治疗放射性肠炎的方法

专利名称：治疗放射性肠炎的方法
治疗放射性肠炎的方法
相关申请
本申请涉及2006年8月2日提交的题为"治疗肠炎和腹泻的組合物 和方法"的美国临时专利申请60/835，273和2006年IO月6日提交的题为 "治疗放射性直肠乙状结肠炎的组合物和方法"的美国临时专利申请，所 述临时专利申请本文在整体上将其引用作为参考。
背景
利福昔明(INN;参见The Merck Index, XIII Ed., 8304)是抗生素，属 于抗生素类的利福霉素种类，例如吡啶-咪唑利福霉素，利福昔明具有广 傳抗菌活性，例如在胃肠道中抵抗诱发传染性腹泻、肠易激综合征、小 肠细菌过度生长、克罗恩病和/或胰功能不全的局部胃肠道细菌。据报道， 利福昔明的特征在于其化学和物理性质的微乎其微的全身吸收 (Descombe 丄J.等人，Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Res， JA (2)， 51-56,(1994))。
用于多种临床例如对患有腹骨盆病症例如肿瘤的个体的辅助治疗、 新的辅助治疗、初步治疗、最后治疗或姑息疗法中的各种腹骨盆治疗， 包括放射治疗、化疗和外科手术，(有时称作"骨盆治疗")，可以诱发肠 中毒和其它严重副作用例如急性放射和化疗诱导的直肠乙状结肠炎和/ 或肠炎。在美国，腹骨盆恶性胂瘤仅构成诊断的恶性肿瘤的50%。这些 各种骨盆治疗的副作用可诱发不舒服感，并可由于需要不定期中断治疗 而导致治疗效果的降低。因此，具有避免、改善或另一方面治疗骨盆疗 法副作用的处理是有利的。
在国际旅行者中，旅行者腹泻以每年约15-56%的比率感染前往高 危热带和亚热带地区的七百万游客。大约1。/。的游客被送住院，至少20% 被限制卧床一天，以及约40%的必须改变其旅行路线计划。目前尚没有 可以预防旅行者腹泻的有效预防性治疗。因此，在本领域里需要预防这 种使人衰弱的疾病。发明概述
本发明涉及利福昔明治疗、预防或改善肠炎并预防腹泻的应用。更 具体地说，本发明涉及利福昔明治疗由腹骨盆治疗诱发的肠炎的应用。 本发明还涉及利福昔明单独或与其它疗法联合治疗由放疗诱发的放射 诱发型肠炎。
本文公开了预防、改善和/或治疗由使用GI毒性药物诱发的肠炎的 方法。还公开了治疗由放疗以及放疗与化疗和/或外科手术联合诱发的放 射诱发型肠炎。通常，可以从用利福昔明治疗中受益的个体，包括计划
开始GI毒性药物治疗或例如放疗的个体或者在进行GI毒性药物治疗或
例如放疗过程中的个体(尤其是在腹骨盆区域)。可以从这种治疗中特别 受益的个体包括易感染肠炎或可能易于感染肠炎的个体。例如，个体可
能、将要或已经进行放疗或用其它GI毒性药物或治疗方案治疗。个体 或许还已经进行了腹骨盆治疗。个体或许患有例如胃肠恶性肺瘤，包括 直肠结肠癌、阑尾癌、肛门癌、胃癌、胃食管连接处癌、食管癌、胆管 癌、胰脏癌或小肠癌；泌尿生殖器癌，包括前列腺癌、膀胱癌或阴茎癌； 妇科恶性肿瘤，包括宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、阴道癌或外阴癌； 或者与腹骨盆结构有关的生骨和其它肉瘤性恶性疾病。个体也可以患有 且正被治疗位于盆腹腔(abdomm叩elic)区域内的皮肤癌、软组织肉瘤和 血液科恶性疾病。
本发明提供包括有或没有手术影响的、放疗和/化疗诱发型在内的肠 炎的新治疗方法。
按照本发明的一个方面，治疗放射诱发型肠炎的方法包括向需要这 样治疗的个体给药治疗有效量的利福昔明。
在某些实施方案中，在个体笫一个放疗剂量前的至少一天给药利福 昔明。在有关的实施方案中，在个体第一个放疗剂量前的至少五天给药 利福昔明。
在某些其它实施方案中，从第一放疗剂量前的至少一天直到停止放 疗之后的至少一天给药利福昔明。
按照某些优选的实施方案，向个体每日两次给药利福昔明。 在另一实施方案中，向个体每日给药大约100 mg至大约2000 mg 利福昔明。在有关的实施方案中，向个体每日两次给药大约400 mg。在 有关的实施方案中，向个体每日三次给药大约400 mg。在有关的实施方案中，向个体每日两次给药大约550 mg。在有关的实施方案中，向个体 每日三次给药大约550 mg。
在某些实施方案中，在个体第一个放疗、化疗剂量之前的至少一天， 或者在进行手术之前，给药利福昔明。
在某些实施方案中，在个体前往风险地点或进行风险行为之前的至 少一天给药利福昔明。
某些其它实施方案包括在个体第一个放疗、化疗剂量之前的至少五 天，和/或者在进行手术之前，给药利福昔明。在有关的实施方案中，在 个体笫一个放疗、化疗剂量之前的至少1小时、2小时、5小时、10小 时、24小时、2天、3天、4天或10天，或者在进行手术之前，给药利 福昔明。
某些其它实施方案包括在个体前往风险i也点或进行风险行为之前 的至少五天给药利福昔明。在有关的实施方案中，在个体前往风险地点 或进行风险行为之前的至少1小时、2小时、5小时、10小时、24小时、 2天、3天、4天或10天，给药利福昔明。
其它实施方案包括在放疗、化疗或手术期间给药利福昔明。也可以 在放疗、化疗、手术过程、旅行或进行风险行为之前、在放疗、化疗、 手术过程、旅行或进行风险行为过程中和/或在放疗、化疗、手术过程、 旅行或进行风险行为之后给药利福昔明。
在某些优选的实施方案中，从给予腹骨盆治疗之前的至少一天直到 腹骨盆治疗之后的至少一天给药利福昔明。例如，在第一个放疗、化疗 之前，和/或进行手术之前。
按照另一方面，本文提供预防放射诱发型肠炎的方法，所述方法包 括向有此需要的个体给药治疗有效量的利福昔明。
在另 一 方面，预防放射诱发型结肠粘膜损伤的方法包括向有此需要 的个体给药治疗有效量的利福昔明。
在还另一方面，预防放射诱发型直肠结肠炎的方法包括向由此需要 的个体给药治疗有效量的利福昔明。
在一个实施方案中，利福昔明在制备用于治疗肠炎和/或腹泻或消化 道刺激的其它形式的药物应用。
本发明的其它实施方案公开如下。i羊纟田4笛ii
本文公开了治疗由包括化疗和放疗在内的治疗腹骨盆恶性疾病引
起的肠炎的组合物和方法。利福昔明描述于例如意大利专利IT 1154655、 EP 0161534和美国专利申请公开No. 2005/0272754中，所述文献在其整 体上特此引入作为参考。
在对本发明进一步描述之前，为了使本发明可以更容易地一皮理解， 首先定义某些术语并置于此以求方便。
术语"给药"或"施予"包括向个体递送利福昔明以发挥其预定作用的 途径。可以使用的给药途径的实例包括注入(皮下、静脉内、肠胃外、鞘 内)、口月l、吸入、直肠和经皮给药。可以通过适合于每个给药途径的形 式来给予药物制剂。例如，这些制剂是以片剂或胶嚢的形式，通过注射， 吸入，眼睛洗剂，眼睛滴剂，软膏，栓剂等，通过注射，输注或吸入给 药；通过洗剂或软膏局部给药；以及通过栓剂直肠给药。口服给药为优 选。注射可以是推注或可以连续输注。根据给药途径，可以将利福昔明 涂以选择的材料或者用选择的材料处理，以防止不利地影响其借以发挥 预定作用的稳定性的自然条件的损害。可以将利福昔明单独给药，或者 与上述另外一种药物或多种药物联合给药，或者与可药用载体联合给 药，或者与上述另外一种药物或多种药物和可药用载体联合给药。可以 将利福昔明在给药其它药物之前，与其它药物同时，或者在给药其它药 物之后给药。而且，也可以将利福昔明以在体内转化为其活性代谢物或 更具活性的代谢物的形式给药。
"化学治疗"，如本文所用，包括全身给药用于治疗肿瘤疾病(通常 癌症)的治疗，并且可以包括，例如，生物治疗剂例如小分子抑制剂、单 克隆抗体(例如易瑞沙、Tarceva、爱必妥)或者可以导致诸如本文描述的 症状的以类似目的给药的其它生物药剂，所述症状是例如引起腹泻的不 成比例发生率或提高的腹泻风险的那些症状。
术语"有效量"包括，以所需剂量和时间周期，有效达到所需结果 例如足以治疗或预防细菌或病毒感染的量。利福昔明的有效量可以才艮据 诸如个体的疾病状态、年龄和体重以及利福昔明在个体中引起所需反应
的能力之类的因素而变化。可以调整给药方案以提供最佳治疗反应。有 效量还是其中利福昔明的任何有毒或有害作用(例如副作用)被治疗有益 作用超过的有效量。"改善，，、"改良"、"好转"等是指，例如，在个体，或至少少
改善一致的可检测的改变至少约2%、 5%、 10%、 15%、 20%、 25%、 30%、 40%、 50%、 60%、 70%、 75%、 80%、 85%、 90%、 95%、 98%、 100%或者在大约任何两个这些值之间的范围。与没有用利福昔明治疗的
个体比较，在被治疗的个体中可以观察到所述改善或变化，其中未治疗 的个体患有或将要患有相同或类似疾病、状态、症状等。疾病、状况、 症状或分析参数的改善可以主观或客观地进行确定，例如通过个体的自 我评估、通过临床医生的的评估或通过进行适宜的分析或测定，包括， 例如，生活质量测定，疾病或状态的进展的减纟爰，减低的疾病或状态的 严重性，或者对生物分子、细胞的水平或活动性的适当分析，或者通过 检测个体内的肠炎或腹泻。改善可以是短暂的、长时间的或永久的，或
者在以下相关时间里是可变的向个体给药利福昔明期间或者给药利福 昔明之后，或者将利福昔明用于分析或者本文或引用的参考文献描述的 其它方法中，例如在下文描述的期限范围内，或者给药或使用利福昔明 之后约1小时至个体接受利福昔明之后约3、 6、 9个月或更长。
如本文所用，"旅行"或"在风险状态下"意指包括离开和到达和 正在可以引起腹泻的目的地，或者使个体与腹泻的原因接触的行为。
"调节"，例如，症状、分子的水平或生物活性、病原体的复制、 病原体的入侵、细胞反应、细胞活性等的调节，是指，例如，细胞、水 平或活性等被可检测地增加或减少。与不用利福昔明治疗的个体比较， 在被治疗的个体中所述增加或减少是可以被观察的，其中未治疗的个体 具有，或易于发展，相同或类似的疾病、状态、症状等。所述增加或减 少可以至少为约2%、 5%、 10%, 15%, 20%、 25%、 30%、 40%、 50%、 60%、 70%、 75%、 80%、 85%、 90%、 95%、 98%、 100%、 150%、 200%、 250%、 300%、 400%、 500%、 1000%或更高，或者这些值中的任何两个 值之间的任何范围。调节可以主，见地或客7见地加以确定，例如，通过个 体的自我评定，通过过临床医生评定，或者进行适当的分析或测定，包 括，例如，生活质量评估，或者个体内分子的水平或活性、细胞或细胞 迁移的适当分析。调节可以是短暂的、长期的或持久的，或者在将向个 体给药利福昔明、或者用于分析或本文或引用的参考文献中描述的其它 方法的过程中或之后的相关时间是可变的，例如，在下文描述的时间内，或者给药或使用利福昔明约1小时至个体接受利福昔明之后约3、 6、 9 个月或更长时间。术语"调节"还可以指，作为暴露于利福昔明的反应， 细胞活性的增加或降低，例如动物中的至少亚群体细胞的增殖的抑制和 /或诱导分化，从而达到所需最终结果，例如，用于治疗的利福昔明的治 疗结果可随着特定治疗的疗程而增加或降低。
术语"内环境稳定"在本领域中被公认为指内环境的静态或恒定条 件的维持。
术语"获得"，如在"获得利福昔明"中，意指包括购买、合成或 其它方法获得利福昔明。
本文所用短语"肠胃外给药，，和"肠胃外施用"包括，例如，除肠 内和局部给药以外的方式，通常通过注射，并且包括但不限于，静脉内、 fL肉内、动^^内、鞘内、嚢内、眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、 皮下、表皮下、关节内、嚢下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。
词语化合物的"预防有效量"是指在向患者单次或多次给药后有效防 止或治疗肠炎和/或腹泻的利福昔明的量。
短语"全身给药"、"全身给予"、"外围施用，，和"外围施用，，， 如本文所用，是指给药利福昔明、药或其它材料，以至其进入患者全身 并由此进行代谢和其它类似的过程，例如，皮下给药。
词语利福昔明的"治疗有效量"是指在向患者单次或多次给药后有 效抑制细菌生长和/或侵入，或者在具有这样细菌感染的患者中比没有这 样治疗更快地有效减轻细菌感染症状的利福昔明的量。"治疗有效量" 还指治疗(例如含有利福昔明的组合物)的量，足以减轻肠炎和/或腹泻的 严重性，减少肠炎和/或腹泻的持续时间，防止肠炎和/或腹泻的发展， 引起肠炎和/或腹泻的消退，改善一种或多种与肠炎和/或腹泻有关的症 状，或者提高、促进或改善另一种治疗的治疗效果。
如本文所用，术语"防止"、"预防"和"阻止"是指防止个体中 源于腹骨盆治疗或旅行的肠炎和/或腹泻或者其一种或多种症状的复发、 发作或发展。防止包括防止放射诱发型肠炎、防止对结肠粘膜的放射诱 发型损伤、防止放射诱发型结肠直肠发炎和/或放射诱发型发炎或消化道 其它部分的细菌侵入。例如，可以将利福昔明配制为漱口剂以治疗或改 善放射诱发型食道炎或其它放射诱发型粘膜炎。例如，可以在旅行前将 利福昔明给药于旅行者以减轻或防止肠炎或腹泻。如本文所用，术语"预防有效量"是指足以导致预防肠炎和/或腹泻或 者其一种或多种症状的发展、复发、发作或者提高或改善另一种治疗的 预防效果的治疗的量(例如包含利福昔明的组合物)。
如本文所用，术语"个体"包括能够患有肠炎和/或腹泻或者从给药本 发明利福昔明受益的生物体，并且是指动物，优选哺乳动物，包括非灵 长类动物(例如牛、猪、马、猫或狗)、灵长类动物(例如猴、黑猩猩或人)， 并且更优选人。在某些实施方案中，个体是已经暴露于或将要暴露于可 以？ I起肠炎和/或腹泻的损害(例如放射、化疗或化学战剂或在旅行中遭 遇的病原体)的哺乳动物，优选人。在另外的实施方案中，个体是已经暴 露于或将要暴露于类似伤害的家畜(例如马、猪或牛)或宠物(例如狗或 猫)。
易受肠炎和/或腹泻侵袭是指包括个体处于发展肠炎和/或腹泻危险 中，例如个体接受或将要接受腹骨盆治疗，或者个体将要旅行，或者个 体正在旅4于或者暴露于病原体或状况例如自然灾害例如洪水、飓风、地 震、海啸等中。
如本文所用，术语"放射"、"放射治疗"、"放疗"和辐射是指 暴露于(有意或无意、恶意或治疗)电离辐射中，并且可以包括，例如， 体外射线放射治疗，光子放射治疗，电子放射治疗，质子放射治疗，碳 离子放射治疗，锂离子放射治疗，硅离子放射，氦离子放射，其它形式
的强子治疗(hadronthempy)或其它粒子治疗，近距离放射治疗、放射性 同位素治疗，可注射同位素，例如，与任何种类的基质粘附、在任何种 类的基质内部或者与任何种类的基质混合的同位素，或者任何无意或恶 意的辐射暴露，独立于所使用的药物。
如本文所用，术语"治疗(treat)"、"治疗(treatment)"和"治疗 (treating)"是指减低肠炎和/或腹泻的发展、严重程度和/或持续时间，或 者改善其一种或多种症状，其中所述减低和/或改善缘自于给予一种或多 种治疗(例如含有利福昔明的组合物)。
"腹骨盆治疗"包括，例如，放射治疗、化学治疗、手术或其联合。 所述治疗可以在例如由保健专家确定的任何时间期限里同时或相继进 行。
放射可以是例如放射治疗、意外的辐射暴露和来自恐怖分子袭击的 辐射暴露的结果。参见例如Moulder, Int. J. Radiat. Biol. 80:3-10 (2004)。化学伤害通常来自化学治疗。肠炎(肠尤其是小肠粘膜炎)在接受腹部或 骨盆放射治疗、细胞毒素药物或其联合的患者中是很普遍的。主要症状 是恶心、腹痛、胃胀和腹泻。放射诱导的腹泻通常发生在开始放射治疗 后的头两个星期。不希望受任何特别科学理论的限制，放射诱导的腹 泻的机理涉及对肠胃道的上皮隐窝细胞的急性机械损伤。所述损伤导致 细胞死亡(经由坏死或凋亡机制)、发炎和肠粘膜溃疡，其于是^皮暴露于
刺激性胆汁盐并且变得易受机会性感染。参见例如Gwede, Seminars m Oncology Nursing 19:6-10 (2003)。通常与腹泻有关的化学治疗药物包 括，但不限于，氟嘧啶类(例如5-氟尿嘧啶和新近开发的前药卡培他滨)、 拓朴异构酶I抑制剂(例如伊立替康、拓朴替康)和其它药物(例如顺铂、 奥沙利4白、阿一唐月包苦)。参见例如Viele, Seminars m Oncology Nursing 19:2-5 (2003)。十曼性肠中毒也可以在方文射治疗后，通常治疗的六个月至 三年之后发生。患者通常具有间歇性的便秘和腹泻，这导致营养不良和 电解质紊乱。在严重情况下，可以发生急性肠梗阻、瘘管或肠穿孔。参 见例如Keefe等人，Seminars m Oncology 20:38-47 (2004)。放射治疗和 放疗在本文里是可交换使用的，并且包括外部放射和内部放射，也指近 距治疗、腔内近距治疗或介入(mterstitml)近距治疗。预期的放射源包括 纯Y-放射源、纯P-放射源、a-放射源、中子放射源、其它离子放射源 和混合放射源。
可以 一种或多种氬呼吸试验、症状分析或医学评估或下面描述的其 它方法来确定有这样需要的个体。
如本文所用，术语"化疗"和"化学治疗剂"是可交换地使用的， 并且是指显示抗癌作用且用于治疗恶性肿瘤的化学治疗剂或药物。
我们惊奇地发现向放射诱发型肠炎的患者给药利福昔明可以减轻 症状。用利福昔明治疗放射诱发型肠炎是特别有利的，因为利福昔明不 被吸收并且不会扰乱正常菌丛(尤其小肠)，对正常菌丛的扰乱使患者易 于遭受致病细菌的过渡生长，而用利福昔明治疗可以治疗并预防这种细
以前一直认为放射减少肠中的刷状缘酶，而这就是随后腹泻的原因。而 且，据信放疗和/或化学治疗本身引起肠腔的棵露，而肠腔的棵露导致吸 收能力降低。有关细菌作为在癌症患者中看到的症状学的主要原因的认 识代表观念转换(paradigm shift)，也就是细菌定植、过度生长和/或侵入是患者不适的潜在可医治或可控制的源头。此外，这还代表这样的观念 转换，以前常用于这些问题的改善的措施本质上是支持性的，是对付这 些病症的症状，而不是针对病源自身。这容许了症状原因的更强靶向， 并且提高了症状改善的效力，而同时引起较少的不利作用，就象支持性 手段例如传统抗腹泻剂所经常观察到的那样。使用利福昔明治疗放射诱 发型肠炎是特别有利的，因为当肠内给药时，其与药物的大量吸收不相 关，由此减小了药物之间相互作用的可能性，而这种药物之间的相互作 用在化疗和/或放疗的患者或者患有癌症的患者中是很常见的。此外，它 使得医生能够以次最佳有效支持手段不能达到的方式治疗症状原因。这 表现为更强的治疗耙向，更少的药物相互作用，以及提高的治疗耐受性。 采用该治疗可以看到特别的有益效果，因为其预防或改善了症状，否则 必须中断治疗以让患者从其症状中恢复。治疗中断与降低的治疗效力有 关，因此，本发明可能通过提高治疗耐受性的机制而间^接地提高了癌症 和其他肺瘤形成疾病的治愈率。
利福昔明是Xifaxan 的属名。
如本文所用，放射诱发型肠炎包括，例如，由于腹骨盆区域放射而 对腹骨盆区域造成的放射诱发型损伤。放射通常造成急性放射食道炎、 胃炎、肠炎或结肠直肠中毒。症状可包括吞咽困难、吞咽痛、腹泻、消 化不良、直肠炎、大便失禁、腹痛、胃胀、恶心、便溏、每日排便增加、 里急后重、粘液产生、腹骨盆疼痛和直肠周不适。急性放射肠炎和/或直 肠乙状结肠炎主要由小肠、乙状结肠和直肠放射而发生。
本发明还另一方面涉及用利福昔明治疗有此需要的患者的方法。需 要这样的治疗的个体的鉴定可以在个体或保健专业人员的判断中，并且 可以是主观的(例如意见)或客观的(例如可通过试验或诊断方法检测的)。
可以在治疗之前、过程中和/或之后或者旅行或暴露于其它风险状况 下给药利福昔明。利福昔明可以例如给药2次/日、3次/日或4次/日。 利福昔明可以例如约100mgBID至约550 mgTID的剂量给药。另一实 例是在100 mg/日至2000 mg/日之间给药利福昔明。可以例如采用片剂 形式、粉末形式、液体形式或胶嚢形式给药利福昔明。
有此需要的个体包括将经历放疗的个体，所述放疗是单独进行或者 与可能会引起肠炎或消化道部分炎症的其他骨盆治疗联合进行。这种需 要在个体进行放射治疗、化学治疗、骨盆手术或联合治疗之前；在进行放射治疗、化学治疗、骨盆手术或联合治疗过程中；和在进行放射治疗、 化学治疗、骨盆手术或联合治疗之后，是显而易见的。例如个体或许进 行、将要进行或者已经进行与化学治疗或手术方法联合的放射治疗。
还包括患有肠炎或易患肠炎的个体。患者可以正在患有例如胃肠恶 性肿瘤，包括直肠结肠癌、阑尾癌、胆门癌、胰腺癌、肝癌、食管癌、
胃癌、胃食管汇合处癌或小肠癌；泌尿生殖器恶性肿瘤，包括前列腺癌、 膀胱癌、睾丸癌或阴茎癌；妇科恶性肿瘤，包括宫颈癌、子宫内膜癌、 卵巢癌、阴道癌或外阴癌；或者其中涉及腹骨盆结构的成骨性或肉瘤性 恶性胂瘤，或者个体或许或可能到易于与病原体或其它可导致旅行者腹 玛的状况接触的地方旅行。
如本文所用，治疗有效量是指在给药于人或非人个体时有效产生诸 如改善症状之类的治疗利益的量，例如有效减轻急性放射性肠炎的症状 的量。
按照某些实施方案，可以在放射治疗之前给药利福昔明。例如，在 个体首次;改射治疗之前至少一天，在个体首次放射治疗之前至少五天， 在放射治疗过程中，在停止放射治疗之后至少一天，在停止》文射治疗之 后的十四天，或者治疗之前、过程中或之后相结合，给药利福昔明。这 些期限共一般参考，并且治疗持续时间可以由保健专家基于各个个体的 具体情况来确定。治疗之前至少五天给药包括每日、骨盆治疗之前的每 天给药，在治疗之前的大多数天给药，在治疗当天给药，或者在治疗当 天不给药。
某些优先的实施方案包括从首次给予放射治疗之前的至少一天直 到停止放射治疗之后的至少 一 天给药利福昔明。放射治疗之前治疗可以 使利福昔明在造成损害的过程中存在于其作用部位。
在某些实施方案中，可以在约2星期至约6星期持续时间、约8星 期至约12星期持续时间或者从1天至约7天持续时间向个体给药利福 昔明。在治疗过程中可以断续或连续给药利福昔明。治疗的长度可以根 据放射治疗、化学治疗类型和长度和/或手术的类型而变化，并且治疗的 适当长度可以由获得本公开的帮助的本领域的专业人员4艮容易地加以 确定。
对于任何实施方案来说，例如可以向个体每日一次、每日两次、每 曰三次或每日四次给药利福昔明。在本发明的某些特别优选的方法中，包括向个体每日两次给药利福昔明，因为这样可以例如使副作用最小化 并且增加患者的顺从性。
按照某些优选的实施方案，剂量范围在每日给药约100 mg至约 2000 mg利福昔明之间。例如每日两次向个体给药约400至约550 mg。 本发明方法的其它适宜剂量可以可以由保健专家或者由个体来确定。每 日给药利福昔明的量可以根据个体的体重、年龄、健康状况、性別或医 学状况而增加或减少。本领域的专业人员能够根据本公开来确定适当的 个体剂量。
对于进行多种治疗的个体来说，可以例如在个体首次接受放射治 疗、化学治疗和/或进4亍手术至少一天之前；在个体首次冲妻受放射治疗、 化学治疗和/或进行手术的至少五天之前；在放射治疗、化学治疗和/或 手术过程中；停止放射治疗、化学治疗或者手术至少一天之后之后；停 止放射治疗、化学治疗或者手术十四天之后之后，给药利福昔明。
通常优选的是在治疗之前、治疗过程中以及停止治疗之后向个体给 药利福昔明。例如，可以在首次接受》文射治疗、〗匕学治疗和/或进^t手术 至少 一天之前到停止放射治疗、化学治疗或手术至少 一天之后给药利福 昔明。
适应症包括接受放疗、化学治疗和/或手术操作的个体，作为以下癌 症治疗的结果子宫颈癌、前列腺癌、阑尾癌、结肠癌、肠癌、直肠癌、 胰腺癌、肝癌、小肠癌、食道癌、胃癌、胃食管接合处癌或其他胃肠恶 性肿瘤，或前列^^切除术。
按照某些实施方案，可以将利福昔明与其它化合物联合给药，所述 化合物包括，例如，化疗药物、抗炎药物、解热剂放射敏感剂、放射保 护剂、泌尿科药物、镇吐药、和/或防腹泻药。例如，顺铂、卡铂、多西 紫杉醇、紫杉醇、flurouracil、卡培他滨、吉西他滨、伊立替康、拓朴替 康、依托泊苷、丝裂霉素、吉非替尼、厄洛替尼、西妥昔单抗、贝伐单 抗、艾瑞沙、tarava、爱必妥、长春新碱、长春;咸、阿霉素、环磷酰胺、 塞来考昔(celecoxib)、罗非昔布、伐地考昔、布洛芬、曱氧萘丙酸、酮 洛芬、地塞米松、强的松、强的松龙、氢化可的松、醋氨酚、米索硝唑、 氨磷汀、坦索罗辛、非那吡啶、恩丹西酮、格拉司琼、阿洛司琼、帕洛 诺司琼、异丙。秦、氯吡。秦、三甲氧苯酰胺、阿瑞吡坦、巴柳氮了、苯乙 哌啶与阿托品，和/或洛哌丁胺。通过向有此需要的个体给药疗有效量的利福昔明，本文公开的方法 还用于保护个体免于放射诱发型肠炎或其它消化道炎症。例如，在患者 进4亍方文射之前给药预防剂量。
通过向有此需要的个体给药疗有效量的利福昔明，本文公开的方法 还用于保护个体免于对结肠粘膜的放射诱发型损伤以及放射诱发型结 肠直肠炎症或其它消化道粘膜炎。
在还另 一方面，治疗患有或易患肠炎和/或腹泻的个体的方法包括向 有此需要的个体给药治疗有效量的利福昔明制剂，由此治疗个体。在鉴 别患有或易患肠炎和/或腹泻(例如放射诱发型肠炎或旅行者腹泻)的个 体后，给药利福昔明。
呼吸实验、甲烷呼吸实验、活组织检查、肠细菌^j样、测量排便量或i 率或类型等)，测定肠细菌过度生长或腹泻的治疗前水平，然后向个体给 药治疗有效量的利福昔明。在给药利福昔明适当的 一 段时间之后(例如在
初期治疗一,殳时间之后)，例如2小时、4小时、8小时、12小时或 72小时之后，再测定细菌过度生长和/或腹泻的水平。细菌水平或腹泻 的调制表明治疗效果。可以在整个治疗过程中定期测定细菌过度生长的 水平和/或腹泻。例如可以每隔几个小时、每隔几天或每隔几星期;险查细 菌过度生长或腹泻以测定治疗的进一步效果。细菌过度生长或腹泻的减 少表明治疗是有效的。可以将描述的方法用来筛选或4兆选可以从利福昔 明治疗中受益的患者。
可以例如通过细菌过度生长的减少来测量治疗效果。也可以按照与 肠炎和/或腹泻相关的症状的减少，症状的稳定，或者与肠炎和/或腹泻 相关的症状的停止，例如，恶心、胃胀、疼痛的减轻，排便频率的减少 等，来测量效果。
在一个方面，监测用利福昔明制剂治疗的个体的进展的方法包括细 菌过度生长或腹泻的治疗前水平，向个体给药治疗有效量的利福昔明， 测定用利福昔明初期治疗之后的细菌过度生长水平和/或腹泻，其中细菌 过度生长的调节表明治疗效果。
定义为在24小时期间排出3次以上未成形粪便的旅行者腹泻，是 持续3-5天的自我限制疾病。这种疾病可以表现为(1)急性水样腹泻(2) 有血的腹泻(痢疾)或(3)慢性腹泻，并且通常具有临床营养吸收不良。一些因素对旅行者的腹泻发展有影响，包括个人因素(年龄、社会经济地位、 体重、先前存在的胃肠道疾病)、行为因素(旅行的方式、膳宿标准、公 共场所的饮食、饮食错误)和有关的旅行(地点、停留的持续时间、起始 国、季节)。在国际旅行者中大约85%的腹泻者是由细菌性肠道病原体 产生的。这些病原体通常是通过摄入粪便污染的食物或水或未熟食物获 得的。有时肮脏的手或昆虫是粪便污染物的载体。熟食是安全的，条件
是食物的内部温度达到160°F或更高。火候不足的汉堡包是危险的食物，
因为碎肉能在加工厂和制备过程中被污染。产生旅行者腹泻的普通病原 体包括梭状芽胞杆菌、小肠结肠炎耶尔森菌、志贺氏菌、弯曲杆菌、沙
门氏菌、ETEC (产肠毒素的)和EAEC (enteroaggregative)大肠杆菌。与 由大多数普通原因、产肠毒素大肠杆菌(ETEC)产生的疾病比较，由志贺 氏菌或沙门氏菌产生的旅行者腹泻将会引起更严重的且持续时间更长 的疾病。空肠弯曲菌尤其在冬天是旅行者腹泻的相对普通的原因。病毒 例如轮状病毒、细胞巨化病毒和诺沃克因子是旅行者腹泻的较不普通的 原因。
在不同的实施方案中，可以在间隔5分钟以内、间隔30分钟以内、 间隔1小时、间隔约1小时、间隔约1至约2小时、间隔约2小时至约 3小时、间隔约3小时至约4小时、间隔约4小时至约5小时、间隔约 5小时至约6小时、间隔约6小时至约7小时、间隔约7小时至约8小 时、间隔约8小时至约9小时、间隔约9小时至约10小时、间隔约IO 小时至约11小时、间隔约11小时至约12小时、间隔约12小时至约18 小时、间隔18小时至24小时、间隔24小时至36小时、间隔36小时 至48小时、间隔48小时至52小时、间隔52小时至60小时、间隔60 小时至72小时、间隔72小时至84小时、间隔84小时至96小时或者 间隔96小时至120小时，给予治疗(例如预防或治疗剂)。在优选的实施 方案中，每日两次给药肠溶利福昔明制剂。在其它实施方案中，将肠溶 利福昔明制剂给药约1天至约7天，或者例如，在约1个月至约36个 月期间给药7天/月，或者在约1个月至约36个月或者更长时间之间每 日给药一次或两次。
在某些实施方案中，循环给予本发明的一种或多种制剂和一种或多 种其它治疗(例如预防或治疗剂)。循环治疗包括给予第一种治疗(例如第 一种预防或治疗剂)一段时间，然后给予第二种治疗(例如第二种预防或治疗剂)一段时间，然后任选给予第三种治疗(例如预防或治疗剂)一段时 间等，并且重复这种连续治疗，例如按照次序循环以减低对其中一种治 疗的抵抗，避免或减低其中一种治疗的副作用，和/或改善治疗的效果。 在某些实施方案中，可以重复给予本发明的相同制剂，并且给药可
以间隔至少l天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个 月、75天、3个月或者至少6个月。在其它实施方案中，可以重复给予 除了肠溶利福昔明以外的相同治疗(例如预防或治疗剂)，并且给药可以 间隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、 75天、3个月或者至少6个月。
某些适应症可以需要较长的治疗时间。短期治疗包括，例如，治疗 l至约7天。用利福昔明长期治疗包括，例如，治疗15天，3个月，9 个月，在三个月期间每月治疗7天，在3至12个月期间每月治疗7天 或者中间的任何时间或更长时间。获得本公开帮助的本发明专业人员将 会了解如何因特定个体或预期结果而改变剂量。剂量将根据患者的年 龄、身材和状况而变化。例如根据疾病或损伤的严重性，所述疾病或损 伤是新的或者是复发的等等。
本发明预防和/或治疗方法的毒性和功效可以通过细胞培养中的标 准药学方法或试-验动物来确定，例如测定LD5。(对50%群体致命的剂量) 和ED5()(在50%群体中治疗有效的剂量)。毒性和治疗效果之间的剂量比 例是治疗指数，并且可以将其表达为比例LDWED,表现出高治疗指 数的预防和/或治疗药剂是优选的。尽管表现毒性副作用的预防和/或治 疗药物是可以使用的，但是应当谨慎地设计使所述药物靶向被感染的组 织的位点的递送系统，以最小化对未感染细胞的潜在损伤，由此减小副 作用。
由细胞培养物试验，动物研究和人研究获得的数据可以用于制定一 定范围剂量的预防和/或治疗药剂以用于人类。所述治疗剂的剂量优选在 循环浓度范围之内，所述循环浓度包括几乎没有或没有毒性的ED50。根 据使用的剂型和给药途径，剂量可以在该范围内变化。对于本发明方法 中使用的任何药剂来说，可以通过细胞培养分析来初始估计治疗有效剂 量。可以在动物模型中制定剂量来达到循环血浆浓度范围，其包括在细 胞培养中确定的IC5G (例如达到症状的一半最大抑制的试验化合物的浓可以例如通过高效液相色"i普法来测定。
的性质，并且可以通过标准临床技术来确定。制剂中使用的准确剂量还 取决于给药途径和疾病或病症的严重性，并且应当按照从业者的判断和 每个患者的情况来确定。
利福昔明制剂的总每日剂量，例如，可以在约25 mg至约2600 mg 的范围内变化。例如， 一般情况下，本发明的利福昔明制剂的总每日成 人剂量可以在约300 mg至约2000 mg、约600至约1200 mg、约700至 约1000 mg或者任何其中的整数或分数量之间变化。可以配制含有约 10、 15、 20、 25、 30、 35、 40、 60、 80、 100、 120、 140、 160、 180、 200、 250、 275、 400、 600、 525、 550、 575、 800或1000 mg利福昔明 的单次剂量。在一个实施方案中，单次剂量含有约800 mg利福昔明。
可以提供作为控制释放制剂或作为薄膜控制制剂形式的利福昔明。 本发明薄膜控制制剂可以通过制备快速释放核并且将快速释放核用薄 膜包衣来制备，该快速释放核可以是整体(例如片)或多单位(例如小丸) 类型。然后可以将薄膜控制核进一步用功能涂层包衣。在薄膜控制核和 功能涂层之间，可以使用屏障或封闭材料。屏障或封闭材料可以两者择 一地，或附加地，提供在快速释放核和薄膜涂层之间。
利福昔明制剂可以是利福昔明的任何多晶形或非晶形形式。
在一个实施方案中，使用药学可接受的制剂将利福昔明给药于个 体，例如，在药学可接受制剂给药于个体之后至少12小时、24小时、 36小时、48小时、 一周、两周、三周或四周，向个体提供持续递送利 福昔明的药学可接受的制剂。
在某些实施方案中，需要将本发明药物组合物局部给药于需要治疗 的部位。这可以通过以下方式来实现例如，在手术过禾呈中局部4餘注， 或者局部施用，例如手术后与创伤敷料一起施用，通过注射，通过导管， 通过栓剂，或者通过埋入物(所述埋入物是多孔的、非多孔的或胶状材料， 包括薄膜，例如sialastiC薄膜或纤维)。在一个实施方案中，可以通过 在对诸如放射、化疗或化学/或生物战剂之类的损伤最敏感的快速增生组 织的位点(或前述位点)直接注射来给药。在另一实施方案中，可以将利 福昔明配制在用于口服给药的粘稠或非粘稠溶液中。在单独的实施方 案中，可以将利福昔明配制在含有止疼药，例如改善放射诱导型口腔粘膜炎或食道炎的利多卡因，的粘稠或非粘稠混合物中。在单独的实施方 案中，可以将利福昔明配制在含有例如改善放射诱导型口腔粘膜炎或食 道炎的硫酸铝的粘稠或非粘稠混合物中。在单独的实施方案中，可以将 利福昔明配制在含有例如改善放射诱导型口腔粘膜炎或食道炎的制菌 霉素的粘稠或非粘稠混合物中。在单独的实施方案中，可以将利福昔明 配制在含有改善放射诱导型口腔粘膜炎或食道炎的上述药物的组合的 粘稠或非粘稠混合物中。
在某些实施方案中，这些利福昔明药物组合物适合于局部或口服给 药于个体。在其它实施方案中，如下面所详细描述的那样，可以将本发 明药物组合物特别配制以便采用固体或液体形式给药，包括适合以下的
给药形式(l)口服给药，例如，灌注剂(drenches)(水或非水溶液或悬浮 液)、片剂、丸剂、粉末剂、颗粒剂、糊剂；(2)肠胃外给药，例如，经 由皮下、月几肉内或l争月永内注射^会药，例如无菌溶液剂或悬浮液剂；(3) 局部施用，例如，作为霜剂、软膏或喷雾剂施用于皮肤；(4)阴道内或直 肠内给药，例如，作为阴道栓、霜剂或泡沫；或者(5)气雾剂，例如，含 有化合物的水气雾剂、脂质体制剂或固体颗粒。
短语"药学可接受"是指含有所述化合物的组合物和/或制剂形式，其
在适当医学判断的范围内适用于与人类或动物的组织接触而没有过量 毒性、刺激、过敏反应或者其它问题或并发症，并且与合理的利益/风险 比例相适应。
短语"可药用载体"包括可药用材料、组合物或载体，例如液体或固 体填料、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料，这些材料在将主题化合物 从身体的一个器官或部分运载或输送到另一个器官或部分的过程中被 涉及到。每一种载体在与制剂的其它组分是相容的并且对患者是无害的 意义上是"可接受的"。可以作为可药用载体的材料的一些实例包括(1) 糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀4分和土豆淀粉；(3) 纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素； (4)粉状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；OO滑石；(8)赋形剂，例如可可油和 栓剂蜡；(9)油类，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大 豆油；(io)二醇类，例如丙二醇；；(ll)多元醇类，例如甘油、山梨醇、 甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14) 緩冲剂，例如氲氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热源水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐緩冲溶液；和(21)用于 药物制剂中的其它无毒可相容物质。
组合物中也可以存在湿润剂、乳化剂和润滑剂例如月桂基硫酸钠和 硬脂酸镁以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜p木剂、矫味剂和香味剂、防 腐剂和抗氧化剂。
可药用抗氧化剂的实例包括(l)水可溶抗氧化剂，例如抗坏血酸、 半胱氨酸盐酸盐、；克酸氢钠、焦亚錄u酸钠、亚;危酸钠等；(2)油可溶抗氧 化剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基苯甲醚(BHA)、 丁基羟基甲苯 (BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、oc-生育酚等；和(3)金属螯合剂，例如， 柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
含有利福昔明的组合物包括，例如，适合于口服、鼻、局部(包括口 腔和舌下)、直肠、阴道、喷雾经皮和/或肠胃外给药的组合物。例如， 为了治疗被感染的体外胆管引流(external biliary dram),可以经由所述引 流经皮给药利福昔明，从而实现"体内胆管(intrabiliary)"给药。可以将 组合物方便地以单位剂量的形式提供，并且可以通过药剂学领域已知的 众所周知的方法来制备。可以与载体材料合并以产生单次剂量形式的活 性组分的量是变化的，这取决于被治疗的宿主、给药的特定方式。可以 与载体材料合并以产生单次剂量形式的活性组分的量通常是产生治疗 效果的化合物的量。
一般情况下，除了 100%以外，所述量将在约1%至约99%活性组分 范围内变化，优选约5%至约70%、更优选约10%至约30%活性组分。
制备这些利福昔明组合物的方法包括将利福昔明与载体和任选一 种或多种辅助材料混合的步骤。通常，所述制剂可以如下来制备将利 福昔明与液体载体或磨细的固体载体或两者都有，均匀地和紧密地混 合，然后，如果需要，将产物成型。
适合于口服给药的利福昔明组合物可以采用胶嚢、扁嚢剂、丸剂、 片剂、锭剂(使用矫味基质，通常蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、粉末剂、 颗粒剂，或者在水或非水液体中的溶液剂或悬浮液剂，或者水包油或油 包水液体乳液剂，或者酏剂或糖浆，或者软锭剂(使用惰性基质，例如明 月交和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或洗口剂等，每种组合物中含有作为 活性组分的预定量的利福昔明。化合物也可以大丸剂、干药糖剂或糊剂 的形式给药。在用于口服给药的固体剂型(胶嚢、片剂、丸剂、糖衣丸剂、粉剂、 颗粒剂等)中，将活性组分与 一种或多种可药用载体例如柠檬酸钠或磷酸 二钓和/或任何下列组分混合(l)填料或填充剂，例如淀4分、乳糖、蔗
糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻 酸盐、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)湿润剂，例如甘油；(4) 崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、土豆或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳 酸钠；(5)溶液迟延剂，例如石蜡；(6)吸收加速剂，例如季铵化合物；(7) 加湿剂，例如十六醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，例如高岭土和膨 润土； (9)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月 桂基硫酸钠以及它们的混合物和(10)着色剂。在胶嚢、片剂和丸剂的情 况下，药物组合物也可以含有i爰冲剂。相似类型的固体组合物也可以用 作软和硬充填的明胶胶嚢中的填料，使用诸如乳糖或奶糖、以及高分子 量聚乙二醇等之类的赋形剂。
片剂可以通过任选与 一种或多种辅助组分压制或模制来制备。压制 的片剂可以使用粘合剂(例如明胶或羟丙基曱基纤维素)、润滑剂、惰性 稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如羟基乙酸淀粉钠或交联羧曱基纤维素钠)、 表面活性剂或分散剂来制备。模制的片剂可以通过在适宜的机器中将用 惰性液体稀释剂湿润的粉状活性成分模压来制备。
本发明药物组合物的片剂和其它固体剂型例如糖衣丸剂、胶嚢、丸 剂和颗粒剂可以任选刻痕或用.衣料和外壳料来制备，例如肠溶衣或药物 制剂领域中已知的其它衣料。使用例如提供所需释放特性的不同比例的 羟丙基曱基纤维素、其它聚合物基质、脂质体和/或微球体，也可以配制 提供緩慢或控制释放活性组分的制剂。它们可以被消毒，通过例如细菌 保留过滤器过滤或者通过加入杀菌剂来灭菌，所述制剂可以采用无菌固 体组合物的形式，在使用前即刻溶解在无菌水或其它无菌注射介质中。 这些组合物也可以任选含有乳浊剂，并且可以是^f又释放活性组分的组合 物，或者优选，在胃肠道的某个部分中释放，任选以延迟的方式。可以 使用的具体组合物的实例包括聚合物质和石蜡。活性组分可以采用微胶 嚢的形式，在适当的情况下，含有一种或多种上述赋形剂。
用于利福昔明口服给药的液体剂型包括可药用乳液、微乳剂、溶液 剂、悬浮液剂、糖浆剂和酏剂。除了活性组分以外，液体剂型可以含有 本领域通常使用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、节醇、苯曱酸千酯、丙二醇、 1,3-丁二醇、油(尤其棉仔油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻 油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯， 以及它们的混合物。
除了惰性稀释剂以外，口服组合物也可以含有助剂例如湿润剂、乳 化剂和悬浮剂、《t口未剂、矫P未剂、着色剂、香口木剂和防腐剂。
悬浮液剂，除了活性利福昔明以外，可以含有悬浮剂例如乙氧基化 异十八醇、聚氧乙烯山梨糖醇和山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氬氧化铝、 膨润土、琼脂和黄蓍胶，以及它们的混合物。
用于直肠或阴道给药的本发明药物组合物可以提供为栓剂的形式， 其可以通过将利福昔明与 一 种或多种适宜的非刺激性赋形剂或载体混 合来制备，所述赋形剂或载体包括例如可可油、聚乙二醇、栓剂蜡或水 杨酸盐，并且栓剂在室温是固体但是在体温是液体，因此可以在直肠或 阴道腔内溶化并释放活性剂。
适合阴道给药的本发明组合物还包括子宫帽、棉球、乳霜、凝胶、 糊剂、泡沫或喷雾制剂，其含有本领域已知的适宜的载体。
用于局部或经皮给药利福昔明的剂型包括粉剂、喷雾剂、药膏、糊 剂、霜剂、洗剂、凝力交剂、溶液剂、斑贴和吸入剂。可以在无菌条件下 将利福昔明与可药用载体和所需的任何防腐剂、緩冲剂或推进剂混合。
除本发明的利福昔明以外，软膏剂、糊剂、霜剂和凝胶剂还含有赋 形剂，例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍 生物、聚乙二醇类、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或者它们的 混合物。
除利福昔明以外，粉剂和喷雾剂可以含有赋形剂，例如乳糖、滑石、 硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或者它们的混合物。喷雾剂可 以另外含有常用的推进剂，例如氯氟烃和挥发性未被取代的烃，例如丁 烷和丙烷。
可以另外通过气雾剂给药利福昔明。所述给药是例如通过制备含有 化合物的含水气悬胶、脂质体制剂或固体粒子来实现的。可以使用非水
(例如氟碳推进剂)悬浮液。超声喷雾器(Somcnebulizers)是优选的，因为 其使药剂遭受导致化合物降解的剪切最小化。
通常，水气雾剂是通过将药物的水溶液或悬浮液与常规可药用载体和稳定剂配制在一起制备的。载体和稳定剂可以随特定化合物的需要而
变化，但是通常包括非离子表面活性剂(Tweens、 Pluromcs或聚乙二醇)， 无害蛋白质例如血清蛋白、山梨聚糖酯、油酸、卵磷脂、氨基酸例如甘 氨酸、緩沖剂、盐、糖或糖醇。气雾剂通常是由等渗溶液制备的。
经皮斑贴具有向身体提供控制递送利福昔明的优势。这样的剂型可 以通过将药物溶解或分散在适当的介质中来制备。也可以使用吸收提高 剂来提高活性组分通过皮肤的通量。可以通过提供控制薄膜的比例或者 将活性组分分散在聚合物基质或凝胶中来控制所述通量速率。
用于肠胃外给药的本发明药物组合物包括与 一种或多种可药用无 菌等渗水或非水溶液、分散液、悬浮液或乳液或无菌粉末混合的一种或 多种利福昔明，其在4吏用之前可以一皮重组为无菌注射溶液或分散液，所 述组合物可以含有抗氧化剂、緩冲剂、抑菌剂、使制剂与预期接受者的 血液等渗的溶质或者悬浮剂或者增浓剂。
可以用于本发明药物组合物的适宜的水和非水载体的实例包括水、
乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)和它们的适当的混合物， 植物油，例如橄榄油和可注射有机酯例如油酸乙酯。可以例如通过使用 包衣材料例如卵磷脂，通过保持在分散情况下的所需粒子尺寸，和通过 使用表面活性剂，来保持适当的流动性。
这些组合物也可以含有诸如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂之类 的佐剂。可以通过包含各种抗菌剂和抗真菌剂来阻止微生物的作用，所 述抗菌剂和抗真菌剂例如羟基苯曱酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等。在组 合物中还可以含有等渗剂例如糖、氯化钠等。另外，通过含有延迟吸收 的物质例如单硬脂酸铝和明胶来产生可注射药物形式的延长吸收。
在某些情况下，为了延长药物的作用，需要减緩从皮下或肌内注射 药物的吸收。这可以通过使用具有不良水溶性的晶体或非晶形材料的液 体悬浮液来实现。药物的吸收速度取决于其溶解速度，而溶解速度又取 决于晶体大小和结晶形式。或者，可以通过将药物溶解或悬浮在油性载
体中来实现胃肠外给药的药物形式的延迟吸收。
可注射贮库(depot)形式是通过在生物可降解的聚合物例如聚交酯-聚乙交酯中形成利福昔明的微晶胶嚢基质来制备的。根据药物与聚合物 的比例和所使用的特定聚合物的性质，可以控制药物的释放速度。其它 生物可降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。贮库(Depot)可注射制剂也可以通过包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳状液中来 制备。
在将利福昔明作为药物给予人或动物时，可以给予利福昔明本身，
或者将其作为含有例如与可药用载体组合的0.1-99.5% (更优选0.5-90%) 活性组分的组合物给予。
在某些情况下，为了例如同时改善与给药利福昔明相关的状况例如 疼痛、Candida、吞咽困难、吞咽痛、粘膜炎、食道炎、肺炎、口腔炎， 或xerostomia,可以将利福昔明配制作为与其它适宜的药物的联用，所 述其它适宜的药物包括但不限于制菌霉素、酮康唑、氟康唑、利多卡因、 苯佐卡因、苯海拉明、茶苯海明、氮卓斯汀、西替利嗪、氲化可的松、 强的矛>、强的爭>龙、；也塞米;^、曲安西龙、beclomethosone、布;也奈德、 mometasone或其甾类药物、局部麻醉剂、抗真菌剂或抗组织胺剂。所述 制剂可以采用粘性或非粘性液体、局部施用的混合物、气雾剂或注射剂 的形式。
不管所选择的给药途径如何，可以通过本领域技术人员已知的方法 将利福昔明(可以将其用于水合形式)和/或本发明药物组合物配制成可 药用剂型。
对于具体患者、组合物以及给药方式，本发明药物组合物中活性组 分的给药的实际剂量水平和时间过程可以改变，以获得能有效实现所需 治疗反应，而对患者没有毒性的量。示范性剂型公开如下。
药盒
本文还提供药盒，例如，提供在个体中治疗肠炎和/或腹泻的药盒。 药盒可以包含例如利福昔明组合物和使用i兌明书。4吏用说明书可以包含 禁止信息、剂量信息、贮藏信息等。
还提供包装好的组合物，其可以含有治疗有效量的利福昔明，oc型、 P型、y型、5型、&型和/或任何其他多晶型或水合物形式的利福昔明 以及可药用载体或稀释剂，其中所述组合物被配制为用于治疗患有或易 患有肠病症的个体，并且与使用说明书一起包装，用于治疗患有或易患 有肠病症的个体。
实施例应当理解，本发明不应当被解释为受限于现在描述的这些实施例； 而且，本发明应当被解释为包括本文提供的任何和所有应用以及普通技 术人员的技能之内的所有相当的变化。
用National Cancer Institute (NCI)普通毒性标准来划分放射i秀发型 急性肠中毒的严重程度。腹泻被用做主要(primary)终点并评定如下 0级-无腹泻或提高的排便频率 1级-增加2-3次排便/天 2级-增加4-6次排便/天或夜间排便 3级-增加7-9次排便/天或失禁
4级-增加>10次排便/天或明显的(grossly)血色腹泻 证明的基线痔出血不认为是4级。
次要终点包括直肠炎，其是使用NCI Common Toxicity Criteria概述 的纲要来评定的，包括 0级-无
l级-提高的排便频率，偶然的带血排便或者直肠不适，不需要药物 2级-提高的排便频率，出血，排泄粘液或直肠不适，需要药物 3级-需要肠胃外支持的提高的排便频率/腹泻，需要输注的直肠出 血，或者被迫使用护具的持续性粘液排泄
4级-穿孔，出血或坏死，或者需要手术介入的其它危及生命的并发症。
氢呼吸相关性
阳性乳果糖-氢呼吸试验确认进行腹骨盆放射治疗的患者中的50% 具有小肠细菌过度生长(SIBO)。另外15%具有界线结果，35%不具有阳 性呼吸试验。这显示腹骨盆放射影响肠胃道的正常菌落，从而引起细菌 的过度生长。呼吸试验是与包括腹泻在内的症状描述正相关的。给予利 福昔明将有助于控制这种状况，并且阻止随后在很多这些患者中发生的 肠炎。
患者选^^标准
a. 体外放射治疗(EBRT)的总剂量为》45Gy和《70 Gy。
b. 在至少每星期5个治疗日，EBRT剂量/部分在150和200 cGy之间，自动允许的部门休假/非治疗日以及未预料的患者问题例如急性疾病 例外。
C.用可获得的有关胃和小肠的剂量容积直方图数据三维设计的RT
(由初始设计CT获得的回顾性准备的DVH数据是可接受的)。
d. 正在进行化学治疗方案，其包括以下药物中的至少一种5-FU、 卡培他滨、奥沙利辆、伊立替康或吉西他滨。
e. 预计生存期大于6个月。
按照当地标准，使用兆伏装置，分别以1.5至2Gy的剂量分割进行 治疗。
对于在臂1或3(下面描述的)上的患者，急性腹泻的推荐治疗是相 同的轻度(l级)腹泻可以用容积性药物(bulk-formmg agent)，优选甲基 纤维素(例如Citmcel ),按照当地标准进行治疗。在2级腹泻的第一迹 象，开始用洛哌丁胺(Imodmm AD⑧)治疗。如果这样足够控制症状(保持 在0-1级)，治疗医生将要求患者跟踪(track )使用的个人剂量，并根据 需要继续治疗。如果在三天试验后洛哌丁胺开始是不成功的，或者后来 是不成功的，那么应当将患者用苯乙哌啶/阿托品(Lomotil)治疗。患者将 再次被要求在研究日记里记录每天服用Lomotil丸剂的数目。如果治疗 医生认为合适，应当对用Lomotil治疗时腹泻严重性的扩大(escalation ) 进行处理，然而，除非获得粪便培养并证明存在除SBBO以外的细菌或 其它感染，否则不应当使用抗生素(除用于臂(arm) l或2的患者的相 关药物(medication)之外)。对于大多数这样的应用来说优选的药物是 曱氧千氨嘧啶(trimethoprim ) /石黄胺甲恶唑，然而，无论这样是否适当， 必须测定培养和严重性结果。
在获得书面签署同意书后，将患者分层并随机分配到三个治疗臂中 的一个。臂1包括用400mg利福昔明(Xifaxan⑧)治疗每日两次，从开始 放射治疗之日起，继续到放射治疗完成之后28天为止。臂2包括观察 患者直到其发展为NCI Common Toxicity Criteria for Adverse Events, version 3.0中定义的2级或者以上腹泻为止。在毒性发展到该水平之后， 将参与者给药400 mg利福昔明每日三次(每日共1200 mg),时间最少为 7天，或者直到其症状解除为止(由当地研究者确定)，按两者较长者计 算。"解除"或治疗最少7天之后，研究臂2的患者将其日剂量减至 400 mg每日两次(每日共800 mg),并按该剂量继续给药直到力文疗后28天为止。臂3包括观察和如下所定义的最佳支持性护理。不允许以GI 症状控制为目的而用利福昔明或其它抗生素进行治疗，除非获得治疗医
生合理确认度的SBBO以外的感染的证据。
乳果糖(血lose)氢呼吸试验将按照下面概述的方案进行。对于分 配到研究臂2的患者，将在给药利福昔明的第一天但是在给药该药物之 前进行另外的呼吸试验。呼吸试^r将按照以下方案进行
将要求患者在每次试验的午夜之后、之前和早晨保持NPO。将指导 他们在试验的上午不抽烟、不吃、不喝或者不运动。试-验之前，获得基 准测量。如下进行随后取样
样本1,时间0,基准测量
给予20gm乳果糖
样本2,时间15分钟，取样肺泡气体(Alveolar Gasses)
样本3,时间30分钟，取样肺泡气体
样本4，时间45分钟，取样肺泡气体
样本5,时间60分钟，取样肺泡气体
样本6,时间90分钟，取样肺泡气体
样本7,时间120分钟，取样肺泡气体
才羊本8，时间150分钟，取样肺泡气体
样本9,时间180分钟，取样肺泡气体
将考虑针对二氧化碳的校正，以避免不考虑潜在样本污染的分析。 将记录每个样本的氬和曱烷的校正值。
为了分析目的，将异常呼吸试验定义为在试验的前3个小时内的氳 或甲烷的增加〉12ppm。对于乳果糖负荷的不耐性(过度胃胀、膨胀或腹 玛)将因此得到解释。
权利要求
1. 治疗由腹骨盆治疗引起的肠炎的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的利福昔明。
2. 在接受腹骨盆治疗的个体中预防性治疗肠炎的方法，所述方法包括在腹骨盆治疗前向个体给药预防性治疗有效量的利福昔明。
3. 权利要求1或2的方法，其中在个体首次腹骨盆治疗之前至少一 天给药利福昔明。
4. 权利要求1或2的方法，其中有此需要的个体是通过发生肠炎的 风险、氲呼吸、症状分析或医学评估中的一种或多种来确定的。
5. 权利要求1或2的方法，其中在个体首次腹骨盆治疗之前1至7 天给药利福昔明。
6. 权利要求1或2的方法，其中在腹骨盆治疗期间给药。
7. 权利要求1或2的方法，其中在停止腹骨盆治疗之后至少一天给 药利福昔明。
8. 权利要求1或2的方法，其中在停止腹骨盆治疗之后约5天至约 60天之间给药利福昔明。
9. 权利要求1或2的方法，其中在停止腹骨盆治疗之后约10至约 30天之间给药利福昔明。
10. 权利要求1或2的方法，其中在首次腹骨盆治疗之前至少一天 至停止腹骨盆治疗之后至少一天给药利福昔明。
11. 权利要求1或2的方法，其中个体由于治疗以下恶性肿瘤而接 受腹骨盆治疗肠胃恶性肿瘤，包括直肠结肠癌、阑尾癌、肛门癌或小 肠癌；泌尿生殖器恶性肺瘤，包括前列腺癌、膀胱癌、睾丸癌或阴茎癌； 妇科恶性肿瘤，包括宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、阴道癌或外阴癌； 或者与腹骨盆结构有关的成骨性和其它肉瘤性恶性肿瘤。
12. 权利要求1或2的方法，其中向个体每日两次给药利福昔明。
13. 权利要求1或2的方法，其中向个体每日三次给药利福昔明。
14. 权利要求1或2的方法，其中向个体每天给药约200 mg至约 1600 mg利福昔明。
15. 权利要求1或2的方法，其中向个体每日给药约800 mg至约 1200 mg利福昔明。
16. 权利要求1或2的方法，其中在约8个星期至约12个星期之间的时间向个体给药利福昔明。
17. 权利要求1或2的方法，其中个体患有急性肠炎。
18. 权利要求1或2的方法，其中腹骨盆治疗诱发的肠炎是由放射治疗、化学治疗或手术过程中的一种或多种治疗引起的。
19. 权利要求18的方法，其中腹骨盆治疗包括放射治疗、化学治疗 或手术过程中的 一种或多种治疗。
20. 权利要求18的方法，其中在停止放射治疗、化学治疗之后给药 利福昔明14天，或者在手术之后给药。
21. 权利要求18的方法，其中个体由于以下恶性肿瘤治疗而接受腹 骨盆治疗胃肠恶性肿瘤，包括直肠结肠癌、阑尾癌、肛门癌或小肠癌； 泌尿生殖器癌，包括前列腺癌、膀胱癌、睾丸癌或阴茎癌；妇科恶性肿 瘤，包括宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、阴道癌或外阴癌；或者与腹骨 盆结构有关的成骨性和其它肉瘤性恶性肿瘤。
22. 权利要求18的方法，其中向个体每日两次给药利福昔明。
23. 权利要求18的方法，其中向个体每日给药约100 mg约2000 mg 利福昔明。
24. 权利要求18的方法，其中在约8个星期至约12个星期向个体 给药利福昔明。
25. 防止放射诱发型肠炎的方法，所述方法包括在进行放射治疗之 前、期间或者之后向个体给药治疗有效量的利福昔明。
26. 防止对结肠粘膜的放射诱发型损伤的方法，所述方法包括在进 行放射治疗之前、期间或者之后向个体给药治疗有效量的利福昔明。
27. 防止放射诱发型结肠直肠炎症的方法，所述方法包括在进行放 射治疗之前、期间或者之后向个体给药治疗有效量的利福昔明。
28. 在个体中治疗肠炎或者监测被治疗肠炎的个体的进展的方法， 所述方法包括确定肠炎的治疗前水平；向个体给药治疗有效量的利福 昔明；并且在用制剂治疗的初始期之后测定肠炎的治疗后水平。
29. 选择治疗肠炎的个体的方法，所述方法包括确定个体的肠炎 风险；向个体给药预防有效量的利福昔明；并且在用利福昔明治疗的初 始期之后测定肠炎的治疗后水平。
30. 权利要求28或29的方法，其中在给予肠炎治疗之前给药。
31. 权利要求28或29的方法，其中在给予肠炎治疗之前和之后给药。
32. 权利要求28或29的方法，其中调节肠炎的水平指示治疗功效。
33. 权利要求28或29的方法，其中肠炎减轻指示治疗是有效的。
34. 权利要求28或29的方法，其中肠炎的调节是个体对治疗似有 有利的临床响应的指标。
35. 预防性治疗旅行者腹泻的方法，包括对发展旅行者腹泻危险的 个体给药预防有效量的利福昔明。
36. 权利要求35的方法，其中在暴露于旅行者腹泻危险状况之前给药。
37. 权利要求35的方法，其中在暴露于旅行者腹泻危险状况过程中 给药。
全文摘要
本发明提供预防、改善和/或治疗由腹骨盆治疗引起的肠炎的新方法。本发明还涉及旅行者腹泻的预防性治疗。
文档编号A61K31/7042GK101534840SQ200780036740
公开日2009年9月16日 申请日期2007年8月2日 优先权日2006年8月2日
发明者C·亚豪斯, D·贝滕豪森 申请人:萨利克斯药品公司