专利名称：指和/或趾甲下杀菌剂和治疗甲癣的方法
技术领域：
本发明涉及制备的制品以及治疗指和/或趾甲下(subungual)(指和/或趾 甲下面)感染，特别是真菌感染(甲癣)的方法。
背景技术：
真菌为可以有性繁殖或者无性繁殖的真核细胞并且可以为二相型的 (biphasic)，在自然界中为一种形式，而在感染宿主上为不同的形式。真菌 疾病称作霉菌病(mycoses)。
指和/或趾甲的真菌感染，通常称作甲癣，通常由皮肤真菌引起，但是 也可能由霉菌和念珠菌属引起。也可能发生混合感染。甲癣包括由包括酵 母菌或霉菌的任意真菌引起的指和/或趾甲的皮肤真菌感染。因此，例如， 甲癣起到皮肤真菌仓库的作用并导致治疗失败和足癣复发。甲癣通常由红 色毛癣菌(最普遍)、须毛癣菌(r we tograp/z>^s)、絮状表皮癣菌 (E/ /cfemc^;;tow/7occwww)引起。其为皮肤真菌(感染毛发、皮肤和指和/或 趾甲的真菌)并且以角质化的组织(指和/或趾甲)为食。它们引起的指和/或趾 甲感染一般限制在甲床(nail bed)和甲板(nail plate)，但是偶尔也会扩散到周 围的皮肤上。另一种类型的甲癣由酵母菌(例如，白色念珠菌或近平滑念珠 菌)引起。这些感染不常见，但是会产生相类似的症状。
大多数已知的抗真菌剂归结为三大组中的一组中。 一大组包括多烯衍 生物，其包括两性霉素B和结构相关的化合物(制霉菌素(nystatin)和匹马霉 素(pimaricin))，其只能通过静脉给药。这些为广谱抗真菌剂，其结合到麦角 固醇(真菌细胞膜的一种组分)上，并由此破坏细胞膜，导致细胞死亡。两性 霉素B通常对系统性霉菌病是有效的，但因包括发热和肾伤害的毒性作用 和其它伴随的例如贫血、低血压、头疼、恶心、呕吐和静脉炎的副作用， 其给药受到限制。非相关的抗真菌剂氟胞嘧啶(5-氟胞嘧啶， 一种二嗪)是一 种口服吸收的药物，其通常用作对一些形式的念珠菌病和隐球菌性脑膜炎 的两性霉素B治疗的辅助药物。其不良影响包括带有白细胞减少和血小板 减少的骨髓抑制。
抗真菌剂的第二大组包括唑类衍生物，其削弱麦角固醇的合成并导致 破坏真菌膜结合酶系统(例如，CYP-26， g卩，细胞色素P450)的功能的代谢产物的累积以及抑制真菌生长。对哺乳动物的CYP-26的显著抑制导致重要 的药物相互作用。该组药剂包括酮康唑(美国专利第4,144,346号和第 4,223,036号)、氟康唑(美国专利第4，404，216号)、伊曲康唑(美国专利第 4,267,179号)、利阿唑、伊替马唑、克霉唑、咪康唑、益康唑、布康唑、奥 昔康唑、硫康唑和特康唑。美国专利第6,277,873号描述了取代的噻唑、噻 二唑(thiadiazole)和噁二唑抗真菌剂。
唑类抗真菌剂为真菌抑制剂，非杀真菌剂，其已经导致产生了抗唑真 菌，也就是说，对用氟康唑和其它已知的抗真菌剂的治疗具有耐药性的真 菌株和隔离群(NewEngl. J. Med.， 1944， 330: 263-272)。从指和/或趾甲渗透至 甲床的较低浓度的局部抗菌剂可能促进真菌对治疗药剂的耐药性的发展。
抗真菌剂的第三大组包括杀真菌烯丙胺，例如萘替芳(萘替芬霜)、特比 萘芬(EP 24，587-Al;兰美抒)和苄胺布替萘芬(布替那非)。
另一种抗真菌剂为常使用的硫代碳酸酯，发癣退(tolnaftate)。类似于烯 丙胺和唑，发癣退阻断麦角固醇的合成。
多种其它类型的抗真菌剂是已知的。灰黄霉素为一种口服给药的真菌 抑制剂，用于对局部治疗无反应的皮肤、毛发或指和/或趾甲的真菌感染。 美国专利第6,221,903号描述了胺碘酮作为抗真菌剂的用途，其为一种III 级抗心律失常药(^w'ocbra"e/" P/y^/c/am Ge"/ jc， 1996， BeDeII等人编， Mosby-Year Book, Inc. ， St. Louis ， Mo.;/"yb/TwaWow》r //ea/Acam尸ra/a^/o"， 1997， USPD1， Twinbrook Parkway, Md， pp. 80-83)。 另外的抗真菌剂包括环吡酮、舒苯汀、吗啉，例如阿莫罗芬，在美国专利 第5,120,530号中所公开的相关的吗啉和在美国专利第4，957，730号中公开 的l-羟基-2-吡啶酮。
也已经知道将抗真菌剂与抗炎剂进行组合。甾体抗炎剂可以选自任何 己知的甾体抗炎剂中，例如，包括在默克索引中或者在美国专利第 5,002,938、 5，n0，809禾f] 5,219,877号中公开的那些抗炎剂中的任意一种。与 抗真菌剂组合使用的甾体抗炎剂的例子包括21-乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米 松或者其二丙酸盐、阿尔孕酮、安西奈德、倍氯米松或其二丙酸盐、倍他 米松以及其盐(例如，包括苯甲酸倍他米松、二丙酸倍他米松、倍他米松磷 酸钠、倍他米松磷酸醋酸钠以及戊酸倍他米松)、氯倍他索或其丙酸盐、氯 可托龙戊酸酯氢化可的松及其盐(例如包括醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的 松、氢化可的松环戊丙酸酯、磷酸氢化可的松、氢化可的松磷酸钠、氢化可的松琥珀酸钠、叔丁醋酸氢化可的松和戊酸氢化可的松)、醋酸可的松、 地奈德、去羟米松、地塞米松及其盐(例如，醋酸盐和磷酸钠盐)、双醋二氟 拉松、醋酸氟氢可的松、氟尼縮松、氟轻松、醋酸氟轻松、氟米龙、丙酮 縮氟氢羟龙、哈西奈德、甲羟松、甲泼尼龙及其盐(例如醋酸盐、丁二酸钠 盐)、糠酸莫米松、醋酸对氟米松、泼尼松龙及其盐(例如，醋酸盐、二乙胺 基醋酸盐、磷酸钠盐、丁二酸钠盐、叔丁乙酸盐、三甲基醋酸盐)、泼尼松、 曲安西龙及其衍生物(例如，曲安奈德、苯曲安奈德、醋酸曲安西龙、己曲 安奈德)。也可以使用在包括墨克索引的文献中报道的或者被地区药物管理 机构(例如，食品与药品管理局)许可的其它糖皮质激素甾体。虽然随着新型 甾体抗炎剂的开发和评估，优选的甾体抗炎剂可能会改变，但是优选的甾 体抗炎剂通常包括氯倍他索及其盐(例如，丙酸盐)、倍他米松及其盐、氢化 可的松及其盐、和曲安西龙及其盐。基于组合物的总重量，在局部组合物
中与抗真菌剂组合的抗炎剂的存在量通常为O.Ol 约5%，优选为0.1 ~2%。
因此，已知多种类型的抗真菌剂及其与甾体抗炎剂的组合。 尽管存在各种各样的抗真菌剂和真菌抑制剂以及它们与其它活性成分 的组合使用，但是甲癣还是难以治疗。由于大多数甲癣(即，末端指和/或趾
甲下的形式)(the distal subungual form))为甲板下面的甲床疾病，不存在甲床 的局部入口，所以对于这种症状内吸收(从内部)治疗最好。因此，大多数甲 癣是使用例如特比萘芬(兰美抒)和伊曲康唑(母孢子)的口服药物进行治疗 的。指和/或趾甲生长缓慢，所以内吸收(口服)药物需要几个月消除感染并 重新长出新指和/或趾甲。这些药物也可能产生严重的副作用，并且它们可 能与其它药物发生相互作用。因此，治疗甲癣的内吸收药物对许多患者来 说是不可接受的。对于这些患者来说，唯一可用的途径是局部给药。
指和/或趾甲涂剂用来治疗特别是人类的或其它动物的甲癣和类似的受 真菌感染影响的指和/或趾甲(脚趾甲和/或手指甲)已经为人所知。在专利文 献中描述了代表性的例子，例如如下的美国专利第4，957，730号(在不溶于 水的成膜剂中的l-羟基-2-吡啶酮)；第5,120,530号(在季铵丙烯酸共聚物中 的阿莫罗芬)；第5,264,206号(在不溶于水的成膜剂中的噻康唑、益康唑、 奥昔康唑、咪康唑、托萘酯、盐酸萘替芬)；第5,346,692号(具有脲和邻苯 二甲酸二丁酯增塑剂)；第5,487,776号(作为胶体悬浮剂的灰黄霉素)。美国 专利第6,224,887号教导了一种用于甲癣的指和/或趾甲涂剂，其结合了抗真菌剂和某种渗透促进介质碳链二噁烷或縮醛。PENLAC商标的环吡酮是在 美国批准的用于甲癣的唯一FDA认可的局部治疗药品。
其它涉及抗真菌剂产品的美国专利包括，例如，第4,636,520号(咪唑和 吡咯尼群的组合物)；第5,002,938号(凝胶剂，咪唑和17-酯皮质类固醇抗炎 剂的组合物);第5,110,809号(添加甾体的抗真菌凝胶剂);第5,219,877号(在 包括月桂醇的载体系统中使用咪唑抗真菌剂并且非必需地带有甾体抗炎剂 的凝胶剂产品)；第5,391,367号(含有噻康唑的水醇凝胶剂)；第5,464,610 号(水杨酸硬膏)；和第5,696,105号(糠酸莫米松)。
美国专利第6,207,142号描述了抗真菌香波。
美国专利第5,894,020号公开了用于治疗脚癣的抗真菌块状肥皂。
从解剖学上讲，所见的"指和/或趾甲"从技术上来说是甲板。如图l(指 和/或趾101近端的透视截面图)所示，软组织103覆盖在末端指和/或趾骨 105上(在其它图中未显示)，而甲板107的大部分和及其末端覆盖在甲床109 最近端；甲板的甲根111覆盖在从其中生长指和/或趾甲的甲母质(nail matrix)113上。甲上皮123(外皮)在皮肤125与甲板的近端之间形成密封。 在末端，在甲板与皮肤之间的是甲下皮127，其是密封甲床的末端边缘的物 理屏障，在甲床中该甲下皮与甲板一起延伸。甲板展示出对背侧(正交)渗透 的显著阻挡作用，而因此限制了意欲用于甲床和局部施用到甲板上的药物 对甲床的接近。目前的局部治疗透过甲板的渗透性很低，以至于其具有非 常低的疗效(即使在延长施用之后也小于10%)。这些治疗没有显示出浓度响 应或时间响应关系的特征。这表明在这些局部治疗是有效的少数人中，疗 效可能与通过指和/或趾甲的渗透性无关。例如脲的材料可以增加药物通过 甲板的渗透性，但是这种材料改变指和/或趾甲并破坏其完整性。
发明内容
在上述内容的启示下，使抗真菌剂以更接近甲床的方式给药以及减少 接近甲床的屏障来治疗病症对甲癣的治疗是有益的。如上所述，尽管通过 指和/或趾甲的渗透性低，但是仍然有小部分人受益于局部疗法。那些人的 成功治疗表明以与甲床接触的方式给药和/或对指和/或趾甲的剪切/修整可 能对有利的疗效具有显著作用。因此，尤其是在仅仅涉及甲床的半末端(或 更少)时，比局部治疗更合理的方法是用指和/或趾甲下治疗。本发明的另一目的是提供新型的固体或半固体指和/或趾甲下杀菌剂
(subunguicide)。
因此，在本发明的一个实施方式中提供了通过在甲板与甲下皮之间经 指和/或趾甲下给药抗真菌剂来治疗甲癣的方法。
为了实现这种治疗而不需要使用器械插入的步骤或不损害甲板，本发 明的另一个实施方式提供了固体或半固体材料，通过将其导入至甲板与甲 下皮之间而使其与甲床相接触。
图1为描述解剖学的通过指和/或趾的末端的理想化剖面； 图2A至2D描述了通过不同的装置进行指和/或趾甲下杀菌剂的给药； 图3A至3C描述随着时间的推移和重复的给药，所给药的指和/或趾甲 下杀菌剂沿着甲床的迁移。
具体实施例方式
在背景技术部分描述了抗真菌剂和包含抗真菌剂的多种组合物，并且 在那里所提到的专利和参考文献都在此引入作为参考。
本发明使具有杀真菌剂或真菌抑制剂的固体或者半固体材料与甲床相 接触，并优选将其推至甲板下。将抗真菌剂以这种靠近的方式置入提供了 感染区域与治疗药剂之间的优选的直接接触。而且，小量储存抗真菌剂便 于抗真菌剂靠近并沿着甲床扩散。这种方式的局部治疗避免了基于内吸收 给药的目前治疗方法的问题，因为内吸收治疗会增加抗真菌剂的明显副作 用以及与同时使用的药物的潜在相互作用的可能性。
如背景技术部分所述，已经知道具有抗真菌剂的块状肥皂、香波和凝 胶剂的制备。怎样配制用于化妆品和药物用途的腻子(caulk)、糊剂、霜剂(例 如局部传送的霜剂和洁牙剂)和半固体剂(例如除臭剂和止汗/除臭棒)也是公 知的。
作为一个例子，具有所需的抗真菌剂(例如巯氧毗啶锌)或者抗真菌剂和 非必需的其它活性剂(例如抗炎剂)和/或非活性剂(例如着色剂、芳香剂、调 理剂和保湿剂)的组合物的块状肥皂是市售可得的。根据本发明，该产品的
使用方法如下患者用感染的指和/或趾甲抓刮肥皂块以有效地使肥皂屑残留在指和/或趾甲中并与甲床接触。抗真菌剂可以悬浮在任意类型的软固体 或者半固体材料中，和/或者其可以作为固态颗粒分散。可以调节该固体或
者半固体多剂量块(multidose bar)的物理性质，例如硬度(在可以制备的肥皂 硬度范围内；硬度是用例如莫氏硬度计上的测量仪上测量的，并且比人类 指和/或趾甲软)，以促进肥皂在指和/或趾甲下的渗透。抗真菌剂的块状基体 载体可以为在表面温度下在指和/或趾甲下软化或者甚至缓慢融化的材料。 可以根据需要配制半固体载体(例如用于除臭剂、止汗剂和化妆品)以通过使
患者抓刮物质(不管其几何形状是不是块状)传送抗真菌剂。
可以将腻子或者糊剂、或凝胶剂推至指和/或趾甲下。当分散时可以调 节这种材料的流变性，以便于将其经指和/或趾甲下推至甲板与甲床之间， 因为与从分注器(dispenser)的出口流出或用软膏刀推入相比，当在指甲区域 下时其经受不同的剪切速率。
在类似的实施方式中，通过在甲床与甲板之间插置的施药器可以将例 如霜剂、软膏剂、溶液或者悬浮液的流动性更好的组合物置入指和/或趾甲 下。这种施药器可以为通过压力注射的皮下注射针或类似的装置、通过其 插入海绵或其它多孔载体的插管、或者通过其可以传送抗真菌剂的其它小 导管。
以类似的方式，可以将小长条或药丸置入指和/或趾甲下与甲床直接接 触，或者推至甲板与甲床之间。该长条或药丸可以为用抗真菌剂涂覆的聚 合物，或者用抗真菌剂涂覆的和/或者浸润的硬海绵或多孔聚合物，或者任 何其它可以被置入指和/或趾甲下的足够硬的赋形剂，以及优选推至至少部 分在甲板与甲床之间。
对于这些可以推至甲板与甲床之间的给药装置，可能需要加入局部麻 醉剂和/或短效的血管收縮剂(以减少流血)。
因此，当现有技术尝试用内吸收法治疗该病症，本发明通过甲板，或"经 指禾口/或趾甲下(transungually)，在甲下皮与甲板之间给药而接近甲床，从而 置入药物与甲床接触。在患有甲癣的过程中，甲松离或者甲板从甲床上剥 离是经常发生的。发生这种甲松离是因为由对甲癣真菌感染的炎症应答 (inflammatory response)引起的甲床上皮细胞的快速更新。通过在甲板与甲下 皮之间提供一些缝隙，使得推入的药物通过甲下皮(上方)并给药至甲床的远 端(在这里它将向邻近和旁边扩散或迁移)，这对本文公开的指和/或趾甲下 传送方法和组合物是有利的。用于传送药物的又一方法是用喷射注射器(高压注射器)。这种装置通常 用于胰岛素(糖尿病患者)和用于接种，其强行使液体物质通过皮肤传送。对 于本发明，喷射注射器，优选经改造而配制了适于与甲下皮接触的喷嘴的 喷射注射器，可以用于直接对甲床给药。
在给药之后，可以将指和/或趾甲下的区域包扎，例如用小绷带(物理的 和/或者成膜物质)。手指和/或趾套或护套(用于手或脚(即，具有用于每个手 指/脚趾的单独延长部分的手套/袜子》可以用来包扎指和/或趾或者多个指 和/或趾的末端。
在所述组合物中的活性抗真菌剂或这些试剂的混合物的量将取决于下 列因素其结构和抗菌活性、从凝胶剂/糊剂/半固体/固体载体中的释放速率 和扩散特性。 一般而言，在任何给定剂量中的抗真菌剂的有效剂量将比最 低抑菌浓度(MIC)高几倍至几十倍至几百倍。通常，活性抗真菌剂的量的范
围为总组合物的大约0.5~20重量％，优选为大约1 10重量％。
本发明的组合物和方法也可以使用角质层分离剂以促进药剂通过指和/ 或趾甲下的碎片的扩散和移动，该碎片是由在上述的甲松离过程中产生的。
合适的角质层分离剂包括脲(5-40%)、水杨酸(5-40%)、 DMSO、硫磺和其它 已知的化合物。可以使用酸和/或者酶角质层分离剂。所述酸包括a-羟基酸 (例如乳酸)、卩-羟基酸(例如水杨酸)和它们的衍生物，例如羟基酮酸，包括 羟基乙酸、乳酸、丙酮酸和柠檬酸的根部分。另外，这种衍生物可以包括 盐，例如乳酸铵(商品名LacHydrin)。在本发明的组合物和方法中有用的酶 促去角质剂(enzymatic exfoliants)的例子包括，但不限于，从木瓜中得到的 木瓜蛋白酶和从菠萝中得到的菠萝蛋白酶。酸性去角质剂(exfoliants)的例子 包括，但并不限于单-或多-羟基酸、鞣酸或其混合物、或者药理上可接受的 其盐或酯。本领域普通的技术人员将很容易地选择和制备用于本发明的组 合物中的合适的单-或多-羟基酸，例如，垸基羟基羧酸、芳垸基和芳基羟基 羧酸、多羟基-羧酸和羟基-多羧酸。本领域的普通的技术人员一般将选择如 下单-或多-羟基酸类中的一种或多种2-羟基乙酸(羟乙酸)；2-羟基丙酸(乳
酸)；2-甲基-2-羟基丙酸；2-羟基丁酸；苯基-2-羟基乙酸；苯基-2-甲基-2-
羟基乙酸；3-苯基-2-羟基乙酸；2,3-二羟基丙酸；2,3,4-三羟基丁酸；2,3,4,5,6-五羟基己酸；2-羟基正十二烷酸；2,3，4,5-四羟基戊酸；2，3,4,5,6,7-六羟基庚
酸；二苯基-2-羟基乙酸；4-羟基苯乙醇酸；4-氯苯乙醇酸；3-羟基丁酸；4-
羟基丁酸；2-羟基己酸；5-羟基正十二烷酸；12-羟基正十二烷酸；10-羟基癸酸；16-羟基十六烷酸；2-羟基-3-甲基丁酸；2-羟基-4-甲基戊酸；3-羟基 -4-甲氧基苯乙醇酸；4-羟基-3-甲氧基苯乙醇酸；2-羟基-2-甲基丁酸；3-(2-羟基苯基)乳酸；3-(4-羟基苯基)乳酸；六氢化苯乙醇酸；3-羟基-3-甲基戊酸； 4-羟基癸酸；5-羟基癸酸；油桐酸；2-羟基丙二酸；2-羟基丁二酸；赤酮酸
(erythraric acid);苏糖酸(threaric acid);阿拉伯糖酸(arabiraric acid);核糖酸 (ribaric acid);木糖二酸(xylaric acid);来苏糖酸(lyxaric acid);葡萄糖二酸； 半乳糖二酸(galactahc acid);甘露糖二酸(mannaric acid);古洛糖酸(gularic acid)();阿洛糖酸(allaricacid);阿卓糖酸(altraric acid);艾杜糖酸(idaric acid); 塔罗糖二酸；2-羟基-2-甲基丁二酸；柠檬酸、异柠檬酸、松蕈酸、金鸡纳 酸、葡萄糖醛酸、葡糖醛酸内酯(glucoronolactone)、半乳糖醛酸(galactoronic add)、半乳糖醛酸内酯(galactoronolactone)、糖醛酸、糖醛酸内酯 (uronolactones)、抗坏血酸、二氢抗坏血酸(dihydroascorbic acid)、 二，5基酒 石酸、托品酸、核糖酸内酯(ribonolactone)、葡萄糖酸内酯、半乳糖酸内酯 (galactonolactone)、古洛糖酸内酯、甘露糖酸内酉旨(mannonolactone)、柠苹酸； 丙酮酸、羟基丙酮酸、羟基丙酮酸磷酸酯及其酯；丙酮酸甲酯、丙酮酸乙 酯、丙酮酸丙酯、丙酮酸异丙酯；苯基丙酮酸及其酯，苯基丙酮酸甲酯、 苯基丙酮酸乙酯、苯基丙酮酸丙酯；甲酰甲酸及其酯，甲酰甲酸甲酯、甲 酰甲酸乙酯、甲酰甲酸丙酯；苯甲酰甲酸及其酯，苯甲酰甲酸甲酯、苯甲 酰甲酸乙酯和苯甲酰甲酸丙酯；4-羟基苯甲酰甲酸及其酯；4-羟基苯基丙酮 酸及其酯；和2-羟基苯基丙酮酸及其酯。
如上所述，上述酸的可接受的盐可以用作角质层分离剂。用于与本发 明的酸化合物形成盐的合适的无机金属碱的例子包括，但不限于，铵、铝、 钙、锂、镁、钾、钠和锌。合适的有机碱可以选自例如N，N-二苄基乙二胺、 氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。 应该了解的是，也可以适当地使用上述酸性组分的一种或多种衍生物，例 如它们的酯或内酯。本领域普通的技术人员也将了解，在美国专利第 5,547,988号和第5,422,370号中描述的多种羟基酸也适合在本发明的组合 物和方法中使用，这些专利的公开内容在此引入作为参考。在所述组合物 和方法中酸性组分的存在量为足够从至少部分的甲床中剥脱(即，除去)死亡 或频死细胞的量。酸性组分的存在量一般为组合物的约0.1 12重量Q^，优 选为约1 11重量％，更优选为约4 10重量％。例如，酸性组分可以为 大约0.1 3重量％柠檬酸与最高至约2重量％的水杨酸的组合物。已配制好的组合物优选的给药频率为每日两次至每周一次，更优选为 每日一次至每三天一次。还优选以自我给药的方式进行给药。
根据各个患者或者医生的喜好，所述指和/或趾甲下杀菌剂可以以上述 的多种形式给药。该指和/或趾甲下杀菌剂可以以低粘度可流动的形式给药， 在这种情况下，用于给药的装置包含具有足够强度的小插管以便使其导入 甲下皮中用于传送药物至甲床。如图2A所示，这种装置可以为皮下注射针
201(实质上是连接到活塞加压的贮液器上的具有整体套针的插管)。这里也 将描述甲松离的效果，在远端开始并导致在甲板与甲床之间的空隙209(在 健康的指和/或趾甲中，其是通过甲下皮密封的)的甲板与甲板的分离。为了 允许使用活塞和皮下注射针，这种可流动形式的相对低粘度通常小于约 IOOOP(IOO,OOO厘泊)，并且优选不为胀流型体。给药的制剂如99所示，并 且可以着色，以便(即使通过甲板)提供对甲床覆盖的可视指示。图2B描述 用于传送低粘度或者中等粘度指和/或趾甲下杀菌剂的装置的另一个实施方 式。 一次性(single-use)小包具有相对刚性的支架(backing)213，在其上形成 叠加的柔性壁215(例如制备塑胶包装中)以提供贮囊。或者，两个柔性壁可 以于接缝处(215)融合或者模制在一起。整体形成的是用于给药贮囊中的指 和/或趾甲下杀菌剂液体或者糊剂的插管217。插管的末端优选模制成闭合 形式，由此用户只需要剪去该装置的末端即可使用该装置。如在图2A中所 示，插管被导入在甲下皮与甲板之间。
图2C描述了用软膏刀223将糊剂形式的指和/或趾甲下杀菌剂221推 至甲下表皮与甲板之间。在这里所使用的糊剂意味着高粘度的流体，具有 高于大约1000P的粘度(从接近番茄酱或者花生酱的粘度至油灰的粘度)。除 此之外，还适合用在本发明中的是具有超过10，000P的有效粘度的半固体， 其中，粘度测量一般使用渗透测试法(例如，美国专利公布第20060112503 号，在此引入作为参考，对于棒状除臭剂，使用用于测试类似柏油的沥青 材料的ASTM测试)。半固体形式(例如除臭棒)和比人类指和/或趾甲软的固 体形式(例如肥皂块)的指和/或趾甲下杀菌剂的给药如图2D所示，其中，患 者用足够的力量抓刮固体或者半固体231的表面以驱使削屑通过甲下皮并 与甲床接触。通过抓刮的自我给药的固体或半固体制剂具有小于2.5的莫氏 硬度，并且具有足够的内聚力使得削屑将被驱使通过甲下皮以残留在甲床 上。如果甲松离的严重度使得由于所需的力使得甲板可能脱落，这种给药模式可能是不合适的，可以按需求改变这种形式的指和/或趾甲下杀菌剂的 柔软性(粘度)。
用于配制所述指和/或趾甲下杀菌剂的基体可以选择在体温下软化或者 更优选为液化(例如凡士林)，从而在给药后该材料趋向在甲床上流动。如图
3A至3C的按次序排列的图描述了最初施用的指和/或趾甲下杀菌剂99在 甲床上展开以覆盖更多的甲床的近端部分199并继续覆盖更多的甲床的近 端和侧端部分299的迁移。甲松离的存在有利于指和/或趾甲下杀菌剂向近 端的迁移。
在再一实施方式中，可以以置入插管(例如皮下注射针)管口的半固体或 固体形式制备指和/或趾甲下杀菌剂，而在将插入的插管导入之后，当收回 插管以留下一剂量的指和/或趾甲下杀菌剂。
前述的描述意欲用来说明而不是限制本发明。在仔细研究本说明书之 后，各种变化、修改和添加对本领域的技术人员将变得明显，并且这些变 化、修改和添加被认为是在权利要求书所限定的本发明的范围和实质内。
权利要求
1、一种指和/或趾甲下杀菌剂，其包含抗真菌剂和非皂半固体载体，该载体具有小于2.5的莫氏硬度，并且当抓刮时，其具有足够内聚力以驱使削屑通过甲下皮而与甲床接触。
2、 权利要求1所述的指和/或趾甲下杀菌剂，其进一步包含角质层分离剂。
3、 权利要求2所述的指和/或趾甲下杀菌剂，其中，所述角质层分离剂 为(x-羟基酸、P-羟基酸、(x-酮酸、(3-酮酸或者它们的盐。
4、 权利要求3所述的指和/或趾甲下杀菌剂，其进一步包含与抗真菌剂 和角质层分离剂结合的抗炎剂。
5、 权利要求1所述的指和/或趾甲下杀菌剂，其进一步包含麻醉剂。
6、 一种可流动的指和/或趾甲下杀菌剂制剂，其包括分散在基体中的抗 真菌剂，该基体显示出超过1000P的粘度、在莫氏硬度计上测量的小于2.5 的硬度。
7、 权利要求6所述的制剂，其中，该制剂在体温或体温以上的温度下 变得更加可流动。
8、 权利要求6所述的制剂，其中，所述粘度在1000 P与10,000 P之间。
9、 权利要求6所述的制剂，其中，所述粘度大于10,000 P。
10、 权利要求6所述的制剂，其中，在莫氏硬度计上测量的所述硬度 为1至2之间。
全文摘要
甲癣是甲床的真菌感染，由于难以渗透甲板而难于对其进行局部治疗，而内吸收抗真菌剂治疗易于导致副反应和药物的相互作用。本发明通过在甲床上直接使用固体、半固体或可流动的载体而施用抗真菌剂组合物以治疗甲癣。所述载体可以为使用者可以用指和/或趾甲挖和抓刮到其中的半固体形式；直接插入至指和/或趾甲下而与甲床接触的固体载体；或者可以将其注入而与甲床接触的可流动组合物。
文档编号A61K8/365GK101528032SQ200780039338
公开日2009年9月9日 申请日期2007年9月17日 优先权日2006年9月19日
发明者杰伊·E·伯恩鲍姆 申请人:杰伊·E·伯恩鲍姆