专利名称：：可供医药上使用的含微孔颗粒的凝胶的形成与使用方法
技术领域：
：本发明是关于伤口或创伤的治疗，或保护由预期的医学治疗(例如外科手术)所造成的伤口或创伤。描述一种组合物，其被施用在伤口或创伤的区域上，以及描述一种施用该组合物的方法a治疗包括施用在体内器官与组织，以部分地增进外科手术后的痊愈。
背景技术：
：黏连(adhesion)为附着在体内器官、骨骼、或组织上的类疤痕组织的纤维带(fibrousband)，将器官、骨骼、或组织相互固定或固定至邻近结构。这些黏连会在损伤或刺激依附于腹腔器官上的腹膜组织的外科手术过程后形成。在许多的案例中，纤维带会黏结、缠绕、或者干扰受到影响的器官。于医疗过程期间，在组织或器官已受到损伤后，黏连通常在自然但拖延的愈合过程中形成。在痊愈过程中，这些受到损伤的组织会附着到它们通常不会附着的表面上，且此附着在组织与器官之间会产生拉力(tension)而影响病人。已提出一些产品与方法，以尽可能减少黏连的形成。专业的外科技术(例如腹腔镜术或显微外科手术)，均寻求尽可能减少体内器官的创伤，以试图限制黏连的形成。使用抗发炎药物、前列腺素、以及专门的抗体配方的药物治疗，在使用时其成效有限。这些药物疗法试图阻断在损伤与愈合之后的复杂的发炎过程，从而可能将愈合过程引导朝向生长健康的腹膜组织，而不是形成纤维性疤痕组织。美国专利第6，949，114号(Milo等人)揭露一种传送闭合材料到导管内，以密封血管内穿孔处的系统与方法。该闭合材料包括一种第一与第二成分的混合物，其于混合时进行反应，以形成一种固态闭合材料组合物。该系统与方法确保该些成分易于传送以及有效地混合，从而在穿孔处产生原位(insitu)的障壁。一种材料组合物实际上形成一机械障壁(请参阅图17)，其同样具有水凝胶的特征。美国专利第6,083,524号(Sawnhey等人)描述一种新颖的聚合物组合物，用于形成医药黏着组合物的水凝胶。描述一种水溶性巨分子，包括至少一种由碳酸盐或二氧杂环己酮(dioxanone)基所形成的可水解链接、至少一种水溶性聚合嵌段、及至少一种可聚合基，以及描述一种该水溶性巨分子的制备方法与用途。该巨分子优选是在长波长紫外光或可见光激发的影响下，使用自由基引发剂进行聚合。生物降解作用发生在延伸寡聚物内的链接处，并形成片段，其不具毒性且易从体内排除。该巨分子可以受控制的方式，用于封装细胞、传送预防疾病性、治疗或诊断性试剂；栓塞组织中的渗漏；避免外科手术过程后形成黏连；暂时地保护组织表面或将其隔开；以及将组织附着或密封在一起。美国专利第5,410,016号(Hubbell等人)揭露一种可生物兼容、可生物降解的巨分子，其可聚合形成水凝胶。该巨分子为嵌段共聚物，包括一生物可降解的嵌段、一具有足够亲水特性的水溶性嵌段，使该巨分子可溶于水，以及一或多种可聚合基。该些可聚合基是通过至少一种可降解的基使彼此分开，Hubbell特别揭露使用聚羟酸(例如聚乳酸交酯、聚乙醇酸交酯及聚己内酯)作为可生物降解的聚合嵌段。经揭露的巨分子用途的其中之一为栓塞或密封组织中的渗漏。举例言之，美国专利第4，938，763号(Dunn等人)；美国专利第5,100,992号及第4,826,945号(Cohn等人)；美国专利第4，741，872号及第5,160,745号(DeLuca等人);美国专利第5,527,864号(Suggs等人)；以及美国专利第4,511,478号(Nowinski等人)，己描述其它的水凝胶。利用这种聚合物的方法描述于美国专利第5,573,934号(Hubbell等人)以及PCTWO96/29370(Focal)中。许多的参考文献揭露使用包括碳酸盐链接的同元聚合物以及共聚物形成固态医疗装置，例如缝合用品、缝合涂层以及药物传送装置(参阅如美国专利第3,301,824号(Hostettler等人)、美国专利第4,243,775号(Rosensaft等人)、美国专利第4,429,080号(Casey等人)、美国专利第4,716,203号(Casey等人)、美国专利第4，857，602号(Casey等人)、美国专利第4,882,168号(Casey)、欧洲专利第0390860Bl号(Boyle等人)、美国专利第5，066，772号(Tang等人)、美国专利第5,366,756号(Chesterfield等人)、美国专利第5,403,347号(Roby等人)、以及美国专利第5,522,841号(Roby等人))。在外科手术后施用障壁产品以保护与隔开器官，以达到避免黏连的目的。近几年来，已使用各式各样的障壁材料(例如丝、金属箔、动物膜、油及塑料薄膜)作为防黏连剂。在所有的情况中，均冀望能保持器官隔开直到受伤的表面愈合，以避免黏连形成或将其减到最少。已停止使用大部分的这些产品，而改用由易于施用的薄膜或凝胶所组成的较新障壁配方。一些较成功的产品有Genzyme公司的Seprafilm,为由玻尿酸钠与羧甲基纤维素所形成的复合薄膜。该薄膜会缓慢地溶解，且最后于约30天后在人体内消失。MecHsan制药公司的HyskonTM，为70%聚葡萄糖溶于水中的溶液，其润滑组织且在一个礼拜内被吸收。由Alliance制药公司所生产的Flo-Gd，为Poloxamer407的无菌胶、聚氧乙烯与聚氧丙烯的嵌段共聚物。它会缓慢地于人体中消失。EthK:on公司的InterceecTM，为特选等级的氧化再生纤维素。它在大约28天内被吸收。所有的这些产品均试图产生柔软、顺应的障壁，用以隔开器官达三至五天，直到愈合完成为止。在愈合完成后，障壁不会残留在人体内是所希望的。虽然许多的产品在使用上具有一些成效，但没有一个是完全成功的。半固体的凝胶与塑料薄膜或纤维可能无法覆盖所有暴露的表面、介于组织间的小裂缝或狭窄空间可能无法接受保护膜，或者施用材料的困难度可能会限制障壁的效率。较不黏的流体障壁(例如透明溶液或稀薄的凝胶)可适当地覆盖表面，但在愈合过程完成之前会再吸收。显然地，对于产生与施用黏连障壁的新方式与改良方法仍有需求。
发明内容揭露一种组合物与一种方法，利用微孔颗粒的形成凝胶的性质，产生有用的配方.其结合两种自由流动的材料，以制造一水凝胶块。该流体材料包括第一干燥微孔颗粒(优选为气溶胶)，其可包含额外的试剂，以及一流体材料的第二组合物，其为含水溶液、悬浮液、分散液或乳液，优选地，于进一步的浓縮及/或反应时，为一或多种能够形成水凝胶的高分子量聚合物的含水溶液、悬浮液、分散液或乳液。优选地，可通过将该两种组合物以流体形式，依适当比例一同喷洒至表面上，或通过交替方式施用一流体，并接着施用另一流体至表面上(以任一顺序)，而使凝胶或水凝胶形成于该表面上。当适当组合物的微孔颗粒的气溶胶与所述溶液、分散液或乳液在原位上结合时，极快地形成凝胶，使该凝胶易于形成在垂直表面上或不易到达的不规则空间，例如病人的孔洞内部。在原位上形成水凝胶可避免一些当使用现存的产品时所发生的问题，以及让凝胶得以施用至以预先形成的凝胶或薄膜不易或不可能到达的区域。有孔微颗粒的选择包含如由聚葡萄糖所形成的颗粒(Sepgadex,Pharmacia公司)或由淀粉所形成的颗粒(MicroporousPolysaccharideHemospheres(MPH)，Medafor公司)。当适当组合物的有孔颗粒接触到高分子量材料的含水溶液时，其会快速地吸收水，以及将大分子聚集至颗粒表面上。此聚集作用可在颗粒表面上形成厚且黏的凝胶或水凝胶。举例而言，将MPH颗粒施用至出血的伤口处，可通过聚集血蛋白与细胞诱发形成厚凝胶，以有效地控制住出血。美国专利第6,060,461号中揭露微孔颗粒作为止血剂的这类用途。这种现象不仅限定在血液成分上。已经发现当许多的聚合物溶液接触到本发明中的干燥微孔颗粒时，会形成凝胶。可以从此类溶液中快速地形成凝胶的颗粒包括Medafor的MPH淀粉颗粒、SephadexTMG-50聚葡萄糖颗粒、以及Bk)RadP60聚丙烯酰胺颗粒。在体内的应用上，可分解的淀粉颗粒是优选的，而在局部的应用上，则可使用前述的任何一者。可修饰颗粒成包含材料，例如氯化钙、凝血酶、显影用染剂、蛋白质交联剂，以及医药材料，例如抗生素或抗发炎剂、或伤口愈合胜肽。有用的聚合物溶液包括，但不限于，0.5%的海藻酸钠(Sodiumalginate)、含柠檬酸的血浆、可用作供静脉内使用的无菌产品的25%人类血清白蛋白、玻尿酸钠、人类血纤维蛋白原、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素及聚乙烯基吡咯烷酮(polyvinylpyrolidone)。其它不同类型的微孔颗粒可包括以硅胶为基质的阴离子交换剂(AdsorbexTM-SAX，目录编号19845，Merck,Darmstadt,G);阳离子交换剂(AdsorbexTM-SCX，目录编号19846)、逆相RP8(目录编号9362)等。具体实施例方式水凝胶是通过在聚合物链之间及内部，通过将小的桥接分子连接到聚合物骨架上的官能基部分，以产生桥接而形成，为已知为交联的过程。现有水凝胶的结构完整性是基于用以交联的共价化学之上，一般需要触媒以适时地加速反应。触媒的存在阻碍了水凝胶在医学上的应用，特别是在外科手术的应用上，盖因其可能会对周边组织造成伤害。因此，所要求的是可不使用如美国专利第6,949,590号(Ratner等人)中所揭露的化学交联触媒来快速地聚合的水凝胶。典型的水凝胶可包括由亲水性聚合物所形成的凝胶或水凝胶，其因氢键的形成或共价键，故具有显著的保水特性。该亲水性聚合物可以吸收至少与其重量相同的水。优选地，以聚合物与水的总和计，其可包含至少50重量％、至少60重量％或75至99.5重量％、尤其是90至99重量％的水。亲水性聚合物的结构必须，从而在最高达约80。C，优选为最高达至少90。C的温度下，使键结保持完整。视需要地，亲水性有机溶剂(例如乙醇、丙酮、乙二醇、甘油或聚乙二醇)亦可存在，但其存在时，以水计，优选为少于20重量％、尤其是少于5重量％。亲水性聚合物可为以下化合物的聚合物或共聚物(非限制性的例子)丙烯酸或(甲基)丙烯酸或其盐类、垸基或羟烷基(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酰胺、乙烯基吡咯烷酮及/或乙烯基醇、聚乙二醇、聚环氧乙烷、或视需要交联的、视需要修饰的多醣，例如淀粉、织维素、瓜尔胶(guargum)、黄原胶(xanthan)，以及其它的多醣与胶及其衍生物，例如羟乙基-、羟丙基-或羧甲基-织维素或-淀粉。以(聚)丙烯酸酯修饰的多醣同样地适合。优选地，亲水性聚合物包含羟垸基(甲基)丙烯酸酯单元及/或(甲基)丙烯酰胺单元，其中该(甲基)丙烯酰胺基可经N-垸基化或经N-羟烷基化。可组成亲水性聚合物的单体的例子有(尤其是)甲基丙烯酸羟乙酯以及甲基丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸二羟丙酯、甲基丙烯酸羟乙氧基乙酯、及其经乙氧基化的类似物、甲基丙烯酸二(羟乙基)胺基乙酯、甲基丙烯酰胺、N,N-二甲基甲基丙烯酰胺、N-羟乙基甲基丙烯酰胺、N，N-双(羟乙基)甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯以及相应的丙烯酸酯与丙烯酰胺、N-乙烯基吡咯垸酮等。它们可与如0.1至2重量％的二甲基丙烯酸乙二酯、二甲基丙烯酸氧基二乙二酯、三甲基丙烯酸三羟甲基丙烷酯、N，N-亚甲基双甲基丙烯酰胺等交联。包含具有化学式〉C(C0NH2)-C(C00H)〈的胺甲酰基以及羧基单元的交联聚合物亦同样适合，其可通过以氨处理具有顺丁烯二酸酐基的聚合物(例如与GH,8链交联的乙烯基甲基醚/顺丁烯二酸酐共聚物)而获得。可成凝胶的材料优选为至少一种选自以下群组的成分凝血酶、白蛋白-血纤维蛋白原、玻尿酸、纤维质聚合物、丙烯酸聚合物、可水解聚合物及可交联聚合物。可进一步描述亲水性成分为包括至少50重量％、至少75重量％或至少80重量％的血清、血清部分、及白蛋白、明胶、血纤维蛋白原、以及血清蛋白的溶液。此外，可使用疏水性蛋白质的水溶性衍生物。例子包括胶原蛋白、弹性蛋白、几丁质以及玻尿酸的溶液。此外，可使用在一级结构或悬垂结构(pendantstructure)上具有一或多个取代、删除或添加的杂交蛋白质(hybridprotein)。第一组合物与第二组合物均优选地通过喷雾来施用。因此，凝胶或水凝胶优选为半固体状态，使得液态水尽管在高温下也不会漏出。同时，其实质上具有与水相同的高热容量。微颗粒可为任何平均(重量平均或数量平均)尺寸为约0.25至1000微米的有孔颗粒。颗粒的尺寸一般为约1至1000微米，或1至500微米，但此
技术领域：
中具有通常知识者可改变尺寸，以符合特定用途或病人的类型，以及根据载体支撑颗粒的能力，视需要选择尺寸。本发明的实施中有用的特定材料的例子包含有孔材料，其是来自多醣、纤维素、聚合物(天然与合成的)、无机氧化物、陶瓷、沸石、玻璃、金属、以及复合物的种类。优选的材料理所当然为无毒性且是以无菌供应方式加以提供。多醣是优选的，盖因其容易取得以及适中的成本。可以淀粉、织维素及/或胶质提供有孔微粒多醣，甚至可以使用几丁质(例如来自虾子、螃蟹以及龙虾的动物来源)。糖基醣(Glycosaccharides)或醣共轭物亦是有用的，其被描述为醣类与蛋白质(形成醣蛋白，尤其是醣凝集素)或脂质(醣脂质)的结合。于细胞膜中，这些醣共轭物以寡聚物醣蛋白形式出现。无论如何，所有有用的材料都必须有足够的多孔性，让血液及低分子量的血液成分都能够被吸收至颗粒的表面上及/或被吸收至颗粒的表面中。整个颗粒的多孔性通常比较容易达成，而不仅是蚀刻或粗磨颗粒的表面。根据目前技术所施用的组合物中，微颗粒优选地包含至少5重量％、至少8重量％、至少10重量％或至少15重量％的总固体(即不包含水或溶剂)。陶瓷材料可从无机氧化物(例如氧化硅、二氧化钛、氧化锆、氧化锌、氧化锡、氧化铁、氧化铯、氧化铝、以及其它金属、碱土、过渡、或半金属化学元素之氧化物、及其混合物)的烧结，或其胶状分散体的溶胶-凝胶浓縮或脱水来提供。通过选择初始分散体的尺寸或无机氧化物颗粒的溶胶尺寸、脱水速率、进行脱水时的温度、组合物中的剪切速率、以及脱水的持续时间，可依照一般普通技术人员的技术，容易地控制颗粒的多孔性与它们的尺寸。至于纤维素颗粒，根据美国专利第5,817,381号所描述的技术，以及其中所描述的其它纤维素组合物处理方法(可提供以纤维素为基质的材料的有孔颗粒、纤维、以及微纤维)，可扩展或扩张天然纤维素或合成纤维素(包括醋酸纤维素、丁酸纤维素、丙酸纤维素等)。对于特定用途而言，无论是纤维素或其它组合物的有孔材料，其尺寸可能过大，可研磨或辗磨颗粒至适当的尺寸。可通过直接研捣以及以杵碾磨、球磨、碾碎(只要作用力不要挤压掉所有的多孔性即可)、流体化床去聚集作用与縮小尺寸、以及任何其它可利用的物理方法来达成。原料的尺寸应该比所提供的颗粒尺寸大，在受控制的剪切条件下，使用黏合剂或黏结剂，可使较小的颗粒聚集或结合在一起，直到平均颗粒尺寸在所欲的范围内。可通过现有的制造技术赋予许多材料多孔性，例如l)与不同溶解度的材料一起共分散，再溶解较可溶的材料，2)从乳液或分散液中形成颗粒，其中，在颗粒形成后，将液体成分蒸发或自固体颗粒中移除，3)烧结颗粒，以在经烧结或融合的颗粒之间留下多孔性，4)使用可缓慢溶解的黏合剂结合颗粒，并部分地移除控制量的该黏合剂，5)提供具两种成分、二相系统的颗粒，其中一种成分较另一种固态成分易于移除(例如通过热降解、溶解、分解、化学反应，例如化学氧化、空气氧化、化学分解等)，以及其它用于从不同或特定类型的组合物及材料中产生多孔性的习知方法。在特定的血凝块促进形式中，仅需要表面多孔性，表面蚀刻或磨蚀可足以提供所欲的表面多孔性。特别所欲且在市面上可取得的材料包含多醣球珠，例如聚葡萄糖球珠，其可从PharmaciaLabs的SephadexTM球珠取得。通常在外科手术中使用这些材料，作为表面清创(debridement)的辅助，帮助从闭合的伤口中移除损坏的组织以及疤痕组织。已发现到将这类型有孔球珠(以及其它类型的有孔球珠，例如那些由交联淀粉所形成者)施用在带血的开放性伤口上可促进止血、加速血凝块的形成、以及减少失血与持续清洁伤口部位的需要。本发明的有孔颗粒与有孔球珠的优选的多醣成分，通常可从交联的多醣(例如交联的聚葡萄糖(聚[yS-l,6-脱水葡萄糖])或淀粉(聚[a-l,4-脱水葡萄糖]))制得。聚葡萄糖为高分子量、水溶性的多醣。它不会被人体所代谢、不具毒性、且可被大部分动物，包括大部分人类的组织所接受。甚至已广泛使用溶解的聚葡萄糖作为血浆的替代物。同样地，通过交联淀粉与环氧氯丙烷(epichlorohydrin)所制备的球珠可用作止血剂，且被组织所接受。淀粉颗粒被组织的a-淀粉酶以酵素方式降解，且快速地从伤口位置移除。在尤其有用的多醣的叙述中所特别提及的SephadexTM球珠包含与环氧氯丙烷交联的聚葡萄糖。可取得具一孔尺寸范围的各种球珠尺寸(例如10至IOO微米)的这些球珠。据信可在市面上取得级数为5至75体积％的孔尺寸，且可膨胀至5至85体积％，或者可以前述类型的球珠的特性来制造。亦可控制孔的尺寸以扮演分子筛的角色，孔尺寸为颗粒或球珠的最大直径的0.5%或1至15%。S印hadex，球珠是被推荐的，因为其作为筛之期间具有用于分子的分子量截开(cutoff)的控制的孔尺寸，例如，于约5,000道尔顿(Daltons)及200,000道尔顿之间的不同间隔提供的截开分子直径。举例言之，有特别用于分子量尺寸大于75,000道尔顿的截开数值。这表示特定约10至40微米的颗粒尺寸。这些球珠会快速地吸收水，并膨胀为它们原本直径与体积的数倍(例如它们体积的5至高达20倍)。可利用同样的技术制造具有与S印hadexTM颗粒同样特性的交联淀粉球珠。可使用其它可溶性多醣(例如海藻酸钠或几丁质)制备具有经控制的多孔性与尺寸的交联球珠。颗粒的多孔性可根据最终用途与组合物的特殊设计而变化。在非限定的估计中，据信颗粒的有效体积应该包括孔隙的至少2体积％至高达75体积％。更精确地，为确保颗粒的结构强度与充分吸收性的平衡，较优选的范围为孔隙空间的约5至60体积％、或8至40体积％。可分别地包含本发明的二成分组合物，且再通过喷雾或其它物理施用方法(尽管对于施用的速度与相对均匀性而言，喷雾是优选的，但亦可利用层流施用方法、涂抹、点滴及涂抹、擦拭等)来分别地施用。喷雾可以液体或气体为基础。可控制施用的速度(均与总施用时间、速度与体积有关)。或者，可在封装前混合这两种材料，或恰于施用前才混合。在阅读以下非限定的实施例后，可进一步了解该些与其它的特性。实例l将10公克的淀粉颗粒(MPH，Medafor公司)与10毫升包含0.9%氯化钙与0.01%伊凡氏蓝色染料(EvansBlueDye)的溶液结合。将产生的浆料混合、干燥，并以研钵与杵研磨，使其得以通过一100微米的筛。将产生的淡蓝色粉末装入一以二氧化碳为动力的喷雾施用器(GenuineInnovations,土桑市，亚利桑那州)中，其能产生干燥粉末或液体的细微喷雾。将0.5%的海藻酸钠溶液装入一第二喷雾施用器中。将MPH粉末喷洒至一片新鲜牛肝的表面上，以形成一干燥的可见层。然后喷洒该0.5%的海藻酸钠溶液直到该表面变为湿润。接着再喷散MPH颗粒至该湿润的表面，随后再喷洒一额外的海藻酸钠层。从MPH颗粒中所扩散出的f5会导致在组织的表面上形成一附着的、半透明的海藻酸钙与淀粉颗粒的涂层。实例2将MPH颗粒装入一喷雾器并且施用至新鲜牛肝的表面上。该颗粒会黏在湿润的表面上，并累积成为一白色的干燥层。将人类血清白蛋白(25%的无菌溶液，ZLBBioplasmaAG)装入另一喷雾单元，并喷洒至MPH层上，直到表面变为有光泽与湿润。重复此步骤并施用一最后的MPH涂层，直到该表面变为干燥。检测产生的薄膜，发现该薄膜变成一附着于该肝组织上的厚凝胶。实例3将5公克的MPH颗粒与20,000单位的经冻干的牛凝血酶(SigmaChemical,StLouis)混合，在一研砵中轻轻地研磨，并以一100微米的筛过筛。将该颗粒装入一喷雾器，并施用至新鲜牛肝的表面上。在人类血清白蛋白(25%的无菌溶液，ZLBBioplasmaAG)中加入每毫升6毫克的牛血纤维蛋白原，然后喷洒在MPH涂层上。从MPH颗粒中所扩散出的凝血酶会快速地聚合血纤维蛋白原，以形成一包覆MPH颗粒的血纤维蛋白薄膜。产生的涂层牢固地附着在组织表面。实例4麻醉一只40公斤的猪，并准备进行外科手术。执行中线剖腹手术，并且让体内的肠子暴露出来。取出IO毫升的血液并离心，以产生大约5毫升含柠檬酸盐的血浆。将该血浆装入一喷雾施用器中。再将实施例1中的MPH粉末喷洒至猪的暴露出来的肠子上，直到得到一干燥的表面。然后将血浆喷洒至MPH涂层上，以稍微地湿润该表面。形成一附着的胶。重复此步骤以产生一额外的MPH/血浆层。形成一血清与MPH颗粒的稳固胶。在约5分钟之内，从MPH颗粒中所扩散出的钙会激活血浆的凝固，在肠子上形成一稳固、不透明的层。实例5将实施例4中的猪的一部分肠子暴露出来，以及施用实施例2中的MPH-凝血酶/白蛋白-血纤维蛋白原配制品。在施用该溶液后，在肠子的表面上形成一血纤维蛋白/MPH的附着凝胶涂层。实例6将以下三种配方施用至一块新鲜牛肝上A.0.015公克的MPH+0.12公克的交联玻尿酸(SepraGelSinus，Genzyme)B.0.15公克的交联玻尿酸(SepmGelSinus，Genzyme)C.0.31公克的水+0.53公克的交联玻尿酸(36『&0615化115，Genzyme)在有角度的肝的表面上(即几乎垂直)，比较配方A与配方B。相较于配方B，配方A对肝具有更佳的附着力。再将MPH喷洒至肝的水平表面上，直到其停止吸收水为止(即直到最上层保持白色)。再将配方C喷洒至同样的水平表面上，接着再一次喷洒施用MPH。因此所形成之层完整地覆盖并附着至施用表面上。将含有配方A与配方B的肝浸泡于盐水中。经过5分钟的浸泡后，不会发现微量残留物。然而，置于配方C上的盐水液滴不会溶解MPH/玻尿酸层，而是赋予其类似于黏膜层的质地。实例7通过将含柠檬酸盐的羊血离心，以得到缺少血小板的血桨。以手动方式将上清液与MPH混合，并观察物理稠度。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>以适当比例混合富含血小板的血浆与MPH颗粒，可观察到不用添加凝血酶即可形成凝胶。在施用富含血小板的血浆至伤口表面时，这样的凝胶为所要求的。实例8通过手动方式混合含柠檬酸盐的羊血与MPH，并观察物理稠度。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>如实施例所示，可以微细喷雾施用这些材料，其可施用至肠子中不易到达的区域，或快速地覆盖组织的大暴露表面。可制备可流动混合物的配制品，其快速地凝胶化并附着至表面。并入颗粒基质或液体聚合物溶液的添加材料可在新形成的凝胶中造成额外的改变。举例而言，实施例2中的血清白蛋白/MPH胶，可通过包覆到由白蛋白溶液(如实施例3所证明，与MPH颗粒所扩散出的凝血酶互相作用)中的血纤维蛋白原所形成的血纤维蛋白基质中来加以稳定。同样的在实施例1中，通过MPH颗粒的作用所凝胶化的海藻酸钠薄膜，可接着与由该颗粒所释放的钙离子反应，以形成在组织中，相较于初始凝胶，具有较长滞留时间的不溶性凝胶。通过并入至该两种溶液的材料的反应，以形成经修饰的凝胶薄膜的能力，可用以产生具有各种特性的薄膜，且为本发明的有用特色。广泛的各种可能的二次反应可通过适当地选择材料而完成。颗粒可以各种反应基(例如胺基、羰基、或羧基)加以多样化。聚合物材料中的互补性反应基可反应形成离子错合物、希夫碱(Schiffbase)、或类似的稳定键结。干燥的颗粒也可以作为交联试剂的载体，其可用以固定形成的聚合物凝胶。结合颗粒与聚合物溶液所形成的凝胶，在该颗粒与该聚合物溶液之间的接口处形成一经集中的反应界线。此将增加反应速率，因而利用化学作用形成一瞬间产生的凝胶(其一般需要较久的时间进行反应)。权利要求1.一种治疗病人组织表面的方法，包括施用至少一种液体组合物至组织表面，以将以下二者施用至所述表面a)形成凝胶的组合物，包括溶液、悬浮液、分散液或乳液；及b)有孔微颗粒。2.—种在病人组织表面上形成层的方法，包括施用至少一种液体组合物至组织表面，以将以下二者施用至所述表面a)形成凝胶的组合物，包括溶液、悬浮液、分散液或乳液；及b)有孔微颗粒。3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述形成凝胶的组合物是形成水凝胶的组合物，且水凝胶是作为第一液体组合物来施用，而所述有孔微颗粒是作为第二组合物来施用。4.如权利要求3所述的方法，其特征在于所述有孔微颗粒是以干燥组合物来施用。5.如权利要求3所述的方法，其特征在于所述第一组合物及所述第二组合物的至少之一是以喷雾来施用。6.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述形成凝胶的组合物包括至少一种选自由以下组成的群组的成分a)凝血酶、b)白蛋白-血纤维蛋白原、c)玻尿酸、d)纤维质聚合物、d)丙烯酸聚合物及f)亲水性及可交联聚合物，且所述第一组合物及所述第二组合物皆是以喷雾来施用。7.如权利要求3所述的方法，其特征在于所述第一组合物及所述第二组合物的至少之一是以喷雾来施用。8.如权利要求4所述的方法，其特征在于所述第一组合物及所述第二组合物皆是以喷雾来施用。9.如权利要求3所述的方法，其特征在于所述第一组合物是与施用所述第二组合物同时或在施用所述第二组合物之前施用。10.如权利要求3所述的方法，其特征在于所述第二组合物是在施用所述第一组合物之前施用。11.一种用于施用组合物至组织表面的施用器系统，包括凝胶或水凝胶组合物的第一来源，所述凝胶或水凝胶组合物是溶液、分散液、悬浮液或乳液；有孔微颗粒的第二来源；第一运输系统，用于运输第一组合物；第二运输系统，用于运输第二组合物；第一施用器系统，用于施用所述第一组合物至表面；及第二施用器系统，用于施用所述第二组合物至表面。12.如权利要求11所述的系统，其特征在于由各自的来源，以液体提供所述凝胶或水凝胶组合物二者，且以干燥组合物提供所述有孔微颗粒。13.如权利要求12所述的系统，其特征在于所述第一施用器系统包括喷雾系统。14.如权利要求13所述的系统，其特征在于所述第二施用器系统包括喷雾系统。15.—种具有黏附至组织表面的障壁层的病人的组织，包括含水溶液、含水悬浮液、含水分散液或含水乳液的经凝胶化产物及微孔颗粒。16.—种具有施用至组织表面的层的病人的组织，包括含水溶液/悬浮液/分散液的经凝胶化产物及微孔颗粒，以促进治疗。17.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于在利用所述微孔颗粒作为间隔为5,000道尔顿及200,000道尔顿之间的筛时，所述微孔颗粒具有用于分子的分子量截开的孔尺寸。18.如权利要求17所述的方法，其特征在于所述微孔颗粒的有效孔体积是所述微孔颗粒的总体积的2%至75%。19.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于在所述微孔颗粒与所述形成凝胶的组合物接触之前，结合所述微孔颗粒与所述形成凝胶的组合物的交联剂。20.如权利要求19所述的方法，其特征在于所述形成凝胶的组合物与所述具有交联剂的微孔颗粒的接触是发生于待治疗的组织表面上。全文摘要一种组合物及一种方法，利用微孔颗粒的形成凝胶的性质，产生结合两种自由流动的材料的有用配方，以制造水凝胶块。优选地，该自由流动的材料提供干燥的微孔颗粒(优选是作为气溶胶)，其可包含额外的试剂，以及提供流体材料的第二组合物，其为一种或多种高分子量聚合物的含水溶液，能够于进一步的浓缩及/或反应时形成水凝胶。优选地，可通过将该两种组合物以流体形式，依适当比例一同喷洒在表面上，而使水凝胶形成于表面上。文档编号A61K9/00GK101583348SQ200780046253公开日2009年11月18日申请日期2007年10月11日优先权日2006年10月13日发明者A·格伦达,J·F·德拉克申请人:梅达佛股份有限公司