专利名称：具有改进贮存稳定性的药物组合物的制作方法
具有改进贮存稳定性的药物组合物
本发明涉及具有优异的贮存稳定性的药物组合物，它含有
(A)由下列通式(I)表示的化合物
(I)
或它的可药用盐，和(B)水溶性聚合物。
由上述通式(I)表示的化合物或它的药理学上可接受的盐已知是具有血小板凝聚抑制活性的化合物(专利文件1或2)。
专利文件2, 3， 4, 5和6举例说明各种类型的添加剂，其可用于含有由以上通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的制剂，并且曾有提到羟基丙基纤维素、羟丙基曱基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙二醇作为添加剂的字句。然而，它们<又4又作为可4吏用的许多类型的添加剂中的一些来举例说明，且没有具体地用于制备实施例中。此外，上述专利文件既没有描述又没有教导由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的贮存稳定性能够通过包括水溶性聚合物得到改进。日本专利申请(Kokai)No. Hei6-41139[专利文件2]日本专利申i奮(Kokai) No. 2002-145883[专利文件3]日本专利申"i青(Kokai) No. Hei 10-310586[专利文件4]日本专利申请(Kokai) No. 2003-246735[专利文件5]日本专利申请(Kokai)No. 2004-51639[专利文件6]国际公布WO 2004/098713的文本。
本发明的目的是提供具有优异的贮存稳定性的药物组合物，它含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐。[解决技术问题的手段]
作为解决上述技术问题进行广泛研究的结果，本发明的发明人发现，含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的药物组合物能够通过包括水溶性聚合物而能够具有优异的贮存稳定性，因此导致本发明的完成。
本发明提供含有(A)由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐和(B)水溶性聚合物的药物组合物(特别是用于血栓形成或栓塞的预防或治疗的组合物)，提供由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐用于药物组合物(特别是用于血栓形成或栓塞的预防或治疗的组合物)的制备中的用途，以及用于疾病(特别是血栓形成或栓塞)的预防或治疗策略，其中含有有效量的由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的药物组合物被施用于温血动物(特别是人)。
也就是说，本发明是(1) 药物组合物，它包括(A)由下列通式(I)表示的化合物<image>image see original document page 5</image>或它的可药用盐；和
(B)水溶性聚合物，优选地，
(2) 根据(l)的药物组合物，其中该水溶性聚合物是羟丙基曱基纤维素，羟基丙基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮，
(3) 根据(l)的药物组合物，其中水溶性聚合物是羟丙基曱基纤维素或羟基丙基纤维素，
(4) 根据(l)的药物组合物，其中水溶性聚合物是羟基丙基纤维素，
(5) 根据以上(l)-(4)中任何一项的药物组合物，其中水溶性聚合物的配制量是药物组合物总量的1.0-40.0wt%,
(6) 根据以上(l)-(4)中任何一项的药物组合物，其中水溶性聚合物的配制量是药物组合物总量的2.5-20.0wt%,
(7) 根据(1)-(6)中任何一项的药物组合物，其中由通式(I)表示的化合物或它的可药用盐是由以下通式(Ia)表示的化合物
<formula>formula see original document page 6</formula>
(8) 根据(l)-(7)中任何一项的药物组合物，其中组合物是粉末，细粒剂，微粒剂，胶嚢剂或片剂的形式，和
(9) 根据(l)-(7)中任何一项的药物组合物，其中组合物是片剂形式。
根据本发明，能够提供具有优异的贮存稳定性的药物组合物，它含有(A)由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐和(B)水溶性聚合物。本发明的药物组合物例如可用于血栓形成或栓塞(优选血栓形成)等等的治疗和/或预防(优选是血栓形成的治疗和/或预防的药物)。
<formula>formula see original document page 7</formula>(I)
即2-乙酰氧基-5-(a-环丙基羰基-2-氟千基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶，或它的可药用盐，已公开在日本专利申请(Kokai)No.Hei 6-41139和曰本专利申请(Kokai) No. 2002-145883中，并且能够因此制备。
作为本发明的"它的可药用盐"，可提到例如氢卤化物盐，如氢氟化物，盐酸盐，氢溴化物或氲碘化物；无机酸盐，如硝酸盐，高氯酸盐，硫酸盐或磷酸盐；低级烷基磺酸盐，如曱磺酸盐，三氟甲烷磺酸盐或乙烷磺酸盐；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐或对-甲苯磺酸盐；有机酸盐，如乙酸盐，苹果酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，抗坏血酸盐，酒石酸盐，草酸盐或马来酸盐；或氨基酸盐，如甘氨酸盐，赖氨酸盐，精氨酸盐，鸟氨酸盐，谷氨酸盐或天冬氨酸盐。优选的盐是氢卣化物或有机酸盐，更优选盐酸盐或马来酸盐，和最优选盐酸盐。
作为本发明的"水溶性聚合物"，可提到例如纤维素衍生物，如羟丙基曱基纤维素，曱基纤维素，羟基丙基纤维素或羧甲基纤维素钠；合成聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮，曱基丙烯酸氨基烷基酯共聚物，羧基乙烯基聚合物，聚乙烯醇或聚乙二醇；HA"Sankyo，，(由SankyoCo. ,Ltd.制造)；阿拉伯树胶；琼脂；明胶；或海藻酸钠。这些当中，羟丙基甲基纤维素，羟基丙基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮是优选使用的，羟丙基曱 基纤维素或羟基丙基纤维素是更优选使用的，和羟基丙基纤维素是最优 选使用的。在本发明中，上述水溶性聚合物能够单独使用，或两种或多 种的类型相结合使用。
本发明的药物组合物可进一 步含有添加剂，如合适的可药用的填 料，润滑剂，粘结剂，乳化剂，稳定剂，矫正药和/或稀释剂。
作为所使用的"填料，，，可以提及例如有机填料类，其中包括糖 衍生物，如乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇或山梨糖醇；淀粉衍生物类， 如玉米淀粉，马铃薯淀粉，cc-淀粉或糊精；纤维素衍生物类，如结晶纤 维素；阿拉伯树胶；葡聚糖；或支链淀粉；或无机填料类，其中包括硅 酸盐衍生物，如轻质无水硅酸，合成硅酸铝，硅酸钙或硅酸铝酸镁；磷 酸盐，如》舞酸氲钓；；友酸盐，如石友酸钙；或碌u酸盐，如石危酸钙。这些当 中，选自纤维素衍生物和糖衍生物中的一种或多种填料是优选使用的， 选自乳糖、甘露糖醇和结晶纤维素中的 一种或多种填料是更优选使用 的，以及乳糖和/或结晶纤维素是最优选使用的。
作为所使用的"润滑剂"，可提到例如硬脂酸；硬脂酸金属盐， 如硬脂酸钙或硬脂酸镁；滑石；胶态二氧化硅；蜡，如蜂蜡或鯨脑油； 硼酸；己二酸；硫酸盐，如辟u酸钠；二醇；富马酸；硬脂基富马酸钠； 脂肪酸糖酯；苯甲酸钠；D,L-亮氨酸；月桂基硫酸盐，如月桂基硫酸钠 或月桂基硫酸镁；硅酸盐，如硅酸酐或水合硅酸盐；或上述淀粉衍生物。 这些当中，硬脂酸金属盐是优选使用的。
作为所使用的"粘结剂"，可提到例如与上述填料相同的化合物。
作为所使用的"乳化剂"，可提到例如胶态粘土，如膨润土或蜂 胶；金属氢氧化物，如氬氧化镁或氢氧化铝；阴离子表面活性剂，如月 桂基硫酸钠或硬脂酸4丐；阳离子表面活性剂，如苯扎氯铵；或非离子型 表面活性剂，如聚氧化乙烯烷基醚，聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯或 脂肪酸糖酯。
作为所使用的"稳定剂"，可提到例如对-羟基苯曱酸，如对羟基 苯甲酸曱酯或对羟苯曱酸丙酯；醇类，如氯丁醇，千醇或苯乙醇；苯扎 氯铵；酚类，如苯酚或甲盼；硫汞撒；脱氬乙酸；或山梨酸。
作为所使用的"矫正药"，可提到例如增甜剂如糖精钠或阿斯巴 特；酸化剂，如柠檬酸，苹果酸或酒石酸；或调味剂，如薄荷醇，柠檬或桔子香精(orange )。
虽然对于在全部的药物组合物中配制的由上述通式(I)表示的化合 物或它的可药用盐的量没有特别限制，但是优选的是相对于药物组合物 的总重量而言配制1.0 - 30.0 wt% (优选1.3-20.0 wt%)。
虽然对于在全部的药物组合物中配制的添加剂的量没有特别限制， 但优选的是相对于药物组合物的总重量而言配制1.0-40.0 wt% (优选 2.5-20.0 wt。/o)的水溶性聚合物，10.0-93.5wt。/。(优选44.0-90.0wt。/。)的填 料，0.5-5.0 wt% (优选0.5-3.0 wto/o)的润滑剂，和0.0-15.0 wt% (优选 2.5-10.0 wto/o)的粘结剂。
本发明的药物组合物优选是固体剂型，并且可提到例如，片剂(其中 包括舌下片剂和在嘴中崩解的片剂)，胶嚢剂(包括软胶嚢剂和微胶嚢
剂)，微粒剂，细粒剂，粉末，药丸，咀嚼剂或锭剂，优选粉末剂，细粒 剂，微粒剂，胶嚢剂或片剂，和最优选片剂。
对于本发明的制剂的生产方法，可以使用在出版物如"Powder Technology and Pharmaceutical Process(D. Chulia等人,Elsevier Science Pub Co(1993年12月1日))"中描述的一般方法。尤其，干法(例如干造 粒法或直接压缩法，优选直接压缩法)是优选的。
"直接压缩法，，是其中原材料粉末直接进行压缩;溪塑生产制剂的一 种方法。
"干造粒法，，是其中制剂通过使用微粒来生产的一种方法，该微粒 由合适的方法破碎和分散原材料粉末的压缩模塑的块或片来制得。这 些方法已描述在出版物中，如"The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (Third Edition) (Leon Lachman et al.: LEA & FEBIGER 1986)" 和"Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets volume 1 (Second Edition) (Herbert A. Lieberman et al.: MARCEL DEKKER INC. 1989)"。
这里使用的"造粒"是指从粉末、团块、溶液或熔化液体形式的原 材料形成具有几乎均匀的形状和尺寸的微粒的操作，并且例子包括形成 最终产物如微粒剂、粉末剂或细粒剂的造粒，和形成中间产物(它用于片
剂或胶嚢剂的生产;)的造粒。
压缩模塑方法是其中原材料粉末的团块产品是通过使用机械力对 原材料粉末施加压力所形成的一种方法，并且例子包括旋转压片机(由
Kikusui Seisakusho Ltd., Hata Iron Works Co., Ltd., Sugawara Seiki Co.,Ltd.等等制造)，和干造粒才几，如辊压实机，辊造粒机，和Chilsonator(由 Freund Corporation, Turbo Kogyo Co., Ltd., Kurimoto, Ltd., Matsubo Corporation, Nippon Granulator Co.， Ltd., Fuji Paudal Co., Ltd.等等制造)。
破碎和分散方法是其中在压缩模塑方法中形成的团块产品利用刀 或切刀破碎成合适尺寸的 一种方法，并且所使用的装置的例子包括磨机 和粒度筛选器，如大功率磨机(power mill), Fitzmill, Fiore和Co-mill(由 Fuji Paudal Co., Ltd., Tokuju Corporation, Powrex Corporation等等帝j造)。
如此所获得的粒化产品进行粒度调节以便具有所希望的粒径，然后 生产粉末，细粒剂或微粒剂形式的制剂。这些制剂也能够通过将制剂包 封在胶嚢中以胶嚢剂形式生产，或能够通过进一步添加崩解剂和/或润滑 剂(如果需要)和然后让它们利用压片机或类似机器进行压缩模塑来以片
剂形式生产。混合和造粒的操作都已广泛用于配制技术领域中，本领域 中的那些技术人员能够适当地实施它们。另外，片剂可以提供有至少一 层的涂膜。
涂覆通过使用例如涂膜机来进行，并且作为涂膜基础试剂，可提及 例如，糖涂层基础试剂，水溶性涂膜基础试剂，肠溶涂膜基础试剂或持 续释放涂膜基础试剂。
作为糖涂层基础试剂，使用蔗糖，并且它能够与选自滑石，沉淀碳 酸钓，磷酸钓，硫酸钓，明胶，阿拉伯树胶，聚乙烯吡咯烷酮和支链淀 粉中的一种或多种相结合使用。
作为水溶性涂膜基础试剂，可提到例如纤维素衍生物，如羟基丙
基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟乙基纤维素，甲基羟乙基纤维素和羧 曱基纤维素钠盐；合成聚合物类，如聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯， 曱基丙烯酸氨基烷基酯共聚物和聚乙烯吡咯烷酮；和多糖类，如支链淀 粉。
作为肠溶涂膜基础试剂，可提到例如纤维素衍生物，如羟丙基甲 基纤维素邻苯二曱酸酯，羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯，羧基曱基 乙基纤维素或乙酸邻苯二曱酸纤维素；丙烯酸衍生物，如(曱基)丙烯酸 共聚物L，(甲基)丙烯酸共聚物LD或(甲基)丙烯酸共聚物S;或天然物 质，如虫胶。
作为持续释放的涂膜基础试剂，可提到例如纤维素衍生物，如乙
10基纤维素；或丙烯酸衍生物，如甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS或丙 烯酸乙酯-曱基丙烯酸甲酯共聚物乳液。
上述涂膜基础试剂可以通过将它们中的两种或多种按合适的比率 掺混来使用。另外，如果需要，该涂膜基础试剂可进一步包括添加剂， 如合适的可药用的增塑剂，填料，润滑剂，掩蔽剂，着色剂和/或防腐剂。
可用于本发明中的增塑剂没有特别限制，所属技术领域的专业人员
能够适当地选择它们。至于此类增塑剂，可提到例如丙二醇，聚乙二 醇，聚丙二醇，甘油和山梨糖醇，甘油三乙酸酯，邻苯二甲酸二乙酯和 柠檬酸三乙酯，月桂酸，蔗糖，右旋糖，山梨糖醇，甘油三乙酸酯，乙 酰柠檬酸三乙酯，杵檬酸三乙酯，柠檬酸三丁酯或乙酰柠檬酸三丁酯。 作为可以用于本发明中的掩蔽剂，可提到例如氧化钛。 作为可用于本发明中的着色剂，可提到例如氧化钛，氧化铁，红 色氧化铁，黄色氧化铁或黄色No.5铝色淀滑石。
作为可以用于本发明中的防腐剂，可提到例如对羟基苯甲酸酯类。 属于本发明的药物组合物的活性成分的由上述通式(I)表示的化合 物或它的可药用盐的剂量能够根据各种条件，如药物的活性，症状，患 者的年龄或体重来改变。 一个成年人的每日剂量对于口服的情况而言具 有0.01 mg (优选1 mg)的下限和200 mg (优选100 mg)的上限。
本发明现参考实施例和试-验实施例更详细地进行描述；然而，本发 明不应该限于这些。
这里，用于实施例中的"化合物A"是由以下通式(Ia)表示的化合物
(Ia)<formula>formula see original document page 11</formula>并且能够根据在日本专利申请(Kokai)No. 2002-145883中公开的方法来 制备。
(实施例1)
化合物A (3.4g),羟基丙基纤维素(17.5 g),交联羧曱基纤维素钠(12.5 g)和乳糖(215.3 g)通过使用高强度的混合器混合3分钟，随后添加硬脂 酸镁(1.3 g),然后混合物再次使用高强度的混合器进行混合，得到混合 粉末。
所获得的混合粉末通过使用回转型压片机在5.9 kN的制药片压力 下进行压缩，以使药片质量变成约80 mg。所获得的无涂层的药片通过 喷雾一种由羟丙基曱基纤维素，乳糖，氧化钛，甘油三乙酸酯和水组成 的涂料溶液，在盘式涂覆机中进行涂膜，得到含有试验化合物的药片。 对所获得的药片进行稳定性试验。试验结果示于表l中。
(实施例2)
化合物A(3.4g),鞋丙基曱基纤维素(17.5 g),交联羧曱基纤维素钠 (12.5 g)和乳糖(215.3 g)通过使用高强度的混合器混合3分钟，随后添加 硬脂酸镁(1.3 g),然后混合物再次使用高强度的混合器进行混合，得到 混合粉末。
所获得的混合粉末通过使用回转型压片机在5.9 kN的制药片压力 下进行压缩，以使药片质量变成约80 mg。所获得的无涂层的药片通过 喷雾一种由羟丙基甲基纤维素，乳糖，氧化钛，甘油三乙酸酯和水组成 的涂料溶液，在盘式涂覆机中进行涂膜，得到含有试验化合物的药片。 对所获得的药片进行稳定性试验。试验结果示于表l中。
(实施例3)
化合物A (3.4g)，聚乙烯吡咯烷酮(17.5 g),交联羧曱基纤维素钠(12.5 g)和乳糖(215.3 g)通过使用高强度的混合器混合3分钟，随后添加硬脂 酸镁(1.3 g),然后混合物再次使用高强度的混合器进行混合，得到混合 粉末。
所获得的混合粉末通过使用回转型压片机在5.9 kN的制药片压力 下进行压缩，以使药片质量变成约80 mg。所获得的无涂层的药片通过
12喷雾一种由羟丙基甲基纤维素，乳糖，氧化钛，甘油三乙酸酯和水组成 的涂料溶液，在盘式涂覆机中进行涂膜，得到含有试验化合物的药片。 对所获得的药片进行稳定性试验。试验结果示于表l中。
(对比实施例1)
化合物A (3.4g),交联羧甲基纤维素钠(12.5 g)和乳糖(232.8 g)通过 使用高强度的混合器混合3分钟，随后添加硬脂酸镁(1.3 g),然后混合 物再次使用高强度的混合器进行混合，得到混合粉末。
所获得的混合粉末通过使用回转型压片机在5.9 kN的制药片压力 下进行压缩，以使药片质量变成约80 mg。所获得的无涂层的药片通过 喷雾一种由羟丙基曱基纤维素，乳糖，氧化钛，甘油三乙酸酯和水组成 的涂料溶液，在盘式涂覆机中进行涂膜，得到含有试验化合物的药片。 对所获得的药片进行稳定性试验。试验结果示于表l中。
(试-验实施例1) 稳定性试-验
在实施例l-3和对比实施例1中获得的药片各自一皮放入棕色玻璃瓶 中，然后在密封条件下在6(TC下放置。在3星期后，由高效液相色谱法 测量在试验药片中活性成分(由通式(I)表示的化合物)的含量。高效液相 色i普法的测量条件是如下。
柱L-柱ODS(4.6 mmlDxl50 mm, 由 Chemicals Evaluation and Research Institute, Japan制造)
移动相0.01 mol/L磷酸盐緩冲液(pH 2.8) /乙腈混合物=65 / 35 (v/v)
柱温在40。C左右的恒温
才企测波长260 nm
漆l)…............ ......................___________.............__________________________
实施例1 实施例2 实施例3 对比实施例1
保留的活性成分的量(％) 73 77 62 4
从表1可以清楚地看出，与不含水溶性聚合物的制剂(对比实施例) 相比，含有水溶性聚合物的制剂(实施例1到3)具有优异的贮存稳定性。
13[工业实用性]
根据本发明，能够获得具有优异的贮存稳定性的药物组合物，它含 有由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐和水溶性聚合物。
权利要求
1.药物组合物，它包括(A)由下列通式(I)表示的化合物或它的可药用盐；和(B)水溶性聚合物。
2. 根据权利要求1的药物组合物，其中该水溶性聚合物是羟丙基甲 基纤维素，羟基丙基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。
3. 根据权利要求1的药物组合物，其中该水溶性聚合物是羟丙基甲 基纤维素或羟基丙基纤维素。
4. 根据权利要求1的药物组合物，其中该水溶性聚合物是羟基丙基 纤维素。
5. 根据权利要求1-4中任何一项的药物组合物，其中水溶性聚合物 的配制量是药物组合物总量的1.0-40.0 wt%,
6. 根据权利要求1-4中任何一项的药物组合物，其中水溶性聚合物 的配制量是药物组合物总量的2.5-20.0wt%。
7 . 根据权利要求1-6中任何一项的药物组合物，其中由通式(I)表示 的化合物或它的可药用盐是由以下通式(Ia)表示的化合物<formula>formula see original document page 3</formula>
8. 根据权利要求1-7中任何一项的药物组合物，其中组合物是粉末, 细粒剂，微粒剂，胶嚢剂或片剂的形式。
9. 根据权利要求1-7中任何一项的药物组合物，其中组合物是片剂 形式。
全文摘要
所公开的是含有由右述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的药物组合物，它具有改进的贮存稳定性。具体地说所公开的是含有(A)由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐，和(B)水溶性聚合物的药物组合物。
文档编号A61K9/16GK101600431SQ20078004490
公开日2009年12月9日 申请日期2007年12月6日 优先权日2006年12月7日
发明者前田贺津子, 渡部知行 申请人:第一三共株式会社;宇部兴产株式会社