专利名称：治疗认知障碍的组合物和方法
所要求保护的发明一般涉及药物和药物化学领域。更具体而言，本发明涉及5-HT2A和5-HT6受体的拮抗剂在制备用于治疗认知障碍的药物中的用途及其组合物。
认知和/或退化性脑障碍在临床上的特征在于记忆力、认知、推理、判断和情感稳定性的进行性丧失，逐步导致深度精神退化和最终死亡。在这类病症的一个实例中，阿尔茨海默病(AD)为老龄人中进行性精神衰竭(痴呆)的常见原因，在美国被认为代表了第四位最常见的医学死亡原因。特别地，AD与基底前脑中在认知功能、包括记忆中起主要作用的胆碱能神经元变性相关(Becker等，Drug Development Research，1988，12，163-195)。在世界范围内不同种族和种族集团中已观察到认知和退化性脑障碍，并且构成了主要的公共健康问题。据估计，这些疾病目前仅在美国就影响了约2-3百万个体。这些疾病用目前使用的药物难以治愈，并且随人的寿命增加，它也在世界范围内增加。
5-羟色胺受体被分为许多家族和亚族(5-HT1-5-HT7)并且已经克隆了约14个群体。所鉴定的最新群体之一为5-HT6亚型。已经观察到不同的三环类精神药物(精神抑制药、抗抑郁药和非典型精神抑制剂)以钠摩尔亲和力结合5-HT6受体(Roth等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268，1403-1410)。在1993年首次克隆了大鼠5-HT6受体，最近，同一组人员描述了人5-HT6受体的克隆。5-HT6受体为G-蛋白超家族的成员，与腺苷酸环化酶第二信使系统发生正向偶联并且主要见于中枢神经系统中。与5-HT6受体亚型结合的5-羟色胺活化腺苷酸环化酶，同时胞内cAMP水平增加。尽管尚不了解5-HT6受体亚型的确切生理功能和临床意义，但是如上所述许多精神抑制剂以高亲和力结合这些受体。而且，不表达5-HT6受体的大鼠的行为方式似乎涉及胆碱能功能增加。
5-HT2A受体亚型广泛但离散地在人脑、包括许多皮质、缘和前脑区域中表达。该受体亚型在血管平滑肌上高度表达(例如主动脉和主动脉)，其中已知5-HT介导收缩。它还在成熟血小板上表达，其中它部分介导血小板聚集，即血管血栓形成过程中的起始步骤之一。近来的研究已经显示拮抗5-HT2A受体是具有抗精神病功效药物的供选择的分子机制，可能是通过拮抗经5-羟色胺能系统强化或扩大的信号传导。5-HT2A拮抗剂由此为治疗精神病而无锥体外系副作用的候选物。然而，5-HT2A受体在认知功能中的参予并未得到完全理解并且认为是有争论的，研究表明刺激5-HT2A受体或促进或损害认知(Williams等，J.Neurosci.，2002，22，2843-2854；Harvey，Learn.Mem.，2003，10，355-362，Umbricht等，Neuropsycho-pharmacology，2003，28，170-181)。
非典型抗精神病药如氯氮平或奥氮平是5-HT6和5-HT2A受体的非-选择性拮抗剂，其涉及改善认知功能，但它们也显示出副作用，如谵妄和意识模糊(Mori等，Prog.Neuropsycho-pharmacol.Biol.Psychiatry，2004，28，659-665；Kennedy等，Int.J.Geriatr.Psychology，2001，16，S33-S61)。然而，这些药物仅在精神病患者中得以测试，它们在改善非精神病患者认知中的功效尚未了解。
现已发现给予包含选择性5-HT6受体拮抗剂和选择性5-HT2A受体拮抗剂的组合物在治疗认知障碍中较给予包含单独的各拮抗剂或非-选择性拮抗剂的组合物更有效。与给予单独的各拮抗剂化合物相比，为获得相似或改进的功效，给予第一种选择性5-HT6受体拮抗剂化合物和第二种选择性5-HT2A拮抗剂化合物或给予为合并的选择性5-HT6/5-HT2A受体拮抗剂化合物的单一化合物需要更低的剂量，由此可以提供额外的益处，如副作用、耐药性发生、滥用倾向和缺乏功效的风险下降。
本发明由此涉及5-HT2A和5-HT6受体拮抗剂在制备用于治疗与认知障碍相关的疾病状态的药物中的用途，和包含有效量的、能够选择性拮抗5-HT6受体和5-HT2A受体的药物组合物。因此，本发明的一个方面为选择性5-HT6受体拮抗剂和选择性5-HT2A受体拮抗剂或合并的选择性5-HT6/5-HT2A受体拮抗剂在制备用于治疗与认知障碍相关的疾病状态的药物中的用途。
在本发明的另一个实施方案中提供了用于治疗与认知障碍相关的疾病状态的药物组合物，它包含有效量的一种组合物，该组合物包含选择性5-HT6受体拮抗剂和选择性5-HT2A受体拮抗剂或合并的选择性5-HT6/5-HT2A受体拮抗剂和药学上可接受的赋形剂。
附
图1表示化合物18(A)或化合物3(B)对在5-月-龄雄性大鼠中研究的物体识别任务中辨别行为的作用，所述大鼠在这种任务中的行为因给予东莨菪碱而被中断。
附图2表示共同给予的选择性5-HT2A拮抗剂(MDL-100907)和选择性5-HT6拮抗剂(化合物32)对在5-月-龄雄性大鼠中研究的物体识别任务中的辨别行为的作用，所述大鼠在这种任务中的行为因给予东莨菪碱而被中断。
附图3表示大鼠脑海马切片(CA1区)中突触信号传导的长程增强效应(LTP)。(A)长程增强效应因MDL100907而非化合物32而增加，如场兴奋性突触后电位(fEPSP)斜率相对于强直收缩(tetanus)前基线增加所显示。(B)用MDL100907、SR46349、奥氮平化合物3、18和32处理的海马切片中fEPSP相对强直收缩前基线的平均增加。
术语“选择性5-HT6受体拮抗剂”意指结合和拮抗5-HT6受体的化合物，它们作为中枢拮抗剂或反激动剂起作用且基本上不会结合和拮抗其它5-HT受体亚型，且基本上不会结合和拮抗任何多巴胺受体亚型、组胺受体亚型或毒蕈碱受体亚型。本文所用的“实际拮抗作用”缺乏意指以约7或更低的pKi结合靶外受体(off target receptor)的化合物。本文所用的“靶外受体”意指多巴胺受体(包括不同亚型)、组胺受体(包括不同亚型)、毒蕈碱受体(包括不同亚型)、非5-HT6和5-HT2A受体的5-HT受体等。
术语“靶受体”意指单独或组合形式的受体5-HT6和5-HT2A。
术语“选择性5-HT2A受体拮抗剂”意指结合和拮抗5-HT2A受体的化合物，它们作为中枢拮抗剂(neutral antagonist)或反激动剂起作用且基本上不会结合和拮抗其它5-HT受体亚型，且基本上不会结合和拮抗任何其它的靶外受体。
术语“合并的选择性5-HT6/5-HT2A受体拮抗剂”意指结合和拮抗5-HT6和5-HT2A两种受体的化合物，它们作为中枢拮抗剂或反激动剂起作用且基本上不会结合和拮抗任何靶外受体。
优选地，当按照下文提供的试验测定时，“选择性”5-HT6和/或5-HT2A受体拮抗剂表现出的对靶受体(5-HT6和/或5-HT2A)的亲和力(pKi)的值大于或等于约8，该值大于其对多巴胺D2受体、组胺H1受体和毒蕈碱M1和M2受体的pKi至少30-倍。“选择性”5-HT6和/或5-HT2A受体拮抗剂还表现出超过5-HT2C受体至少30-倍的进一步选择性。可以用于测定5-HT6受体拮抗剂和/或5-HT2A受体拮抗剂的亲和力和选择性的试验为本领域众所周知的并且还在下文实施例中提供。
术语“有效量”和“治疗有效量”意指足以提供所需生物学结果的活性剂用量。该结果可以为预防、减少和/或缓解疾病征候、症状或原因，或对存在或处危这类征候、症状或疾病的生物系统的任何其它所需的改变。本领域技术人员使用常规实验可以测定任何个体情况中合适的“有效”量。
术语“治疗”疾病状态包括1)预防疾病状态，即在可能暴露或易感疾病状态但还没有经历或显示该疾病状态症状的个体中使该疾病状态的临床症状不发生；2)抑制疾病状态，即阻止疾病状态或其临床症状的发展；3)或缓解疾病状态，即导致疾病状态或其临床症状暂时或永久性退化。术语“疾病状态”意指任何疾病或病理情况、症状、障碍或适应征。
术语“个体”意指表达5-HT受体或5-HT受体类似物(orthologues)的哺乳动物和非-哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员人、非-人灵长类，如黑猩猩，和其它猿类和猴类；农场动物，如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜，如家兔、狗和猫；实验动物，包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠等。非-哺乳动物的实例包括但不限于鸟类、鱼等。该术语不表示具体的年龄或性别。
术语“认知障碍”和“认知缺陷”表示行为分裂，包括下列征候中的一种或多种
1)记忆缺陷(学习新信息或回忆在先学习信息的能力受损)；2)下列障碍中的一种(或多种)a)失语症(语言障碍)b)失用症(尽管存在完整的运动功能，但是进行运动活动的能力受损)c)失认症(尽管存在机智的感觉功能，但是不能识别或鉴定物体)d)执行功能(即计划、组织化、排序、抽象)障碍；3)导致社会性或职业性功能显著受损并代表在先功能水平显著下降的记忆障碍；和4)通过神经心理测验或量化临床评价证实的认知功能受损，伴随有全身广泛性医学情况或中枢神经系统障碍的客观证据。认知障碍可以包括阿尔茨海默病；由变性障碍导致的学习能力丧失；由非变性障碍导致的学习能力丧失；记忆或认知机能障碍，如轻度认知缺损；与年龄相关的认知下降；大脑衰老；血管性痴呆；AIDS-相关痴呆；电休克诱导的健忘；与抑郁症或焦虑相关的记忆缺损；帕金森病中的认知缺陷；唐氏综合征；中风；外伤性脑损伤；亨延顿舞蹈病；和注意力缺陷障碍。
术语“药学上可接受的”和“药理学可接受的”意指可用于制备药物组合物的物质，它一般与组合物中其它成分相容，但对接受者无害，并且在生物学上的或其他方面都不是不可取的，且对兽医应用和人体药物应用是可接受的。本说明书和权利要求中使用的“药学上可接受的赋形剂”包括一种和一种以上这类赋形剂。
“烷基”意指仅由碳和氢原子组成的具有1至12个碳原子的一价直链或支链饱和烃部分。“低级烷基”意指1至6个碳原子的烷基或部分，即C1-C6烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。
“亚烷基”意指1至6个碳原子的直链饱和二价烃基或3至6个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“亚烯基”意指2至6个碳原子的直链不饱和二价烃基或3至6个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚乙烯基(-CH＝CH-)、2，2-二甲基亚乙烯基、亚丙烯基、2-甲基亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基等。
“烷氧基”意指式-OR的部分，其中R为如本文所定义的烷基部分。烷氧基部分的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
“烷氧基烷基”意指式RaRb-的部分，其中Ra为如本文所定义的烷氧基，并且Rb为如本文所定义的亚烷基。示例性的烷氧基烷基部分包括甲氧基乙基、乙氧基乙基、2，3-二甲氧基丙基等。
“烷基羰基”意指式-R’-R”部分，其中R’为氧代且R”为如本文所定义的烷基。
“烷基磺酰基”意指式-R’-R”部分，其中R’为-SO2-且R”为如本文所定义的烷基。
“烷基磺酰基烷基”意指式Ra-SO2-Rb-的部分，其中Ra为烷基且Rb为如本文所定义的亚烷基。例如，示例性的烷基磺酰基烷基包括3-甲磺酰基丙基、2-甲磺酰基乙基、2-甲磺酰基丙基等。
“氨基烷基”意指基团-R-R′，其中R′为氨基且R为如本文所定义的亚烷基。“氨基烷基”包括氨基甲基、氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基等。“氨基烷基”的氨基部分可以被烷基取代一次或两次而分别得到“烷氨基烷基”和“二烷氨基烷基”。
“脒基”意指式 或 的基团，其中R各自独立地为氢或如本文所定义的烷基。
“脒基烷基”意指基团-R-R′，其中R′为如本文所定义的脒基且R为亚烷基。
“酰氨基”意指基团-C(O)-NRR′，其中R和R′各自独立地为氢或烷基。
“芳基”意指由单-、双-或三环芳族环组成的一价环状芳族烃部分。芳基可以任选如本文所述被取代。芳基部分的实例包括但不限于任选取代的苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、薁基、氧基二苯基、联苯基、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫基(diphenylsulfidyl)、二苯基磺酰基、二苯基亚异丙基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、苯并二烯基(benzodioxylyl)、苯并吡喃基、苯并嗪基、苯并嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基等，包括其部分氢化的衍生物。
“亚芳基”意指二价芳基，其中芳基如本文所定义。“亚芳基”包括例如邻位-、间位-和对位-亚苯基(分别为1，2-亚苯基、1，3-亚苯基和1，4-亚苯基)，其可以任选如本文所定义被取代。
可以互换使用的“芳基烷基”和“芳烷基”意指基团-RaRb，其中Ra为亚烷基且Rb为如本文定义的芳基；例如苄基、苯基乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基苯基等为芳基烷基的实例。
“氨基甲酰基”意指式 的基团，其中Rx和Ry各自独立地为氢或烷基。
“氰基烷基”意指式-R’-R”的部分，其中R’为如本文定义的亚烷基，并且R”为氰基或腈。
“环烷基”意指由单-或双环组成的一价饱和碳环部分。除非另作陈述，环烷基可以任选被一个或多个取代基取代，其中取代基各自独立地为羟基、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基。环烷基部分的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，包括其部分不饱和的衍生物。
“环烷基烷基”意指式-R’-R”的部分，其中R’为亚烷基，且R”为如本文定义的环烷基。
本文所用的“胍基”意指下式的基团
其中R、R′、R″和R各自独立地为氢或烷基。
本文定义的“杂烷基”意指如本文所定义的烷基，其中一个、两个或三个氢原子被独立地选自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n为0至2的整数)的取代基所替代，应理解，杂烷基的连接点通过碳原子，其中Ra为氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；Rb和Rc彼此独立地为氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；并且当n为0时，Rd为氢、烷基、环烷基或环烷基烷基，并且当n为1或2时，Rd为烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰基氨基、一烷基氨基或二烷基氨基。代表性的实例包括但不限于2-羟乙基、3-羟丙基、2-羟基-1-羟甲基乙基、2，3-二羟丙基、1-羟甲基乙基、3-羟丁基、2，3-二羟丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲氨基磺酰基甲基、甲氨基磺酰基乙基、甲氨基磺酰基丙基等。
“羟基烷基”意指式HO-Rc-的部分，其中Rc为如本文定义的亚烷基。示例性羟基烷基部分包括羟乙基、羟丙基、2，3-二羟丙基等。
“杂芳基”意指5至12个环原子的单环或双环基团，其具有至少一个芳族环，该芳族环含有一个、两个或三个选自N、O或S的杂原子，剩余的环原子为C，应理解杂芳基的连接点位于芳族环上。杂芳基环可以任选如本文所定义的被取代。杂芳基部分的实例包括但不限于任选取代的咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基(thienyl)、苯并噻吩基(benzothienyl)、噻吩基(thiophenyl)、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、喋啶基、咔唑基、吖庚因基、二吖庚因基、吖啶基等，包括其部分氢化的衍生物。
“杂亚芳基”意指二价杂芳基，其中杂芳基如本文所定义。“杂亚芳基”可以任选如本文所定义的被取代。“杂亚芳基”包括例如亚吲哚基、亚嘧啶基等。
可以互换使用的术语“卤代”和“卤素”意指取代基氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”意指如本文定义的烷基，其中一个或多个氢被相同或不同的卤素替代。示例性卤代烷基包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟烷基(例如-CF3)等。
“卤代烷氧基”意指式-OR的部分，其中R为如本文定义的卤代烷基部分。烷氧基部分的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
“杂环氨基”意指饱和环，其中至少一个环原子为N、NH或N-烷基且剩余的环原子形成亚烷基。
“杂环基”意指由1至3个环组成的、引入了一个、两个或三个或四个杂原子(选自氮、氧或硫)的一价饱和部分。杂环基环可以任选如本文所定义被取代。杂环基部分的实例包括但不限于任选取代的哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吖庚因基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、奎宁环基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并吡咯烷基(benzoazolylidinyl)、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
本文所用的“咪唑啉基”意指下式的基团 其中R′为氢或烷基。咪唑啉基可以任选如本文所定义的被取代。
“咪唑啉基烷基”意指基团-R-R′，其中R′为如本文定义的咪唑啉基且R为亚烷基。
“咪唑啉基氨基烷基”意指基团-R-R′-R″，其中R″为如本文定义的咪唑啉基，R′为氨基，且R为亚烷基。“咪唑啉基氨基烷基”的氨基部分可以任选被烷基取代。
“脲”意指下式的基团 其中Rx、Ry和Rz各自独立地为氢或烷基。
“脲烷基”意指基团R-R′，其中R′为脲且R为亚烷基。
“任选取代的”在与“芳基”、“亚芳基”、“苯基”、“亚苯基”、“杂芳基”、“杂亚芳基”或“杂环基”联用时意指任选独立地被1至4个取代基、优选1或2个取代基取代的芳基、亚芳基、苯基、亚苯基、杂芳基、杂亚芳基或杂环基，所述取代基选自烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、羟基烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰基氨基、一-烷基氨基、二-烷基氨基、卤代烷基、卤素烷氧基、杂烷基、-COR(其中R为氢、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR’R”)n-COOR(其中n为0至5的整数，R’和R”独立地为氢或烷基，且R为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR’R”)n-CONRaRb(其中n为0至5的整数，R’和R”独立地为氢或烷基，且Ra和Rb彼此独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基。
“离去基团”意指具有在合成有机化学通常与其相关含义的基团，即在取代反应条件下可替代的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素、烷基-或亚芳基磺酰氧基，如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、甲硫基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和噻吩基氧基、二卤代膦酰氧基(phosphinoyloxy)、任选取代的苄氧基、异丙氧基、酰氧基等。
“溶剂合物”意指含有化学计算或非化学计算量的溶剂的溶剂加成形式。某些化合物具有俘获固定摩尔比的溶剂分子在其结晶固体状态的趋向，由此形成溶剂合物。如果溶剂为水，那么形成的溶剂合物为水合物，当溶剂为醇时，形成的溶剂合物为醇化物。通过一个或多个水分子与其中水保持其分子状态H2O的物质之一组合形成水化物，这类组合能够形成一种或多种水合物。
本发明涉及选择性5-HT6受体拮抗剂和选择性5-HT2A受体拮抗剂在制备用于治疗与认知障碍相关的疾病状态的药物中的用途和药物组合物，该药物组合物包含有效量的一种组合物，该组合物包含选择性5-HT6受体拮抗剂和选择性5-HT2A受体拮抗剂。包含选择性5-HT6受体拮抗剂和选择性5-HT2A受体拮抗剂的组合物可包含为合并的选择性5-HT6/5-HT2A受体拮抗剂的单一化合物，或第一种选择性5-HT6受体拮抗剂化合物和第二种选择性5-HT2A受体拮抗剂化合物。
本发明的一个方面为选择性拮抗5-HT6受体和5-HT2A受体的化合物或化合物的组合在制备用于治疗与认知障碍相关的疾病状态的药物中的用途，所述药物用于对有需要的个体给药，且所述药物选择性拮抗5-HT6受体和5-HT2A受体，但基本上不会拮抗靶外受体。在本发明的子类中，药物组合物包含为合并的选择性5-HT6/2A受体拮抗剂的单一化合物。在本发明的另一个子类中，药物组合物包含选择性5-HT6受体拮抗剂化合物和选择性5-HT2A拮抗剂化合物。
本发明的另一个方面为选择性抑制5-HT6受体和5-HT2A受体但基本上不会拮抗靶外受体的药物组合物。在本发明的一个子类中，药物组合物包含为合并的选择性5-HT6/2A受体拮抗剂的单一化合物。在本发明的另一个子类中，药物组合物包含选择性5-HT6受体拮抗剂化合物和选择性5-HT2A拮抗剂化合物。
本发明的化合物已经在如下文实施例4中详细描述的认知机能障碍的动物模型中表现出认知增强作用。给予合并的选择性5-HT6/2A受体拮抗剂和共同给予选择性5-HT6受体拮抗剂与选择性5-HT2A受体拮抗剂均已经显示出统计学显著的记忆改善作用。这些结果与公开文献中报导的非-选择性5-HT6和/或5-HT2A受体拮抗剂化合物如奥氮平和氯氮平在动物认知模型中的作用形成对比。数项研究已经显示使用奥氮平或氯氮平治疗导致对记忆力的损伤或对记忆力无作用(Addy和Levin，2002，Neuropsychopharmacology，27，534-541；Skarsfeldt，1996，Psychopharmacology，124，126-133；Rosengarten和Quartermain，2002，Pharmacol.Biochem.Behav.，2002，72，575-579；Rosengarten和Quartermain，2002，Prog.Neuropsychopharmacol.Biol.Psychiatry，26，1047-1054；Terry等，2002，Psychopharmacology，164，360-368)。一项研究显示奥氮平对认知功能的改善，但是仅在14天的滞后时间后(Nowakowska等，1999，Pol.J.Pharmacol.，51，295-300)，而另一项研究证实奥氮平的记忆改善作用，但氯氮平无作用(Wolff和Leander，2003，Psychopharmacology，168，410-416)。
已知为5-HT6和5-HT2A受体的合并的选择性拮抗剂的化合物披露在下列文献中Maag等的2002年11月8日提交的美国专利申请USSN60/424,946和2003年11月6日提交的USSN 10/702,302，标题为“取代的苯并噁嗪酮类及其用途”；Zhao等的2004年1月16日提交的USSN60/537,080和2005年1月14日提交的USSN 11/035,506，标题为“喹唑啉酮和苯并噁嗪酮衍生物及其用途”；Berger等的2003年12月9日提交的USSN 60/528,378和2004年12月9日提交的USSN 11/008,310，标题为“苯并噁嗪衍生物及其用途”；Berger等的2004年5月5日提交的USSN60/568,314和2005年5月4日提交的USSN 11/121,873，标题为“作为5-HT6拮抗剂的芳基磺酰基苯并二噁烷类、苯并噁嗪类和苯并噻嗪类”；Greenhouse等的2004年12月21日提交的USSN 60/638,030，标题为“四氢萘和茚满衍生物及其用途”；Sethofer等的2004年11月24日提交的USSN 60/630,608，标题为“苯并噁嗪和喹喔啉衍生物及其用途”；和Owens等的2005年7月13日提交的USSN 60/xxx,xxx，标题为“苯并咪唑酮衍生物及其用途”。所披露的化合物选自式I、式II、式III、式IV、式V、式VI和式VII
式I； 式II； 式III； 式IV
式V； 式VI 式VII其中Y为C或S；当Y为C时，m为1，并且当Y为S时，m为2；n为1或2；p为0至3；q为1至3；t为1至3；u为0至3；
v为1至3；w为0至4；x为0或1；y为1至4；Z为-(CRaRb)r-或-SO2-，其中r为0至2且Ra和Rb各自独立地为氢或烷基；X为CH或N；A为-NR3-或-O-，其中R3为氢；烷基；酰基；酰氨基烷基；羟基烷基；或烷氧基烷基；Ar为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；G为-O-、-S-或-NRe-，其中Re为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基或C1-6烷基磺酰基；J为键、-C(＝O)-或-SO2-；R1各自独立地为卤素、烷基、卤代烷基、杂烷基、烷氧基、氰基、-S(O)s-Rc、-C(＝O)-NRcRd、-SO2-NRcRd、-N(Rc)-C(＝O)-Rd或-C(＝O)Rc，其中s为0至2且Rc和Rd各自独立地为氢或烷基；R2为芳基或杂芳基；R4和R5各自独立地为氢或烷基，或R4和R5之一与R3以及它们之间的原子或与它们共有的碳可以形成3至7个成员的环，它任选包括氮或氧杂原子；R6、R7、R8、R9和R10各自独立地为氢或烷基，或R6和R7之一与R10和它们所连接的原子可以形成3至7个成员的环烷基，或R6和R7以及它们所连接的原子可以形成3至7个成员的环烷基，或R6和R7之一与R8和R9之一和它们所连接的原子可以形成3至7个成员的环烷基；R11和R12各自独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或羟基-C1-6烷基，或R11和R12之一为氢或C1-6烷基，而另一个为C1-6烷基羰基、C3-8环烷基、芳基-C1-6烷基、羟基或含有一个或两个氮的5-或6-元杂芳基或杂环基，或R11和R12与它们所连接的氮可以形成任选含有额外的选自N、O和S的杂原子的3-至7-元环，或R11和R12与它们所连接的氮可以形成胍基、脒基、氨基甲酰基或脲基；R13各自独立地为C1-6烷基、羟基-C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；或R13中的两个与它们所连接的原子可以形成C4-6碳环，或R13之一与R11和R12之一和它们所连接的原子可以形成5或6-元环；R14和R15各自独立地为氢或烷基，或R14和R15之一与R11和R12之一和它们所连接的原子可以形成5或6-元环；R16各自独立地为卤素、烷基、卤代烷基、氰基、-SO2Rf、-C(＝O)-NRgRh、-SRg、-C(＝O)-Rg，其中Rf、Rg和Rh各自独立地为氢或烷基；R17和R18各自独立地为氢或烷基，或R17和R18一起可以形成＝NRi，其中Ri为氢或烷基；R19和R20各自独立地为氢或烷基，或R19和R20之一为氢，而另一个为任选取代的杂芳基，或R19和R20与它们所连接的氮可以形成脒基、脲基、胍基或任选包括额外的选自O、N和S的杂原子的5或6-元环，或R19和R20之一和R17和R18之一与它们所连接的原子可以形成任选包括额外的选自O、N和S的杂原子的5-或6-元环；R21和R22各自独立地为氢或烷基，或R21和R22与它们所连接的碳原子可以形成4至6个成员的碳环；R23和R24各自独立地为氢或烷基；R25和R26各自独立地为氢、烷基、-(C＝NRj)-NRkRm或-(CH2)2-NRkRm，其中Rj、Rk和Rm各自独立地为氢或烷基，或R25和R26与它们所连接的氮可以形成任选包括额外的选自O、N和S的杂原子的4-、5-或6-元环，或R25和R26之一与R23和R24之一和它们所连接的原子可以形成4至6个成员的环；X1为-NRn-、-O-、-S-、-CRoRp-或-C(O)-，其中Rn为氢或烷基，Ro为氢、氟或烷基，Rp为氢、氟、烷基、羟基或烷氧基，或Ro和Rp与它们所连接的原子可以形成3至6-元任选取代的环，它任选包括选自O、N和S的杂原子；Y1为-O-、-NRq-或-CRrRs-，其中Rq、Rr和Rs各自独立地为氢或烷基；R27和R28各自独立地为氢或烷基；R29和R30各自独立地为氢或烷基，或R29和R30与它们所连接的氮可以形成任选包括额外的选自O、N和S的杂原子的4至7-元任选取代的环，或R29和R30之一与R27和R28之一和它们所连接的原子可以形成任选包括额外的选自O、N和S的杂原子的4至7-元任选取代的环，或R29和R30之一与Rq和它们所连接的原子可以形成任选包括额外的选自O、N和S的杂原子的4至7-元任选取代的环，或R29和R30之一与Rr和Rs之一和它们所连接的原子可以形成任选包括额外的选自O、N和S的杂原子的4至7-元环；及其药学上可接受的酸加成盐。
本发明优选的化合物为选自下组的示例性化合物式I、式II、式III、式IV、式V、式VI和式VII，其中Y为C，m为1，n为1，q为2，t为1，u为0，G为-O-，X为N，且R6、R7、R8、R9、R10、R14、R15、R17、R18、R21、R22均为氢，例如下列化合物(1)4-苄基-6-甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(2)4-(3-氯-苄基)-6-甲氧基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(3)4-苄基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(4)4-(4-氟-苄基)-6-氟-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(5)4-(3-氯-苄基)-6-氟-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(6)4-(3-氟-苄基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(7)4-(3-氯-苄基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(8)4-苄基-6-氟-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(9)4-苄基-2，2，6-三甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(10)4-(3-氟-苄基)-2，2，6-三甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并{1，4}噁嗪-3-酮；(11)1-(3-氟-苄基)-5-哌嗪-1-基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；(12)1-(3-氟-苄基)-7-甲基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
(13)6-氟-4-(3-氟-苄基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(14)6-氟-4-(4-氟-苄基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(15)4-(3-氯-苄基)-6-氟-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(16)1-(3-氯-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；(17)1-(3，4-二氟-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；(18)1-(3-氟-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；(19)1-(4-氟-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；(20)1-(4-氯-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；(21)1-(3-氟-苄基)-7-甲基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；(22)4-(3-氟-苯基磺酰基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪；(23)4-(3-氯-苯基磺酰基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪；(24)6-氟-4-(2-氟-苯基磺酰基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪；(25)6-氟-4-(3-氟-苯基磺酰基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪；(26)6-氟-4-(4-氟苯基磺酰基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪；(27)[7-(3-氟-苯基磺酰基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英(dioxin)-2-(R)-基甲基]-甲基-胺；(28)C-[7-(3-氟-苯基磺酰基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-2-(S)-基]-甲基胺；(50)(7-苯基磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-(5，5-二甲基-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基)-胺；(51)(6-苯基磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-胺；(52)N-(6-苯基磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-胍；
(53)3-(6-苯基磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-丙脒；(54)C-(6-苯基磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-甲基胺；(55)(6-苯基磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-甲基-胺；(56)N-(6-苯基磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-乙脒；(57)2-[6-(2-氟-苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-乙胺；(58)6-苯基磺酰基-4-哌啶-4-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪；(59)1-(7-苯基磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-乙酮；(60)7-苯基磺酰基-4-哌啶-4-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪；(61)7-苯基磺酰基-4-吡咯烷-3-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪；(62)1-苄基-4-哌嗪-1-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；(63)1-苄基-4-(2-甲氨基-乙氧基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；和(64)1-苄基-4-哌嗪-1-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；或其药学上可接受的酸加成盐。
本发明包含选择性5-HT6受体拮抗剂和选择性5-HT2A受体拮抗剂的组合物还可以包含为选择性5-HT6受体拮抗剂化合物的第一种化合物和为选择性5-HT2A受体拮抗剂化合物的第二种化合物。
已知为选择性5-HT6受体拮抗剂化合物的化合物包括US2003/0073700中所述类型的吲哚衍生物；US2003/0232825和USSN60/528,378中所述类型的苯并噁嗪衍生物；US2003/0045527中所述类型的4-哌嗪基吲哚类；US2004/0087593中所述类型的4-哌嗪基苯磺酰基吲哚类；US2003/0229069中所述类型的1-磺酰基-4-氨基烷氧基吲哚类；和US2004/0063724中所述类型的2-7取代的吲哚类。目前优选的化合物包括(29)3-苯基磺酰基-1-甲基-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；(30)3-(3-氯-苯基磺酰基)-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚；(31)3-(2，3-二氯-苯基磺酰基)-1-甲基-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；(32)3-苯基磺酰基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚；(33)3-(4-氯-苯基磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；
(34)3-(3，5-二氯-苯基磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；(35)3-(3-氯-苯基磺酰基)-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚；(36)4-(2，3-二氯-苯基磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪；(37)4-(2-氟-苯基磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪；(38)6-氯-4-(2-氟-苯基磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪；(39)6-氯-4-(萘-1-磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪；(40)6-氯-4-(2，3-二氯-苯基磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪；(41)1-(萘-1-磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；(42)1-苯基磺酰基-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；(43)1-(2，5-二氯-苯基磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；(44)1-(3-氟-苯基磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；(45)1-(3-氯-苯基磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；(46)1-(2-氟-苯基磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；(47)1-苯基磺酰基-3-溴-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；(48)(7-苯基磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-2-(R)-基甲基)-甲基-胺；(49)[7-(3-氟-苯基磺酰基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-2-(S)-基甲基]-甲基-胺；或其药学上可接受的酸加成盐。
已知为选择性5-HT6受体拮抗剂化合物的其它化合物包括EP0815861中所述的4-氨基-N-(2，6-双-甲氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺和4-氨基-N-(2，6-双-甲氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺；WO 98/27081中所述的5-氯-N-(4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-2-苯并噻吩磺酰胺和N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-苯基]-5-氯-3-甲基苯并-噻吩-2-基磺酰胺；WO 99/02502中所述的N-(2，5-二溴-3-氟苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺。
已知为选择性5-HT2A受体拮抗剂化合物的化合物为例如WO91/18602中所述的R-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(MDL-100907)；和EP 0373998中所述的(1Z，2E-1-(2-氟苯基)-3-(4-羟基苯基)丙-2-烯-1-酮-O-(2-二甲氨基乙基)肟。
本文中任何涉及的上述具体命名的化合物还包括其药学上可接受的酸加成盐。
本发明包括药物组合物，其包含至少一种本发明的化合物或单独异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及至少一种药学上可接受的载体和任选的其它治疗和/或预防性组分。
一般而言，通过任何对用于类似应用的活性剂可接受的给药方式，以治疗有效量给予本发明的化合物。合适的剂量范围一般在约1-500mg/天，优选约1-100mg/天，且最优选约1-30mg/天，这取决于许多因素，如所治疗疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康、所用化合物的功效、给药途径和形式、给药所针对的适应征和所参与医务人员的选择和经验。治疗这类疾病的本领域技术人员能够在不进行过度实验的情况下、依赖于个人知识和本申请披露的内容确定本发明化合物对指定疾病的治疗有效量。
一般而言，本发明的化合物可以作为药物制剂给药，包括那些适合于口服(包括口含和舌下)、直肠、鼻部、局部、肺部、阴道或胃肠外(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)给药的制剂，或适合于通过吸入或吹入给药的形式。优选的给药方式一般为使用便利的每日剂量方案口服，该剂量方案可以根据疾病的程度调整。
可以将本发明的一种或多种化合物与一种或多种常用佐剂、载体或稀释剂置于药物组合物形式和单位剂型中。药物组合物和单位剂型可以包含常规比例的常用组分以及任选的额外活性化合物或成分，并且单位剂型可以含有与待应用的预定剂量范围相称的任意合适有效量的活性组分。药物组合物可以作为固体使用，如片剂或填充胶囊，半固体、粉末、缓释制剂，或液体，如溶液、混悬液、乳液、酏剂或填充胶囊，用于口服；或栓剂形式，用于直肠或阴道给药；或无菌可注射溶液的形式，用于胃肠外。每片含有约一(1)毫克活性组分或更宽泛地约0.01至约一百(100)毫克的制剂为相应合适的代表性单位剂型。
可以将本发明的化合物配制成各种口服给药剂型。药物组合物和剂型可以包含一种或多种本发明的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。药学上可接受的载体可以为固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒。固体载体可以为这样一种或多种物质，其还可以用作稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料。在粉剂中，载体一般为固体细粉，其为与活性成分细粉的混合物。在片剂中，一般将活性成分与具有必需粘合能力的载体以适当比例混合并且压制成所需形状和大小。粉剂和片剂优选含有约一(1)至约七十(70)百分比的活性化合物。合适的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”用以包括活性化合物与作为载体的包囊材料的制剂，得到胶囊，其中活性组分(以及或者没有其他载体)被载体所包围，从而与之缔合。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以作为适合于口服给药的固体形式。
适合于口服给药的其它剂型包括液体形式制剂，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液、水悬液，或在使用前即刻转化成液体制剂的固体形式制剂。乳剂可以在溶液、例如在丙二醇水溶液中制备或可以含有乳化剂，例如卵磷脂、失水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可以通过将活性成分溶于水并且添加合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂制备。水悬液可以通过将活性成分细粉分散于含有粘性物质的水中制备，如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的悬浮剂。固体形式制剂包括溶液、混悬液和乳剂，并且除活性成分外，还可以包含着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然增甜剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
本发明的化合物可以配制用于胃肠外给药(例如通过注射，例如快速浓注或连续输注)，并且可以以安瓿、预装注射器、小体积输注剂中的单位剂型或在添加有防腐剂的多剂量容器中呈递。组合物可以采用如在油或水媒介物中的混悬液、溶液或乳剂这类形式，例如在含水聚乙二醇中的溶液。油或非水载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯类(例如油酸乙酯)，并且可以含有配制剂，如防腐剂、湿润剂、乳化剂或悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性组分可以为粉末形式，它通过无菌分离无菌固体或通过由溶液冻干获得，以便在使用前用合适的媒介物、例如灭菌无热原水的水复原。
本发明的化合物可以配制成用于局部给药于表皮的软膏剂、霜剂或洗剂或透皮贴剂。例如，软膏剂和霜剂可以用添加有合适的增稠剂和/或胶凝剂的水或油性基质配制。洗剂可以用水或油性基质配制并且一般还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适合于在口中局部给药的制剂包括在矫味基质、通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶中包含活性剂的锭剂；在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中包含活性组分的软锭剂；和在合适的液体载体中包含活性组分的漱口剂。
本发明的化合物可以配制成栓剂给药。首先融化低熔点蜡如脂肪酸甘油酯类或可可脂的混合物，例如通过搅拌将活性成分均匀分散其中。然后将熔化的均匀混合物倾入合适大小的模具中，使其冷却并固化。
本发明的化合物可以配制用于阴道给药。子宫托、阴道塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂除了活性成分以外还含有载体，例如本领域已知适合的那些。
本发明的化合物可以配制用于鼻部给药。例如，通过常规方式，用滴管、移液管或喷雾器将溶液或混悬液直接施用到鼻腔。制剂可以制成单或多剂量形式。在后者滴管或移液管的情况中，这可以通过患者施用适当预定体积的溶液或混悬液来实现。就喷雾器而言，这可以例如借助计量雾化喷雾器泵实现。
本发明的化合物可以配制用于气溶胶给药，特别是对呼吸道给药且包括鼻内给药。化合物一般具有例如约五(5)微米或以下量级的小颗粒尺寸。这类颗粒尺寸可以通过本领域中公知的方式、例如通过微粉化获得。将活性组分制成含有合适抛射剂的加压药包，所述抛射剂如氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、氮、一氧化氮、二氧化碳或其它合适的气体。气溶胶还便利地含有表面活性剂如卵磷脂。药物剂量可以由计量阀控制。或者，可以将活性组分制成干粉形式，例如化合物在合适的粉末基质中的粉末混合物，所述粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷(PVP)。粉末载体在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以为单位剂量形式，例如明胶或泡罩包装的胶囊或药筒，可以借助吸入器从中给予粉末。
如果需要，可以制备具有适合于缓释或控释给予活性组分的肠溶衣的制剂。例如，本发明的化合物可以配制成透皮或皮下递药装置。当有必要缓慢释放化合物或当患者对治疗方案的依从性是关键时，这些递药系统是有利的。透皮递药系统中的化合物通常附着于皮肤粘着性固体支持物。所关注的化合物还可以与渗透促进剂，例如Azone(1-十二烷基氮杂环庚-2-酮)合并。缓释递药系统通过手术或注射经皮下插入皮下层。皮下植入物将化合物包囊在脂溶性膜中，例如硅酮橡胶或生物可降解聚合物如聚乳酸。
药物制剂优选为单位剂型。在这类剂型中，将制剂再分成含有适量活性成分的单位剂量。单位剂型可以为包装的制剂，包装中含有离散量的制剂，如包装的片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的粉末。此外，单位剂型可以为胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂自身，或它可以为适当数量的任意这些包装形式。
其它合适的药用载体及其制剂描述在RemingtonThe Science andPractice of Pharmacy 1995，E.W.Martin编辑，Mack出版公司，第19版，Easton，Pennsylvania中。
实施例实施例1测定对人5-HT6受体的亲和力在来源于重组表达人5-HT6的HEK-293细胞的膜上，利用与[3H]-麦角酸二乙酰胺(LSD)的竞争性结合测定对5-HT6受体的配体亲和力。简言之，将通过匀化由HEK293-h5-HT6细胞制备的细胞膜与2.2nM[3H]-LSD和一系列范围浓度的未标记测试化合物在37℃孵育75分钟。通过非线性回归为逻辑计算方程(1)进行数据分析，通过使用Cheng-Prusoff方程式(2)(Cheng & Prusoff，1973)将由此获得的IC50值转化成Ki来确定配体亲和力。在这些膜中进行的单独饱和结合实验所测定的[3H]-LSD的亲和力为2.2nM。
方程式(1) 其中min和max分别为因0和最大浓度的未标记竞争剂A而得的可替换结合水平，IC50为曲线的中点，Hill斜率定为不变(因为未发现该值的显著改变)。
方程式(2)IC50=KI(1+L*KD)]]>其中[3H]-LSD的亲和力KD预先通过饱和结合实验测定为2.2nM，L*为所使用[3H]-LSD的浓度(2.2nM)，KI为来源于实验测定的IC50的未标记化合物的亲和力。
将所有测试和对照化合物以10mM溶于100％DMSO并且如所示稀释在含水试验缓冲液中。KI值以3次单独测定的平均值和标准偏差表示，每次测定在每种浓度下一式两份测试化合物。
实施例2测定对人重组5-HT6、5-HT2A和5-HT2C受体的功能使用荧光钙染料(Fluo3-AM)、通过测定胞内钙的改变来测定测试化合物对人5-HT6、人5-HT2A和人5-HT2C受体功能的作用。荧光在荧光成像板读出仪(FLIPR，Molecular Devices)上显影。在稳定表达与Gα16融合的人重组5-HT6受体的HEK293细胞或稳定表达人重组5-HT2A或人重组5-HT2C受体的CHO-K1细胞中获得荧光的改变，所述改变因以其自身(用于评价激动剂功效)或在5-HT存在下(用于评价拮抗剂功效)给予的测试化合物而产生。
在所有情况中，在实验前12-24小时将细胞接种在聚-D-赖氨酸包被的96-孔黑色/透明平板上补充有10％胎牛血清的DMEM或F12细胞培养基中。使用EL405 96-孔平板洗涤器，用含有10mM HEPES、2mM CaCl2和2.5mM丙磺舒的Hanks平衡盐溶液对环境培养基进行4×300μl交换，以除去培养基。将细胞在37℃与钙敏感性染料Fluo-3AM(2.2μg/ml)一起孵育。在孵育结束时，在上述HEPES缓冲液中洗涤除去胞外染料。将一定浓度范围(10-5-10-10M)内的测试化合物给予不同的孔并且记录响应1.5分钟，作为荧光计数改变。在该间隔结束时，将5-HT(就5-HT6或5-HT2A为10nM，或就5-HT2C而言为1nM)加入到所有孔中。将测试和对照化合物以10mM溶于100％DMSO并且如所示稀释在含水试验缓冲液中。
使用逻辑计算方程(3)，对响应于5-HT的浓度依赖性抑制数据进行非线性回归分析，测定拮抗剂功效。
方程式(3) 其中max为在没有拮抗剂A存在下对5-HT的响应，IC50为曲线的中点，Hill斜率定为不变。注意在非线性回归前扣除背景荧光。
所有测定均一式两份进行。在FLIPR 96中使用488nM的激发波长、0.3瓦检测所有荧光改变，使用0.4秒的照相机曝光检测510-560nM之间的发射。将响应表示为对所有激动剂和拮抗剂添加结束时给予的伊屋诺霉素(5μM)的孔内(within-well)响应的百分比。
实施例3对多巴胺D2、组胺H1、毒蕈碱M1和M2受体的亲和力测定如Grandy等，Proc.Natl.Acad.Sci.，1989，86，9762-9766中所述，使用人重组D2受体测定对多巴胺D2受体的配体结合亲和力。如Dini等在Agents and Actions，1991，33，181-184中所述，使用豚鼠小脑测定对组胺H1受体的亲和力。按照Dorje等在1991，J.Pharmacol.Exp.Ther.，256，727-733中所述的操作步骤，使用人重组M1和M2受体，测定对毒蕈碱M1和M2受体的结合亲和力。
将几种示例性化合物对不同受体的亲和力估计值与那些非-选择性5-HT6/5-HT2A受体拮抗剂化合物奥氮平和氯氮平的估计值进行比较，并概括在表1中。
表1
实施例4新型物体识别模型使用24只5-月-龄雄性Wistar大鼠。将动物单独供养在处于空调房间(约20℃)中的标准Makrolon笼内的锯屑床上。将它们保持在12/12-小时光照/黑暗循环中(光照从18.00到6.00)并且可以自由取食和饮水。在不同室内供养和测试大鼠。在所有室内播放舒缓广播提供背景噪声。所有测试均在9.00-16.00之间进行。
每天制备氢溴酸东莨菪碱并且溶于盐水。在0和0.1mg/kg(n＝24/剂量)测试东莨菪碱HBr，试验1前30分钟通过腹膜内给药(注射体积1ml/kg)。每天制备测试化合物并且溶于盐水，使用(0.1N)NaOH将pH调整至pH5-7。通过口服或腹膜内、以一定剂量范围对n＝12-24只动物/剂量(注射体积1ml/kg)给予化合物。可以选择在首次试验(T1)前的给药时间，以便与预计的化合物的血浆Cmax匹配。始终通过腹膜内进行给药(注射体积1ml/kg)。
如Ennaceur和Delacour在Behav.Brain Res.，1988，31，47-59中所述进行物体识别试验。本试验通过测试动物识别其环境中存在新物体的能力来测定动物的记忆力。装置由83cm直径的圆形台组成。40cm高的墙壁的一半由灰色聚氯乙烯制成，另一半由透明的聚氯乙烯制成。光强度在仪器的不同部分是相等的。将两个物体放置在距离灰色壁约10cm的对称位置。每个物体均可一式三份获取。使用4组不同的物体1)由灰色聚氯乙烯底部(最大直径18cm)与顶部黄铜垫圈(总高16cm)组成的圆锥体；2)填充沙子的标准1l透明玻璃瓶(直径10cm，高22cm)；3)具有两个孔(直径1.9cm)的大金属块(10.0×5.0×7.5cm)；和4)具有逐渐变细尖端的大铝砧(13.0×8.0×8.0cm)。大鼠不能移动物体。荧光红管和电灯泡提供仪器底板上约20Lux的恒定光照。
测试期间包括两次试验。每次试验持续期为3分钟。在第一次试验过程中(T1)，仪器包含两个相同的物体(样品)。将大鼠始终置于仪器中面向前(透明)节段中部的墙壁。在第一次探查期后，将大鼠放回到其自己的笼中。随后，在预定的延迟间隔后，将大鼠放回到仪器中进行第二次试验(T2)，但这一次使用两个不同的物体，一个熟悉的(样品)和一个新物体。使用个人计算机手工记录T1和T2过程中探查每个物体花费的时间。将“探查”定义为将鼻子以不超过2cm的距离定向于物体和/或用鼻子接触物体。坐在物体上不被视为探查行为。为了避免存在嗅觉踪迹，始终彻底清洁物体。以平衡方式使用物体所有的组合和位置，以便减少因对特定位置或物体的优先选择所致的潜在偏倚。
在第一周中，每天对动物进行处理，使其在3天内适应于操作步骤，即使它们每天探查仪器(无任何物体)两次，每次5分钟。在进行第一次探查试验前30分钟通过盐水注射(0.5ml)，使大鼠适应于腹膜内注射。
附图1显示了本研究使用两种合并的选择性5-HT6/5-HT2A受体拮抗剂化合物即化合物18(A)和化合物3(B)的结果。在给予东莨菪碱(0.1mg/kg腹膜内)前90或60分钟，用化合物18(0.3、1、3mg/kg口服)或化合物3(0.1、0.3、1和3mg/kg腹膜内)处理大鼠。从给予东莨菪碱后30分钟开始，对每只动物在3分钟间隔过程中探查台子上新物体和熟悉物体花费的时间评分。根据(b-a)/(a+b)计算辨别指数(d2)，其中a和b分别为探查熟悉物体和新物体花费的时间。通过Anova分析数据。将数据表示为平均值+S.E.M(*P＜0.05；**P＜0.01)。用0.3mg/kg和1mg/kg剂量的化合物18和0.3mg/kg剂量的化合物3处理，表现出东莨菪碱诱导的记忆缺陷的统计学显著逆转。
使用选择性5-HT6受体拮抗剂化合物32和选择性5-HT2A受体拮抗剂MDL-100907共同给药的类似研究结果在附图2中示出。在将动物重新释放回含有熟悉物体和新引入新物体的台子上前30分钟，用化合物32(1或3mg/kg腹膜内)和/或MDL-100907(0.1或0.3mg/kg腹膜内)和东莨菪碱(0.1mg/kg皮下)处理大鼠。从给予东莨菪碱后30分钟开始，对每只动物在3分钟间隔过程中探查台子上新物体和熟悉物体花费的时间评分。根据(b-a)/(a+b)计算辨别指数(d2)，其中a和b分别为探查熟悉物体和新物体花费的时间。通过Anova分析数据。此外，为了测定是否存在5-HT6和5-HT2A受体阻断的加合效应，通过t-检验将用单独或组合的5-HT2A拮抗剂和/或5-HT6拮抗剂处理的动物的d2评分彼此比较，并与仅用载体或东莨菪碱处理动物的研究内对照比较。将数据表示为平均值+S.E.M(*P＜0.05；**P＜0.01)。观察到0.3mg/kg剂量的MDL-100907和3mg/kg剂量的化合物32统计学显著逆转东莨菪碱-诱导的记忆缺陷。在0.1mg/kgMDL-100907和3mg/kg化合物32以及0.3mg/kg MDL-100907和3mg/kg化合物32剂量下用MDL-100907和化合物32组合处理时，甚至观察到更高水平的记忆缺陷逆转。
基础测量值为大鼠在T1和T2过程中探查物体花费的时间。将探查两个相同样品花费的时间表示为‘a1’和‘a2’。将T2中探查样品和新物体花费的时间分别表示为‘a’和‘b’。计算下列变量e1＝a1+a2，e2＝a+b，h1＝e1-e2，d1＝b-a和d2＝d1/e2(参见表1)。e1和e2分别为在T1和T2过程中两个物体的总探查时间。将h1视为自T1至T2探查行为总体习惯的指数量度。将d1和d2视为新物体与熟悉物体之间分辨力的指数量度。实际上，d2为将d1就探查活动(e2)而言校准的分辨力的相对量度。因此，在类似间隔使用类似处理的实验之间不应存在d2指数的差异。然而，因探查活动的差异，这不一定适用于d1。
实施例5大鼠海马切片中的长程增强效应(CA1)长程增强效应(LTP)为大脑学习和记忆力模型。促进LTP的方法和物质通常导致认知功能改善。下列实验的目的在于制备和记录自大鼠大脑分离的完整海马切片，并测定不同化合物对突触传递的作用。使用CA1锥体神经元的场兴奋性突触后电位(fEPSPs)研究突触传递。
遵循人道应用实验动物的本地规范。将3-6周龄的雄性大鼠用于场电位记录。Sprague-Dawley大鼠获自Charles River Laboratories。使用2.5％氟烷和氧合空气将动物在圆柱状麻醉室内麻醉最少10分钟。
用氟烷麻醉大鼠并用闸刀断头。取出大脑并置于用95％O2/5％CO2发泡的冰冷溶液(120mM NaCl、3.5mM KCl、0.7mM CaCl2、4.0mM MgCl2、1.25mM NaH2PO4、26mM NaHCO3、10mM葡萄糖)中。在整个解剖操作步骤中使用相同的冷溶液以便防止递质释放并将对细胞的损伤减小到最低限度，用95％O2/5％CO2使溶液连续发泡，以维持对大脑的氧处理。用直边剃刀切下后脑，使用氰基丙烯酸酯胶(Loctite)将前脑的扁平表面粘在Leica VT1000E振动切片机托盘上。使用低速和高频振动的振动切片机切下350μm切片。从每个切片中剖离出海马，连有皮质，置于含有灌注了95％O2/5％CO2的记录缓冲液(120mM NaCl、3.5mM KCl、2.5mM CaCl2、1.3mM MgCl2、1.25mM NaH2PO4、26mM NaHCO3、10m葡萄糖)的室内。在记录前将切片在室温于保持室内孵育至少1小时。
电生理学所有实验均在室温进行。将每个切片置于浸没的记录室内，该室由扁平铂金属线和尼龙线制成的网支撑。用饱和了95％O2/5％CO2的记录溶液(120mM NaCl、3.5mM KCl、2.6mM CaCl2、1.3mM MgCl2、1.25mMNaH2PO4、26mM NaHCO3、10mM葡萄糖)以1-2ml/分钟的速率灌注切片。
用递送0.1ms脉冲的超微同心双极电极(FHC Inc.，Bowdoinham，ME)刺激Schaffer侧支-连合纤维。调整刺激强度以便引起对正常刺激的30-40％最大响应。除非另作陈述，否则每隔20秒引起一次响应。
移液管拉制自硼硅玻璃毛细管(来自World Precision Instruments的7052型)，无纤丝，尺寸为1.5/1.0，4英寸长。将移液管(3.5-5MΩ电阻)充满含有120mM NaCl、3.5mM KCl、2.6mM CaCl2、1.3mM MgCl2、1.25mMNaH2PO4、26mM NaHCO3、10mM葡萄糖的溶液。将移液管降至辐射层的树状层，逐步下降直至找出大小相当的响应。
使用Axopatch 200放大器进行记录，在2kHz过滤并使用Visual Basic和Microcal Origin编写的程序进行脱机分析。除非另作陈述，否则测定fEPSP的起始斜率。将数据表示为平均值+/-SEM。
由持续500ms的一轮50Hz刺激组成的弱强直收缩诱导长程增强(LTP)。在诱导LTP前将数据标化为基线响应。在建立稳定的基线响应后施用化合物。附图3显示该研究的结果，表示为电流记录(A)和直方图(B)。如场兴奋性突触后电位(fEPSP)的斜率相对于强直收缩前基线(A)的增加所示，选择性5-HT2A受体拮抗剂MDL-100907而非选择性5-HT6受体拮抗剂化合物32导致长程增强效应增加。用MDL-100907、SR46349B、奥氮平、化合物3、18和32处理的海马切片中fEPSP相对强直收缩前基线的平均值增加(B)。通过Students t-检验分析化合物与未处理动物对照组的效果(在来自相同动物的切片中测定)之间的差异。将数据表示为平均值和S.E.M.，*表示p＜0.05。图B中的直方图表示强直收缩刺激结束后～20-40分钟fEPSP斜率的平均增加。
权利要求
1.选择性5-HT6受体拮抗剂和选择性5-HT2A受体拮抗剂或合并的选择性5-HT6/5-HT2A拮抗剂在制备用于治疗与认知障碍相关的疾病状态的药物中的用途。
2.权利要求1的用途，其中的认知障碍选自下组阿尔茨海默病；与学习相关的变性病症；学习能力缺失；记忆或认知机能障碍，如轻度认知缺损；与年龄相关的认知下降；大脑衰老；血管性痴呆；AIDS-相关痴呆；电休克诱导的健忘；与抑郁症或焦虑相关的记忆缺损；帕金森病中的认知缺陷；唐氏综合征；中风；外伤性脑损伤；亨延顿舞蹈病；和注意力缺陷障碍。
3.权利要求1的用途，其中的组合物包含单一化合物，其为合并的选择性5-HT6受体/5-HT2A受体拮抗剂。
4.权利要求3的用途，其中所述化合物对5-HT6受体具有的亲和力的pKi值大于或等于8，对5-HT2A受体具有的亲和力的pKi值大于或等于8，并且具有的选择性超过多巴胺D2受体、组胺H1受体和毒蕈碱M1和M2受体至少30倍。
5.权利要求4的用途，其中所述化合物具有超过5-HT2C受体至少30倍的进一步选择性。
6.权利要求4的用途，其中所述化合物选自式I、式II、式III、式IV、式V、式VI和式VII 式I； 式II； 式III； 式IV 式V； 式VI 式VII其中Y为C或S；当Y为C时，m为1，且当Y为S时，m为2；n为1或2；p为0至3；q为1至3；t为1至3；u为0至3；v为1至3；w为0至4；x为0或1；y为1至4；Z为-(CRaRb)r-或-SO2-，其中r为0至2且Ra和Rb各自独立地为氢或烷基；X为CH或N；A为-NR3-或-O-，其中R3为氢；烷基；酰基；酰氨基烷基；羟基烷基；或烷氧基烷基；Ar为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；G为-O-、-S-或-NRe-，其中Re为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基或C1-6烷基磺酰基；J为键、-C(＝O)-或-SO2-；R1各自独立地为卤素、烷基、卤代烷基、杂烷基、烷氧基、氰基、-S(O)s-Rc、-C(＝O)-NRcRd、-SO2-NRcRd、-N(Rc)-C(＝O)-Rd或-C(＝O)Rc，其中s为0至2且Rc和Rd各自独立地为氢或烷基；R2为芳基或杂芳基；R4和R5各自独立地为氢或烷基，或R4和R5之一与R3以及它们之间的原子或与其共有的碳可以形成3至7个成员的环，它任选包括氮或氧杂原子；R6、R7、R8、R9和R10各自独立地为氢或烷基，或R6和R7之一与R10以及它们所连接的原子可以形成3至7个成员的环烷基，或R6和R7以及它们所连接的原子可以形成3至7个成员的环烷基，或R6和R7之一与R8和R9之一和它们所连接的原子可以形成3至7个成员的环烷基；R11和R12各自独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或羟基-C1-6烷基，或R11和R12之一为氢或C1-6烷基，而另一个为C1-6烷基羰基、C3-8环烷基、芳基-C1-6烷基、羟基或含有一个或两个氮的5-或6-元杂芳基或杂环基，或R11和R12与它们所连接的氮一起可以形成任选含有额外的选自N、O和S的杂原子的3-至7-元环，或R11和R12与它们所连接的氮一起可以形成胍基、脒基、氨基甲酰基或脲基；R13各自独立地为C1-6烷基、羟基-C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；或R13中的两个与它们所连接的原子可以形成C4-6碳环，或R13之一与R11和R12之一和它们所连接的原子可以形成5或6-元环；R14和R15各自独立地为氢或烷基，或R14和R15之一与R11和R12之一和它们所连接的原子可以形成5或6-元环；R16各自独立地为卤素、烷基、卤代烷基、氰基、-SO2Rf、-C(＝O)-NRgRh、-SRg、-C(＝O)-Rg，其中Rf、Rg和Rh各自独立地为氢或烷基；R17和R18各自独立地为氢或烷基，或R17和R18一起可以形成＝NRi，其中Ri为氢或烷基；R19和R20各自独立地为氢或烷基，或R19和R20之一为氢，而另一个为任选取代的杂芳基，或R19和R20与它们所连接的氮可以形成脒基、脲基、胍基或任选包括额外的选自O、N和S的杂原子的5或6-元环，或R19和R20之一和R17和R18之一与它们所连接的原子可以形成任选包括额外的选自O、N和S的杂原子的5-或6-元环；R21和R22各自独立地为氢或烷基，或R21和R22与它们所连接的碳原子可以形成4至6个成员的碳环；R23和R24各自独立地为氢或烷基；R25和R26各自独立地为氢、烷基、-(C＝NRj)-NRkRm或-(CH2)2-NRkRm，其中Rj、Rk和Rm各自独立地为氢或烷基，或R25和R26与它们所连接的氮可以形成任选包括额外的选自O、N和S的杂原子的4-、5-或6-元环，或R25和R26之一与R23和R24之一和它们所连接的原子可以形成4至6个成员的环；X1为-NRn-、-O-、-S-、-CRoRp-或-C(O)-，其中Rn为氢或烷基，Ro为氢、氟或烷基，Rp为氢、氟、烷基、羟基或烷氧基，或Ro和Rp与它们所连接的原子可以形成3至6-元任选取代的环，它任选包括选自O、N和S的杂原子；Y1为-O-、-NRq-或-CRrRs-，其中Rq、Rr和Rs各自独立地为氢或烷基；R27和R28各自独立地为氢或烷基；R29和R30各自独立地为氢或烷基，或R29和R30与它们所连接的氮可以形成任选包括额外的选自O、N和S的杂原子的4至7-元任选取代的环，或R29和R30之一与R27和R28之一和它们所连接的原子可以形成任选包括额外的选自O、N和S的杂原子的4至7-元任选取代的环，或R29和R30之一与Rq和它们所连接的原子可以形成任选包括额外的选自O、N和S的杂原子的4至7-元任选取代的环，或R29和R30之一与Rr和Rs之一和它们所连接的原子可以形成任选包括额外的选自O、N和S的杂原子的4至7-元环；及其药学上可接受的酸加成盐。
7.权利要求6的用途，其中所述化合物选自式I、式II、式III、式IV、式V、式VI和式VII，其中Y为C，m为1，n为1，q为2，t为1，u为0，G为-O-，X为N，且R6、R7、R8、R9、R10、R14、R15、R17、R18、R21、R22为氢。
8.权利要求7的用途，其中所述化合物选自下组4-苄基-6-甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(3-氯-苄基)-6-甲氧基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-苄基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(4-氟-苄基)-6-氟-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(3-氯-苄基)-6-氟-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(3-氟-苄基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(3-氯-苄基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-苄基-6-氟-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-苄基-2，2，6-三甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(3-氟-苄基)-2，2，6-三甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并{1，4}噁嗪-3-酮；1-(3-氟-苄基)-5-哌嗪-1-基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；1-(3-氟-苄基)-7-甲基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；6-氟-4-(3-氟-苄基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；6-氟-4-(4-氟-苄基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(3-氯-苄基)-6-氟-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；1-(3-氯-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；1-(3，4-二氟-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；1-(3-氟-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；1-(4-氟-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；1-(4-氯-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；1-(3-氟-苄基)-7-甲基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；4-(3-氟-苯基磺酰基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪；4-(3-氯-苯基磺酰基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪；6-氟-4-(2-氟-苯基磺酰基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪；6-氟-4-(3-氟-苯基磺酰基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪；6-氟-4-(4-氟苯基磺酰基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪；[7-(3-氟-苯基磺酰基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-2-(R)-基甲基]-甲基-胺；C-[7-(3-氟-苯基磺酰基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-2-(S)-基]-甲基胺；(7-苯基磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-(5，5-二甲基-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基)-胺；(6-苯基磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-胺；N-(6-苯基磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-胍；3-(6-苯基磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-丙脒；C-(6-苯基磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-甲基胺；(6-苯基磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-甲基-胺；N-(6-苯基磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-乙脒；2-[6-(2-氟-苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-乙胺；6-苯基磺酰基-4-哌啶-4-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪；1-(7-苯基磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-乙酮；7-苯基磺酰基-4-哌啶-4-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪；7-苯基磺酰基-4-吡咯烷-3-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪；1-苄基-4-哌嗪-1-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-苄基-4-(2-甲氨基-乙氧基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；和1-苄基-4-哌嗪-1-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；及其药学上可接受的酸加成盐。
9.权利要求1的用途，其中的组合物包含第一种选择性5-HT6受体拮抗剂化合物和第二种选择性5-HT2A受体拮抗剂化合物。
10.权利要求9的用途，其中所述第一种化合物对5-HT6受体具有的亲和力的pKi值大于或等于8，并且所述第二种化合物对5-HT2A受体具有的亲和力的pKi值大于或等于8，且每种所述化合物具有的选择性超过5-HT2C受体、多巴胺D2受体、组胺H1受体和毒蕈碱M1和M2受体至少30倍。
11.权利要求10的用途，其中所述第一种化合物选自下组3-苯基磺酰基-1-甲基-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(3-氯-苯基磺酰基)-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(2，3-二氯-苯基磺酰基)-1-甲基-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-苯基磺酰基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚；3-(4-氯-苯基磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(3，5-二氯-苯基磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(3-氯-苯基磺酰基)-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚；4-(2，3-二氯-苯基磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪；4-(2-氟-苯基磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪；6-氯-4-(2-氟-苯基磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪；6-氯-4-(萘-1-磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪；6-氯-4-(2，3-二氯-苯基磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪；1-(萘-1-磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-苯基磺酰基-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-(2，5-二氯-苯基磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-(3-氟-苯基磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-(3-氯-苯基磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-(2-氟-苯基磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-苯基磺酰基-3-溴-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；(7-苯基磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-2-(R)-基甲基)-甲基-胺；[7-(3-氟-苯基磺酰基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-2-(S)-基甲基]-甲基-胺；4-氨基-N-(2，6-双-甲氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；4-氨基-N-(2，6-双-甲氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺；5-氯-N-(4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-2-苯并噻吩磺酰胺；N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-苯基]-5-氯-3-甲基苯并噻吩-2-基磺酰胺；和N-(2，5-二溴-3-氟苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺；及其药学上可接受的酸加成盐。
12.权利要求10的用途，其中所述第二种化合物选自R-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇和(1Z，2E)-1-(2-氟苯基)-3-(4-羟基苯基)丙-2-烯-1-酮-O-(2-二甲氨基乙基)肟及其药学上可接受的酸加成盐。
13.用于治疗与认知障碍相关的疾病状态的药物组合物，包含有效量的一种组合物，该组合物包含选择性5-HT6受体拮抗剂和选择性5-HT2A受体拮抗剂或合并的选择性5-HT6/5-HT2A受体拮抗剂和药学上可接受的赋形剂。
14.权利要求13的药物组合物，其包含单一化合物，其为合并的选择性5-HT6/5-HT2A受体拮抗剂。
15.权利要求14的药物组合物，其中所述化合物对5-HT6受体具有的亲和力的pKi值大于或等于8，对5-HT2A受体具有的亲和力的pKi值大于或等于8，并且具有的选择性超过多巴胺D2受体、组胺H1受体和毒蕈碱M1和M2受体至少30倍。
16.权利要求15的药物组合物，其中所述化合物具有超过5-HT2C受体至少30倍的进一步选择性。
17.权利要求15的药物组合物，其中所述化合物选自式I、式II、式III、式IV、式V、式VI和式VII 式I； 式II； 式III； 式IV 式V； 式VI 式VII其中Y为C或S；当Y为C时，m为1，并且当Y为S时，m为2；n为1或2；p为0至3；q为1至3；t为1至3；u为0至3；v为1至3；w为0至4；x为0或1；y为1至4；Z为-(CRaRb)r-或-SO2-，其中r为0至2且Ra和Rb各自独立地为氢或烷基；X为CH或N；A为-NR3-或-O-，其中R3为氢；烷基；酰基；酰氨基烷基；羟基烷基；或烷氧基烷基；Ar为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；G为-O-、-S-或-NRe-，其中Re为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基或C1-6烷基磺酰基；J为键、-C(＝O)-或-SO2-；R1各自独立地为卤素、烷基、卤代烷基、杂烷基、烷氧基、氰基、-S(O)s一Rc、-C(＝O)-NRcRd、-SO2-NRcRd、-N(Rc)-C(＝O)-Rd或-C(＝O)Rc，其中s为0至2且Rc和Rd各自独立地为氢或烷基；R2为芳基或杂芳基；R4和R5各自独立地为氢或烷基，或R4和R5之一与R3以及它们之间的原子或与它们共有的碳可以形成3至7个成员的环，它任选包括氮或氧杂原子；R6、R7、R8、R9和R10各自独立地为氢或烷基，或R6和R7之一与R10和它们所连接的原子可以形成3至7个成员的环烷基，或R6和R7以及它们所连接的原子可以形成3至7个成员的环烷基，或R6和R7之一与R8和R9之一和它们所连接的原子可以形成3至7个成员的环烷基；R11和R12各自独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或羟基-C1-6烷基，或R11和R12之一为氢或C1-6烷基，而另一个为C1-6烷基羰基、C3-8环烷基、芳基-C1-6烷基、羟基或含有一个或两个氮的5-或6-元杂芳基或杂环基，或R11和R12与它们所连接的氮可以形成任选含有额外的选自N、O和S的杂原子的3-至7-元环，或R11和R12与它们所连接的氮可以形成胍基、脒基、氨基甲酰基或脲基；R13各自独立地为C1-6烷基、羟基-C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；或R13中的两个与它们所连接的原子可以形成C4-6碳环，或R13之一与R11和R12之一和它们所连接的原子可以形成5或6-元环；R14和R15各自独立地为氢或烷基，或R14和R15之一与R11和R12之一和它们所连接的原子可以形成5或6-元环；R16各自独立地为卤素、烷基、卤代烷基、氰基、-SO2Rf、-C(＝O)-NRgRh、-SRg、-C(＝O)-Rg，其中Rf、Rg和Rh各自独立地为氢或烷基；R17和R18各自独立地为氢或烷基，或R17和R18一起可以形成＝NRi，其中Ri为氢或烷基；R19和R20各自独立地为氢或烷基，或R19和R20之一为氢，而另一个为任选取代的杂芳基，或R19和R20与它们所连接的氮可以形成脒基、脲基、胍基或任选包括额外的选自O、N和S的杂原子的5或6-元环，或R19和R20之一和R17和R18之一与它们所连接的原子可以形成任选包括额外的选自O、N和S的杂原子的5-或6-元环；R21和R22各自独立地为氢或烷基，或R21和R22与它们所连接的碳原子可以形成4至6个成员的碳环；R23和R24各自独立地为氢或烷基；R25和R26各自独立地为氢、烷基、-(C＝NRj)-NRkRm或-(CH2)2-NRkRm，其中Rj、Rk和Rm各自独立地为氢或烷基，或R25和R26与它们所连接的氮可以形成任选包括额外的选自O、N和S的杂原子的4-、5-或6-元环，或R25和R26之一与R23和R24之一和它们所连接的原子可以形成4至6个成员的环；X1为-NRn-、-O-、-S-、-CRoRp-或-C(O)-，其中Rn为氢或烷基，Ro为氢、氟或烷基，Rp为氢、氟、烷基、羟基或烷氧基，或Ro和Rp与它们所连接的原子可以形成3至6-元任选取代的环，它任选包括选自O、N和S的杂原子；Y1为-O-、-NRq-或-CRrRs-，其中Rq、Rr和Rs各自独立地为氢或烷基；R27和R28各自独立地为氢或烷基；R29和R30各自独立地为氢或烷基，或R29和R30与它们所连接的氮可以形成任选包括额外的选自O、N和S的杂原子的4至7-元任选取代的环，或R29和R30之一与R27和R28之一和它们所连接的原子可以形成任选包括额外的选自O、N和S的杂原子的4至7-元任选取代的环，或R29和R30之一与Rq和它们所连接的原子可以形成任选包括额外的选自O、N和S的杂原子的4至7-元任选取代的环，或R29和R30之一与Rr和Rs之一和它们所连接的原子可以形成任选包括额外的选自O、N和S的杂原子的4至7-元环；及其药学上可接受的酸加成盐。
18.权利要求17的药物组合物，其中所述化合物选自式I、式II、式III、式IV、式V、式VI和式VII，其中Y为C，m为1，n为1，q为2，t为1，u为0，G为-O-，X为N，且R6、R7、R8、R9、R10、R14、R15、R17、R18、R21、R22为氢。
19.权利要求18的药物组合物，其中所述化合物选自下组4-苄基-6-甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(3-氯-苄基)-6-甲氧基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-苄基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(4-氟-苄基)-6-氟-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(3-氯-苄基)-6-氟-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(3-氟-苄基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(3-氯-苄基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-苄基-6-氟-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-苄基-2，2，6-三甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(3-氟-苄基)-2，2，6-三甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并{1，4}噁嗪-3-酮；1-(3-氟-苄基)-5-哌嗪-1-基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；1-(3-氟-苄基)-7-甲基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；6-氟-4-(3-氟-苄基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；6-氟-4-(4-氟-苄基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(3-氯-苄基)-6-氟-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；1-(3-氯-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；1-(3，4-二氟-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；1-(3-氟-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；1-(4-氟-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；1-(4-氯-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；1-(3-氟-苄基)-7-甲基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；4-(3-氟-苯基磺酰基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪；4-(3-氯-苯基磺酰基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪；6-氟-4-(2-氟-苯基磺酰基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪；6-氟-4-(3-氟-苯基磺酰基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪；6-氟-4-(4-氟苯基磺酰基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪；[7-(3-氟-苯基磺酰基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-2-(R)-基甲基]-甲基-胺；C-[7-(3-氟-苯基磺酰基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-2-(S)-基]-甲基胺；(7-苯基磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-(5，5-二甲基-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基)-胺；(6-苯基磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-胺；N-(6-苯基磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-胍；3-(6-苯基磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-丙脒；C-(6-苯基磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-甲基胺；(6-苯基磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-甲基-胺；N-(6-苯基磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-乙脒；2-[6-(2-氟-苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-乙胺；6-苯基磺酰基-4-哌啶-4-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪；1-(7-苯基磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-乙酮；7-苯基磺酰基-4-哌啶-4-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪；7-苯基磺酰基-4-吡咯烷-3-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪；1-苄基-4-哌嗪-1-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-苄基-4-(2-甲氨基-乙氧基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；和1-苄基-4-哌嗪-1-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；及其药学上可接受的酸加成盐。
20.权利要求13的药物组合物，其包含第一种选择性5-HT6受体拮抗剂化合物和第二种选择性5-HT2A受体拮抗剂化合物。
21.权利要求20的药物组合物，其中所述第一种化合物对5-HT6受体具有的亲和力的pKi值大于或等于8，并且所述第二种化合物对5-HT2A受体具有的亲和力的pKi值大于或等于8，并且每种化合物具有的选择性超过5-HT2C受体、多巴胺D2受体、组胺H1受体和毒蕈碱性M1和M2受体至少30倍。
22.权利要求21的药物组合物，其中所述第一种化合物选自下组3-苯基磺酰基-1-甲基-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(3-氯-苯基磺酰基)-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(2，3-二氯-苯基磺酰基)-1-甲基-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-苯基磺酰基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚；3-(4-氯-苯基磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(3，5-二氯-苯基磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(3-氯-苯基磺酰基)-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚；4-(2，3-二氯-苯基磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪；4-(2-氟-苯基磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪；6-氯-4-(2-氟-苯基磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪；6-氯-4-(萘-1-磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪；6-氯-4-(2，3-二氯-苯基磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪；1-(萘-1-磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-苯基磺酰基-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-(2，5-二氯-苯基磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-(3-氟-苯基磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-(3-氯-苯基磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-(2-氟-苯基磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-苯基磺酰基-3-溴-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；(7-苯基磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-2-(R)-基甲基)-甲基-胺；[7-(3-氟-苯基磺酰基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-2-(S)-基甲基]-甲基-胺；4-氨基-N-(2，6-双-甲氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；4-氨基-N-(2，6-双-甲氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺；5-氯-N-(4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-2-苯并噻吩磺酰胺；N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-苯基]-5-氯-3-甲基苯并噻吩-2-基磺酰胺；和N-(2，5-二溴-3-氟苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺；及其药学上可接受的酸加成盐。
23.权利要求21的药物组合物，其中所述第二种化合物选自R-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇和(1Z，2E)-1-(2-氟苯基)-3-(4-羟基苯基)丙-2-烯-1-酮-O-(2-二甲氨基乙基)肟及其药学上可接受的酸加成盐。
24.如上文所述的本发明。
全文摘要
本发明提供了5－HT6受体和5－HT2A受体的选择性拮抗剂在制备用于治疗认知障碍的药物和相应的药物组合物中的用途。
文档编号A61P25/00GK101031338SQ200580033300
公开日2007年9月5日 申请日期2005年9月22日 优先权日2004年9月30日
发明者D·W·伯豪斯, R·S·马丁 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司