专利名称：用于治疗甲癣的试剂盒的制作方法
技术领域：
本发明涉及甲癣的治疗。
背景技术：
甲癣定义为由皮肤真菌(毛癣菌属(Trichophyton)、表皮癣菌属 (Epidermophyton)或小孢子菌属(Microsporum))、酵母菌(念珠菌属(Candida)或马拉色 氏霉菌属(Malassezia))或由霉菌(镰刀菌属(Fusarium))引起的指甲单元(即指甲或甲 板的基质或床)的真菌感染。如果感染的是手，则最通常为酵母菌(念珠菌属)所引起。甲癣是最常见的指甲病理。其涉及总人口的6至9%。其尤其发生于成年人中，在儿童中较少见。其发生率随年龄而增加，在70岁之后 发生率达到30%。90%的甲癣感染足部，10例中有9例由皮肤真菌引起。甲癣的分类取决于传染原侵入的位点及其发展阶段。对如下甲癣加以区别·远端侧位甲下型甲癣(DLSO)为最常见的形式，尤其是由经由侧沟进入并感染甲 床的皮肤真菌所导致的远端侧位甲下型甲癣，·感染甲床的近侧指甲下甲癣(PSO)。一种通常由皮肤真菌引起的少见感染。·由皮肤真菌或霉菌导致的白色表浅甲癣(WSO)。真菌由外至内进入甲板。 全甲毁损型甲癣为前述形式的最终阶段。其表现为由真菌引起的整个甲板的逐 步侵入和损坏。甲癣从不自发治愈，并公知难以治疗。系统性抗真菌治疗具有高度限制性副作用。三类局部抗真菌药可用于治疗甲癣咪唑、吗啉和羟基吡啶酮。在这些治疗中，可发现含有环吡司或阿莫罗芬的膜形成溶液。这些治疗为冗长的 治疗，且必须持续大约1年。它们的效力介于10至30%之间。使用局部抗真菌药的困难在于到达甲床(感染所处位点)的能力。局部治疗的另一方法是去除甲板的感染部分以能够将抗真菌膏施用至甲床。可化 学地(40%尿素)或机械地(锉削、镊子)进行该去除。使用尿素的化学去除对指甲的病理部分具有选择性作用。使用尿素的化学去除具有无痛以及出血或感染的有限风险的优点。US 6，281, 239公开了包含尿素糊剂、任选的抗真菌药和封闭敷料的试剂盒以治疗 甲癣。EP 0 204 230公开了一种用于治疗甲癣的尿素糊剂的制剂，其含有0. 05至1. 5重
量份联苯苄唑和/或克霉唑、40重量份尿素、20重量份无水亲脂性润湿剂、5重量份白蜂蜡 和34重量份白凡士林。 该糊剂作为Amycor Onychoset 试剂盒由Merck销售，该试剂盒为含有0. 1克联
苯苄唑和4克尿素的10克管以及封闭敷料和刮刀的形式。治疗由利用尿素的角质层分离性质软化指甲，以及用联苯苄唑治疗感染组成。药膏每天施用一次，并通过封闭敷料保持在 适当位置。每天去除敷料，在热水浴之后用镊子去除指甲的软化部分。1至3周的治疗是必
需的。治疗必须持续4至8周，每天施用含有联苯苄唑的Amycor 膏。需要限制性更少的更有效快捷的治疗。本发明人证实了治疗中的关键因素以及使用尿素糊剂治疗甲癣的时间长短在于 敷料的封闭或半封闭能力以及敷料防止尿素药膏漏出敷料外的能力。因此发明人开发了一种封闭或半封闭敷料，其能够在尿素药膏和指甲之间保持全 闭合或半闭合超过1天，甚至2天。本发明人观察到在不到两周内甲板从甲床抬起，且无需每天刮掉软化的指甲而将 甲板切除。
发明内容
因此本发明的主题为一种封闭或半封闭的薄的柔性敷料，其形状和尺寸足以封闭 手指甲或脚趾甲，并在至少部分由粘合剂层涂布的聚合物基塑料膜中包含支撑层。在本发明中，“封闭”意指不透流体、水蒸气和气体的能力。在本发明中，“半封闭”意指不透流体的能力。半封闭敷料不透流体(例如水)，但 可透气体(例如空气)。在本发明中，“闭合”意指敷料产生围绕指甲的封闭空间的能力。优选地，本发明的敷料具有上翻的T形，其包括旨在覆盖指甲的中央部分1，旨在 在手指之下向后折叠在指甲的任一侧并表示T的短分支的2个相同的侧分支2以及旨在在 手指之下纵向向后折叠，在折叠之前位于指甲连续处，并表示T的长分支的片3。 在本发明中，使用“手指”无差别地意指人类脚趾的指头。根据该具体实施方案，侧分支2垂直于片3延伸。优选地，本发明的敷料和片3具有对称轴。更优选地，这两个对称轴相同。任选地，与片3相对的中央部分1可具有不旨在向后折叠，但旨在提高指甲之后的 第一指骨处的舒适度的片4。优选地，另外的片4的长度为10毫米以下。支撑膜为聚合物基塑料膜，所述聚合物选自聚烯烃如聚乙烯，聚丙烯的共聚物，聚 丙烯均聚物，聚丁烯和聚甲基戊烯，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，离聚物树脂，乙烯-甲基丙烯 酸共聚物，乙烯-甲基丙烯酸酯共聚物，乙烯-丁炔共聚物，乙烯-己烯共聚物，聚氨酯，聚 酯如聚对苯二甲酸乙二醇酯，聚酰亚胺，聚醚酮(polyethercetone)，聚苯乙烯，聚氯乙烯， 聚偏二氯乙烯，氟树脂，硅树脂，纤维素树脂。优选地，所用的膜为透明的或半透明的柔性材料的薄膜，如含有聚氨酯的膜或仅 由聚氨酯制成的膜。优选地，本发明的敷料的厚度为100微米以下，更优选为60微米以下，进一步优选 为50微米以下，且在特别优选的方式中，本发明的敷料的厚度为40微米或更少。该厚度不 包括在使用之前粘合剂层的任何任选保护。优选地，本发明的敷料的厚度为10微米以上，进一步优选为20微米以上。该厚度 不包括在使用之前粘合剂层的任何任选保护。粘合剂层至少部分覆盖支撑层，优选地，粘合剂层完全覆盖支撑层。
不特别限定所用的粘合剂，只要其导致很少的皮肤刺激或不导致皮肤刺激。粘合 剂选自已知的材料，尤其是含有丙烯酸聚合物或共聚物的低敏感性粘合剂。合适的粘合剂 的例子包括聚氨酯粘合剂、硅酮粘合剂和丙烯酸粘合剂。医学级丙烯酸粘合剂是特别合适 的。粘合剂的量介于每平方米支撑层25至80克之间，例如30至60克/平方米，例如 30至50克/平方米，其优选为40克/平方米。优选地，本发明的敷料的粘合剂层的剥离粘结强度为10.0牛顿/25毫米以上(对 于180°的角度，300士30毫米/分钟的剥离速率，23士2°C的温度)，且在特别优选的方式 中，剥离粘结强度为12.0牛顿/25毫米(对于180°的角度，300 士 30毫米/分钟的剥离速 率，23士2°C的温度)。牛顿/25毫米的剥离粘结使用对应于粘合剂的粘合性能的测量的标 准AFERA 4001的如下方法测得将一条粘合剂施用至标准金属板(优选不锈钢)，然后将 该标准金属板垂直粘结至牵引测试机的移动夹具中。夹具以相对于板180°的角度拉引样 品的自由端。剥离粘结强度对应于以300士30毫米/分钟的速度从板上连续剥落25毫米 的粘合剂条所需的力，板与条之间的分离线与施加力的方向形成直角。剥离粘结与每平方米支撑层粘合剂的量相关。其为大约每25克/平方米粘合剂 8.0牛顿/25毫米。其为大约每40克/平方米粘合剂12.0牛顿/25毫米。根据本发明，剥 离粘结至少等于10.0牛顿/25毫米，优选为12.0牛顿/25毫米。优选地，粘合剂层的剥离粘结强度为粘合剂层的三个样品的平均剥离粘结强度的结果。优选地，本发明的敷料的长度介于6至8厘米之间，更优选介于65至70毫米之间， 进一步优选为70毫米士2毫米，所述长度定义为部分1的宽度和部分3的长度及任选的部 分4的长度之和。优选地，本发明的敷料的宽度介于7. 5至9. 5厘米之间，更优选介于80至90毫米 之间，进一步优选为84毫米士2毫米，所述宽度定义为部分1的长度和部分2的长度之和。中央部分1大约包含于矩形内。该矩形具有如下尺寸长度介于35至55毫米之 间，优选为45毫米，宽度介于30至50毫米之间，优选为40毫米。片3的长度大于侧分支2的长度。片3的长度介于20至40毫米之间，且优选为30毫米。侧分支2的长度介于15至25毫米之间，且优选为20毫米。
优选地，本发明的敷料为透明的或半透明的。优选地，粘合剂层覆盖根据本发明的敷料的整个支撑层。优选地，本发明的敷料具有在自由粘合剂层(未由支撑层覆盖)上的抗粘结保护 体，在使用之前去除所述抗粘结保护体。举例而言，保护体由硅纸或塑料材料(如经处理为 非粘结的聚乙烯或聚酯)制得。优选地，保护体由2、3或4部分组成。在特别优选的方式中，保护体由4部分组成，一个部分至少覆盖中央部分1，一个 部分至少覆盖一部分的片3，且两个部分覆盖至少部分的每个侧分支2。优选地，本发明的敷料不具有缓冲垫。通常，敷料包含通常为织造或非织造纤维形 式的缓冲垫以吸收从待保护的伤口渗出的体液。缓冲垫的存在对于不旨在保护伤口，但旨在将尿素糊剂保持在适当位置的本发明的敷料而言是不利的。任何缓冲垫将压碎尿素糊剂 并促使尿素糊剂漏出敷料之外，和/或将从待处理的表面吸收尿素糊剂。优选地，本发明的敷料由两层组成支撑层，其优选为聚氨酯形式，粘合剂层，其至少部分覆盖支撑层，优选覆盖全部支撑层。任选地，在使用敷料之前，根据本发明的敷料的粘合剂层由保护体覆盖，该保护体 优选为硅纸形式，并优选由4部分组成，一个部分至少部分覆盖中央部分1，一个部分至少 部分覆盖片3，且两个部分至少部分覆盖每个侧分支2。根据本发明的敷料的制造依赖本领域技术人员公知的技术。支撑层由粘合剂覆 盖，且粘合剂由保护体覆盖。根据本发明的敷料的一种施用方法如下(a)去除覆盖粘合剂部分的纸，(b)将敷料的中央部分施用至指甲，将指甲置于中央部分的中心，(c)在手指之下施用片3，然后侧分支2。施用本发明的敷料的另一方法如下(a)去除覆盖片3的粘合剂部分的纸10，(b)将待处理的手指的指垫(pad)施用至敷料上，(c)将尿素糊剂施用至指甲，(d)从敷料剩余部分去除粘合剂部分，(e)在指甲上折叠片3，(f)将片3固定在手指顶部，然后将侧分支2固定在手指之下，以及任选地(g)通过施加压力而在指甲上重新定位尿素糊剂。将根据本发明的敷料单独包装于密封的封皮中，或者每个封皮包装数个敷料。封 皮内的介质可为无菌的或不为无菌的。优选地，本发明的敷料非无菌包装。本发明的另外主题涉及一种试剂盒，其包括-尿素糊剂的容器，-根据本发明的封闭或半封闭敷料。本发明的敷料特别适于通过将尿素糊剂施用至感染的指甲而治疗甲癣。本发明的 敷料将糊剂保持在指甲的适当位置，并通过其封闭或半封闭性质而增加尿素的角质层分离 性质。此外，尽管有极油性的尿素糊剂施用至指甲，且尽管施用至脚趾甲(其通过穿鞋而经 受机械应力)上，本发明的敷料相比于现有技术封闭敷料可保持在适当位置更长时间，例 如长达两天。任选地，敷料的透明性能够提供待治疗的指甲上的敷料相对于已施用的尿素 糊剂的量的定位的正确可见性，因此有可能在皮肤上最佳调节敷料的定位以确保在其上的 良好粘结。敷料的柔性能够提供粘合剂部分在皮肤上的良好定位而无需在指甲的任一侧压 碎尿素糊剂。根据本发明的试剂盒的尿素糊剂含有大约20至50 %的尿素，优选30至45 %， 进一步优选40%的尿素。此外，本发明的试剂盒中的尿素糊剂包含羊毛脂和白凡士林。优选地，本发明的试 剂盒中的尿素糊剂包含10至30%的羊毛脂，更优选20%的羊毛脂。优选地，本发明的试剂 盒中的尿素糊剂包含30至50%的白凡士林，更优选40%的白凡士林。
任选地，本发明的尿素糊剂也含有硅酸铝和硅酸镁和/或亲水性二氧化硅。根据 该具体实施方案，本发明的尿素糊剂优选含有0. 至的硫酸铝和硅酸镁，特别优选 0.4%。根据该具体实施方案，在本发明的试剂盒中的尿素糊剂含有介于0. 05 %至0. 5 %之 间的亲水性二氧化硅，若单独加入亲水性二氧化硅，则特别优选0. 4%，若加入亲水性二氧 化硅与硅酸铝和硅酸镁的混合物，则特别优选0. 06%。在该具体实施方案中，本发明的试剂 盒中的尿素糊剂优选含有大约20%的羊毛脂、大约49. 6%的白凡士林和大约0. 4%的二氧 化硅或二氧化硅与硅酸铝和硅酸镁的混合物。根据本发明的一个具体实施方案，尿素糊剂由大约20%的羊毛脂、大约40%的白 凡士林和大约40%的尿素/硅酸镁/亲水性二氧化硅混合物组成。优选地，尿素/硅酸镁 /亲水性二氧化硅混合物的各组分的重量比为大约98. 85 1 0.15。优选地，根据本发明的试剂盒的尿素糊剂中的白凡士林为Syntadex A Codex白凡 士林。优选地，本发明的试剂盒中的尿素糊剂的亲水性二氧化硅为Aerosil V200或 Aerosil R972。本发明的试剂盒中的尿素糊剂的容器可为罐、管、瓶。优选地，所述容器为有利于 尿素糊剂施用至指甲的管。根据本发明的试剂盒中的尿素糊剂的容器可含有5至50克尿素糊剂，优选10至 30克，进一步优选大约10克。根据本发明的试剂盒优选含有10至50个敷料。本发明的试剂盒优选含有为7的倍数的敷料数目。本发明的试剂盒优选含有7、14、21或28个敷料，特别优选21个敷料，即设计用于
三个星期的治疗的量。
通过阅读本发明的一个具体实施方案的描述，本发明的其他特性和优点将更显而 易见。描述参照附图，其中图1为根据本发明的敷料的平面图。图2和3显示了将图1中的敷料施用至手指甲的方法。图2为从指甲侧面的视图，而图3为指垫侧的视图。图1中的虚线仅象征性地分隔不同部分1、2、3和4，而不对应于任何材料元件。实 线对应于保护体部分的界限。图4为图1的纵向剖视图。本发明的敷料将参照图1至4进行解释。如图1所示，本发明的敷料具有大约上翻的T形，并包括矩形的中央部分1、在矩形 的短侧的2个侧分支2、在矩形的长侧之一的片3和在与具有片3的一侧相对的矩形的长侧 的短片4。实线表示形成保护体的4个部分中的3个部分的界限。为了限定本发明的唯一 目的，除了不仅对应于部分1和片4之间的界限，也对应于保护体元件的界限的上部虚线之 外，虚线确定部分1至4。为了限定本发明的唯一目的，下部虚线对应于部分1和片3之间 的界限，其不对应于任何材料元件。
本发明的敷料具有聚合物基塑料膜的层5、覆盖整个聚合物基塑料膜的粘合剂层 6和覆盖粘合剂部分并在使用之前去除的硅纸7(图4)。如图2a和3a所示，一旦覆盖部分1的硅纸部分8被去除，将指甲置于粘合剂侧的 中央部分1的中心，按压中央部分1以粘结至指甲。然后片3位于手指末端的指甲的连续处，侧分支位于指甲的每个纵向侧。然后去除硅纸部分8，并去除部分覆盖片3的部分10。接着，如图2b和3b所示， 将片纵向折叠至手指之下并粘结至指垫(即与指甲相对的手指末端部分)。最后，去除覆盖侧分支2的硅纸部分9。如图2c和3c所示，然后将侧分支折叠在 片3上并粘结至片3。
具体实施例方式如下实施例说明了本发明而不限制本发明的范围。实施例1 尿素糊剂组成40%的尿素、20%的羊毛脂和40%的SyntadexA白凡士林。实施例2 本发明的试剂盒及其用涂根据本发明的试剂盒的一个实施例由含有21个根据本发明的敷料的纸板盒和根 据实施例1的10克尿素糊剂管(即在三个星期内每天治疗所需的量)组成。使用试剂盒中的管用尿素糊剂涂布感染的指甲，并施用来自试剂盒的敷料。每24 小时更新该施用。当甲板被软化并从指甲床分离时，使用剪刀切掉该甲板。实施例3 尿素糊剂由如下组成的尿素/Neusilin/Aerosil V200混合物的制备-尿素98.85% (重量/重量)- Neusilin (偏硅酸铝镁)
重量)_ Aerosil V200 (亲水性二氧化硅)
/重量)
1% (重量/ 0. 15% (重量微粉化的尿素 / Neusilin /Aerosil V 2 0 0 混合物
40. 465 (40% 尿素)羊毛脂20%白凡士林39.535%实施例4 临床试验方案主要目的评价实施例1中的药膏相对于结合联苯苄唑和尿素的药膏对被脚趾甲 的甲癣临床感染的甲板区域的完全去除的效力。次要目的之一评价实施例1中的药膏的耐受性。一般方法 受控的、随机的、多中心开放试验相对于平行组的对照治疗。
试验产品实施例1中的药膏
施用途径局部施用方式每天一次，患者施用所需量的药膏以完全覆盖感染指甲的表面，并由封 闭敷料覆盖24小时。在先前施用之后，在去除残留的过量药膏之后，每天更新施用并更换 敷料。治疗时间长度3星期，若更早获得临床感染的目标甲板的区域的完全去除，则时 间更短。在此情况中，患者尽可能早地返回专设咨询(其被认为是周期2的最后咨询)，停 止治疗。评价标准效力的主要标准在由独立专家委员会进行的盲检试验下，基于在D21时拍摄的标准化照片相比于 在DO时拍摄那些照片，使用如下两点量表(scale)评估在3星期的治疗之后感染的目标甲 板的区域的完全去除0 =失败；1 =成功。效力的次要标准的一些实施例由研究者基于在D21时的临床检查相比于在DO时拍摄照片，使用如下两点量表评 估在3星期的治疗之后临床感染的目标甲板的区域的完全去除0 =失败；1 =成功。基于如下4点量表，患者在D21时对治疗的使用容易度的评定0 =完全不满意；1 =稍微满意；2 =满意；3 =极满意。
权利要求
1.柔性封闭或半封闭敷料，其具有100微米以下的厚度，并具有闭合手指甲或脚趾甲 的足够形状和尺寸，且在至少部分由粘合剂层涂布的聚合物基塑料膜中包含支撑层。
2.根据权利要求1所述的敷料，其特征在于具有上翻的T形，其包括旨在覆盖指甲的中 央部分(1)，旨在在手指之下向后折叠在指甲的每一侧并表示T的短分支的2个相同的侧分 支O)以及旨在在手指之下纵向向后折叠，在折叠之前位于指甲连续处，并表示T的长分支 的片⑶。
3.根据权利要求1或2所述的敷料，其具有与片C3)相对的长度为10毫米以下的另外 的片⑷。
4.根据前述权利要求任一项所述的敷料，所述支撑层为透明塑料膜。
5.根据前述权利要求任一项所述的敷料，所述支撑层为聚氨酯基塑料膜。
6.根据前述权利要求任一项所述的敷料，其具有60微米以下的厚度。
7.根据权利要求6所述的敷料，其具有40微米的厚度。
8.根据前述权利要求任一项所述的敷料，其具有介于6至8厘米之间的长度[部分(1) 和(3)]和介于7. 5至9. 5厘米之间的宽度[部分(1)和部分O)]。
9.根据权利要求8所述的敷料，其具有70毫米士2毫米的长度和84毫米士2毫米的宽度。
10.根据前述权利要求任一项所述的敷料，每一侧分支( 的长度介于15至25毫米之间。
11.根据前述权利要求任一项所述的敷料，片(3)的长度介于20至40毫米之间。
12.根据前述权利要求任一项所述的敷料，粘合剂层的剥离粘结强度为10.0牛顿/25 毫米以上(对于180°的角度，300士30毫米/分钟的剥离速率，23士2°C的温度)。
13.根据前述权利要求任一项所述的敷料，其为透明的或半透明的。
14.根据前述权利要求任一项所述的敷料，所述粘合剂层覆盖整个支撑层。
15.根据前述权利要求任一项所述的敷料，其由在聚氨酯中的支撑层和覆盖整个支撑 层的粘合剂层组成。
16.根据前述权利要求任一项所述的敷料，其另外具有在使用之前在覆盖粘合剂层的 硅纸中的保护体。
17.试剂盒，其包含 尿素糊剂的容器，封闭或半封闭的薄的柔性敷料，其具有封闭手指甲或脚趾甲的足够形状和尺寸，并在 至少部分由粘合剂层涂布的聚合物基塑料膜中包含支撑层。
18.根据权利要求17所述的试剂盒，其中所述敷料的特征在于具有上翻的T形，其包括 旨在覆盖指甲的中央部分(1)，旨在在手指之下向后折叠在指甲的每一侧并表示T的短分 支的2个相同的侧分支(2)以及旨在在手指之下纵向向后折叠，在折叠之前位于指甲连续 处，并表示T的长分支的片(3)。
19.根据权利要求17至18任一项所述的试剂盒，其中所述敷料的支撑层为聚氨酯基塑 料膜。
20.根据权利要求17至19任一项所述的试剂盒，其中所述敷料的厚度为100微米以下。
21.根据权利要求17至20任一项所述的试剂盒，其中所述敷料的粘合剂层的剥离粘 结强度为10. 0牛顿/25毫米以上(对于180°的角度，300士30毫米/分钟的剥离速率， 23 士 2°C的温度)。
22.根据权利要求17至21任一项所述的试剂盒，其中所述敷料由在聚氨酯中的支撑层 和覆盖整个支撑层的粘合剂层组成。
23.根据权利要求17至22任一项所述的试剂盒，其中所述尿素糊剂含有大约40%的尿素。
24.根据权利要求17至23任一项所述的试剂盒，其中所述尿素糊剂含有大约20%的 羊毛脂和大约40%的白凡士林。
25.根据权利要求17至M任一项所述的试剂盒，所述尿素糊剂含有大约20%的羊毛 脂、大约49. 6%的白凡士林以及大约0. 4%的二氧化硅或二氧化硅和硅酸铝及硅酸镁的混 合物。
26.根据权利要求M或25所述的试剂盒，所述白凡士林为SyntadexACodex白凡士林。
全文摘要
本发明涉及封闭或半封闭敷料以及含有根据本发明的敷料和尿素糊剂的容器的用于甲癣的治疗试剂盒。
文档编号A61F13/10GK102105124SQ200980129328
公开日2011年6月22日 申请日期2009年7月31日 优先权日2008年8月1日
发明者H·库贝特格斯, J-J·瓦萨尔 申请人:皮埃尔·法布尔皮肤化妆品公司