用于预测患者对共刺激通道调节的应答的方法

专利名称：用于预测患者对共刺激通道调节的应答的方法
技术领域：
本申请所述的发明涉及用于预测患者对给予药用量的免疫系统激活剂(例如 T-细胞)具有良好应答的可能性的诊断和治疗方法以及组合物。
背景技术：
国立癌症研究所(The National Cancer Institute)评估显示仅在美国，有三分 之一的人会在其一生中受到癌症的侵袭。而且，约50%至60%患有癌症的人最终会死于该 疾病。这种疾病的广泛传播性强调了对治疗恶性肿瘤的改进抗癌方案的需要。由于目前观测到的癌症的多样性，人们已经开发出很多抗癌剂以破坏体内的癌。 这些化合物给药于癌症患者的目标是破坏或者抑制恶性细胞的生长，同时又使正常的健康 细胞不受干扰。抗癌剂按其作用机制进行分类，且经常被用作化学治疗。化学治疗与免疫 调节剂的组合已经在肿瘤学领域被越来越多的人所接受。脊椎动物免疫系统需要多重信号以实现最佳的免疫激活；参见，例如，Janeway, Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. ,54 1-14(1989) ；Paul, W. Ε. , ed. , Fundamental Immunology，第四版 Raven Press, N. Y. (1998)，特别是第 12 和 13 章，411-478 页。T 淋 巴细胞(T细胞)和抗原呈递细胞(APC’ s)之间的相互作用对免疫应答是必要的。在 免疫应答过程中在T细胞和APC’ s上的许多粘合分子的水平有所增加(Springer等， Ann. Rev. Immunol. ,5 :223_252 (1987) ；Shaw 等，Curr. Opin. Immunol. , Kindt and Long, eds. , 1 92-97(1988))；禾口 Hemler，Immunology Today，9 :109-113 (1988))。这些分子水 平的增加可帮助解释激活的APC’ s相对于静止APC’ s在刺激抗原特异性T细胞增殖中 更加有效(Kaiuchi 等，J. Immunol.，131 109-114(1983) ；Kreiger 等，J. Immunol.，135 2937-2945(1985) ；McKenzie, J. Immunol.，141 :2907_2911 (1988)；和 Hawrylofficz 等， J. Immunol.，141 4083-4088(1988))。T细胞免疫应答是一个复杂的过程，其涉及细胞-细胞相互作用(Springer 等，Ann. Rev. Immunol.，5 =223-252(1987))特别是T细胞和辅助细胞诸如APC，s之间 的相互作用以及可溶性免疫调节剂(细胞因子或者淋巴因子)的产生(Dinarello， New Engl. J. Med.，317 :940_945 (1987) ；Sallusto, J. Exp. Med.，179 :11094118 (1997))。 该应答通过几种T细胞表面受体包括T细胞受体复合物(Weiss，Ann. Rev. Immunol.， 4 593-619(1986))以及其它的“辅助”表面分子(Allison, Curr. Opin. Immunol.，6 414-419(1994) ；Springer (1987)，如上所述)进行调节。许多这些辅助分子为天然发生 的细胞表面分化(CD)抗原，其经在细胞表面上的单克隆抗体反应性定义(McMichael等， Leukocyte Typing Iff, Oxford Univ. Press, Oxford, N. Y. (1987))。早期研究表明B淋巴细胞激活需要两个信号(Bretscher，Science, 169 1042-1049(1970))且目前认为为了实现它们的最佳激活，所有淋巴细胞需要两个信号， 一个是抗原特异性或者同源细胞信号(clonal signal)以及第二个是抗原非特异性信号 (Janeway，如上所述)。Freeman (J. Immunol.，143 :2714_2722 (1989))分离并排序 了编码 MAb B7 识别的 B 细胞激活抗原的 cDNA 克隆(Freeman，J. Immunol.，138 :3260(1987))。已 经显示用该cDNA转染的COS细胞被标记的MAb B7和MAb BB-I两者染色(Clark，Human Immunol. , 16 :100_113(1986) ；Yokochi, J.Immunol.，128 823(1981) ；Freeman 等(1989)， 如上所述；Freeman等(1987)，如上所述)。此外，已经在其它品系的细胞诸如单核细胞上 检测有该抗原的表达(Freeman等，(1989)如上所述)。T辅助细胞(Th)抗原应答需要由APC’ s提供的信号。第一信号由T细胞受体复 合物(Weiss, J. Clin. Invest. ,86 1015 (1990))与在APC上的类型II主要组织相容性复 合物(MHC)中存在的抗原(Allen, Immunol. Today,8 =270(1987))的相互作用产生。该抗 原特异性信号不足以产生完全应答，且缺乏第二信号实际上可导致克隆失活或者无反应 性(anergy) (Schwartz, Science, 248 1349 (1990))。已经在许多实验系统中证实对由MHC 提供的第二“共刺激”信号的需求(Schwartz，如上所述；Weaver等，Immunol. Today, 11 49(1990))。CD28抗原，免疫球蛋白超家族的同源二聚体糖蛋白(Aruffo等，Proc. Natl. Acad. Sci. ,84 :8573-8577(1987))，是在最成熟的人T细胞上的辅助分子(Damle等，J. Immunol.， 131 =2296-2300(1983)) 0当前证据显示该分子在可选择的T细胞激活通道中发挥作用，其 与由T细胞受体复合物启动的通道不同(June等，Mol. Cell. Biol. , 7 =4472-4481 (1987)) 单克隆抗体(MAbs)与CD28抗原的反应可增加由各种多克隆刺激产生的应答(由June等 综述，如上所述)。这些刺激作用可由增强的mRNA稳定作用(Lindsten等(1989)，如上所 述)所引起的MAb-诱导的细胞因子产生所导致(Thompson等，Proc. Natl. Acad. Sci. ,86 1333-1337(1989)；和 Lindsten 等，Science, 244 :339_343 (1989))。抗 _CD28mAbs 也可具 有抑制作用，即它们可阻断自身混合淋巴细胞反应(Damle等，Proc. Natl. Acad. Sci. ,78 5096-6001(1981))和抗原特异性 T 细胞克隆的激活(Lesslauer 等，Eur. J. Immunol. ,16 1289-1296(1986))。一些研究已经显示⑶28为对于B细胞激活抗原B7/BB-1的反受体(Linsley等， Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87 :5031_5035 (1990))。B7/BB-I 抗原下文称为 “B7 抗原”。B7 配体也为免疫球蛋白超家族的成员但与CD28相反，在它们的胞外区具有两个Ig区域，一个 N-末端可变(V)-样区域以及接着的一个不变(C)-样区域(Constant(C)-Iike domain) 0将非特异性共刺激信号递送至T细胞需要至少在APC’ s上的两个同源B7家族成 员B7-1 (也称B7、B7. 1或者CD80)和B7-2 (也称B7. 2或者⑶86)，它们均可经CD28将共 刺激信号递送至T细胞。经过⑶28的共刺激促进T细胞激活。CD28具有单独的胞外可变区(V)-样区域(Aruffo和Seed，如上所述)。同源分子 CTLA-4已经通过鼠溶细胞性T细胞cDNA文库的差式筛选(differential screening)鉴定 (Brunet, Nature,328 267-270(1987))。CTLA-4 (⑶152)为T细胞表面分子，其最初通过鼠溶细胞性T细胞cDNA文库的差 式筛选鉴定(Brunet 等，Nature，328 :267_270 (1987))。CTLA-4 也为免疫球蛋白(Ig)超 家族的成员；CTLA-4包含单独的胞外Ig区域。研究者报道在如⑶28的相同染色体区域(2q33-34) (Lafage-Pochitaloff 等，Immunogenetics, 31 198-201 (1990))对于 CTLA-4 的 人类对应物(human counterpart 0 的基因克隆和定位(Dariavach 等，Eur. J. Immunol.， 18 1901-1905 (1988))。在所述人类CTLA-4DNA和编码CD28蛋白的CTLA-4DNA之间的序 列比较揭示了显著的序列同源性，具有在近膜和胞质区域的最大程度的同源性(Brimet等 (1988)，如上所述；Dariavach等(1988)，如上所述)。CTLA-4由T细胞诱导表达。其与B7-家族分子(主要是⑶80和⑶86)在抗原呈 递细胞上结合(Chambers等，Ann. Rev Immunol. ,19 :565_594 (2001))。当受到触发时，其抑 制T-细胞增殖和功能。CTLA-4遗传缺陷的小鼠发展有淋巴增生症和自身免疫(Tivol等， Immunity.，3 :541_547 (1995))。在临床前模型中，CTLA-4阻断也增强了抗肿瘤免疫(Leach 等，Science, 271 1734-1736 (1996) ；van Elsas 等，J. Exp. Med.，190 :355_366 (1999))。这 些发现导致用于癌症免疫疗法的阻断CTLA-4的抗体的开发。经单克隆抗体阻断CTLA-4导致所有T细胞群体的扩大，伴有激活的⑶4+和⑶8+T 细胞介导肿瘤细胞破坏(Melero 等，Nat Rev Cancer 2007 ；7 :95_106 ；Wolchok 等，The Oncologist 2008 ；13(suppl.4) :2_9)。认为给予抗-CTLA-4抗体导致的抗肿瘤应答是由于 在肿瘤微环境中的效应T细胞与调节T细胞的比例增加，而不是简单地由在外周血液中的 T细胞群体的改变所导致(Quezada等，J Clin Invest 2006 ； 116 1935-45) 在临床研究 下的一种所述药物为易普利姆玛(ipilimumab)。易普利姆玛(先前为MDX-010 ；Medarex Inc.)是完全地人类抗-人CTLA-4单克 隆抗体，其阻断CTLA-4与表达在抗原呈递细胞上的⑶80和⑶86的结合，从而阻断这些分 子相互作用所引起的免疫反应的消极下调。在黑素瘤患者的初期研究显示易普利姆玛可引 起客观持久的肿瘤消退(Phan 等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100 :8372_8377 (2003))。并 且，血清肿瘤标记物的减少也出现在一些卵巢癌或者前列腺癌的患者中(Hodi等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100 :4712_4717 (2003))。最近，已经证实易普利姆玛在晚期黑素瘤患 者中的抗肿瘤活性(Weber 等，J Clin Oncol 2008 ；26 5950-56 ；Weber, Cancer Immunol. Immunother 2009;58:823-30)。然而，仍然需要鉴定用易普利姆玛早期免疫激活的标记 物。因此，在本领域中需要鉴定可对抗-CTLA-4疗法具有良好应答的患者。一种可能的方案为绝对淋巴细胞计数(ALC)。ALC是标准的、临床上可接受的 血细胞参数，其通常经医师在治疗性处理某种白血球过多症和淋巴瘤之前来测量。最 近，ALC已经与几种类型的白血球过多症和淋巴瘤的临床病理学有关。特别地，Porrata 等已经发现在淋巴瘤和骨髓瘤患者中ALC后自体移植物(auto-transplant)的恢复 是复发的前兆(Blood，98 :579-585 (2001))。另外，也有一些证据显示在诊断时和在 抗⑶-20靶标治疗之前ALC可为有效的滤泡性淋巴瘤的预后(prognostic)标记物 (Siddiqui 等，Br. J. Haematology, 134 :596_601 (2006) ；Behl 等，Br. J. Haematology, 137 409-415(2007))。然而，绝对淋巴细胞计数(ALC)的预测值已经成为关于非霍奇金淋巴瘤 讨论的最新问题(Leukemia, 21 :2227_2230 (2007))。然而，对于白血球过多症的ALC的预测值已经得到接受。例如，DeAngulo等发现 ALC为急性成髓细胞性白血病(AML)和急性成淋巴细胞性白血病(ALL)的复发和存活的 显著独立的预测因子(Cancer, 112(2) :407_415 (2008))，其也被Behl等观察(Leukemia, 20(1) :29-34(2006))。
最近，已经发现在诊断时和/或者在治疗后的特定时间点，低的ALC为对于许多血 液恶性肿瘤和实体瘤存活的消极因子，所述的血液恶性肿瘤和实体瘤包括弥漫性大B细胞 淋巴瘤(Cox 等，Leuk Lymphoma 2008 ;49 :1745_51)、高危尤因肉瘤(Ewing sarcoma) (De Angulo等，J Pediatr Hematol Oncol 2007 ;29 :48_52)、急性成淋巴细胞性白血病和急性 成髓细胞性白血病(De Angulo等，Cancer 2008 ;112 :407_15)、多发性骨髓瘤(Ege等，Br J Haematol 2008 ；141 :792_98)以及源自乳癌的脑转移(Claude 等，Radiother Oncol 2005 ； 76 334-39)。然而，ALC的用途已经限于预测患者存活，但先前还未显示为预测患者对特异性治 疗的应答的指示因子，更何况对特异性免疫调节治疗的应答。本发明首次发现了在接受针对非血癌症诸如黑素瘤的抗-CTLA-4疗法的患者中 随时间推移的绝对淋巴细胞计数的改变，其用于预测患者实现对免疫疗法的良好应答的可 能性。

发明内容
本发明提供了用于预测患者对针对病症(包括癌症)而激活T细胞的疗法所具有 的良好应答的可能性的方法，其包括以下步骤(i)测量在给予所述治疗之前、在几乎与给 予所述治疗的相同时间和/或者在给予所述治疗之后随时间推移所收集的患者样本的绝 对淋巴细胞计数；以及(ii)计算所述绝对淋巴细胞计数的斜率，其中具有负斜率的患者具 有实现对所述治疗的良好应答的较低可能性。实现良好应答的患者具有正斜率，且平均而 言相对于未实现良好应答的患者具有较高的正斜率。因此，具有负斜率的患者可能需要所 述治疗的治疗上可接受量的更强力给药方案，所述给药方案为单独给药或者与其它药物联 合给药以实现良好应答。本发明提供了用于预测患者对针对病症(包括癌症)而涉及抑制CTLA-4的疗法 所具有的良好应答的可能性的方法，其包括以下步骤(i)测量在给予所述治疗之前、在几 乎与给予所述治疗的相同时间和/或者在给予所述治疗之后随时间推移所收集的患者样 本的绝对淋巴细胞计数；以及(ii)计算所述绝对淋巴细胞计数的斜率，其中具有负斜率的 患者具有实现对所述治疗的良好应答的较低可能性。实现良好应答的患者具有正斜率，且 平均而言相对于未实现良好应答的患者具有较高的正斜率。因此，具有负斜率的患者可能 需要所述治疗的治疗上可接受量的更强力给药方案，所述给药方案为单独给药或者与其它 药物联合给药以实现良好应答。因此，具有负斜率的患者可能需要所述治疗的治疗上可接 受量的更强力给药方案，所述给药方案为单独给药或者与其它药物联合给药以治疗所述病 症。本发明提供了用于预测患者对针对病症(包括癌症)而激活T细胞的疗法所具有 的良好应答的可能性的方法，其包括以下步骤(i)测量在给予所述治疗之前、在几乎与给 予所述治疗的相同时间和/或者在给予所述治疗之后随时间推移所收集的患者样本的绝 对淋巴细胞计数；以及(ii)计算所述绝对淋巴细胞计数的斜率，其中具有负斜率的患者具 有实现对所述治疗的良好应答的较低可能性。实现良好应答的患者具有正斜率，且平均而 言相对于未实现良好应答的患者具有较高的正斜率。因此，具有负斜率的患者可能需要所 述治疗的治疗上可接受量的更强力给药方案，所述给药方案为单独给药或者与其它药物联合给药以实现良好应答。因此，具有负斜率的患者可能需要所述治疗的治疗上可接受量的 更强力给药方案，所述给药方案为单独给药或者与其它药物联合给药以治疗所述病症。本发明提供了用于预测患者对针对病症(包括癌症)而涉及给予抗-CTLA-4抗体 的疗法所具有的良好应答的可能性的方法，其包括以下步骤(i)测量在给予所述治疗之 前、在几乎与给予所述治疗的相同时间和/或者在给予所述治疗之后随时间推移所收集的 患者样本的绝对淋巴细胞计数；以及(ii)计算所述绝对淋巴细胞计数的斜率，其中具有负 斜率的患者具有实现对所述治疗的良好应答的较低可能性。实现良好应答的患者具有正斜 率，且平均而言相对于未实现良好应答的患者具有较高的正斜率。因此，具有负斜率的患者 可能需要所述治疗的治疗上可接受量的更强力给药方案，所述给药方案为单独给药或者与 其它药物联合给药以实现良好应答。因此，具有负斜率的患者可能需要所述治疗的治疗上 可接受量的更强力给药方案，所述给药方案为单独给药或者与其它药物联合给药以治疗所 述病症。本发明提供了用于预测患者对针对病症(包括癌症)而涉及给予易普利姆玛的疗 法所具有的良好应答的可能性的方法，其包括以下步骤(i)测量在给予所述治疗之前、在 几乎与给予所述治疗的相同时间和/或者在给予所述治疗之后随时间推移所收集的患者 样本的绝对淋巴细胞计数；以及(ii)计算所述绝对淋巴细胞计数的斜率，其中具有负斜率 的患者具有实现对所述治疗的良好应答的较低可能性。实现良好应答的患者具有正斜率， 且平均而言相对于未实现良好应答的患者具有较高的正斜率。因此，具有负斜率的患者可 能需要所述治疗的治疗上可接受量的更强力给药方案，所述给药方案为单独给药或者与其 它药物联合给药以实现良好应答。因此，具有负斜率的患者可能需要所述治疗的治疗上可 接受量的更强力给药方案，所述给药方案为单独给药或者与其它药物联合给药以治疗所述 病症。本发明提供了用于预测患者对针对病症(包括癌症)而涉及调节共刺激通道的疗 法所具有的良好应答的可能性的方法，其包括以下步骤(i)测量在给予所述治疗之前、在 几乎与给予所述治疗的相同时间和/或者在给予所述治疗之后随时间推移所收集的患者 样本的绝对淋巴细胞计数；以及(ii)计算所述绝对淋巴细胞计数的斜率，其中具有负斜率 的患者具有实现对所述治疗的良好应答的较低可能性。实现良好应答的患者具有正斜率， 且平均而言相对于未实现良好应答的患者具有较高的正斜率。因此，具有负斜率的患者可 能需要所述治疗的治疗上可接受量的更强力给药方案，所述给药方案为单独给药或者与其 它药物联合给药以实现良好应答。因此，具有负斜率的患者可能需要所述治疗的治疗上可 接受量的更强力给药方案，所述给药方案为单独给药或者与其它药物联合给药以治疗所述 病症，其中所述病症为黑素瘤。本发明提供了用于预测患者对针对病症(包括癌症)而激活T细胞的疗法所具有 的良好应答的可能性的方法，其包括以下步骤(i)测量在给予所述治疗之前、在几乎与给 予所述治疗的相同时间和/或者在给予所述治疗之后随时间推移所收集的患者样本的绝 对淋巴细胞计数；以及(ii)计算所述绝对淋巴细胞计数的斜率，其中具有正斜率的患者具 有实现对所述治疗的良好应答的较高可能性，而具有负斜率的患者具有实现对所述治疗的 良好应答的较低可能性。实现良好应答的患者平均而言相对于未实现良好应答的患者具有 较高的斜率。因此，具有负斜率的患者可能需要所述治疗的治疗上可接受量的更强力给药方案，所述给药方案为单独给药或者与其它药物联合给药以治疗所述病症。本发明提供了用于预测患者对针对病症(包括癌症)而涉及抑制CTLA-4的疗法 所具有的良好应答的可能性的方法，其包括以下步骤(i)测量在给予所述治疗之前、在几 乎与给予所述治疗的相同时间和/或者在给予所述治疗之后随时间推移所收集的患者样 本的绝对淋巴细胞计数；以及(ii)计算所述绝对淋巴细胞计数的斜率，其中具有正斜率的 患者具有实现对所述治疗的良好应答的较高可能性，而具有负斜率的患者具有实现对所述 治疗的良好应答的较低可能性。实现良好应答的患者平均而言相对于未实现良好应答的患 者具有较高的斜率。因此，具有负斜率的患者可能需要所述治疗的治疗上可接受量的更强 力给药方案，所述给药方案为单独给药或者与其它药物联合给药以治疗所述病症。本发明提供了用于预测患者对针对病症(包括癌症)而涉及给予抗-CTLA-4抗体 的疗法所具有的良好应答的可能性的方法，其包括以下步骤(i)测量在给予所述治疗之 前、在几乎与给予所述治疗的相同时间和/或者在给予所述治疗之后随时间推移所收集的 患者样本的绝对淋巴细胞计数；以及(ii)计算所述绝对淋巴细胞计数的斜率，其中具有正 斜率的患者具有实现对所述治疗的良好应答的较高可能性，而具有负斜率的患者具有实现 对所述治疗的良好应答的较低可能性。实现良好应答的患者平均而言相对于未实现良好应 答的患者具有较高的斜率。因此，具有负斜率的患者可能需要所述治疗的治疗上可接受量 的更强力给药方案，所述给药方案为单独给药或者与其它药物联合给药以治疗所述病症。本发明提供了用于预测患者对针对病症(包括癌症)而涉及给予易普利姆玛的疗 法所具有的良好应答的可能性的方法，其包括以下步骤(i)测量在给予所述治疗之前、在 几乎与给予所述治疗的相同时间和/或者在给予所述治疗之后随时间推移所收集的患者 样本的绝对淋巴细胞计数；以及(ii)计算所述绝对淋巴细胞计数的斜率，其中具有正斜率 的患者具有实现对所述治疗的良好应答的较高可能性，而具有负斜率的患者具有实现对所 述治疗的良好应答的较低可能性。实现良好应答的患者平均而言相对于未实现良好应答的 患者具有较高的斜率。因此，具有负斜率的患者可能需要所述治疗的治疗上可接受量的更 强力给药方案，所述给药方案为单独给药或者与其它药物联合给药以治疗所述病症。本发明提供了用于预测患者对针对病症(包括癌症)而涉及调节共刺激通道的疗 法所具有的良好应答的可能性的方法，其包括以下步骤(i)测量在给予所述治疗之前、在 几乎与给予所述治疗的相同时间和/或者在给予所述治疗之后随时间推移所收集的患者 样本的绝对淋巴细胞计数；以及(ii)计算所述绝对淋巴细胞计数的斜率，其中具有正斜率 的患者具有实现对所述治疗的良好应答的较高可能性，而具有负斜率的患者具有实现对所 述治疗的良好应答的较低可能性。实现良好应答的患者平均而言相对于未实现良好应答的 患者具有较高的斜率。因此，具有负斜率的患者可能需要所述治疗的治疗上可接受量的更 强力给药方案，所述给药方案为单独给药或者与其它药物联合给药以治疗所述病症，其中 所述病症为黑素瘤。本发明提供了用于预测患者对针对病症(包括癌症)而涉及抑制CTLA-4的疗法 所具有的良好应答的可能性的方法，其包括以下步骤(i)测量在给予所述治疗之前、在几 乎与给予所述治疗的相同时间和/或者在给予所述治疗之后随时间推移所收集的患者样 本的绝对淋巴细胞计数；以及(ii)计算所述绝对淋巴细胞计数的斜率，其中具有正斜率的 患者具有实现对所述治疗的良好应答的较高可能性，而具有负斜率的患者具有实现对所述治疗的良好应答的较低可能性。实现良好应答的患者平均而言相对于未实现良好应答的患 者具有较高的斜率。因此，具有负斜率的患者可能需要所述治疗的治疗上可接受量的更强 力给药方案，所述给药方案为单独给药或者与其它药物联合给药以治疗所述病症，其中所 述病症为黑素瘤。本发明提供了用于预测患者对针对病症(包括癌症)而涉及给予抗-CTLA-4抗体 的疗法所具有的良好应答的可能性的方法，其包括以下步骤(i)测量在给予所述治疗之 前、在几乎与给予所述治疗的相同时间和/或者在给予所述治疗之后随时间推移所收集的 患者样本的绝对淋巴细胞计数；以及(ii)计算所述绝对淋巴细胞计数的斜率，其中具有正 斜率的患者具有实现对所述治疗的良好应答的较高可能性，而具有负斜率的患者具有实现 对所述治疗的良好应答的较低可能性。实现良好应答的患者平均而言相对于未实现良好应 答的患者具有较高的斜率。因此，具有负斜率的患者可能需要所述治疗的治疗上可接受量 的更强力给药方案，所述给药方案为单独给药或者与其它药物联合给药以治疗所述病症， 其中所述病症为黑素瘤。本发明提供了用于预测患者对针对病症(包括癌症)而涉及给予易普利姆玛的疗 法所具有的良好应答的可能性的方法，其包括以下步骤(i)测量在给予所述治疗之前、在 几乎与给予所述治疗的相同时间和/或者在给予所述治疗之后随时间推移所收集的患者 样本的绝对淋巴细胞计数；以及(ii)计算所述绝对淋巴细胞计数的斜率，其中具有正斜率 的患者具有实现对所述治疗的良好应答的较高可能性，而具有负斜率的患者具有实现对所 述治疗的良好应答的较低可能性。实现良好应答的患者平均而言相对于未实现良好应答的 患者具有较高的斜率。因此，具有负斜率的患者可能需要所述治疗的治疗上可接受量的更 强力给药方案，所述给药方案为单独给药或者与其它药物联合给药以治疗所述病症，其中 所述病症为黑素瘤。本发明提供了用于预测患者对针对病症(包括癌症)而涉及抑制CTLA-4的疗法 所具有的良好应答的可能性的方法，其包括以下步骤(i)测量在给予所述治疗之前、在几 乎与给予所述治疗的相同时间和/或者在给予所述治疗之后随时间推移所收集的患者样 本的绝对淋巴细胞计数；以及(ii)计算所述绝对淋巴细胞计数的斜率，其中具有正斜率的 患者具有实现对所述治疗的良好应答的较高可能性，而具有负斜率的患者具有实现对所述 治疗的良好应答的较低可能性。实现良好应答的患者平均而言相对于未实现良好应答的患 者具有较高的斜率。因此，具有负斜率的患者可能需要所述治疗的治疗上可接受量的更强 力给药方案，所述给药方案为单独给药或者与其它药物联合给药以治疗所述病症，其中所 述病症为黑素瘤，且其中所述其它药物选自化学疗法，微管蛋白稳定剂；紫杉醇；埃坡霉 素；紫杉烷；达卡巴嗪；伯尔定(Pamplatin );多西他赛；一种或者多种肽疫苗；MDX-1379 黑素瘤肽疫苗；一种或者多种gpioo肽疫苗；禽痘-PSA-TRIC0M 疫苗；牛痘-PSA-TRIC0M 疫苗；MART-I抗原；沙格司亭；ticilimumab ；和/或者联合雄激素消融疗法(Combination Androgen Ablative Therapy)。本发明提供了用于预测患者对针对病症(包括癌症)而涉及抑制CTLA-4的疗法 所具有的良好应答的可能性的方法，其包括以下步骤(i)测量在给予所述治疗之前、在几 乎与给予所述治疗的相同时间和/或者在给予所述治疗之后随时间推移所收集的患者样 本的绝对淋巴细胞计数；以及(ii)计算所述绝对淋巴细胞计数的斜率，其中具有正斜率的患者具有实现对所述治疗的良好应答的较高可能性，而具有负斜率的患者具有实现对所述 治疗的良好应答的较低可能性。实现良好应答的患者平均而言相对于未实现良好应答的患 者具有较高的斜率。因此，具有负斜率的患者可能需要所述治疗的治疗上可接受量的更强 力给药方案，所述给药方案为单独给药或者与其它药物联合给药以治疗所述病症，其中所 述病症为黑素瘤，且其中所述更强力的给药方案包括比所述疗法的处方剂量高10、20、30、 40、50、60、70、80、90或者95 %的给药，或者比所述疗法的处方剂量高1. 5Χ、2Χ、2· 5Χ、 3Χ、3.5Χ、4Χ、4.5Χ或者5Χ的给药，且可替换地其中所述的增加的给药频率与另一种 药物组合。本发明提供了用针对病症(包括癌症)而涉及调节共刺激通道的疗法来治疗患者 的方法，其包括以下步骤(i)测量在给予所述治疗之前、在几乎与给予所述治疗的相同时 间和/或者在给予所述治疗之后随时间推移所收集的患者样本的绝对淋巴细胞计数；以及 (ii)计算所述绝对淋巴细胞计数的斜率，其中具有正斜率的患者可按照推荐剂量单独给予 所述治疗，而具有负斜率的患者可能需要所述治疗的治疗上可接受量的更强力给药方案， 所述给药方案为单独给药或者与其它药物联合给药以治疗所述病症。本发明提供了用针对病症(包括癌症)而涉及抑制CTLA-4的疗法来治疗患者的 方法，其包括以下步骤(i)测量在给予所述治疗之前、在几乎与给予所述治疗的相同时间 和/或者在给予所述治疗之后随时间推移所收集的患者样本的绝对淋巴细胞计数；以及 ( )计算所述绝对淋巴细胞计数的斜率，其中具有正斜率的患者具有实现对所述治疗的 良好应答的较高可能性，而具有负斜率的患者具有实现对所述治疗的良好应答的较低可能 性。实现良好应答的患者平均而言相对于未实现良好应答的患者具有较高的斜率。因此， 具有负斜率的患者可能需要所述治疗的治疗上可接受量的更强力给药方案，所述给药方案 为单独给药或者与其它药物联合给药以治疗所述病症。本发明提供了用针对病症(包括癌症)而给予抗-CTLA-4抗体的疗法来治疗患者 的方法，其包括以下步骤(i)测量在给予所述治疗之前、在几乎与给予所述治疗的相同时 间和/或者在给予所述治疗之后随时间推移所收集的患者样本的绝对淋巴细胞计数；以及 ( )计算所述绝对淋巴细胞计数的斜率，其中具有正斜率的患者具有实现对所述治疗的 良好应答的较高可能性，而具有负斜率的患者具有实现对所述治疗的良好应答的较低可能 性。实现良好应答的患者平均而言相对于未实现良好应答的患者具有较高的斜率。因此， 具有负斜率的患者可能需要所述治疗的治疗上可接受量的更强力给药方案，所述给药方案 为单独给药或者与其它药物联合给药以治疗所述病症。本发明提供了用针对病症(包括癌症)而包括给予易普利姆玛的疗法来治疗患者 的方法，其包括以下步骤(i)测量在给予所述治疗之前、在几乎与给予所述治疗的相同时 间和/或者在给予所述治疗之后随时间推移所收集的患者样本的绝对淋巴细胞计数；以及 (ii)计算所述绝对淋巴细胞计数的斜率，其中具有正斜率的患者具有实现对所述治疗的 良好应答的较高可能性，而具有负斜率的患者具有实现对所述治疗的良好应答的较低可能 性。实现良好应答的患者平均而言相对于未实现良好应答的患者具有较高的斜率。因此， 具有负斜率的患者可能需要所述治疗的治疗上可接受量的更强力给药方案，所述给药方案 为单独给药或者与其它药物联合给药以治疗所述病症，其中所述病症为黑素瘤。本发明提供了用针对病症(包括癌症)而包括给予化学治疗方案的疗法来治疗患者的方法，其包括以下步骤(i)测量在给予所述治疗之前、在几乎与给予所述治疗的相同 时间和/或者在给予所述治疗之后随时间推移所收集的患者样本的绝对淋巴细胞计数；以 及(ii)计算所述绝对淋巴细胞计数的斜率，其中具有正斜率的患者具有实现对所述治疗 的良好应答的较高可能性，而具有负斜率的患者具有实现对所述治疗的良好应答的较低可 能性，所述具有负斜率的患者可能需要所述治疗的治疗上可接受量的更强力给药方案，所 述给药方案为单独给药或者与其它药物联合给药以治疗所述病症，其中所述病症为黑素瘤 和/或者肺癌。本发明也涉及用于确定针对患有病症(包括癌症)的个体的治疗策略的试剂盒， 其包括测量随时间推移的绝对淋巴细胞计数的工具(means)，以及计算所述绝对淋巴细胞 计数的斜率的工具；以及任选地使用说明和对试剂盒结果的解释，其中所述治疗策略包括 给予治疗有效量的共刺激通道调节剂，或者其药用盐、水合物或者溶剂化物。本发明也涉及用于确定针对患有病症(包括癌症)的个体的治疗策略的试剂盒， 其包括测量随时间推移的绝对淋巴细胞计数的工具，以及计算所述绝对淋巴细胞计数的斜 率的工具；以及任选地使用说明和对试剂盒结果的解释，其中所述治疗策略包括给予治疗 有效量的CTLA-4抑制剂，或者其药用盐、水合物或者溶剂化物。本发明也涉及用于确定针对患有病症(包括癌症)的个体的治疗策略的试剂盒， 其包括测量随时间推移的绝对淋巴细胞计数的工具，以及计算所述绝对淋巴细胞计数的斜 率的工具；以及任选地使用说明和对试剂盒结果的解释，其中所述治疗策略包括给予治疗 有效量的抗-CTLA-4抗体，或者其药用盐、水合物或者溶剂化物。本发明也涉及用于确定针对患有病症(包括癌症)的个体的治疗策略的试剂盒， 其包括测量随时间推移的绝对淋巴细胞计数的工具，以及计算所述绝对淋巴细胞计数的斜 率的工具；以及任选地使用说明和对试剂盒结果的解释，其中所述治疗策略包括给予治疗 有效量的易普利姆玛，或者其药用盐、水合物或者溶剂化物。


图1.拟合均值ALC与首次给药后周数的关系曲线拟合均值ALC与首次给药后周数的关系曲线(Fitted mean ALC versus weeks since first dose)按剂量显示。粗曲线显示拟合均值。细曲线为对于均值的95%置信带的 边界范围。标定的给药日期在0、3、6和9周(虚的垂直线)。包括在研究CA184-007、-008 和-022中的所有患者，除了在实施例1中记录的2个患者(n = 482患者，总计2715个数据 点)。包括在首次给药之前的4周和首次给药之后的12周之间的所有时间点。扩展的线性模 型经REML拟合，其采用空间指数患者内关联结构(spatial exponential within-patient correlation structure)(欧几里德距离法)和与在给定日期测量的ALC数目成反比的患 者内变量(within-patient variance)。ALC随时间推移的改变使用样条函数(spline)以 0为结点建模在0之前为线性样条函数且在0之后为三次样条函数。如图显示，给药IOmg/ kg易普利姆玛的患者的均值ALC斜率大于且在统计学上显著性不同于给药3. Omg/kg或者 0. 3mg/kg的患者的均值ALC斜率。图2.对于研究CA184-007、-008和-022而言估计的每周ALC变化(斜率)与估 计的在首次给药日期的ALC的关系图
对于研究CA184-007、-008和-022而言估计的每周ALC变化(斜率)与估计的 在首次给药日期的ALC(截距)的关系图按剂量显示。每个点为一个患者。对于每个患 者，斜率和截距经简单的线性回归估计。在每个格子中的实心水平线给出了在格子中的斜 率的第25、50和75百分位值。包括已知首次给药日期的所有患者、至少1个首次给药后 (post-first-dose)ALC值以及至少2个在研究第- 和84天(第-4和12周)之间的 ALC值(n = 462)。仅在研究第-28和84天之间的ALC值包括在分析中。如图显示，给药 10mg/kg易普利姆玛的患者的每周ALC平均变化(斜率)大于且在统计学上显著性不同于 给药3. Omg/kg或者0. 3mg/kg的患者的每周ALC平均变化。图3.仅对于研究CA184-022而言估计的每周ALC变化(斜率)与估计的在首次 给药日期的ALC的关系图仅对于研究CA184-022而言估计的每周ALC变化(斜率)与估计的在首次给药日 期的ALC(截距)的关系图按剂量显示。每个点为一个患者。对于每个患者，斜率和截距经 简单的线性回归估计。在每个格子中的实心水平线给出了在格子中的斜率的第25、50和75 百分位值。包括已知首次给药日期的所有患者、至少1个首次给药后ALC值以及至少2个 在研究第-28和84天(第-4和12周)之间的ALC值(n = 201)。仅在研究第-28和84 天之间的ALC值包括在分析中。甚至当局限于本单一研究时，ALC斜率和剂量之间的关联 仍然明显。图4.对于研究CA184-007、-008和-022而言估计的每周ALC变化(斜率)与估 计的在首次给药日期的ALC(按剂量和应答类别计)的关系图对于研究CA184-007、-008和-022而言估计的每周ALC变化(斜率)与估计的 在首次给药日期的ALC (截距)的关系图按剂量和应答类别显示。每个点为一个患者。对 于每个患者，斜率和截距经简单的线性回归估计。在每个格子中的实心水平线给出了在格 子中的斜率的第25、50和75百分位值。包括已知首次给药日期的所有应答可估计的患者、 至少1个首次给药后ALC值以及至少2个在研究第- 和84天(第-4和12周)之间的 ALC值(η = 379)。仅在研究第- 和84天之间的ALC值包括在分析中。如图显示，接受 10mg/kg易普利姆玛的患者的在有益(Benefit)组和无益(Non-Benefit)组之间的平均斜 率的差异是在统计学上非常显著的。图5.对于研究CA184-007、-008和-022而言估计的每周ALC变化(斜率)与估 计的在首次给药日期的ALC(按剂量和免疫相关应答(irResponse)类型计)的关系图对于研究CA184-007、-008和-022而言估计的每周ALC变化(斜率)与估计的在 首次给药日期的ALC(截距)的关系图按剂量和免疫相关应答类别显示。每个点为一个患 者。对于每个患者，斜率和截距经简单的线性回归估计。在每个格子中的实心水平线给出 了在格子中的斜率的第25、50和75百分位值。包括已知首次给药日期的所有应答可估计 的患者、至少1个首次给药后ALC值以及至少2个在研究第- 和84天(第-4和12周) 之间的ALC值(n = 379)。仅在研究第- 和84天之间的ALC值包括在分析中。如图显 示，接受10mg/kg易普利姆玛的患者的在免疫相关应答类别之间的平均斜率的差异是在统 计学上非常显著的。图6.仅对于研究CA184-004而言估计的每周ALC变化(斜率)与估计的在首次 给药日期的ALC(按剂量和应答类别计)的关系图
仅对于研究CA184-004而言估计的每周ALC变化(斜率)与估计的在首次给药日 期的ALC(截距)的关系图按剂量和应答类别显示。每个点为一个患者。对于每个患者，斜 率和截距经简单的线性回归估计。在每个格子中的实心水平线给出了在格子中的斜率的 第25、50和75百分位值。包括已知首次给药日期的所有患者、至少1个首次给药后ALC值 以及至少2个在研究第- 和84天(第-4和12周)之间的ALC值(n = 65)。仅在研究 第- 和84天之间的ALC值包括在分析中。在本研究中出现ALC斜率和剂量之间的正关 联以及ALC斜率和应答类别之间的正关联，其类似于出现在研究CA184-007、CA184-008和 CA184-022的联合分析中的那些。图7.抗肿瘤应答和易普利姆玛稳态最小浓度(steady-state trough concentration, Cminss)之间的关系图在(A)和⑶两图中，实线和阴影区域表示模型预测和90%自助法(bootstrap) CI的中位值(n = 500)。水平框形图表示在各个剂量组的Cminss分布框形图(第25、50 和75百分位值)和须形图(whisker)(第5和95百分位值)。㈧模型预测的90% CI的 BOR的概率(CR或者PR)与Cminss的关系图。在Cminss的第5和95百分位值，BOR概率由 4. 9%增加至19. 5%。由预测性校验得到的结果表明在BOR应答者的模型预测概率和BOR 应答者的实测比例之间好的一致性(数据未显示)。(B)模型预测的90% CI的irCA概率 与Cminss的关系图。实现irCA的概率为大于在Cminss的第25和75百分位值的BOR概率 的两倍。
具体实施方案本发明部分基于由四个II期临床试验得到的数据，其证实了在涉及绝对淋巴细 胞计数(本申请为“ALC”)的测量中表现有正斜率的患者具有实现临床益处和/或者免疫 相关应答的较高可能性，所述的绝对淋巴细胞计数作为在给予抗-CTLA-4抗体易普利姆玛 后的时间的函数。一般而言，在作为给予易普利姆玛后的时间的函数的绝对淋巴细胞计数 中表现有负斜率的患者不能实现临床益处。然而，表现有负斜率的91个患者中的一个实现 了临床益处。因此，ALC的斜率与对于接受共刺激通道调节剂(诸如易普利姆玛)的患者的临 床益处和/或者免疫相关应答正性相关，且因此有效地作为所述的临床益处和/或者免疫 相关应答的预测性指示因子。此外，ALC的斜率也与对于接受免疫兴奋剂和/或者T-细胞 激活剂(诸如易普利姆玛)的患者的临床益处和/或者免疫相关应答正性相关，且因此有 效地作为所述的临床益处和/或者免疫相关应答的预测性指示因子。对于本发明的目的，短语“正性相关”是指这样的一般条件，其中对于给定患者的 较高的ALC斜率值表明所述患者相对于具有较低ALC斜率值的患者具有实现临床益处的相 对较高的可能性。此外，ALC的负斜率有效地作为鉴别可对给予共刺激通道调节剂(诸如易普利姆 玛)具有应答的较低可能性或者实现临床益处和/或者免疫相关应答的较低可能性患者的 预测性指示因子。此外，ALC的负斜率可有效地用于鉴别患者，所述患者可能需要共刺激通 道调节剂的更加强力的给药方案或者其联合给药以实现对共刺激通道调节剂疗法的临床 益处和/或者免疫相关应答。
ALC斜率(包括正斜率和负斜率)的测量也可有效地作为鉴别可对除了仅共刺激 通道调节剂之外的其它类型的疗法(包括但不限于例如化学疗法)应答的患者的预测性指 示因子。ALC斜率作为诊断的用途也有效地用于在其它情况下辅助保健专家开发适于本申 请出现的一种或者多种病症的特定的治疗方案，特别是治疗黑素瘤。认为本发明的教导一般而言是ALC斜率和患者对特殊疗法的应答之间的首个关 联，且特别是ALC斜率和患者对共刺激通道调节剂(诸如易普利姆玛)的应答之间的关 联。尽管ALC(但不是斜率)作为预测经选择的且有限数量的癌症(包括一些血液恶性 肿瘤、ALL、AML、高危尤因肉瘤、多发性骨髓瘤和源自乳癌的脑转移)的总体存活率的指示 因子的用途是已知的，但是其尚未用作预测患者对所述病症的治疗性介入(therapeutic intervention)的应答的预测性指示因子，而是仅用于预测存活率。此外，ALC斜率作为患 者对免疫调节剂应答的预测性指示因子的用途也未在先前有述。ALC作为预测这些癌症的总体存活率的指示因子的用途似乎已经限于测量在治疗 之前的基线ALC，且不涉及测量作为在治疗性介入过程的时间的函数(例如斜率)的ALC， 更何况应用斜率值来进行对患者实现如在本申请所述的临床益处(根据斜率为正或者负 来判断)的可能性的预测。在治疗性给药之后的ALC(但不是斜率)的用途已经用于预测 患者存活率(参见 DeAngelo 等，J. Pediatr. Hemat. Oncol.，29 (1) 48-52 (2007) ；DeAngelo 等，Cancer，112(2) :407-415 (2007)，和 Behl 等，Br. J. Haematology，137 :409-415 (2007)), 但ALC的所述应用依靠在测量时间的值作为阈值(即ALC是否高于或者低于某一数值限 制)的来进行，也就是说ALC随时间推移的变化(例如斜率)迄今还未有所描述。本发明 涉及ALC斜率作为患者对免疫调节治疗应答的预测性指示因子的用途。对于本发明的目的，患者的ALC值可在或者大约在首次治疗给药的当天开始测 量，且以常规频率继续测量一段时间，其如在本申请所阐述或者另外如被保健专家所要求 的那样。患者的ALC也可任选在首次治疗性给药之前测量。在本发明的一种实施方案中， 患者的ALC值可每月一次、每两周一次、每周一次、每周内测量，或者甚至可以按照每日一 次的频率测量(在本申请是指“ALC测量频率”)。在给定的时间间隔(在本申请是指“ALC 斜率间隔”)之后，然后可使用位于ALC斜率间隔内的两个或者多个时间点计算斜率以用于 对个体患者的治疗应答进行预测性预测。ALC斜率间隔的长度可部分按照ALC测量频率而定，一般而言较短的频率允许较 短的间隔。在本发明的一种实施方案中，ALC斜率间隔可约为M周。在本发明的另一种实 施方案中，ALC斜率间隔可约为20周。在本发明的另一种实施方案中，ALC斜率间隔可约 为18周。在本发明的另一种实施方案中，ALC斜率间隔可约为15周。在本发明的另一种 实施方案中，ALC斜率间隔可约为12周。在本发明的另一种实施方案中，ALC斜率间隔可 约为11周。在本发明的另一种实施方案中，ALC斜率间隔可约为10周。在本发明的另一 种实施方案中，ALC斜率间隔可约为9周。在本发明的另一种实施方案中，ALC斜率间隔可 约为8周。在本发明的另一种实施方案中，ALC斜率间隔可约为7周。在本发明的另一种 实施方案中，ALC斜率间隔可约为6周。在本发明的另一种实施方案中，ALC斜率间隔可约 为5周。在本发明的另一种实施方案中，ALC斜率间隔可约为4周。在本发明的另一种实施 方案中，ALC斜率间隔可约为3周。在本发明的另一种实施方案中，ALC斜率间隔可约为2周。在本发明的另一种实施方案中，ALC斜率间隔可约为1周。在所述上下文中，术语“约” 应理解为是指多于或者少于所述的ALC斜率间隔的士 1、2、3、4、5、6或者7天。在一种实施方案中，指定斜率为正或者负可在已经计算出对于相关的ALC斜率间 隔的ALC斜率之后进行，所述的计算依据斜率值是否高于或者低于阈值变化率(在本申请 是指“ALC斜率阈值”)而定。对于本发明的目的，指定斜率为正的ALC斜率阈值为零。例 如，如果在给定ALC斜率间隔内的给定患者的斜率为零，或者如果斜率大于零，那么患者将 被指定为具有正斜率。同样地，如果在给定ALC斜率间隔内的给定患者的斜率小于零，那么 患者将被指定为具有负斜率。在本发明的一种实施方案中，ALC斜率阈值可约为0。在本发 明的另一种实施方案中，ALC斜率阈值可约为0.001。在本发明的另一种实施方案中，ALC 斜率阈值可约为0. 005。在本发明的另一种实施方案中，ALC斜率阈值可约为0. 01。在本 发明的另一种实施方案中，ALC斜率阈值可约为0.015。在本发明的另一种实施方案中，ALC 斜率阈值可约为0. 020。在本发明的另一种实施方案中，ALC斜率阈值可约为0. 025。在本 发明的另一种实施方案中，ALC斜率阈值可约为0. 030。在本发明的另一种实施方案中，ALC 斜率阈值可约为0. 035。在本发明的另一种实施方案中，ALC斜率阈值可约为0. 040。在本 发明的另一种实施方案中，ALC斜率阈值可约为0. 045。在本发明的另一种实施方案中，ALC 斜率阈值可约为0. 050。在本发明的另一种实施方案中，ALC斜率阈值可约为0. 055。在本 发明的另一种实施方案中，ALC斜率阈值可约为0. 060。在本发明的另一种实施方案中，ALC 斜率阈值可约为0. 065。在本发明的另一种实施方案中，ALC斜率阈值可约为0. 070。在本 发明的另一种实施方案中，ALC斜率阈值可约为0. 075。在本发明的另一种实施方案中，ALC 斜率阈值可约为0.080。在本发明的另一种实施方案中，ALC斜率阈值可约为0.085。在 本发明的另一种实施方案中，ALC斜率阈值可约为0.090。在本发明的另一种实施方案中， ALC斜率阈值可约为0.095。在本发明的另一种实施方案中，ALC斜率阈值可约为0. 10。在 本发明的另一种实施方案中，ALC斜率阈值可约为0. 15。在本发明的另一种实施方案中， ALC斜率阈值可约为0.2。在所述的上下文中，术语“约”应理解为所述的ALC斜率阈值的 均值 士 0. 001、士 0. 002、士 0. 003、士 0. 004、士 0. 005、士 0. 006、士 0. 007、士 0. 008、士 0. 009、 士0. 01、士0. 015、士0. 02、士0. 025 或者 士0. 03。在另一种实施方案中，对临床益处的可能性的评估可依照作为连续测量的ALC斜 率，而不参照ALC斜率阈值，但是使用斜率的正值或者负值的量度。例如，具有较高ALC斜 率值的患者相比于具有较低ALC斜率值的患者一般而言可具有实现临床益处的相应较高 的可能性。因此，具有约为2. 0的ALC斜率值的患者相比于具有约为1. 80的ALC斜率值的 患者可具有实现临床益处的较高可能性；相比于具有约为1. 60的ALC斜率值的患者可具有 实现临床益处的较高可能性；相比于具有约为1.40的ALC斜率值的患者可具有实现临床 益处的较高可能性；相比于具有约为1. 20的ALC斜率值的患者可具有实现临床益处的较高 可能性；相比于具有约为1. 0的ALC斜率值的患者可具有实现临床益处的较高可能性；相 比于具有约为0. 80的ALC斜率值的患者可具有实现临床益处的较高可能性；相比于具有约 为0. 60的ALC斜率值的患者可具有实现临床益处的较高可能性；相比于具有约为0. 40的 ALC斜率值的患者可具有实现临床益处的较高可能性；相比于具有约为0. 20的ALC斜率值 的患者可具有实现临床益处的较高可能性；相比于具有约为0. 0的ALC斜率值的患者可具 有实现临床益处的较高可能性；相比于具有约为-0. 02的ALC斜率值的患者可具有实现临床益处的较高可能性；相比于具有约为-0. 04的ALC斜率值的患者可具有实现临床益处的 较高可能性；相比于具有约为-0. 06的ALC斜率值的患者可具有实现临床益处的较高可能 性；相比于具有约为-0. 08的ALC斜率值的患者可具有实现临床益处的较高可能性；相比 于具有约为-0. 1的ALC斜率值的患者可具有实现临床益处的较高可能性；相比于具有约 为-0. 2的ALC斜率值的患者可具有实现临床益处的较高可能性；相比于具有约为-0. 4的 ALC斜率值的患者可具有实现临床益处的较高可能性；相比于具有约为-0. 6的ALC斜率值 的患者可具有实现临床益处的较高可能性；相比于具有约为-0.8的ALC斜率值的患者可 具有实现临床益处的较高可能性；相比于具有约为-1. 00的ALC斜率值的患者可具有实现 临床益处的较高可能性。在所述的上下文中，术语“约”应理解为所述ALC斜率值的均值 士 0. 01、士 0. 02、士 0. 03、士 0. 04、士 0. 05、士 0. 06、士 0. 07、士 0. 08、士 0. 09、士 0. 1、士0. 15、 士 0. 2、士 0. 25、士 0. 3、士 0. 35、士 0. 4、士 0. 45 或者 士 0. 5。本发明预期任意给定的患者对治疗的应答是复杂的，且可能由许多因素决定，包 括但不限于患者遗传背景、饮食、生活方式，或者甚至可由混杂的患者病症的存在或者缺失 (诸如在给予治疗的同时出现其它病症，或者可在治疗性给药的过程中出现其它病症等) 来决定。所述因素可遮蔽(obscure)或者延缓真实的ALC正斜率的出现，也就是说所述因 素的出现可导致斜率值为0或者甚至为在ALC斜率间隔内稍微偏负，否则在缺乏所述因素 时斜率值将为正。因此，对于本发明的目的，ALC正斜率的定义也可包括为0或者约为0的 斜率，或者为负的但在约为0的士 10%、士5%或者士 之内的斜率。此外，在ALC测量频率很低的情况下，或者当保健专家认识到混杂的患者因素或 者状况可影响ALC值以至于使用一个或者多个位于ALC斜率间隔内的ALC值可能是不理想 的时候，有限数量的ALC值可用于计算在适用的ALC斜率间隔时的ALC斜率。将患者的ALC斜率转化为预测患者应答的概率可由许多因素决定，包括但不限于 患者的健康状况、所治疗的患者的病症、给予患者的疗法、所给予的疗法的剂量、给药方案 的频率或者任何其它保健专家可考虑在内的因素。但是，较大的ALC斜率值可转化为预测 患者实现临床益处的可能性(probability)增加的概率；而较小的ALC斜率值可转化为预 测患者实现临床益处的可能性减小的概率。本发明预期本发明可在许多不同方式下进行。例如，在一种方式中，本发明预期诊 断方法中的至少一步或者多步可由计算机完成。例如，计算任选在ALC斜率间隔内的患者 的ALC斜率可由计算机完成。另外，确定ALC斜率是正还是负，以及任选地确定斜率是高于 ALC斜率阈值还是低于ALC斜率阈值，可由计算机完成。另外，将ALC斜率任选地与ALC斜 率阈值结合转化为患者实现治疗的临床益处的概率，可由计算机完成。计算机程序设计领 域的技术人员可容易地设计按算法执行本发明步骤的软件。进行本发明的一种方式的计算机可包括CPU、ROM、接收和输出指令和应答的标准 I/O、进行本发明特殊步骤的算法、操作系统软件等。计算机也可包括将I/O信息输送至用 户的显示工具(例如监视器、IXD、CRT等)，且也可包括允许用户交互作用的输入工具(例 如键盘、鼠标、轨迹球(tracliball)、触摸垫(touch pad)等)。短语“临床益处”或者“益处”是指患者实现完全应答、部分应答、稳定疾病或者其 它本申请所述的情况。短语“绝对淋巴细胞计数”是指如下计算的在患者样本中的淋巴细胞数量在患者样本中的淋巴细胞占白细胞总数的百分数乘以白细胞总数以得到“绝对”淋巴细胞 计数。在任意给定的样本中的淋巴细胞的绝对数量和/或者百分数可使用血细胞计数器 (hemocytometer)、流式细胞仪或者其它本领域已知的方法来确定。短语“正斜率”或者“ALC正斜率”是指导致值为零或者为正值(大于0的值)的 垂直直线上升或者下降(Y-轴)的单位数目相对于由左至右水平直线移动(X-轴)的单位 数目的比值，其中Y-轴值是指患者样本的绝对淋巴细胞计数，且X-轴值是指时间点。斜率 计算需要至少两个时间点的ALC测量。点可包括在给予共刺激通道调节剂之前、在给予共 刺激通道调节剂时和/或者在给予共刺激通道调节剂之后的ALC值的点，尽管优选地将包 括首次给药开始时或者约在首次给药时的点以及在给药后间隔时间内持续的点。短语“负斜率”或者“ALC负斜率”是指导致值为负值(小于0的值)的垂直直线 上升或者下降的单位数目相对于由左至右水平直线移动的单位数目的比值，其中Y-轴值 是指患者样本的绝对淋巴细胞计数，且X-轴值是指时间点。点可包括在给予共刺激通道调 节剂之前、在给予共刺激通道调节剂时和/或者在给予共刺激通道调节剂之后的ALC值的 点，尽管优选地将包括首次给药开始时或者约在首次给药时的点以及在给药后间隔时间内 持续的点。一般而言，本领域的技术人员将理解如何使用本领域已知的方法计算任意给定的 直线的斜率。在最简单的形式两点法中，ALC斜率可根据下式计算m = ~-~
X1 - X2其中yi表示沿笛卡尔坐标(Cartesian coordinate)的第一个点的Y-轴值，y2表 示沿笛卡尔坐标的第二个点的Y-轴值，X1表示沿笛卡尔坐标的第一个点的X-轴值，χ2表 示沿笛卡尔坐标的第二个点的X-轴值。对任意给定的含有多于两个单独点的直线的斜率 的计算在数学和基础科学领域的技术人员的知识范围内。短语“共刺激通道调节剂”通常是指免疫兴奋剂或者T-细胞激活剂，且也涵盖具 有下列能力的任意制剂能够破坏〔拟8抗原与其同源配体结合、抑制CTLA-4与其同源配体 结合、经共刺激通道增加T细胞应答的能力、能够破坏B7与⑶观和/或者CTLA-4结合的能 力、能够破坏B7激活共刺激通道的能力、能够破坏⑶80与⑶观和/或者CTLA-4结合的能 力、能够破坏⑶80激活共刺激通道的能力、能够破坏⑶86与⑶观和/或者CTLA-4结合的 能力、能够破坏CD86激活共刺激通道的能力以及能够破坏共刺激通道(一般是使该通道不 被激活)。在其它抗-CTLA-4拮抗剂中，这当然包括在共刺激通道的其它成员中⑶观、⑶80、 ⑶86、CTLA-4的小分子抑制剂；在共刺激通道的其它成员中指向⑶观、⑶80、⑶86、CTLA-4 的抗体；在共刺激通道的其它成员中靶向(directed against)Q^8、CD80、CD86、CTLA-4的 反义分子；在共刺激通道的其它成员中靶向⑶观、⑶80、⑶86、CTLA-4的adnectin ；在共刺 激通道的其它成员中⑶观、⑶80、⑶86、CTLA-4的RNAi抑制剂(单链和双链的)。在本发明的方法中使用的适当的抗-CTLA-4拮抗剂包括但不限于抗-CTLA-4抗 体、人抗-CTLA-4抗体、小鼠抗-CTLA-4抗体、哺乳动物抗-CTLA-4抗体、人源化抗-CTLA-4 抗体、单克隆抗-CTLA-4抗体、多克隆抗-CTLA-4抗体、嵌合体抗-CTLA-4抗体、MDX-010 (易 普利姆玛)、tremeIimumab、抗-CD28 抗体、抗-CTLA_4adnectin、抗-CTLA-4 区域抗体、单 链抗-CTLA-4片段、重链抗-CTLA-4片段、轻链抗-CTLA-4片段、共刺激通道调节剂、在PCT申请W02001/014424中披露的抗体、在PCT申请W02004/035607中披露的抗体、在美国公 开申请US2005/0201994中披露的抗体以及在已授权的欧洲专利EP1212422B1中披露的抗 体。额外的CTLA-4抗体在下述公开中有述美国专禾U 5，811，097,5, 855，887,6, 051，227 和 6，984，720 ；PCT 公开 WO 01/14424 和 WO 00/37504 ；以及美国公开 2002/0039581 和 2002/086014。可在本发明的方法中使用的其它抗-CTLA-4抗体包括例如在如下出版物中 披露的那些:W0 98/42752 ；美国专利 6，682，736 和 6，207, 156 ；Hurwitz 等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95 (17) :10067-10071(1998) ；Camacho 等，J. Clin. Oncology, 22 (145)摘要 号 2505Q004)(抗体 CP-675206) ；Mokyr 等，Cancer Res，58 :5301-5304 (1998)、美国专利 5，977，318、美国专利6，682，736、美国专利7，109，003和美国专利7，132，281。这些文献 各自均明确地引入本申请作为参考以描述CTLA-4抗体。优选的临床CTLA-4抗体为在WO 01/14424中披露的人单克隆抗体IODl (也称为MDX-010和易普利姆玛，并且由Medarex， Inc. , Bloomsbury, NJ 得至Ij )。现有技术中公知的是，易普利姆玛是指抗-CTLA-4抗体，而且是源于转基因鼠的 全人IgG1抗体，所述转基因鼠具有编码重链和轻链以产生功能性人类谱(r印ertoire)的 人基因。易普利姆玛还可以其CAS登记号477202-00-9称呼，并且以抗体IODI公开于PCT 公开文本W001/144M中，以任何目的，将该公开文本整体地引入本申请作为参考。具体地， 易普利姆玛描述的是人单克隆抗体或者其抗原结合部分(特别是与CTLA4的结合部分)， ^ SlilnT^IS (light chain variable region)禾口(heavy chain variable region)，轻链可变区由SEQ ID NO :5组成，重链可变区由SEQ ID NO :6组成。易普利姆玛 的药物组合物包括全部的药用组合物，其包含易普利姆玛以及一种或者多种稀释剂、载体 和/或者赋形剂。包含易普利姆玛的药物组合物的实例提供于PCT公开文本W02007/67959 中。易普利姆玛可通过静脉内注射(I. V.)给药。易普利姆玛的轻链可变区EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVGSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGAFSRATGIPDRFSGSGSG TDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPWTFGQGTKVEIK(SEQ ID NO 1)易普利姆玛的重链可变区QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYTMHWVRQAPGKGLEWVTFISYDGNNKYYADSVKGRFT ISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAIYYCARTGffLGPFDYffGQGTLVTVSS(SEQ ID NO 2)如在本申请的其它地方所述，ALC斜率可用作患者对给予一种或者多种 抗-CTLA-4拮抗剂的应答的预测性指示因子，除了本申请披露的抗增殖剂之外或者与其结 合，所述抗-CTLA-4拮抗剂也可以单独给药或者与肽抗原(例如gplOO)联合给药。肽抗原 的非限制性实例是gplOO肽，其包含或者由选自下列的序列组成IMDQVPFSV(SEQ ID NO 3)和YLEPGPVTV(SEQ ID NO :4)。这种肽可以口服给药，或者优选以Img乳化于不完全弗罗 因德佐剂(incomplete Freund adjuvant，IFA)中皮下注射到一肢中，并且可以在另一肢中 注射乳化于IFA中的Img相同的肽或者不同的肽。对于本发明可用于预测患者对免疫疗法和/或者共刺激通道调节(例如经给予易 普利姆玛)的应答的病症包括但不限于黑素瘤、原发性黑素瘤、不能切除的III或者IV期 恶性黑素瘤、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌和前列腺癌。对于本发明可用于预测患者对免疫疗法和/或者共刺激通道调节(例如经给予易普利姆玛)的应答的额外的病症包括但不限于神经胶质瘤、胃肠癌、肾癌、卵巢癌、肝 癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、肾癌、甲状腺癌、成神经细胞瘤、胰腺癌、多形性恶性胶质瘤 (glioblastoma multiforme)、子宫颈癌、胃癌(stomach cancer)、膀胱癌、肝细胞瘤、乳 癌、结肠癌和头颈癌、胃癌(gastric cancer)、生殖细胞瘤、骨癌、骨肿瘤、成人骨恶性纤维 组织细胞瘤；儿童骨恶性纤维组织细胞瘤、肉瘤、小儿肉瘤、鼻窦自然杀伤细胞(sinonasal natural killer)、赘生物、浆细胞赘生物；骨髓增殖异常综合症；成神经细胞瘤；睾丸生殖 细胞瘤、眼内黑素瘤、骨髓增殖异常综合症；骨髓增殖异常/骨髓增殖性疾病、滑膜肉瘤、 慢性髓细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、费城染色体阳性急性成淋巴细胞性白血 病(Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia， Ph+ALL)、多 发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、肥大细胞增殖病及与肥大细胞增 殖病有关的任何症状、以及它们的任何转移。另外、病症包括色素性荨麻疹、肥大细胞增殖 病诸如弥漫性肥大细胞增殖病、人类孤立性肥大细胞瘤、以及狗肥大细胞瘤和一些罕见的 亚型如大疱型、红皮病型和细血管扩张型肥大细胞增殖病(bullous，erythrodermic and teleangiectatic mastocytosis)、与血液病有关的肥大细胞增殖病，诸如骨髓增殖性或骨 髓增殖异常综合症、或者急性白血病、与肥大细胞增殖病有关的骨髓增殖性病症、肥大细胞 白血病或者其它癌症。病症范围内的其它癌症也包括但不限于癌瘤，包括膀胱癌、尿路上 皮癌(urothelial carcinoma)、乳房、结肠、肾、肝、肺、卵巢、胰腺、胃、宫颈、甲状腺、睾丸 (尤其是睾丸精原细胞瘤)和皮肤的癌瘤；包括鳞状细胞癌；胃肠道间质瘤(“GIST”)；淋 巴谱系的造血性肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、B细 胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍杰金淋巴瘤、非霍杰金淋巴瘤、毛样细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤 (Burketts lymphoma)；骨髓谱系的造血性肿瘤，包括急性和慢性髓细胞性白血病和前髓细 胞性白血病；间质源肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤(rhabdomyoscarcoma)；其它肿瘤， 包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌(tetratocarcinoma)、成神经细胞瘤和神经胶质瘤；中枢 和周围神经系统的肿瘤，包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；间质源 肿瘤，包括纤维肉瘤、横纹肌肉瘤和骨肉瘤；以及其它肿瘤，包括黑素瘤、着色性干皮病、角 化棘皮瘤、精原细胞瘤、甲状腺滤泡癌、畸胎癌、化疗难治的非精原细胞瘤型生殖细胞瘤和 卡波西肉瘤(Kaposi，s sarcoma)，及其任意转移。如在本申请使用的术语“治疗”、“处置”和“疗法”是指治愈性疗法、预测性疗法、 预防性疗法和缓解疾病疗法。如在本申请使用的术语“更强力的给药方案”或者“增加的给药频率方案”是指这 样的给药方案，其必然超出共刺激通道调节剂(优选地易普利姆玛)的基础的和/或者处 方规定的给药方案，这是由于增加的给药频率(约一周一次、一周两次、一日一次、一日两 次等)、增加的或者升高的剂量(约 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、对、25、 ^、27J8、29、30、35、40mg/ml)，或者是由于可导致所述共刺激通道调节剂的增加的生物可 利用水平的给药途径。可理解的是本发明不限于特定的方法、试剂、化合物、组合物或者生物系统，它们 当然可以改变。也可理解的是本申请所用的术语仅用于描述特定方面的目的，且不意在限 制。如在本说明书和附加的权利要求中所使用，除非上下文明确地另作说明，否则单数形式 的“a”、“an”和“the”包括复数形式。因此，例如，提及“肽”包括两种或者多种肽的组合等。
当涉及可测量的值(诸如数量、持续时间等)时，如在本申请使用的“约”意在 涵盖距离特定值士20%或者士 10%的变量，优选地士5%或者士 1%，或者距离特定值如 士 0. —样小的变量，这样的变量适于进行所披露的方法。治疗方案可在确定患者在给予共刺激通道调节剂(诸如易普利姆玛)或者其它 本申请所述的疗法(诸如化学疗法)之后表现正的还是负的ALC斜率的基础上建立。如 果在所述患者样本中检测到正的或者负的ALC斜率，那么治疗方案可适当地产生。例如， ALC正斜率的出现可表明所述患者具有实现临床益处和/或者对所述共刺激通道调节剂疗 法的免疫相关应答的增加的可能性，且因此认为继续进行规定的治疗方案是合理的。可替 换地，如果检测到ALC负斜率，那么可表明所述患者具有实现临床益处和/或者对所述共刺 激通道调节剂疗法的免疫相关应答的降低的可能性，且因此可建议应给予较高剂量的共刺 激通道调节剂疗法或者认为更强力的给药方案或者联合治疗是合理的。在一方面，增加剂 量水平的共刺激通道调节剂(诸如易普利姆玛)可为对于特定适应症或者个体的典型的共 刺激通道调节剂剂量(例如约0. 3mg/kg、约:3mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、 约 25mg/kg、约 30mg/kg)高约 10、20、30、40、50、60、70、80、90 或者 95 %，或者对于特定适应 症或者个体的典型的共刺激通道调节剂剂量高1.5X、2X、2. 5X、3X、3. 5X、4X、4. 5X、 5X、6X、7X、8X、9X或者IOX的共刺激通道调节剂。治疗有效量的共刺激通道调节剂(优选地易普利姆玛)，如果其为例如小分子调 节剂，则可口服给药，或者优选地注射给予患者。所用的实际剂量可按照患者的需求和待治 疗病症的严重度(包括考虑到ALC斜率)而改变。对于特殊情况的适当起始剂量的确定在 本领域的范围内，尽管治疗方案的指定将受益于对ALC斜率的考虑。尽管如此，应理解的是 对于任意特定患者的特殊剂量水平和给药频率可以改变且将由各种因素决定，包括所用的 特殊化合物的活性、所述化合物的代谢稳定性和作用时长、患者的物种、年龄、体重、一般健 康状况、性别和饮食、给药方式和时间、排泄速率、药物组合以及具体症状的严重度。对于该 治疗的优选的患者包括动物，最优选的是哺乳动物类诸如人类，以及家畜诸如狗、猫等，癌 症患者。如在本申请使用的术语“组合(combination和combinations)，，是指共刺激通 道调节剂(优选的是激动剂)与其它共刺激通道调节剂的组合，所述的其它共刺激通道调 节剂优选的是激动剂(即免疫兴奋剂)、PROVENGE 、微管蛋白稳定剂(例如紫杉醇、 埃坡霉素、紫杉烷等)、贝伐单抗、IXEMPRA 、达卡巴嗪、伯尔定、多西他赛、一种或者多种肽 疫苗、MDX-1379黑素瘤肽疫苗、一种或者多种gplOO肽疫苗、禽痘-PSA-TRIC0M 疫苗、牛 痘-PSA-TRIC0M 疫苗、MART-I抗原、沙格司亭、ticiIimumab、联合雄激素消融疗法；易普 利姆玛和其它共刺激通道调节剂的组合；易普利姆玛和微管蛋白稳定剂(例如紫杉醇、埃 坡霉素、紫杉烷等)的组合；易普利姆玛和IXEMPRA 的组合、易普利姆玛与达卡巴嗪的组 合、易普利姆玛与伯尔定的组合、易普利姆玛与多西他赛的组合、易普利姆玛与一种或者多 种肽疫苗的组合、易普利姆玛与MDX-1379黑素瘤肽疫苗的组合、易普利姆玛与一种或者多 种gplOO肽疫苗的组合、易普利姆玛与禽痘-PSA-TRIC0M 疫苗的组合、易普利姆玛与牛 痘-PSA-TRIC0M 疫苗的组合、易普利姆玛与MART-I抗原的组合、易普利姆玛与沙格司亭的 组合、易普利姆玛与ticilimumab的组合和/或者易普利姆玛与联合雄激素消融疗法的组 合。本发明的组合还可以与已知的因其对待治疗病症的特殊作用而选取的其它疗法共同使用。该组合可提供给在ALC斜率间隔期间表现有ALC负斜率的患者治疗选择。在本发明的另一种实施方案中，共刺激通道调节剂和至少一种其它药物之间的组 合可包括一种或者多种下述组合易普利姆玛与紫杉酚(taxol)和伯尔定(同时给药)；易 普利姆玛与紫杉醇和伯尔定(先后给药)；易普利姆玛与达卡巴嗪；易普利姆玛与贝伐单 抗；易普利姆玛与布地奈德；易普利姆玛与CD137抑制剂；以及易普利姆玛与类固醇(皮质 类固醇等)。ALC斜率可有效地作为患者对下述给药的应答的预测性指示因子其它共刺激通 道调节剂单独给药、或者共刺激通道调节剂与其它在本申请所述的其它共刺激通道调节 剂联合给药、或者与在本申请所述的其它化合物联合给药，其包括但不限于agatolimod、 belatac印t、blinatumomab、CD40 配体、抗-B7-1 抗体、抗-B7-2 抗体、抗-B7-H4 抗体、 AG似63、eritoran、抗-CD137 单克隆抗体、抗-0X40 抗体、ISF-1M 和 SGN-70。各种化学疗法在本领域中已知，其中部分在本申请中有述。一种类型的化疗剂 称作金属配位络合物。据信，该类型的化疗剂主导性地在细胞核内形成链间DNA交联 (inter-strand DNA cross links)，从而阻止细胞复制。结果，肿瘤生长开始受到阻遏，然 后逆转。另一类型的化疗剂称作烷化剂。该类化合物通过将异质组分或者分子嵌入到分化 的癌细胞的DNA中而发挥作用。正是这种异质部分，破坏了癌细胞的正常功能，并且阻止了 癌细胞的增殖。又一类型的化疗剂是抗肿瘤药物。该类型的药物阻止、杀死或者阻断癌细 胞的生长和扩散。另一类抗癌剂包括非类固醇的芳香酶抑制剂(nonsteroidal aromastase inhibitors)、双功能烷化剂等。与化学疗法组合的免疫疗法是一种治疗癌症的新方法，其同时具有下列药物 的效果，即直接攻击肿瘤细胞使其坏死或者凋亡的药物和调节宿主对肿瘤的免疫应答 的药物。化疗剂可通过产生肿瘤抗原(以创建“多价”肿瘤细胞疫苗的传递抗原的细胞 (antigen-presenting cell)形式呈现)和破坏肿瘤构造(tumor architecture)的方式增 强免疫疗法的效果，进而促进免疫治疗剂的渗透和免疫人群的扩大。ALC斜率可有效地作为患者对微管稳定剂(诸如伊沙匹隆(Ixempra )和紫杉醇 (Taxol ))的应答的预测性指示因子，所述的微管稳定剂通常用于治疗多种类型的癌症并 代表与CTLA-4阻断组合的理想的一类药物。短语“微管蛋白调节剂”意指或者稳定微管蛋白或者使微管蛋白合成和/或者聚 合不稳定的药物。一种微管蛋白调节剂为紫杉醇(作为Taxol 出售)，已知其导致有丝分裂异常和 抑制，并促进微管装配成钙稳定的聚集结构进而抑制细胞复制。埃博霉素模拟Taxol 的生物效应(Bollag等，Cancer Res. ,55 2325-2333(1995))，并在竞争研究中充当结合到微管上的Taxol 的竞争性抑制剂， 然而，埃博霉素较Taxol 的重大优势在于，埃博霉素对于多药耐药细胞系(multiple drug-resistant cell line)具有比Taxol 更低的功效降低(Bollag等(1995))。而且，埃 博霉素通过P-糖蛋白自细胞输出的效率也比Taxol 低很多(Gerth等(1996))。埃博霉素 的额外的实例由提交于2009年1月7日的共同拥有的PCT申请PCT/US2009/03(^91提供， 出于所有目的将其全部内容引入本申请作为参考。
伊沙匹隆是帕土匹龙(patupilone)的半合成内酰胺类似物，其结合在微管蛋白 上并促进微管蛋白聚合和微管稳定化，进而将细胞抑留在细胞周期的G2/M阶段并引起肿 瘤细胞凋亡。在与免疫疗法结合中有效的额外的微管调节剂的实例包括但不限于别秋水仙碱 (allocolchicine) (NSC 406042)、软海绵素 B (NSC 609395)、秋水仙碱(NSC 757)、秋水仙 碱衍生物(例如NSC 33410)、多拉司他汀10 (NSC 376128)、美登素(NSC 153858)、根霉素 (NSC 332598)、紫杉醇(Taxol ,NSC 125973)、Taxol 衍生物(例如，衍生物(例如，NSC 608832)、硫代秋水仙碱NSC 361792)、三苯甲基半胱氨酸(NSC 83265)、硫酸长春花碱(NSC 4984 、硫酸长春新碱(NSC 67574)、天然和合成的埃博霉素，包括但不限于埃博霉素A、 埃博霉素B、埃博霉素C、埃博霉素D、脱氧埃博霉素A、脱氧埃博霉素B、[1S-[1R*，3R* (E)， 7R*，IOS*, IlR*, 12R*，16S*]]-7-11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基_3-[1_ 甲基-2-(2-甲 基-噻唑-4-基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂二环[14. 1.0]十七烷-5，9-二酮(披露 于 2001 年 7 月 17 日出版的美国专利 6262094)、[1S_[1R*，3R* (E)，7R*，10S*，11R*，12R*， 16S*]]-3-[2-[2-(氨基甲基)-噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8,8,10,12, 16-五甲基-4-17- 二氧杂二环[14. 1. 0]-十七烷-5，9- 二酮(公开于2000年2月17日 提交的USSN 09/506481及其中的实施例7和8中)和它们的衍生物；以及其它微管破坏 剂。额外的抗肿瘤药剂包括 discodermolide (参见 krvice，Science, 274 :2009 (1996))、 雌氮芥、噻氨酯哒唑、MAP4等。这类药物的实例还可见于科学和专利文献，例如参见 Bulinski, J. Cell Sci. ,110 :3055-3064(1997) ；Panda, Proc. Natl. Acad. Sci. USA,94 10560-10564(1997) ；Muhlradt, Cancer Res. ,57 :3344-3346(1997) ；Nicolaou, Nature, 387 :268-272(1997) ；Vasquez, Mol.Biol. Cell.，8 :973-985(1997) ；Panda, J.Biol. Chem.， 271 :29807-29812(1996)。下表阐述了在本发明的方法中使用的优选的治疗组合以及示例性剂量。
权利要求
1.用于预测癌症患者对用共刺激通道调节剂的治疗具有良好应答的可能性的方法，其 包括以下步骤(i)测量在给予所述治疗之后以及任选在给予所述治疗之前随时间推移所收集的患者 样本的绝对淋巴细胞计数；以及(ii)计算所述绝对淋巴细胞计数的斜率，其中具有负斜率的患者具有实现对所述治疗 的良好应答的较低可能性。
2.权利要求1的方法，其中所述癌症为实体瘤。
3.权利要求2的方法，其中所述的癌症选自黑素瘤、前列腺癌、肺癌、非小细胞肺癌和 小细胞肺癌。
4.权利要求1、2或者3的方法，其中共刺激通道调节剂为CTLA-4拮抗剂。
5.权利要求4的方法，其中CTLA-4拮抗剂选自易普利姆玛和tremelimumab。
6.用共刺激通道调节剂疗法治疗患有癌症的个体的方法，其包括以下步骤(i)测量在给予所述治疗之后以及任选在给予所述治疗之前随时间推移所收集的患者 样本的绝对淋巴细胞计数；以及( )计算所述绝对淋巴细胞计数的斜率，其中具有负斜率的患者可能需要所述治疗的 治疗上可接受量的更强力给药方案，所述给药方案为单独给药或者与其它药物联合给药以 治疗所述癌症。
7.权利要求6的方法，其中所述癌症为实体瘤。
8.权利要求7的方法，其中所述癌症选自黑素瘤、前列腺癌、肺癌、非小细胞肺癌和小 细胞肺癌。
9.权利要求6、7或者8的方法，其中共刺激通道调节剂为CTLA-4拮抗剂。
10.权利要求9的方法，其中CTLA-4拮抗剂选自易普利姆玛和tremelimumab。
11.权利要求10的方法，其中对所述共刺激通道调节剂的推荐剂量为每三周一次给药 约0. 1至15mg/kg的剂量，且其中所述更强力的给药方案为每三周一次给药比推荐剂量高 的剂量或者比约10mg/kg高的剂量。
12.权利要求10的方法，其中所述其它药物选自微管蛋白稳定剂、第二共刺激通道调 节剂、紫杉烷、紫杉醇、埃坡霉素、IXEMPRA 、PROVENGE 、贝伐单抗、达卡巴嗪、伯尔定； 布地奈德；⑶137抑制剂；和类固醇。
13.用于确定针对癌症个体的治疗策略的试剂盒，其包括(i)测量随时间推移的绝对淋巴细胞计数的工具，以及( )计算所述绝对淋巴细胞计数的斜率的工具；以及任选地使用说明和对试剂盒结 果的解释，其中所述治疗策略包括给予治疗有效量的共刺激通道调节剂。
14.权利要求13的试剂盒，其中所述治疗方案包括给予治疗有效量的治疗药物，所述 药物选自易普利姆玛和tremelimumab。
全文摘要
本申请所述的发明涉及用于预测患者对给予药用量的免疫系统(例如T-细胞)激活剂具有良好应答的可能性的诊断和治疗方法以及组合物。
文档编号A61K39/395GK102105787SQ200980129311
公开日2011年6月22日 申请日期2009年5月28日 优先权日2008年5月29日
发明者戴维.M.伯曼, 斯科特.D.查萨洛 申请人:百时美施贵宝公司