包含甲壳类动物胃石组分、碳酸钙的组合物及其用途的制作方法

专利名称：包含甲壳类动物胃石组分、碳酸钙的组合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含碳酸鈣的物质组合物(composition of matter)，所述碳酸 钙被有机物质(organic matter)精细分散(disperse finely),所述有机物质基本上 由壳多糖(chkin)和多肽组成。本发明提供了所述物质组合物的药物用途。
背景技术：
长时间以来已经认识到，口力良递送的药物和营养物的吸收和生物利用 度受其它共递送的组分(co-delivered component)的影响。 一些影响可能是显 而易见的，例如金属在螯合物中的结合，但是各组分(包括初始组分和在体 内参予相互影响的组分)之间的化学性相互作用和生物性相互作用往往非常 复杂，以致不能对观察到的现象做出解释或预测。代谢过程、激素过程和 免疫过程可能既受所递送物质的化学组成的影响，又受所递送物质的物理 状态的影响。
例如，已经显示高剂量的4丐不一定减慢骨丢失(boneloss)。事实上，高 钙摄取量的一些群体(populations)也具有高比率的骨质疏+>，据推测这是由 于高蛋白质摄取量所致，然而一些非洲部落(African culture)不消耗任何奶制 品，并且通常每天仅得到175至475毫克钙(800mg是美国推荐的膳食供给 量(U.S. RDA)),但是他们具有低比率的骨质疏松。
WO2005/115414披露了可口服给药的包含稳定无定形碳酸4丐的组合 物，以及披露了其在治疗骨障碍(bone disorder)中的用途。本发明的目的是 提供包含碳酸钓的物质组合物，所述碳酸4丐分散在较小份的有机物质中， 所述有机物质由壳多糖和多肽构成。
本发明的另一个目的是提供包含碳酸钙的药物组合物，所述碳酸4丐分 散在较小份的有机物质中，所述有机物质由壳多糖和多肽构成。
随着描述的进行，本发明的其它目的和优点将会显现。

发明内容
本发明提供一种物质组合物，其包含与10至30wp(重量份)有机物质精 细混合(mix finely)的100重量份(wp)碳酸4丐，所述有机物质包含90至 99wt。/。(重量百分比)壳多糖和1至10wt。/。多肽。所述物质组合物就每100wp CaC03而言还可包含至多40wp非碳酸钙(CaC03)无机盐和至多30wp水分 (moisture)。在本发明的优选实施方案中，所述物质组合物源自曱壳类动物 胃石(crustacean gastrolith)。在本发明的另 一个优选实施方案中，所述物质组 合物源自CaC03 、壳多糖和多肽(Pp)的人工混合物(artificial mixture)。所述 组合物优选包含lOOwp CaC03和15至25wp有机物质，所述有机物质基本 上由壳多糖和多肽组成，所述有机物质包含约95至99wt。/。壳多糖和1至 5wt。/。多肽。所述其它盐优选选自含有以下离子的盐镁离子、钙离子、钾 离子、锶离子、钠离子、磷酸根离子、硫酸根离子、碳酸根离子、氯离子、 溴离子和氟离子，当然条件是所述盐不同时含有钙离子和碳酸根离子，从 而不增加所期望的碳酸4丐量。
本发明还涉及用于口服给药的药物制剂，其包含上述物质组合物。所 述药物制剂包含与有机物质精细混合的碳酸钙(CaC03)，所述有机物质基本 上由壳多糖和多肽(Pp)组成，其中所述有机物质和所述CaC03以1/10至3/10 的比例存在，以及所述Pp和所述壳多糖以1A00至1/10的比例存在，所述 药物制剂用于治疗与钙代i射或钙信号传导(calcium signaling)有关的病症 (condition),在一个优选实施方案中，所述药物制剂源自曱壳类动物胃石。 在另一个优选实施方案中，所述药物制剂源自CaC03、壳多糖和Pp的人工 混合物。所述药物制剂包含用有机物质(Om)精细分散或与有机物质(Om)精 细混合的CaC03，所述有机物质(Om)基本上由壳多糖和Pp组成，其中所述 有机物质和所述CaC03以1/10至3/10的比例存在，以及所述Pp和壳多糖 以1/100至1/10的比例存在，所述药物制剂用于治疗选自以下的病症疼 痛(pain)、增殖性疾病(proliferative disease)、神经障碍(neurological disorder)、 免疫P章碍(immunologic disorder)、 心血管疾病(cardiovascular disease)、月巿部 疾病(pulmonary disease)、 营养障碍(nutritional disorder)、 生殖障碍 (reproductive disorder)、 肌骨膝障碍(musculoskeletal disorder)和牙科问题 (dental problem)。所述治疗可包括使疾病的症状緩和。所述增殖性疾病选自 肉瘤(sarcoma)、 癌(carcinoma)、'淋巴瘤(lymphoma),口黑素瘤(melanoma)。 所述癌优选为乳腺癌(breast carcinoma)或支气管癌(bronchogenic carcinoma)。所 述治疗可包括使肿瘤萎缩、使肿瘤生长停止或使肿瘤中的细胞增殖减慢或 受到抑制。所述疼痛可选自手术后疼痛、损伤后疼痛、与癌症有关的疼痛 和神经性疼痛。所述神经障碍可选自脱髓鞘病(demyelinating disease)、痴呆 (dementia)和运动障碍(movement disorder); 所述疾病为例如多发性硬化 (multiple sclerosis)、阿尔茨海,f夫病(Alzheimer，s disease)、巾白金森病(Parkinson，s disease)或其它变性疾病。所述病症可包括骨障碍或骨髓障碍(bone marrow disorder),例如骨折(fracture)或骨质疏木〉(osteoporosis)。在优选实施方案中， 本发明的组合物用于治疗神经变性疾病(neurodegenerative disorder)。
本发明涉及本发明的物质组合物作为药物的用途。本发明还涉及所述 物质组合物在制备用于治疗癌症或神经变性疾病或骨障碍和骨损伤的药物 中的用途。
本发明提供了治疗癌症的新颖方法，所述方法包括口服给药含有与 CaC03精细混合的有机物质的物质组合物，所述有机物质基本上由壳多糖 和Pp组成，其中所述有机物质和CaC03以1/10至3/10的比例存在，以及 其中所述Pp和壳多糖以1/100至1/10的比例存在。本发明还提供了治疗变 性疾病的新颖方法，所述方法包括口服给药含有与CaC03精细混合的有机 物质的物质组合物，所述有机物质基本上由壳多糖和Pp组成，其中所述有 机物质和CaC03以1/10至3/10的比例存在，以及其中所述Pp和壳多糖以 1/100至1/10的比例存在。本发明还提供了控制疼痛的方法，所述方法包括 口服给药含有与CaC03精细混合的有机物质(Om)的物质组合物，所述Om 基本上由壳多糖和Pp组成，其中所述有机物质和CaC03以1/10至3/10的 比例存在，以及其中所述Pp和壳多糖以1A00至1/10的比例存在，优选以 1/100至1/20比例存在。最后，本发明提供了治疗骨障碍或骨损伤的方法， 所述方法包括口服给药含有与CaC03精细混合的有机物质的物质组合物， 所述有机物质基本上由壳多糖和Pp组成，其中所述有机物质和CaC03以 1/10至3/10的比例存在，以及其中所述Pp和壳多糖以1/100至1/10的比例 存在。在控制疼痛的所述方法中以及在治疗癌症、变性疾病、骨障碍和骨 损伤的所述方法中，以约0.5至约5g的每日剂量口服给药本发明的所述组 合物。
8本发明涉及制备物质组合物的方法，所述物质组合物包含与10至30wp 有机物质精细混合的100重量份(wp)碳酸钙，所述有机物质包含90至99wt% 壳多糖和1至10wt。/。多肽，所述方法包括i)提供含有CaC03和有机物质(0m) 的材料，其中Om/CaC03的质量比例在1/10至3/10之间，并且其中所述 Om基本上由壳多糖和Pp组成，Pp/壳多糖的质量比例在1/100至1/10之间； ii)如果需要，对混合物进行均化；以及iii)对混合物中的水含量进行调整， 使之为10至30wp/100wp CaC03。在本发明的优选实施方案中，上述步骤 i)中的含有CaC03和Om的所述材料是从生物来源得到的。在另 一个实施方 案中，步骤i)中的含有CaC03和Om的所述材料是组分的人工混合物。所 述生物来源可以是曱壳类动物(crustacean)的器官或身体部分，所述曱壳类动 物优选选自十足类(decapod)。本发明的所述方法包括如下步骤i)提供含有 CaC03和Om的材料，所述Om基本上由壳多糖和Pp组成，其中Om/CaC03 的质量比例在1/10至3/10之间，以及Pp/壳多糖的质量比例在1/100至1/10 之间；ii)任选地对混合物中的水含量进行调整，使之至多30wp/100wp CaC03; iii)任选地对混合物中非CaC03无机盐的含量进行调整，使之至多 40wp/100wp CaC03;以及iv)对混合物进行均化以得到精细分散体(fme dispersion)。使用生物来源的所述实施方案可包括如下步骤i)选择螯虾 (crayfish),监测并任选地诱发胃石的形成；ii)收获经发展的胃石(developed gastrolith); iii)在热空气中对所述胃石进行干燥，直到仅保留约20份水/100 份CaC03;以及iv)对所述经干燥胃石进行研磨。使用人工混合物的所述实 施方案可按一种可能的程序(procedure)(但不限于这种程序)包括如下步骤 i)将氢氧化钙分散在水中；ii)任选地混合磷酸钠和/或磷酸钾；iii)用二氧化 碳对分散体进行饱和，同时加入壳多糖和多肽；iv)对悬浮液进行离心；v) 弃去部分上清液；以及vi)对含有沉淀物(sediment)的分散体部分进行干燥， 直到仅保留约20份水/100份CaC03。
具体实施例方式
现在已经发现，当将以下物质组合物口服给药于患有增殖性疾病或神 经变性疾病的患者时，所述物质组合物对病程具有出人意料的积极效果 (positive effect),所述物质组合物包含与约20wp有机物质混合的100重量 份(wp)碳酸4丐，所述有机物质由壳多糖和较少量的多肽构成。具体地，源自
9曱壳类动物胃石的以下组合物在患有增殖性障碍的患者中显示出治愈效果
:或緩和效果，所述组合物就每100wp碳酸钙而言包含约20wp有机物质，所 述有机物质由壳多糖和多肽构成，以及所述组合物还含有约30wp额外的无 才几盐和20wp水分。例如，在包含进4亍性癌症病例(advanced cancer case)的i式 验中，上述基于胃石的组合物的1.5g每日剂量为患者的状态带来显著效果。 在几天内，患者报告疼痛减少，并且在连续的治疗中，变化包括改善的血 液试验(blood test)和转移性胂瘤的消退(remission)。在其它试验中，当向患 有进行性阿尔茨海默病(AD)的患者每日给药约lg所述组合物时，所述患者 显示出改善(improvement)，其中良性效果包括改善的认知能力和增强的体 力活动(physical activity),以及还包括对患有慢性疼痛特别是骨疼痛的患者 的緩和效果。
已经发现，本发明的物质组合物緩和各类病症的疼痛，所述各类病症 包括骨衰弱(bone weakening)和骨损伤，患者的主观改善状态(subjectively improved state)伴随着令人惊讶的实验室发现结果(laboratory finding)。在包 括与骨创伤或骨衰弱有关的病症的各类病例中，在数天至数月的试验期内 给药本发明的组合物的约0.8至1.5g每日剂量，这加速了骨折的愈合，并 大体上改善了实验室试验(laboratory test),所观察到的效果包括例如骨质疏 松中增加的骨密度。
因此，本发明涉及包含与10至30wp有机物质混合的100重量份(wp) 碳酸辆的物质组合物，所述有机物质由壳多糖和多肽构成，以及本发明涉 及所述组合物在控制慢性疼痛中和在治疗包含慢性疼痛的病症中的用途。 令人惊讶地，本发明的组合物当緩解疼痛时额外地有助于治愈潜在的诱发 因素(causative factor)例如增殖性疾病，或有助于緩和所伴随的主要失调 (main disorder)例如阿尔茨海默病。当试图理解这些意想不到的效果时，必 须考虑钙在调节各种身体功能中的重要作用。钙形成了人体中实体(solid) 的高达5%,并且除在骨中的结构性功能外，钙还具有多种重要的调节功能 和信号传导功能(signaling function),如约1(T7M的细胞内钙离子浓度所示(鉴 于其总量出奇地低)。钙离子是细胞内信号转导物(transducer)，其参予对肌 肉收缩、释放神经递质、分泌激素、调节细胞运动性(cellmotility)和有丝分 裂(mitosis)的控制，以及影响基因表达。4丐信号传导存在于生命的开始，此时其参予卵受精(egg fertilization),并且钙信号传导存在于生命的结束，此 时细月包死于细月包凋亡'f生死亡(apoptotic death)。.
不足为奇的是，在多种疾病中涉及钙，即使发病机理是不清楚的。例 如，对来自AD患者的脑组织进行的分析暗示细胞钙稳态(cellular calcium homeostasis)的改变与神经变性过程有关。鉴于钙发挥的巨大作用，不能对 口服给药4丐(尤其是当与其它组分一起给药时)后观察到的各种效果进行简 单的解释。如上所述，口服给药的物质的化学状态和物理状态可影响结果； 鉴于酸性的胃环境，碳酸钙是4丐的快速可得到形式(quickly available form), 尤其是当提供无定形碳酸盐例如源自曱壳类动物胃石的碳酸盐时。而且， 在本发明的组合物中，就每100重量份碳酸钙而言具有10至30重量份壳 多糖和多肽，并且几乎不能评价精细混合的有机组分是如何影响所给药的 钙的行为的。随着源自本发明的组合物的组分移动通过消化道，壳多糖和 蛋白质分子可显示出对碳酸钙的无定形微粒或对碳酸钙的微晶的包藏效果 (occlusive effect),或它们可显示出螯合效果(chelating effect),并且最终相互 作用的类型也会根据沿消化道的pH变化和消化因子的存在而变化，其中多 种物质可能与钙离子结合，所述多种物质包括例如胆汁酸、源自所给药的 组合物的蛋白质、源自体内的蛋白质等。而且，当试图理解似乎非常简单 的本发明的组合物的宽范围效果时，必须考虑有机大分子在对碳酸钙颗粒 进行精细分散中的作用。壳多糖可具有额外的效果，如在显示壳多糖的生 物活性的各篇报道中所描述的那样，所述报道的实例有US 2004/0234614, 其描述了吸入性壳多糖颗粒的免疫调节效果。因此，在不使它们受任何具 体理论束缚的情况下，发明人相信本发明的组合物的出人意料的良性活性 可能是由于以下因素的并发效果(concurrent effect)所致无机钙和有机大分 子的精细分散体；被无定形碳酸钙或微晶碳酸钙散布的壳多糖和多肽分子 的混合物；和混杂(interweave)在碳酸4丐与多肽的无机/有机网络中的壳多糖 的 一致性(consistence)。可能有促成本发明的物质的最终效果的其它因素， 但不管理论上它们是如何重要，各组分之间的相互作用、对它们的描述或 所涉及的机理当然不是本发明的 一部分。
本发明的物质组合物包含与有机物质均匀混合并被有机物质精细分散 的碳酸钙，所述有机物质由壳多糖和多肽构成。如果没有另外的说明，无 论什么时候在说明书中使用术语"碳酸钙"(CaC03),其意指精细分散的
iiCaC03材料或精细的颗粒状(particular)CaC03材料；无论什么时候使用术语" 壳多糖"，其意指包含[l-4]-P-连揍的.N-乙酰基-D-葡糖胺的任何来源的寡糖 或多糖；无论什么时候术语"蛋白质"或"多肽"与本发明的组合物组合使用， 其意指对于口服给药为可药用的任何多肽或多肽的任何混合物。当涉及精 细混合时，这种均化是指得到以下混合物的均化，在所述混合物中，初始 组分被混合低至纳米颗粒(nanopartide)的水平。当涉及本发明的物质组合物 时，术语"水(water)"和"水分(moisture)"可互换使用。本发明的物质组合物中 的所述有机物质包含壳多糖和多肽，它们的总量为10至30重量份/100重 量份碳酸钙，以及多肽/壳多糖的比例为0.01至0.1，优选地，所述总量为 15至25wp,以及所述比例为0.01至0.05。本发明的物质组合物还可包含非 碳酸4丐无机盐，其量至多40wp/100wp碳酸钙，以及本发明的物质组合物还 可包含水分，其量至多30wp/100wp碳酸钙。
本发明还涉及包含如上所定义的物质组合物的药物制剂。本发明的药 物制剂包含CaC03、壳多糖和多肽(它们的总量为10至30wp/100wp所述 CaC03)、水(至多30wt/100wp),并且还可包含额外的无冲几盐以及用在药物 制剂中以提供所期望一致性(consistency)的组分例如载体、粘合剂或稀释剂， 条件是所述组分是惰性的，并且决不能影响活性组分的与其治疗活性有关 的化学性质或物理性质。出于简明的原因，在本发明中将上述旨在为药物 制剂提供所期望一致性的组分称为"填充剂"。在优选实施方案中，在没有任 何填充剂的情况下将本发明的物质组合物压制成片剂。任选地，额外的药 物活性物质可存在于本发明的制剂中用于特定的适应症(indication)，其中所 述额外的物质可选自例如抗病毒剂、抗真菌剂、抗菌剂(antibacterial),防腐 剂(antiseptic)、抗炎剂或免疫调节剂、抗肿瘤药和止痛剂。
本发明提供了包含与壳多糖和多肽精细混合的CaC03的物质组合物， 其用作药物。所述物质组合物中有机物质与碳酸钙的比例为10至30wp有 机物质/100wpCaCO3,其中所述物质组合物包含至多30wt/100wpCaCO3的 水，并且还可包含至多40wp/100wpCaCO3的额外的无机盐。
在一个方面，本发明提供了用于治疗增殖性疾病的物质组合物，所述 增殖性疾病选自肉瘤、癌、淋巴瘤和黑素瘤。例如，目前对于支气管癌可 行的治疗包4舌手术(surgery)、》文射疗法(radiation therapy)和化学疗法 (chemotherapy)。所述病症在男性和女性中是癌症死亡的主要原因(在男性中占32%和在女性中占25%)[The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17th Ed., 1999]，同时所述病症具有差的预后(prognosis),并且人们感到确实迫切 需要额外的治疗，所述治疗应该改善前景或至少緩和最使人痛苦的症状(包 括疼痛)。经常发现的症状包括骨疼痛。癌症疼痛症状可由肿瘤侵袭骨或软 组织，压迫(compress)或浸润(infiltrate)神经，或阻塞空腔脏器(hollow viscus) 所引起，或癌症疼痛症状可继发于治疗。本发明的物质组合物显示出可改 善患有肺癌的患者的状态。而且，发现本发明的组合物可緩和与增殖性疾 病有关的骨疼痛。具体地，发现以下组合物在每日剂量为0.5-2.0g时导致肿 瘤萎缩，所述组合物源自曱壳类动物胃石，并且包含与壳多糖和多肽精细 混合的CaC03，其中所述组合物中有机物质与碳酸钙的比例为约20wp有机 物质/100wp CaC03,所述物质基本上由壳多糖和蛋白质组成，并且所述组 合物就每lOOwp CaC03而言还包含约30wp无机盐和约20wp水分。
乳腺癌是最常发生的增殖性疾病之一，每8位女性就有1位受此疾病 折磨。尽管与肺癌相比显示出较好的预后，但经常出现多种并发症，包括 药物毒性和副作用，其中一些女性对标准治疗没有应答。同样地，所述治 疗可包括手术、放射疗法和化学疗法，最后伴随有内分泌疗法(endocrine therapy)。然而，乳腺癌需要同时或顺序使用更多种治疗元素(treatment element)。例如，当包括化学疗法时，应该使用联合方案(combination regimen)。在任何情况下，治标疗法(palliative treatment)通常是必需的，以 及对继发问题(secondary problem)的治疗通常是必需的，所述问题可包括创 伤(trauma)、 中毒(intoxication)、力文射后症状(post-radiation symptom)、 续发 性感染(secondary infection)等。如果发生了转移(metastases),目前的治疗仅 使平均存活时间(median survival)增加3至6个月。人们感到需要新的药物 [The Merck Index,出处同上，1982页]。本发明的物质组合物显示出可改善 患有转移至其它器官的乳腺癌的患者的状态，其中所述改善包括使肿瘤萎 缩、使骨量(bonemass)增加、使放射疗法后的指(趾)甲生长更新、使实验室 血液值(laboratory blood value)改善。具体地，本发明的物质组合物显示出在 每曰量至多2.0g时是非常有效的，所述组合物源自曱壳类动物胃石，并且 包含与壳多糖和多肽精细混合的CaC03,其中所述组合物中有机物质与碳 酸《丐的比例为约20wp有机物质/100wpCaCO3,所述物质基本上由壳多糖和 蛋白质组成，并且所述组合物就每lOOwp CaC03而言还含有约20wp水和约
1330wp无机盐。重要地，给药本发明的组合物出人意料地同时影响各种诊断 参数和症状，包括疼痛一疼痛得以緩解。目前的治疗是强烈侵^1性的、并
且往往导致创伤甚至损伤(injury)，例如在放射疗法后一些患者发生肋骨骨
地起作用5，这是因为其促进了骨愈合。而且，因为发现本发明:组合物在 各种疾病中'具有治标效果(palliative effect)—f尤其是对骨疼痛具有緩和效果， 所以所述组合物在对乳腺癌进行的综合疗法(complex treatment)(其中多种止 痛剂具有副作用并且一些止痛剂是无效的)中也可以是非常有帮助的。
本发明的另 一个方面提供了用于治疗神经障碍(例如疼痛)和痴呆或其 它神经变性疾病的物质组合物。痴呆的例子为阿尔茨海默病，60岁以上阿 尔茨海默病的发生随着年龄增长几乎线性增加，占老年人中痴呆的多于 65%[出处同上]。还不知道对抗所述疾病的有效治疗方法，所述疾病逐渐破 坏认知功能，并最终导致严重的并发症和对体力活动的限制。发现本发明 的物质组合物可緩和阿尔茨海默病的症状，所述组合物包含分散在有机物 质中的CaC03，所述有机物质基本上由壳多糖和多肽组成，其中所述组合 物中有机物质与碳酸钙的比例为10至30wp有机物质/100wp CaC03。具体 地，发现以下组合物可緩和患者中的阿尔茨海默病的症状，其中向所述患 者给药0.8至1.5g的每日剂量，所述组合物源自曱壳类动物胃石，并且包 含与有机物质精细混合的CaC03,所述有机物质基本上由壳多糖和多肽组 成，其中所述组合物中有机物质与碳酸钙的比例为约20wp有机物质/100wp CaC03，并且所述组合物就每lOOwp CaC03而言还含有约20wp水和约30wp 无机盐，良性效果包括改善的认知能力和增加的体力活动，并且重要地， 在患有慢性疼痛的患者中观察到所述组合物的治标效果。
神经障碍包括疼痛。疼痛有时是在疾病或病因下确切定义的症状，例 如癌症疼痛或手术后疼痛，而疼痛有时是在原因不清楚的情况下发生的问 题，例如神经性疼痛。例如，慢性疼痛可在损伤后发展。现有的治疗包括 给药止痛药、抗抑郁药或麻醉药，然而这些药物可能是无效的或可能具有 副作用，因此需要新的治疗方法。本发明的物质组合物緩和各种情况下的 疼痛，因此相信其是用于疼痛控制的无害替代物。当将与有机物质(所述有 机物质基本上由壳多糖和多肽组成)精细混合的碳酸4丐口服给药时，其可几 乎不存在毒性攻击(toxicchallenge)。具体地，当将本发明的源自胃石的组合
14物以约1-1.5g(取决于患者的体重和年龄)的几种每日剂量给药(历时1周)时， 发现所述组合物可緩解具有不同诊断状态的患者中的疼痛，特别是骨疼痛，
其中所述组合物中有才几物质与碳酸钙的比例为约20wp有机物质/100wp CaC03,所述组合物还含有约20wp水和30wp无机盐。
本发明的另 一 个方面提供了用于治疗骨障碍或骨髓障碍的组合物，所 述骨障碍或骨髓障碍包括骨折或骨质疏松。约45岁前，人体中的骨形成 (bone formation)超过或等于骨吸收(bone resorption),之后以每年约0.5%发 生净丢失(net loss);女性在绝经后的几年内可经历高达10倍的较高比率的 骨丢失。患者经常遭受骨的疼痛或肌肉的疼痛，并可能发展成骨折。推荐 每曰摄入1至1.5g钓。发现本发明的物质组合物可改善患有骨质疏松的患 者的状态，所述组合物包含与有机物质精细混合的CaC03,所述有机物质 基本上由分散在CaC03中的壳多糖和多肽组成，其中所述组合物中有机物 质与碳酸钙的比例为10至30wp有机物质/100wp CaC03。具体地，发现以 下组合物当以约0.5g的每日剂量给药时可緩和骨质疏松症状，使骨丢失停 止，而1.5g的剂量带来改善，包括使脊柱中测量的骨密度增加，所述组合 物源自曱壳类动物胃石，并且包含与有机物质精细混合的CaC03，所述有 机物质基本上由壳多糖和多肽组成，其中所述组合物中有机物质与碳酸钙 的比例为约20wp有机物质/100wp CaC03，并且所述组合物还含有约20wp 水和约30wp无机盐。本发明的组合物加速骨折的愈合。
如所解释的那样，本发明提供了治疗选自以下的病症的方法增殖性
疾病、神经疾病、骨障碍和慢性疼痛，所述方法包括给药治疗量的以下物 质组合物，所述组合物由碳酸钙、壳多糖和多肽构成，其中有机物质与碳 酸钙的质量比例为1/10至3/10，以及多肽与壳多糖的质量比例为1/100至 1/10。优选地，所述组合物就每100份CaCO3而言还包含量至多30重量份 的水和量至多40重量份的无机盐。优选地，在足以实现症状的改善或足以 使与所述病症相关的根本病因治愈的一段时间内，以每天一次剂量给药所 述组合物。基于上述发现，本发明提供了治疗或緩和与钙代谢或钙信号传 导有关的疾病的方法。涉及钙代谢或钙信号传导的病症包括免疫问题和增 殖性问题、神经问题、心血管问题和肺部问题、营养问题、肌骨胳问题和 牙科问题。所述增殖性病症包括癌症，以及所述治疗或緩和可包括使肿瘤 缩减或预防所述肺瘤中致癌细胞(carcinogenic cell)的增殖。所述神经病症包
15括神经变性脱髓鞘病(例如MS)和痴呆(例如AD)以及运动障碍(例如帕金森 病)。本发明的物质组合物的优点在于其组分是无毒的，这些组分是天然物 质的一部分，它们有时甚至被摄入。毒性测量确认了所述物质组合物用于
口服给药的安全性。已经发现所述组合物0.5g至2g的治疗性每日剂量在具
体病例中是有用的，但鉴于低毒性，当需要时可增加剂量，如本领域技术 人员可理解的那样。
本发明涉及物质组合物，并且涉及所述组合物在制备药物中的用途， 所述组合物模仿曱壳类动物胃石组成的某些特征，所述组合物包含与有机 物质精细混合或被有机物质精细分散的碳酸钙，所述有机物质基本上由壳
多糖和多肽(Pp)组成，其中质量比例(壳多糖+Pp)/CaC03在1/10至3/10之间， 以及Pp/壳多糖的质量比例在1/100至1/10之间，优选在1/100至1/20之间。 本发明的组合物可包含至多约30质量份/100质量份CaC03的水分，并且所 述组合物还可包含至多40质量份/100质量份CaCO3的非碳酸钙无机盐。在 本发明的优选实施方案中，所述CaC03是基本无定形的。例如，所述其它 盐可含有选自以下的阳离子镁离子、钾离子、锶离子和钠离子，并且所 述其它盐可含有选自以下的阴离子碳酸根离子、磷酸根离子、硫酸根离 子、氯离子、溴离子和氟离子；术语"阴离子"和"阳离子"用于仅描述盐组成， 而不暗示有关盐溶解度的任何信息。如果所述碳酸钙是无定形的，那么得 到如WO 2005/115414所披露那样的分析指征(analytical indication)即IR和X 射线衍射。已知一些盐例如磷酸盐可维持(support)碳酸钙的无定形状态。本 发明的所述组合物可通过对以下混合物进行均化来制备，所述混合物含有 100重量份碳酸钙和10至30重量份有机物质，所述有机物质基本上由壳多 糖和多肽组成，在所述混合物中还任选地包含至多30重量份的水和至多40 份的非CaC03可药用无机盐，其中所述均化实现所有组分的精细分散，所 述碳酸4丐优选呈无定形或微晶。可选择地，本发明的所述组合物可从生物 来源得到，例如从曱壳类动物得到，所述曱壳类动物在某些器官或身体部 分中含有碳酸钙和所述有机物质。所述甲壳类动物优选包括十足目(the order of decapods),例如以螯虾为代表。所述身体部分可包括胃石或外骨骼 (exoskeleton)部分，优选螯蚱(例如红螯螯虫下(C/7erax gwacHcan,"tm^))的胃石 或外骨骼部分。本发明提供了制备以下物质组合物的方法，所述组合物包含与有机物
质(Om)精细混合或被有机物质(Om)精细分散的碳酸钙，所述有机物质(Om) 基本上由壳多糖和Pp组成，所述方法包括i)提供含有CaC03、壳多糖和 Pp的材料，其中Om/CaC03的质量比例在1/10至3/10之间，以及Pp/壳多 糖的质量比例在1/100至1/10之间；ii)任选地对混合物中的水含量进行调 整，使之至多30wp/100wpCaCO3; iii)任选地对混合物中非ChC03无机盐的 含量进行调整，使之至多40wp/100wpCaCO3; iv)对混合物进行均化以得到 精细分散体。所述均化可包括搅拌、研磨(grind)或碾磨(mill)。所述水调整 可包括在较高温度或在较低气压进行干燥。在优选实施方案中，本发明的 所述方法包括选择螯奸，以及监测并任选地诱发胃石的形成，收获经发展 的胃石，在热空气中对它们进行干燥，并进行研磨，由此得到本发明的组 合物。在其它优选实施方案中，本发明的所述方法包括将氢氧化钙分散在 水中，任选地含有较少量的磷酸钠和/或磷酸钾，以及用二氧化碳对悬浮液 进行饱和，同时加入壳多糖和多肽，对悬浮液进行离心，对含有部分上清 液的沉淀物进行干燥，由此得到本发明的组合物。本领域技术人员可对各 组分的量进行计算，从而得到所期望的比例。所述多肽可选自就口服给药 而言是可接受的可溶性蛋白质和不溶性蛋白质。
实施例
实施例1
如[WO 2005/115414]所描述的那样制备红螯螯奸的胃石。对含有约20 份水/100份CaC03的经干燥胃石进行研磨，得到本发明的物质组合物，下 文将其称为CM1。按照已描述的方法[出处同上]将CM1压制成片剂，由此 得到本发明的药物制剂。
在大鼠(Harlan Biotech Israel, Rehovot)上确定CM1的毒性。65mg CMl/lkg体重的每日剂量没有导致任何死亡率(mortality)或任何显著临床体 征(clinical signs),并且所有实验室值(laboratory value)在历时14天的整个时 段内都是正常的。
实施例2
将74g氢氧化钙在约250ml蒸馏水中悬浮并搅拌，将二氧化碳鼓泡到 悬浮液中，同时加入以下组分5gNa2HP04、 5gKH2P04、 18g精细碾磨的 蟹壳壳多糖(crab shell chitin)和4gBSA。用(302饱和后，用水将悬浮液的体
17积调整到400ml，并对悬浮液进行离心。将200ml上清液弃去，对包含沉淀 物的残余体'积.进行均化，并干燥至水分为13%，然后进行研磨，得到本发 明的物质组合物，称为CM2。 实施例3
如实施例1所描述的那样制备含有0.5gCMl的片剂，将所述片剂给药 于五名AD患者。患者每天服用0.5-2.0g。在随后的几天内出现阳性应答 (positive response),在4至7天内慢性疼痛减少，在约1周内患者的认知能 力和体力活动增加。
实施例4
如实施例1所描述的那样制备含有0.5gCMl的片剂，将所述片剂给药 于3名患有进行性乳腺癌并转移到其它器官中的患者， 一次剂量提供 0.5-2.0g。几天后报道了与总体感觉(general feeling)和疼痛有关的阳性结果， 并且患者的状态在整个治疗时段内不断地改善，迄今已经7个月。器官中 的肿瘤已经逐渐萎缩在肺脏中萎缩程度大于50%,在骨中几乎消失，以 及在肝脏中完全消失。骨密度得以增加。在一名患者中，化学疗法破坏了 她的指(趾)曱，在进行本发明的治疗后，指(趾)曱开始再次生长。实验室值(包 括血液参数)和钙得以改善。开始治疗几天后，患者报告疼痛显著减少，在 两名患者中观察到便秘并进行治疗。
实施例5
患有乳腺癌并在4年前诊断时就转移到肺脏、肝脏和骨中的女性患者 接受化学疗法和激素疗法，所述疗法没有应答，并且1年前用以下疗法代 替每月 一次用阿诺新(aromasin)连同阿可达(aredia)进行治疗。在开始用每 天2gCMl进行治疗前的几个月内，所述女性患者在夜间遭受手部痉挛和剧 烈疼痛，她一直无法进行正常的家务劳动，物体会从她的手中掉落。由于 阿可达的使用，她已经显示出低的4丐值(7.1mg0/0)，即使她一直服用钩添加 剂(VitaCal)。开始用本发明的组合物进行治疗后，停用4丐添加剂。
以2g CM1的每日剂量开始一个月后，所述患者显示出4丐值(9.3mg0/。) 的改善。疼痛和痉挛已经停止，她的睡眠得以好转，她的工作能力 (performance)得以巨大的改善(三年来她第 一次设法制作了面团(dough)等)。 她变得较有力并且可较好地行走，并且她不再需要止痛药。最近的CT检查
18显示了稳定的骨和肝脏生长状态，并且显示了乳房和肺脏生长得以改善的
-.趋势。
实施例6
四名患有骨质疏松的年龄为55-78岁的患者每天服用CM1的片剂。一 名患者在4个月内接受0.5g的每日剂量，她的状态没有任何改变。其他患 "者每天接受1.5g,持续5周，这些患者显示出骨密度的增加(将结果与骨质 疏松之前4年前的状态进行比较)。 一名患者(72岁)每天4妄受0.8g,持续2 个月，和每天接受1.5g，持续2个月。脊柱中测量的骨密度显著增加(在骨 的几个区域内高达13%)。在一名患者中，报道了曱状腺活性的改善。
实施例7
三名患者分别遭受几种类型的骨折，包括骨盆、背部和足部骨折(男性， 40岁)、腿部骨折(9岁)和手指骨折(女性，40岁)，向他们给药CM1的片齐" 持续长达2周。对在两处发生骨折的手指进行治疗，持续1周达到完全愈 合。当从第二周开始每天服用1.5g持续2周时， 一名受伤患者中的骨盆、 背部和足部骨折用时6周达到完全恢复，而医生最初估计的恢复时间长达 约6个月。遭受腿部骨折的患者每天服用0.5g CM1， 3天内经历了疼痛的 减少，1周后完全恢复(医生估计要用时3周)。
实施例8
50岁的女性患者已经用抗抑郁药和美沙酮或相关药物治疗近20年，所 述患者出现肾脏问题，并且就她的下颌骨而言出现其它严重的问题。用每 天约1.5克经干燥胃石治疗l个月后，所述患者感觉好转，她的体重得以增 加，并停止使用抗抑郁药和美沙酮。她的下颌骨的状态得以显著改善。
实施例9
5组大鼠，每组由5只雌性大鼠构成，用常规颗粒状食物饲喂。组(l) 和(2)中的动物在1月龄时切除卵巢，组(3)中的动物仅切开以使腹部开放而 不切除卵巢一用作对照组。手术后，组(l)接受富含1.2wt。/。经干燥胃石的食 物，组(2)接受富含相应量结晶碳酸钙的食物，以及组(3)接受非富含食物。 手术后6周将动物处死。
检查以下参数总体重；血液值，包括钩值、磷酸酯(盐)(phosphate)值、 雌二醇值；动物处死后股骨的质量和胫骨的质量；股骨和胫骨的组织学； 股骨灰分和胫骨灰分(800。C， 12小时)的质量；以及灰分中Ca和Mg的含量。尽管在各组之间体重受不同类型治疗的影响不是很大，但对照组("假手
术(sham operation)")中较高的雌二醇暗示卵巢切除的动物可用作骨质疏松 模型。当与接受结晶碳酸钙的动物相比时，在其食物中得到胃石的动物显
示出骨的质量较高、灰分的质量较高和灰分中钙和镁的含量较高。
尽管已经就一些具体的实施例对本发明进行了描述，但可进行多种修 饰和变化。因此，'应该理解的是，在所附权利要求书的范围内，本发明可 按不同于具体描述的其它方式来实现。
权利要求
1.一种物质组合物，其包含与10至30wp有机物质精细混合的100重量份(wp)碳酸钙，所述有机物质包含90至99wt％壳多糖和1至10wt％多肽。
2. 权利要求1所述的物质组合物，其就每100wp CaC03而言还包含至 多40wp非碳酸4丐(CaC03)无机盐和至多30wp水分。
3. 权利要求1所述的物质组合物，其源自曱壳类动物胃石。
4. 权利要求1所述的物质组合物，其源自CaC03、壳多糖和多肽(Pp) 的人工混合物。
5. 权利要求1所述的物质组合物，其包含100wp CaC03和15至25wp 有机物质，所述有机物质包含95至99wt。/。壳多糖和1至5wt。/。多肽。
6. 权利要求2所述的物质组合物，其中所述其它盐选自含有以下离子 的盐镁离子、钙离子、钾离子、锶离子、钠离子、碳酸根离子、磷酸根 离子、硫酸根离子、氯离子、溴离子和氟离子，条件是所述盐不同时含有 4丐离子和碳酸根离子。
7. —种用于口服给药的药物制剂，其包含权利要求1所述的物质组合 物，以及任选地包含填充剂。
8. —种药物制剂，其包含与有机物质(Om)精细混合的碳酸钙(CaC03), 所述有机物质基本上由壳多糖和多肽(Pp)组成，其中所述Om和所述CaC03 以1/10至3/10的比例存在，以及所述Pp和壳多糖以1/100至1/10的比例 存在，所述药物制剂用于治疗与钙代谢或钙信号传导有关的病症。
9. 权利要求8所述的药物制剂，其源自曱壳类动物胃石或另一种曱壳 类动物骨骼部分。
10. 权利要求8所述的物质组合物，其源自CaC03、壳多糖和Pp的人 工混合物。
11. 一种药物制剂，其包含与Om精细混合的CaC03，所述Om基本上' 由壳多糖和Pp组成，其中所述Om和所述CaC03以1/10至3/10的比例存 在，以及所述Pp和壳多糖以1/100至1/10的比例存在，所述药物制剂用于 治疗选自以下的病症疼痛、增殖性疾病、神经障碍、免疫障碍、心血管 疾病、肺部疾病、营养障碍、生殖障碍、肌骨胳障碍和牙科问题。
12. 权利要求11所述的药物制剂，其中所述治疗包括使症状緩和。
13. 权利要求11所述的药物制剂，其中所述增殖性疾病选自肉瘤、癌、 淋巴瘤和黑素瘤。
14. 权利要求11所述的药物制剂，其中所述癌为乳腺癌或支气管癌。
15. 权利要求11所述的药物制剂，其中所述治疗包括减慢或抑制肿瘤 中的细胞增殖。
16. 权利要求11所述的药物制剂，其中所述疼痛选自手术后疼痛、损 伤后疼痛、与癌症有关的疼痛和神经性疼痛。
17. 权利要求11所述的药物制剂，其中所述神经疾病选自脱髓鞘病、 痴呆和运动障碍。
18. 权利要求11所述的药物制剂，其中所述病症为选自以下的变性疾 病多发性硬化、阿尔茨海默病和帕金森病。
19. 权利要求11所述的药物制剂，其中所述病症包括骨障碍或骨髓障碍。
20. 权利要求19所述的药物制剂，其中所述障碍包括骨折或骨质疏松。
21. 权利要求11所述的药物制剂，其中所述病症为神经变性疾病。
22. 权利要求1所述的物质组合物作为药物的用途。
23. 权利要求1所述的物质组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
24. 权利要求1所述的物质组合物在制备用于治疗神经变性疾病的药 物中的用途。
25. 权利要求1所述的物质组合物在制备用于治疗骨障碍和骨损伤的 药物中的用途。
26. —种治疗癌症的方法，其包括口服给药以下物质组合物，所述物质 组合物含有与CaC03精细混合的Om，所述Om基本上由壳多糖和Pp组成， 其中所述Om和CaC03以1/10至3/10的比例存在，以及其中所述Pp和壳 多糖以1/100至1/10的比例存在。
27. —种治疗变性疾病的方法，其包括口服给药以下物质组合物，所述 物质组合物含有与CaC03精细混合的Om，所述Om基本上由壳多糖和Pp 组成，其中所述Om和CaC03以1/10至3/10的比例存在，以及其中所述 Pp和壳多糖以1/100至1/10的比例存在。
28. —种控制疼痛的方法，其包括口服给药以下物质组合物，所述物质 组合物含有与CaC03精细混合的Om,所述Om基本上由壳多糖和Pp组成， 其中所述Om和CaC03以1/10至3/10的比例存在，以及其中所述Pp和壳 多糖以1/100至1/10的比例存在。
29. —种治疗骨障碍或骨损伤的方法，其包括口服给药以下物质组合 物，所述物质组合物含有与CaC03精细混合的Om,所述Om基本上由壳多 糖和Pp组成，其中所述Om和CaC03以1/10至3/10的比例存在，以及其 中所述Pp和壳多糖以1/100至1/10的比例存在。
30. 权利要求26至29中任一项所述的方法，其中所述组合物以约0.5 至约3g的每日剂量进行给药。
31. —种制备权利要求1所述的物质组合物的方法，其包括i) 提供含有CaC03和有机物质(Om)的材料，其中Om/CaC03的质量比例 在1/10至3/10之间，以及其中所述Om基本上由壳多糖和Pp组成，Pp/壳 多糖的质量比例在1/100至1/10之间；以及ii) 对混合物中的水含量进行调整，使之为10至30wp/100wp CaC03。
32. 权利要求31所述的方法，其中所述组合物中的碳酸钙呈无定形或微晶。
33. 权利要求31所述的方法， 述材料得自生物来源。
34. 权利要求31所述的方法， 述材料为各组分的人工混合物。
35. 权利要求33所述的方法: 体部分。
36. 权利要求35所述的方法,
37. 权利要求31所述的方法,其中步骤i)中的含有CaC03和Om的所 其中步骤i)中的含有CaC03和Om的所 其中所述来源为曱壳类动物的器官或身其中所述曱壳类动物选自十足类。 其包括i) 提供含有CaC03和Om的材料，所述Om基本上由壳多糖和Pp组成， 其中Om/CaC03的质量比例在1/10至3/10之间，以及Pp/壳多糖的质量比 例在1/100至1/10之间；ii) 任选地对混合物中的水含量进行调整，使之至多30wp/100wp CaC03;iii) 任选地对混合物中非CaC03无机盐的含量调整，使之至多 40wp/100wpCaCO3;以及iv)对混合物进行均化，得到精细分散体。
38. 权利要求33所述的方法，其包括i) 选择螯奸，监测并任选地诱发胃石的形成；ii) 收获经发展的胃石；iii) 在热空气中对所述胃石进行干燥，直到仅保留约20份水/100份 CaC03;以及iv) 对所述经干燥胃石进行研磨。
39. 权利要求37所述的方法，其包括i) 将氢氧化钙分散在水中；ii) 任选地混合磷酸钠和/或磷酸钾；iii) 用二氧化碳对分散体进行饱和，同时加入壳多糖和多肽；iv) 对悬浮液进行离心；v) 弃去部分上清液；以及vi) 对含有沉淀物的分散体部分进行干燥，直到仅保留约20份水/100份 CaC03。
全文摘要
本发明提供了含有无定形碳酸钙或微晶碳酸钙的制剂，所述无定形碳酸钙或微晶碳酸钙被有机物质精细散布，碳酸钙和有机物质的比例为10份所述碳酸盐/1至3份所述有机物质，其中所述有机物质由壳多糖和多肽构成。所述制剂可有效治疗各种病理病症，包括增殖性疾病、神经障碍和肌骨胳障碍。
文档编号A61K45/06GK101563091SQ200780045195
公开日2009年10月21日 申请日期2007年10月7日 优先权日2006年10月5日
发明者约西·本, 阿米尔·萨吉 申请人:尼吉夫研究及发展机构本-格里昂大学;约西·本