之后是黑暗阶段(休息)，且没有食物弹丸递送。过早响应，定义为在照明前的ITI阶，鼻，即重新i殳定ITI。当动物已经训练成才艮据标准程序(500毫秒光照时间，5秒ITI)以75%正确水平完成时，试验在ITI程序中开始，其中使动物暴露于可变的试验间间隔(ITI)持续时间(IO、7、5和4秒)。在100次试验期随即呈递相同数量的4个ITI中的每个。使用受试者内方案以使所有动物以完全平衡方案接受所有治疗。所有受试者接受药物治疗，每周进行两次试验，最少2天清除期。被治疗天数分歉的那些是标准训练天数(500毫秒刺'^/5秒ITI)，其恢复基线表现，直至所有受试者的表现回到>75%正确反应百分比。使用其中每只大鼠接受每个剂量化合物的Latin-square给药方案，在10天试验期间收集ITI数据。化合物1的结果在图9中描绘。化合物1以lmg/kg腹膜内剂量在更长ITI条件(IO和7秒)下引起过早响应的剂量依赖性下降，产生过早响应的统计学显著下降(在10和7秒ITI条件时，对于载体p〈0.05)。结论化合物l减少了5项选择连续反应时间任务中的过早响应，指示了在冲动性障碍中的效力。权利要求1.治疗患者的认知障碍的方法，其包括对所述患者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中id="icf0002"file="A2007800105930002C2.tif"wi="9"he="2"top="101"left="27"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>指单键或双键；n是1或2；m是0或1；R1和R2各自独立地为卤素、-CN、-R、-OR、-C1-6全氟烷基或-OC1-6全氟烷基；每个R独立地为氢或C1-6烷基；R3和R4与连接它们的碳原子一起形成饱和或不饱和4-8元环，其中所述环任选被1-3个独立地选自卤素、-R或OR的基团取代；且R5和R6各自独立地为-R。2.根据权利要求1的方法，其中^指单键。3.根据权利要求1或2的方法，其中R'是R、OR、卤素、氰基或Cw全氟烷基；且R2是R、OR、卣素、氰基或C"全氟烷基。4.根据权利要求3的方法，其中至少W和I^之一是-OH。5.根据权利要求l至3任一项的方法，其中R"和I^与连接它们的碳原子一起形成饱和或不饱和5-8元环，其中所述环任选被1-3个独立地选自囟素、-R或OR的基团取代。6.根据权利要求1至5任一项的方法，其中所述化合物是式I-a或I-b化合物或其药学上可接受的盐，其中:I-aI画b7.根据权利要求1至5任一项的方法，其中所述化合物是式I-c或I-d化合物或其药学上可接受的盐，8.根据权利要求7的方法，其中所述化合物是式II或III化合物或其药学上可接受的盐，IIIII9.根据权利要求1至5任一项的方法，其中所述化合物是式I-e或I-f化合物或其药学上可接受的盐，10.根据权利要求9的方法,其中所述化合物是式IV或V化合物或其药学上可接受的盐,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>11.根据权利要求1的方法，其中所述化合物选自2-溴-4，5，6，7，9，9a，10，ll，12，12a-十氢环戊二烯并[c[l，4]二氮杂萆并6，7，H/]会啉；2-溴-4,5，6，7，9，9a，10,ll，12，13，14,14a-十二氢环庚三烯并c[l，4二氮杂萆并[6，7，l画,〉]壹啉；2國氯-4，5，6，7，9，9a，10，ll，12，12a-十氢环戊二烯并cni，4二氮杂萆并[6，7，l-,;/查啉；2國氯-4，5,6，7，9，9a，10,ll，12，13，14，14a-十二氢环庚三烯并[cl[l，4I二氮杂萆并[6，7,l-々,啉；2-苯基-4，5，6,7，9，9a，10，ll，12，12a-十氢环戊二烯并[cHl，4二氮杂萆并[6，7，l力会啉；2-甲氧基-4，5，6，7，9，93，10，11，12，123-十氢环戊二烯并[c1，4二氮杂萆并[6，7，1-,〉]全啉；l-氟-4，5,6，7,9，9a，10，ll，12，12a-十氢环戊二烯并[cI[l，4二氮杂萆并[6，7,l-W会啉；l-氟-4，5，6，7，9，9a,10，ll,12，13,14，14a-十二氢环庚三烯并[c[l，4二氮杂萆并[6，7，l画〃奮啉；l-(三氟曱基)-4，5，6，7，9，9a，10,ll，12，12a-十氢环戊二烯并[c[l，4二氮杂萆并[6，7，l-,;/奮啉；l-氟-2-甲氧基-4，5，6，7,9，9a，10，ll，12,12a-十氢环戊二烯并[cI[l，4二氮杂萆并[6，7，l-叨会啉；l陽氟-2-甲氧基-4，5，6，7,9，9a，10，ll，12，13，14，14a-十二氢环庚三烯并[c[l，4二氮杂萆并[6，7，1-W会啉；4，5，6，7，9，9a，10，ll，12，12a-十氢环戊二烯并c[l，4二氮杂萆并[6，7，l-,〉']会啉；4,5，6，7，9，9a,10，ll，12，13，14，14a-十二氢环庚三烯并,，4二氮杂萆并[6，7，l画,〉，会啉；(-)-4，5，6，7，9，9a，10，ll，12，12a-十氢环戊二烯并[c[l，4二氮杂萆并[6，7，l-,7]喹啉；(9aR，14aS)-4，5，6，7,9，9a，10，ll，12，13，14，14a-十二氢环庚三烯并[c[l，4二氮杂萆并[6，7，1-W会啉；或(9aS，14aR)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a曙十二氢环庚三烯并[c[1,4二氮杂萆并[6，7，l-!7]全啉；4，5，6，7，9a，10，ll，12，13，13a-十氢-9H-[1，4二氮杂革并[6，7，1-剩菲啶;1，2，3，4，9，10-六氢-8H-环戊二烯并[bj[1，4二氮杂萆并[6，7,-A/]吲哚；1，2，3，4,8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊二烯并[b[l，41二氮杂萆并6,7，l-;^吲哚；(7bS，10aS)-l，2，3,4，8，9,10，10a-八氢-7bH-环戊二烯并[b[1，4二氮杂萆并[6，7，l-A/]吲咮；(7bR，10aR)-l，2，3,4，8,9，10，10a-八氢-7bH國环戊二烯并[b[1,4二氮杂萆并[6，7，1-阔吲咮；(7bR，10aR)-l，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊二烯并[b[1,4二氮杂萆并6，7，l画阔丐l咪；6誦曱基-l，2，3，4，9，10-六氢-8H-环戊二烯并[b[l，41二氮杂萆并[6，7，l-阔吲哚；(2S)-(rel-7bR，10aR)-2-甲基-l,2，3，4，8,9，10，10a-八氢國7bH-环戊二烯并b[1，4]二氮杂萆并[6，7，1-M吲哚；(2S)-(rel國7bR，10aR)-2-曱基-l，2，3，4，8，9，10，10a-八氢陽7bH國环戊二烯并[b][1，4二氮杂萆并[6，7，l-閣吲哚；(2S)-(rel-7bS，10aS)曙2-曱基-l,2，3，4，8，9,10，10a-八氢-7bH画环戊二烯并[b][1,4]二氮杂萆并[6，7，l-Zi/]吲哚；(2RHrel-7bR，10aR)画2-甲基-l，2，3，4，8，9，10，10a-八氢画7bH-环戊二烯并[b[1，4]二氮杂萆并[6，7，l-A/]吲哚；(2R)-(rel画7bR，10aR)-2-甲基-l，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊二烯并[b[1，4二氮杂萆并[6，7，l一/]吲哚；(2R)-(rel-7bS，10aS)-2-甲基誦l,2，3，4，8,9，10，10a画八氢國7bH-环戊二烯并[b][1,4二氮杂萆并[6，7，1-Af]吲哚；rd-(4S，7bS，10aS)-4-甲基-l，2，3，4，8，9，10，10a-八氢國7bH-环戊二烯并[b[1,4二氮杂萆并[6，7，l-閣吲哚；rel-(4S，7bS，10aS)-4誦甲基-l，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊二烯并[bH1，4]二氮杂萆并[6,7,1-Zh]吲哚；rd-(4R，7bS，10aS)-4-甲基画l，2，3，4,8,9，10，10a-八氢-7bH-环戊二烯并[b1[1,4二氮杂萆并[6，7，l-A/]吲9-曱基-l，2，3，4，81010a-八氩-7bH-环戊二烯并[bl，4]二氮杂革并[6，7，l-^！舊；(7bR，9R，10aR)-9-甲基-l，2，3,4，8,9，10,10a画八氢國7bH-环戊二烯并[b[l，4二氮杂萆并[6，7，l-A/]吲哚；9，9-二甲基-l，210，10a-八氢-7bH-环戊二烯并[1，4二氮杂萆并[6，7，1-阔吲哚；(7bR，10aR)-9，9-甲基-l，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊二烯并[b][l，41二氮杂萆并[6，7，1-A/]丐1咪；和(7bS，10aS)國9，9-甲基-l，2，3,4，8，9，10，10a画八氩誦7bH誦环戊二烯并b[l，4]二氮杂萆并[6，7，1臂引咪；或其药学上可接受的盐。12.权利要求ll的方法，其中所述化合物是盐酸盐。13.权利要求1至12任一项的方法，其中认知障碍是ADD或ADHD。14.权利要求13的方法，其中哺乳动物是儿科患者。15.权利要求1至12任一项的方法，其中认知障碍是学习障碍。16.权利要求15的方法，其中学习障碍是自闭症、阅读障碍、阿斯波哥儿综合征、特定学习无能、书写障碍、计算障碍、运用障碍、视觉缺陷或听觉缺陷。17.权利要求1至12任一项的方法，其中认知障碍是沖动障碍。18.权利要求17的方法，其中沖动障碍是边缘性人格障碍、破坏性行为障碍、冲动控制障碍或图雷特综合征。19.权利要求1至12任一项的方法，其中认知障碍是行为成瘾或成瘾障碍。20.权利要求19的方法，其中行为成瘾或成瘾障碍是赌博、性成瘾、进食障碍、消费成瘾、暴怒/生气、工作狂、运动成瘾、冒险成瘾或完美主义。21.权利要求1至12任一项的方法，进一步包括施用其他治疗剂，选自乙酰胆碱酯酶抑制剂、加兰他敏、神经保护剂、治疗ADD/ADHD的治疗剂。22.权利要求21的方法，其中其他活性剂选自盐酸多奈哌齐、加兰他敏、美金刚、哌甲酯、托莫西汀或苯丙胺/右旋苯丙胺。23.治疗患者的PMS或PMDD或一种或多种与PMS或PMDD相关的症状的方法，包括对所述患者施用治疗有效量的权利要求1至12任一项定义的式I化合物或其药学上可接受的盐。24.权利要求23的方法，其中所述症状是易激惹、抑郁情绪、焦虑、睡眠紊乱、难以集中精神、愤怒爆发、乳房压痛和胃气胀的一种或多种。权利要求23的方法，进一步包括对所述患者施用选择性5-羟色胺重摄取抑制剂。25.权利要求24的方法，其中所述选择性5-羟色胺重摄取抑制剂是氟西汀、文拉法辛、帕罗西汀、度洛西汀或舍曲林。26.权利要求1至12任一项定义的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患者的认知障碍的药物中的用途。27.权利要求1至12任一项定义的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患者的PMS或PMDD或一种或多种与PMS或PMDD相关的症状的药物中的用途。全文摘要本发明提供了用于治疗认知障碍如学习障碍和ADD/ADHD以及其他障碍的方法和药物组合物。文档编号A61K31/47GK101410113SQ200780010593公开日2009年4月15日申请日期2007年3月23日优先权日2006年3月24日发明者S·罗森茨维希-利普森申请人:惠氏公司