专利名称：包含至少一种对酸敏感的质子泵抑制剂、任选其它药物活性剂的组合物以及使用它们的方法
技术领域：
本文描述了药物组合物，其包含至少一种对酸敏感的药用物质或相关化合物例如替那拉唑、s-替那拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、艾美拉唑、s-兰索拉唑，以及至少一种其它药物活性剂。本文还描述了一种施用多剂量制剂的装置，用于药物的施用。还提供了使用所述组合物和装置的方法。
背景技术：
如本文使用的，短语“对酸敏感的药用物质”是指经受酸催化降解的任何药理活性药物。一类对酸敏感的药物是一类分泌抑制剂，它们未表现出抗胆碱能或H2组胺拮抗性质，但是通过特异性抑制胃壁细胞分泌表面的H+，K+-ATP酶系统而抑制胃酸分泌(下文称为“质子泵抑制剂”或“PPI”)。通过阻断产酸的最终步骤，这些药物提供了一类更具特异性的哺乳动物例如人体内的胃酸分泌抑制剂。
一类特别的PPI包括取代的苯并咪唑化合物，它们含有亚磺酰基，该亚磺酰基桥接取代的苯并咪唑和吡啶环。另一类PPI是一类取代的芳基-咪唑类化合物，例如取代的二环芳基-咪唑类化合物。再另一类特别的PPI是取代的咪唑并吡啶类化合物，其与取代的苯并咪唑化合物不同，因为它们具有咪吡并吡啶部分而不是苯并咪唑部分。在中性至碱性pH下，这些类型的PPI是化学稳定的、脂溶性的化合物，它们具有很小的抑制活性或者没有抑制活性。
据认为，中性PPI从血液中达到壁细胞，并且扩散到分泌小管中，在这里它们被质子化从而被捕获。然后据认为该质子化药物重排以形成次磺酸和次磺酰胺。接着，认为该次磺酰胺在跨膜H+，K+-ATP酶的细胞外(腔)结构域中的临界位置处与巯基基团共价相互作用。参见例如Hardman等人，Goodman & Gilman’s ThePharmacological Basis of Therapeutics，p.907，9th ed.(1996)。
令人遗憾的是，商业可得的取代的苯并咪唑化合物在中性或酸性pH下是不稳定的，并且在口服施用时在胃肠液中遭受降解，从而导致治疗活性的丧失。为了克服这种酸不稳定性，这类化合物通常配制成以肠溶衣固体剂型的形式例如肠溶衣片供口服递送，该衣材保护药物避免与酸性胃分泌物接触。此肠溶包衣的不期望的后果是，与非肠溶包衣的剂型相比它的治疗起效时间显著延迟。对于需要快速从一种或多种上述障碍或症状缓解的患者而言特别不希望有这种治疗起效时间的延长。事实上，对于肠溶包衣的PPI而言，通常需要服用4或5天才能发挥它们针对胃pH的最大作用。
肠溶包衣的PPI的特别实例包括奥美拉唑
兰索拉唑
吡帕拉唑(perprazole，亦称为艾美拉唑；
)、雷贝拉唑(rabeprazole，
)和泮托拉唑
奥美拉唑为取代的苯并咪唑，其具有以下化学名称5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。非肠溶包衣的PPI的一个实例是奥美拉唑
Lovgren等人的美国专利No.4,786,505公开了奥美拉唑的药物口服固体剂型必需通过肠溶包衣来保护其免与酸性胃液接触以维持其药物活性。该专利描述了肠溶包衣的奥美拉唑制剂，其含有碱性芯，该芯包含奥美拉唑、该芯外的底衣和底衣外的肠溶包衣。
在Mali等人的美国专利No.6,617,338中公开了为克服与PPI有关的酸不稳定性的最近一次尝试。该Mali专利公开了将聚合的苯并咪唑类用于治疗或预防消化性溃疡、胃肠道炎性疾病或胃肠障碍。其中公开的聚合的苯并咪唑类据说比之于各自的母体苯并咪唑部分更具酸稳定性。事实上，Mali等人说明，发现此发明中的该聚合的苯并咪唑类因为该聚合的N-取代所以是酸稳定的，并且因此在胃肠液中不会崩解，并适用于无肠溶包衣的施用。然而，目前认为，Mali等人公开的聚合的苯并咪唑组合物不能充分克服上文所述的体内酸降解问题。
其它商业可得的对酸敏感的药用物质设法通过以固体形式或以特定pH的溶液或混悬液施用它们来解决酸不稳定性。例如PPI通常需要在施用时与缓冲剂(例如碳酸氢钠)组合。PPI的pKa范围为约3至约5，并且该PPI和缓冲剂制剂通常以粉末保存。在添加水时，此粉末变成供口服施用的混悬液，其适用于以单剂量使用，并且应当在短期内使用。然而，对于每次给药都必须制备新制混悬液，因为所得混悬液不能保存用于连续给药。
换言之，已知可得的PPI药物不被配制成真正的混悬液，真正的混悬液是能够用于以可滴定剂量施用的，或者它们可以口服混悬液形式使用，药袋中的全部内容物必需一次性给予。在用水建构并使之放置超过建构特定剂量的初始给药期间之后，目前的制剂经历维持适当产品稳定性，或者证实产品稳定性的困难。在多剂量制剂中不能预先配制这类制剂，所述多剂量制剂例如是药瓶，从该药瓶中可以取出多个剂量的药物。因此，使用单剂量制剂或剂量可滴定药袋的实施方案是不方便的或者是浪费的，因为必需丢弃该剂量的未使用部分。
在其它情况下，需要一起施用两种或更多种呈液体或混悬液形式的药物。例如对于多个剂量，两种或更多种药物可能需要以某一比例作为一个剂量，但是药物可能不适合用于为了连续给药而以预制混合物混合或保存。当前的方法需要单独测量并单独施用的药物，或者需要为每一次给药而新制的混合物。
在另一实例中，需要多次施用不同的组合物，药物可以与添加剂一起施用以掩盖苦味。然而，在贮存延长超过立即施用的时间段时，赋形剂和添加剂例如矫味剂、糖类、甜味剂、增稠剂会干扰药物的稳定性。在每次给药时添加正确量的添加剂或赋形剂还费力费时。
因此，需要有制备多剂量制剂以用于口服施用药物、添加剂、赋形剂、缓冲剂、混悬剂、液体、试剂或溶液的方法。
此外，目前可得的PPI药物延迟达到最大效果(例如，维持胃pH在约3.5以上)，由此其要约5天达到稳态效果。因此，期望用第一剂量的药物在第1天对胃pH具有显著效果。
持续需要联合治疗，以治疗与酸引发的障碍有关的多种症状。此外，需要在非人类受试者例如马中解决胃酸相关的障碍。
治疗胃酸相关疾病和障碍的显著进步将会产生于这样的药物组合物，该药物组合物提供了胃酸的迅速抑制作用或中和作用以及从第一剂量开始的胃酸的连续抑制作用或中和作用。如果可制备克服这些和其它问题的组合物，将会产生本领域的进步。为产品的多剂量包装和施用，将会产生进一步的进步。
发明内容
概述
在各种实施方案中，本公开内容提供了一种药物组合物，其包含具有任选是肠溶包衣的治疗有效部分的第一种质子泵抑制剂(PPI1)；具有任选是肠溶包衣的治疗有效部分的后继质子泵抑制剂(PPI2)；以及一种或多种缓冲剂。
另一实施方案提供了一种药物组合物，其包含具有任选不是肠溶包衣的治疗有效部分的替那拉唑，以及一种或多种缓冲剂。
另一实施方案公开了一种药物组合物，其包含具有任选是肠溶包衣的治疗有效部分的盐形式的质子泵抑制剂，具有任选是肠溶包衣的治疗有效部分的游离碱形式的质子泵抑制剂，以及一种或多种缓冲剂。
本文描述的再另一实施方案公开了一种药物组合物，其包含具有任选是肠溶包衣的治疗有效部分的盐形式的质子泵抑制剂，以及一种或多种缓冲剂。
本公开内容的另一实施方案提供了H2-受体拮抗剂(“H2阻滞剂”)与至少一种质子泵抑制剂的添加，含有或没有缓冲剂。
本公开内容的实施方案还提供了一种具有多个隔室的装置，其包括(a)多个隔室，其中一个隔室包含药物活性剂、任选的保护性缓冲剂和/或任选的增稠剂，第二隔室包含一种或多种矫味剂、甜味剂、崩解剂、添加剂、缓冲剂或增稠剂，并且所述隔室中的所述制剂可以呈现混悬液、液体、试剂、溶液或者用水或其它适宜液体建构的干燥形式的形式；(b)具有多个泵的分配器头，其提供容量分配；以及(c)将所述分配器头连接至所述隔室的连接器。在一个实施方案中，该分配头的一个或多个出口可以连接到口用注射器，用于将从所述多个隔室的输出物递送到供施用的单个口用注射器中。
在另一个实施方案中，该装置包括多个隔室，其为注射器本体。这些注射器本体使用注射器柱塞，该柱塞可以是连接的，从而使注射器的活动以同步方式递送注射器的内容物。注射器的连接是可以反转的，使得分别填充各隔室并冲洗和清洗该隔室以供重复使用。此外，该注射器一个或多个出口可以连接到口用注射器，用于将从所述多个隔室的组合输出物递送到供施用的单个口腔注射器中。
还提供了使用所述组合物和装置针对多种疾病和障碍治疗有治疗需求的患者的方法，所述疾病和障碍包括胃酸相关障碍例如但不限于夜间酸暴发(NAB)和胃轻瘫(缓慢胃排空)。
其它目的、特征和益处将在下文详述中说明，并且部分地根据该说明是显然的，或者通过实施本文公开的实施方案获得教导。这些目的和益处将通过所述方法和组合物特别是其书面的说明书和权利要求书中所指出的而得以了解和实现。
附图简述
图1是线图，其说明了大量的质子泵可以被第一剂量的PPI(或其它对酸敏感的药用物质)阻断。如由第二种质子泵活性曲线所显示的，如果存在足够的PPI(或其它对酸敏感的药用物质)以与质子泵的第二刺激相对应，则另外许多的质子泵可以被阻断。使用
(奥美拉唑加碳酸氢钠)，其含有胃泌素刺激剂(碳酸氢钠)加延缓的胃泌素刺激剂(PPI)产生了两个胃泌素峰(如由胃泌素17所测的)。第二峰是质子泵活性的标志，其未因奥美拉唑的施用而受充分的抑制(因为奥美拉唑由于其半衰期短而在壁细胞中不存在充足的量)。然而，其受长期起效和较晚起效的PPI(例如，替那拉唑或泮托拉唑)的抑制。
图2是线图，其说明了使用胃泌素刺激剂例如咖啡可以引起胃泌素的单尖峰，而使用酸性饮料(例如柠檬汁和水)引起胃泌素的降低。此图说明了胃泌素应答的敏感性和直接性属性(如由胃泌素17所测的)，其作为壁细胞活化和质子泵刺激途径中的第一步骤发生。
图3是线图，其说明了基于3名受试者交叉研究结果的第一剂量平均数据显示在给药后第一个10小时，与替那拉唑游离碱形式(80mg)与碳酸氢钠(20mEq)相比，替那拉唑钠(80mg)和碳酸氢钠(20mEq)对胃pH具有更快的作用。在此项研究中，碳酸氢钠用作对照。在9:45p.m给予所述剂量。
图4是线图，其说明了在给药之后的24小时期间(未重复给药)，与替那拉唑盐形式加碳酸氢钠相比或者与替那拉唑碱形式加碳酸氢钠相比，替那拉唑钠(40mg)和替那拉唑碱(40mg)的混合物加碳酸氢钠(20mEq)更好地抑制了胃pH。
图5说明了本公开内容的多隔室装置的一个实例。
图6说明了连接到任选的注射器的多隔室装置，以用于根据本公开内容的口服施用。
图7说明了本公开内容的不同的双隔室装置。
图8说明了本公开内容的多隔室装置，其包括连接到任选的用于口服施用注射器的双隔室。
图9说明了本公开内容的多隔室装置的分配器头。
图10说明了任选的和可移去的附件，其用于本公开内容的多隔室装置的头。
图11是线图，其说明了在120mg奥美拉唑+200mg西咪替丁+1680mg碳酸氢钠的溶液中奥美拉唑的浓度随时间的变化。
图12是线图，其表明了受试者接受40mg奥美拉唑即释制剂
之后的血清浓度图。半衰期为约0.9小时。
图13是线图，其来自W.B.Im，260 J Biol.Chem.4591-4597(1985)。来自此项研究的数据证明，与对照(无预处理)或者促分泌素(卡巴胆碱)相比，当大鼠用西咪替丁预处理时可以见到更加减小得多的作用，其增加了奥美拉唑对H+，K+-ATP酶活性的作用。此项研究代表了传统的认识，即安慰剂与包含H2阻滞剂和PPI例如西咪替丁和奥美拉唑的组合物之间的酸排出量无差别。
图14是数据表，其来自De Graef，J等人，91Gastroenterology 333-337(1986)。De Graef等人的该研究证明了传统的认识，即安慰剂与包含H2阻滞剂和PPI例如西咪替丁和奥美拉唑的组合物之间的酸排出量无差别。
图15是线图，其来自De Graef，J等人，91Gastroenterology 333-337(1986)。De Graef等人的该研究证明了传统的认识，即安慰剂与包含H2阻滞剂和PPI例如西咪替丁和奥美拉唑的组合物之间的酸排出量无差别。
图16显示了给545kg马施用实施例1组合物之后的血浆奥美拉唑浓度。
图17是线图，其说明了800mg的L-肌肽、800mg碳酸氢钠和40mg奥美拉唑对pH的影响(L-肌肽比奥美拉唑以及碳酸氢钠比奥美拉唑的比率为20∶1)。
图18是线图，其说明了当与800mg的L-肌肽和800mg碳酸氢钠施用时，40mg奥美拉唑的降解(L-肌肽比奥美拉唑以及碳酸氢钠比奥美拉唑的比率为20∶1)。
图19是线图，其说明了1600mg碳酸氢钠和40mg奥美拉唑对pH的影响(40∶1的比率)。
图20是线图，其说明了当与1600mg碳酸氢钠施用时，40mg奥美拉唑的降解(40∶1的比率)。
图21是线图，其说明了800mg的甘氨酸铝、800mg碳酸氢钠和40mg奥美拉唑对pH的影响(甘氨酸铝比奥美拉唑以及碳酸氢钠比奥美拉唑的比率为20∶1)。
图22是线图，其说明了当与800mg的甘氨酸铝和800mg碳酸氢钠施用时，40mg奥美拉唑的降解(甘氨酸铝比奥美拉唑以及碳酸氢钠比奥美拉唑的比率为20∶1)。
发明详述
虽然本发明能够通过多种形式来实施，下文描述的若干实施方案可理解为，本公开内容应被认为是本发明的示例，并且本发明将不限于描述的具体实施方案。仅为方便起见提供了标题，并且其不应解释为以任何方式限制本发明。在任何标题下描述的实施方案可以与任何其它标题下描述的实施方案结合。
已经发现，药物组合物(其包括对酸敏感的药物例如质子泵抑制剂的不同组合、所述质子泵抑制剂的盐形式和碱形式的组合、或者两种不同质子泵抑制剂的盐形式和碱形式的组合)能够提供比使用单一类型质子泵抑制剂(含有或无缓冲剂)更优的胃酸抑制作用。
因此本文提供了一种药物组合物，其包含 a)具有任选是肠溶包衣的治疗有效部分的第一种质子泵抑制剂(PPI1)； b)具有任选是肠溶包衣的治疗有效部分的第二种质子泵抑制剂(PPI2)； c)一种或多种缓冲剂；以及 d)任选的下列成分中的一种或多种L-肌肽、H2阻滞剂、NSAID、抗幽门螺旋杆菌活性物质、蛋白质组分、胃动力剂(motility agent)、铁、维生素B12、五肽胃泌素或其它药用物质。
本文还提供了一种药物组合物，其包含 a)具有任选是肠溶包衣的治疗有效部分的替那拉唑； b)一种或多种缓冲剂；以及 c)任选的下列成分中的一种或多种L-肌肽、H2阻滞剂、NSAID、抗幽门螺旋杆菌活性物质、蛋白质组分、胃动力剂、铁、维生素B12、五肽胃泌素或其它药用物质。
本文提供了再另一种药物组合物，其包含 a)具有任选是肠溶包衣的治疗有效部分的盐形式的质子泵抑制剂； b)具有任选是肠溶包衣的治疗有效部分的游离碱形式的质子泵抑制剂； c)一种或多种缓冲剂；以及 d)任选的下列成分中的一种或多种L-肌肽、H2阻滞剂、NSAID、抗幽门螺旋杆菌活性物质、蛋白质组分、胃动力剂、铁、维生素B12、五肽胃泌素或其它药用物质。
还发现，将L-肌肽加至长效和短效质子泵抑制剂中可从用第一剂量开始产生对胃酸控制的长效作用。
因此本文提供了一种药物组合物，其包含 a)泮托拉唑； b)兰索拉唑； c)L-肌肽；以及 d)任选的下列成分中的一种或多种缓冲剂、NSAID、抗幽门螺旋杆菌活性物质、蛋白质组分、胃动力剂、铁、维生素B12、五肽胃泌素或其它药用物质。
因此本文还提供了一种药物组合物，其包含 a)替那拉唑； b)泮托拉唑； c)L-肌肽；以及 d)任选的下列成分中的一种或多种缓冲剂、NSAID、抗幽门螺旋杆菌活性物质、蛋白质组分、胃动力剂、铁、维生素B12、五肽胃泌素或其它药用物质。
进一步发现的是，H2-受体拮抗剂(“H2阻滞剂”)与至少一种质子泵抑制剂的添加可从第一剂量(用或不用缓冲剂)开始产生对胃酸控制的长效作用。
因此本文提供了一种药物组合物，其包含 a)具有任选是肠溶包衣的治疗有效部分的至少一种质子泵抑制剂(PPI)； b)H2阻滞剂；以及 d)任选的下列成分中的一种或多种缓冲剂、L-肌肽、H2阻滞剂、NSAID、抗幽门螺旋杆菌活性物质、蛋白质组分、胃动力剂、铁、维生素B12、五肽胃泌素或其它药用物质。
还发现，通过使用多剂量施用方法，可能在施用对酸敏感的药物的同时维持其稳定性。此方法使添加剂、赋形剂、矫味剂、崩解剂、增稠剂、缓冲剂、混悬剂、液体、试剂或溶液与药用物质之间的相互作用减至最低。因此本文提供了一种具有多个隔室的装置及其使用方法。
还提供了使用此类组合物和装置的方法，其用于治疗需要针对多种疾病和障碍进行治疗的患者，包括有或无胃轻瘫(缓慢胃排空)的患者，所述疾病和障碍包括胃酸相关障碍例如但不限于夜间酸暴发(NAB)，十二指肠溃疡，胃溃疡，应激性腐蚀和溃疡形成，应激相关的粘膜损伤，胃和十二指肠腐蚀以及溃疡形成，酸性消化不良、胃食管反流疾病(GERD)、严重腐蚀性食管炎，弱反应性症状胃食管反流疾病，酸反流，胃灼热，夜间胃灼热症状，食管溃疡和腐蚀，巴特雷(Barrett’s)食管，酸接触诱发的食道癌变前和癌性病变，酸过度分泌病症，胃肠病理性过度分泌病症(例如佐林格-埃利森(Zollinger Ellison)综合征)，胃肠道出血，急性上胃肠道出血，非溃疡性消化不良，胃灼热、NSAID诱发的溃疡、非典型性反流病况、喉炎、慢性咳嗽、中耳炎、鼻窦炎、眼痛、球状感、食管炎、腐蚀性食管炎、食管的腺癌、胃泌素瘤、幽门螺旋杆菌(H.pylori)感染、应激性肠综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)，溃疡性结肠炎，术前和术后酸抽吸术，克罗恩(Crohn’s)病，哮喘，喉炎，睡眠性呼吸暂停，睡眠紊乱，牛皮癣，重症监护治疗，以及与上述病况任一种相关的疾病。
质子泵抑制剂
本公开内容的组合物包含至少一种药学上可接受的对酸敏感的药用物质。例如，本文公开的实施方案包含至少一种H+，K+-ATP酶质子泵抑制剂(PPI)。术语质子泵抑制剂或PPI表示任何对酸敏感的药用物质，其具有作为H+，K+-ATP酶的抑制剂的药理活性。PPI的类型包括但不限于取代的芳基-咪唑类、取代的二环芳基-咪唑类、取代的苯并咪唑化合物和取代的咪唑并吡啶类。
如果需要，PPI可以呈任何形式，例如游离碱、游离酸、盐、酯、水合物、无水物、盐水合物、酰胺、对映体、异构体、互变异构体、前药、多晶型物、衍生物等，条件是该游离碱、游离酸、盐、酯、水合物、无水物、盐水合物、酰胺、对映体、异构体、互变异构体、前药、多晶型物或任何其它药理学适用的衍生物是治疗有效的，或者在体内或体外转变成治疗有效的形式。
在一个实施方案中，示例性PPI是式(A)的那些化合物
其中
R1是氢、烷基、卤素、氰基、羧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、羟基、可任选被氟化的烷氧基、羟基烷基、三氟甲基、酰基、氨基甲酰基氧基、硝基、酰氧基、芳基、芳基氧基、烷硫基或烷基亚磺酰基；
R2是氢、烷基、酰基、酰氧基、烷氧基、氨基、芳烷基、烷氧羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、烷基羰基甲基、烷氧基羰基甲基或烷基磺酰基；
R3和R5相同或不同并且各自是氢、烷基、C1-4低级烷基(例如甲基、乙基等)、烷氧基、氨基或烷氧基烷氧基；
R4是氢、烷基、C1-4低级烷基(例如甲基、乙基等)、可任选被氟化的烷氧基、或烷氧基烷氧基；
Q是氮、CH或CR1；
W是氮、CH或CR1；
y是0至4的整数；以及
Z是氮、CH或CR1；
或其游离碱、盐、酯、水合物、盐水合物、酰胺、对映体、异构体、互变异构体、前药、多晶型物或衍生物。
PPI的一个特别实例是替那拉唑(TU-199，亦称为benatoprazole)或5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]咪唑并[4，5-b]吡啶，描述于EP 0254588，其全部内容在此通过引用并入本文。替那拉唑的可替代的IUPAC名称是3-甲氧基-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-2，7，9-三氮杂二环[4.3.0]壬-2，4，8，10-四烯。由于它的相对长的消除特征，替那拉唑可用于治疗病症例如胃食管反流疾病、胃肠道出血和消化不良，如法国专利申请0213113中所述的，其全部内容在此通过引用并入本文。替那拉唑是一种质子泵抑制剂，其类似于奥美拉唑(Merck IndexNo.6913；CAS No.73590-58-6)或5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H苯并咪唑的化学结构。奥美拉唑是广泛应用的取代的苯并咪唑类的质子泵抑制剂。替那拉唑属于取代的咪唑并吡啶类，并且具有咪唑并[4，5-b]吡啶部分，而奥美拉唑具有苯并咪唑部分。
适宜的PPI的特别实例包括艾美拉唑(亦称为S-奥美拉唑)、艾普拉唑(ilaprazole，美国专利No.5,703,097)、替那拉唑(或benatoprazole)、奥美拉唑、兰索拉唑、s-兰索拉唑、雷贝拉唑、羟基奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、来明拉唑、dontoprazole、habeprazole、吡帕拉唑、ransoprazole和奈帕拉唑或这些化合物的游离碱、游离酸、盐、水合物、酯、盐水合物、酰胺、对映体、异构体、互变异构体、多晶型物、前药或衍生物。
其它对酸敏感的药用物质包括，但不限于索普拉生(Altana)；AZD-0865(AstraZeneca)；YH-1885(PCT公开WO96/05177)(SB-641257)(2-嘧啶胺，4-(3，4-二氢-1-甲基-2(1H)-异喹啉基)-N-(4-氟苯基)-5，6-二甲基-单盐酸盐)(YuHan)；BY-112(Altana)；SPI-447(咪唑并(1，2-a)噻吩并(3，2-c)吡啶-3-胺，5-甲基-2-(2-甲基-3-噻吩基)(Shinnippon)；3-羟甲基-2-甲基-9-苯基-7H-8，9-二氢-吡喃并(2，-3-c)-咪唑并(1，2-a)吡啶(PCT公开WO95/27714)(AstraZeneca)；Pharmaprojects No.4950(3-羟甲基-2-甲基-9-苯基-7H-8，9-二氢- -吡喃并(2，3-c)-咪唑并(1，2-a)吡啶)(AstraZeneca，已终止)WO 95/27714；Pharmaprojects No.4891(EP700899)(Aventis)；Pharmaprojects No.4697(PCT公开WO95/32959)(AstraZeneca)；H-335/25(AstraZeneca)；T-330(Saitama 335)(Pharmacological Research Lab)；PharmaprojectsNo.3177(Roche)；BY-574(Altana)；Pharmaprojects No.2870(Pfizer)；AU-1421(EP 264883)(Merck)；AU-2064(Merck)；AY-28200(Wyeth)；Pharmaprojects No.2126(Aventis)；WY-26769(Wyeth)；普马拉唑(PCT公开WO 96/05199)(Altana)；YH-1238(YuHan)；Pharmaprojects No.5648(PCT公开WO 97/32854)(Dainippon)；BY-686(Altana)；YM-020(Yamanouchi)；GYKI-34655(Ivax)；FPL-65372(Aventis)；Pharmaprojects No.3264(EP 509974)(AstraZeneca)；奈帕拉唑(Eiyo的)；HN-11203(Nycomed Pharma)；OPC-22575；pumilacidin A(BMS)；沙维拉唑(EP 234485)(Aventis)；SKand F-95601(GSK，已中止)；Pharmaprojects No.2522(EP 204215)(Pfizer)；S-3337(Aventis)；RS-13232A(Roche)；AU-1363(Merck)；SKand F-96067(EP 259174)(Altana)；SUN 8176(Daiichi Phama)；Ro-18-5362(Roche)；乌非拉唑(EP 74341)(AstraZeneca)；以及Bay-p-1455(Bayer)；或者这些化合物的游离碱、游离酸、盐、水合物、酯、盐水合物、酰胺、对映体、异构体、互变异构体、多晶型物、前药或衍生物。
本公开内容考虑的再其它实施方案包括但不限于以下美国专利No.中描述的那些4,628,098；4,689,333；4,786,505；4,853,230；4,965,269；5,021,433；5,026,560；5,045,321；5,093,132；5,430,042；5,433,959；5,576,025；5,639,478；5,703,110；5,705,517；5,708,017；5,731,006；5,824,339；5,840,737；5,855,914；5,879,708；5,948,773；6,017,560；6,123,962；6,187,340；6,296,875；6,319,904；6,328,994；4,255,431；4,508,905；4,636,499；4,738,974；5,690,960；5,714,504；5,753,265；5,817,338；6,093,734；6,013,281；6,136,344；6,183,776；6,328,994；6,479,075；6,489,346；6,559,167；6,645,988；6,699,885；7,101,573；7,109,161。
本公开内容考虑的再其它实施方案包括但不限于以下文献中描述的那些EP 0254588；EP 0005129。
本公开内容考虑的其它实施方案包括但不限于以下PCT公开中描述的那些WO 94/27988；WO 05/044223；WO 06/043280。
本公开内容考虑的再其它实施方案包括但不限于以下美国申请号中描述的那些20020192299；20040131675；20040146554；20040248939；20040248942；20050003005；20050031700；20050037070；20050054682；20050112193；20050220870；20050222210；20050239845；20050244517；20050249806；20050249811；20050266071；20050288334；20050277672；20050277673；20050277671；20060024238；20060134210；20060147522；20060159760；20060167262；20060173045；20060204585。
前文列举的适宜的酸抑制剂意指是示例性的和非穷尽的，因为本领域的普通技术人员将会理解，还可以产生许多其它适宜的酸抑制剂。
聚合的苯并咪唑类
本发明组合物包含聚合的苯并咪唑，在本文亦称为“基于聚合物的苯并咪唑类”或“聚合的苯并咪唑类”。术语“聚合的苯并咪唑”以及上面刚列举的可互换的术语是指包含苯并咪唑部分的化合物，其中该化合物键接或连接到至少一种药学上可接受的聚合物。术语“苯并咪唑部分”是指如下文所示的式(II)和(III)苯并咪唑部分，但不包括在该苯并咪唑环的五聚(pentameric)环上的氮之一取代的任何药学上可接受的聚合物。
可用于本发明的含有苯并咪唑部分的化合物或药物包括任何药理学活性的苯并咪唑化合物，它们对酸催化的降解敏感，并且能够在苯并咪唑环的N位被取代。术语“药理学活性的苯并咪唑化合物”包括任意的此类化合物或药物，其能够在受试者中产生药理学应答，不论本质上是否是治疗、诊断或预防性的。
虽然不希望受任一理论的束缚，对酸敏感的苯并咪唑化合物的酸分解据认为是由于例如由G.Rackur等人，在Biochem.Biophys.Res.Commun.1985128(1).p.477-484中所述的酸催化反应所致。因此，可用于本发明的药理学活性剂是被酸甚至是有机酸降解的那些，或者是在酸催化反应中降解的那些。
一类特别优选的可用于本发明的、适合于聚合的N-取代和制备聚合的苯并咪唑类的含有苯并咪唑部分的对酸敏感的化合物包括取代的苯并咪唑化合物，其具有作为H+，K+-ATP酶的抑制剂(即质子泵抑制剂)的药理活性。如果需要，此类质子泵抑制剂可以呈以下形式游离碱、游离酸、盐、酯、水合物、酰胺、对映异构体、异构体、互变异构体、前药、多晶型物、衍生物等，并且可以呈外消旋或对映体形式。
适用于本发明的聚合的苯并咪唑类可以由本领域已知的任何方法制备。例如，在其它方面，对酸敏感的苯并咪唑化合物可以用作起始物，用于通过如美国专利No.6,617,338中所述聚合的N-取代形成聚合的苯并咪唑类，其全部内容通过引用并入于此。不受任何理论的束缚，据认为，在这些聚合的N-取代的苯并咪唑类与本文所述缓冲剂或蛋白质组分口服施用时，在胃肠液中的酶类和化学物在可水解基团处(例如式(I)的(E))裂解，释放N-取代的苯并咪唑衍生物，其可能是或可能不是最初开始的苯并咪唑部分(例如以下部分B)，该苯并咪唑部分具有仍然连接在其上的一部分聚合物。不限于具体的理论，目前还认为，该N-取代的苯并咪唑衍生物在存在缓冲剂或蛋白质组分时保持其作为H+，K+-ATP酶的抑制剂的药理活性，同时该聚合物裂解的部分变成惰性、无毒和/或非吸收性代谢物，其从体内排出。
在一个实施方案中，适宜的聚合的苯并咪唑类是式(I)的那些化合物
其中R7、R8、R9和R10独立地是H或低级烷基(优选甲基或乙基)，例如C1-4烷基； U是 ——OCOCH2COO——， ——CONHCH2NHCO—，或
R11是H、CH3、C2H5或CONH2； Y和V独立地是OH或NH2； E是——COO——；以及 B是式(II)的苯并咪唑部分
其中R1是氢、烷基、卤素、氰基、羧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、羟基、可任选被氟化的烷氧基、羟基烷基、三氟甲基、酰基、氨基甲酰基氧基、硝基、酰氧基、芳基、芳基氧基、烷硫基或烷基亚磺酰基； Q是氮、CH或CR1； W是氮、CH或CR1；以及 y是0至4的整数； 或其盐、酯、水合物、酰胺、对映异构体、异构体、互变异构体、多晶型物、多晶型物、前药或衍生物。
在另一个实施方案中，(B)是式(III)的苯并咪唑部分
其中 R1是氢、烷基、卤素、氰基、羧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、羟基、可任选被氟化的烷氧基、羟基烷基、三氟甲基、酰基、氨基甲酰基氧基、硝基、酰氧基、芳基、芳基氧基、烷硫基或烷基亚磺酰基； R3和R5独立地是氢、烷基、烷氧基、氨基或烷氧基烷氧基； R4是氢、烷基、可任选被氟化的烷氧基、或烷氧基烷氧基； Q是氮、CH或CR1； W是氮、CH或CR1； y是0至4的整数；以及 Z是氮、CH或CR1； 或其盐、酯、水合物、酰胺、对映异构体、异构体、互变异构体、多晶型物、前药或衍生物。
用作苯并咪唑部分(B)的适宜PPI的特别实例包括艾美拉唑(亦称为S-奥美拉唑)、艾普拉唑(美国专利No.5,703,097)、兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、雷贝拉唑、替那拉唑和奈帕拉唑或者此类化合物的游离碱、游离酸、或盐、水合物、酯、酰胺、对映体、异构体、互变异构体、多晶型物、前药或衍生物。
在一个实施方案中，本公开内容提供了药物组合物，其包含至少一种聚合的苯并咪唑例如聚合的质子泵抑制剂，一种或多种缓冲剂以及一种或多种任选的药用赋形剂。此类组合物可进一步包含蛋白质组分。
在另一个实施方案中，本公开内容提供了药物组合物，其包含至少一种聚合的苯并咪唑例如PPI，蛋白质组分以及一种或多种任选的药用赋形剂。此类组合物可进一步包含缓冲剂。
在再另一个实施方案中，本公开内容提供了一种可口服递送的药物组合物，其包含聚合的PPI和一种或多种缓冲剂(和/或蛋白质组分)，其中在给多个禁食成人受试者口服施用组合物时，所述受试者在施用后约30分钟内的任何时间显示出PPI部分的平均血浆浓度为至少约0.1mg/ml。
胃酸抑制剂，包括质子泵抑制剂以及它们的盐、水合物、酯、盐水合物、酰胺、对映异构体、异构体、互变异构体、多晶型物、前药和衍生物，可以使用合成有机化学领域普通技术人员理解的标准方法来制备。参见，例如，March，Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms and Structure，4th Ed.(New YorkWiley-Interscience，1992)；Leonard等人，Advanced PracticalOrganic Chemistry(1992)；Howarth等人，Core Organic Chemistry(1998)；以及Weisermel等人，Industrial Organic Chemistry(2002)。
“药学上可接受的盐”或“盐”包括由下列酸制备成的质子泵抑制剂的盐甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、门冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、硬酯酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、对氨基苯磺酸、环己基氨基磺酸、海藻酸(algenic acid)、β-羟丁酸、半乳糖二酸(galactaric acid)和半乳糖醛酸。
在一个实施方案中，由游离碱形式制备酸加成盐，其使用例如包括使该游离碱与适宜的酸反应的方法。制备酸加成盐的适宜的酸包括有机酸，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、枸橼酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等，以及无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
在其它实施方案中，通过用适宜的碱处理可将酸加成盐再转化成游离碱。在进一步的实施方案中，质子泵抑制剂的酸加成盐是卤化物盐，其是例如使用盐酸或氢溴酸制备的。在再其它实施方案中，碱式盐为碱金属盐例如钠盐。
质子泵抑制剂的盐形式包括，但不限于钠盐形式例如艾美拉唑钠、奥美拉唑钠、替那拉唑钠、雷贝拉唑钠、泮托拉唑钠；镁盐形式例如艾美拉唑镁或奥美拉唑镁，描述于美国专利No.5,900,424；钙盐形式；钾盐形式例如艾美拉唑的钾盐，描述于美国专利No.6,511,996；盐水合物形式包括但不限于钠水合物盐形式例如替那拉唑钠水合物或奥美拉唑钠水合物。艾美拉唑的其它盐描述于美国专利No4,738,974和6,369,085。泮托拉唑和兰索拉唑的盐形式分别描述于美国专利No.4,758,579和4,628,098。
前文罗列的适宜的质子泵抑制剂的盐表示说明性的并且不是穷尽的，因为本领域的普通技术人员理解，可以产生质子泵抑制剂的其它药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，酯的制备包括使可能存在于所述药物分子结构中的羟基和/或羧基基团官能化。在另一个实施方案中，所述的酯是游离醇基团的酰基-取代的衍生物，例如由式RCOOR1的羧酸衍生的部分，其中R1是低级烷基基团。如果需要，可以通过使用包括但不限于氢解或水解的方法将酯再转化成该游离酸。
“酰胺”可以使用本领域技术人员已知的或相关文献中报道的技术来制备。例如，酰胺可使用适宜的胺反应物从酯制备，或者它们可以从酸酐或酰氯通过与胺基例如氨或低级烷基胺反应来制备。
取代的二环芳基-咪唑类的“互变异构体”包括，例如奥美拉唑的互变异构体例如在以下美国专利号中描述的那些No.6,262,085；6,262,086；6,268,385；6,312,723；6,316,020；6,326,384；6,369,087；以及6,444,689。
取代的二环芳基-咪唑的示例性“异构体”是奥美拉唑的异构体，其包括但不限于在Oishi等人，Acta Cryst.(1989)，C45，1921-1923；美国专利No.6,150,380；美国专利公开No.02/0156284和PCT公开No.WO 02/085889中描述的异构体。
示例性的“多晶型物”包括但不限于以下文献中公开的那些PCT公开No.WO 92/08716，以及美国专利No.4,045,563；4,182,766；4,508,905；4,628,098；4,636,499；4,689,333；4,758,579；4,783,974；4,786,505；4,808,596；4,853,230；5,026,560；5,013,743；5,035,899；5,045,321；5,045,552；5,093,132；5,093,342；5,433,959；5,464,632；5,536,735；5,576,025；5,599,794；5,629,305；5,639,478；5,690,960；5,703,110；5,705,517；5,714,504；5,731,006；5,879,708；5,900,424；5,948,773；5,997,903；6,017,560；6,123,962；6,147,103；6,150,380；6,166,213；6,191,148；5,187,340；6,268,385；6,262,086；6,262,085；6,296,875；6,316,020；6,328,994；6,326,384；6,369,085；6,369,087；6,380,234；6,428,810；6,444,689和6,462,0577。
在一个实施方案中，至少一种质子泵抑制剂没有被包肠溶衣。在另一个实施方案中，至少一种质子泵抑制剂的部分任选是肠溶包衣的。在另一个实施方案中，治疗有效部分的至少一种质子泵抑制剂任选是肠溶包衣的。在另一个实施方案中，约5％、约15％、约20％、约30％、约40％、约50％或约60％的至少一种质子泵抑制剂任选是肠溶包衣的。在另一个实施方案中，一部分的至少一种质子泵抑制剂包括“薄肠溶衣”。术语“薄肠溶衣”在本文是指pH敏感的包衣，其是以这样的方式或量使用的，即它在胃肠液中使被包衣的物质延缓释放达一段时间，但是最终在通过进入十二指肠之前使部分被包衣的物质释放。
在一个实施方案中，至少一种质子泵抑制剂具有的D90，D80，D70或D50粒度以重量或数量计为小于约900μm、小于约800μm、小于约700μm、小于约600μm、小于约500μm、小于约400μm、小于约300μm、小于约200μm、小于约150μm、小于约100μm、小于约80μm、小于约60μm、小于约40μm、小于约35μm、小于约30μm、小于约25μm、小于约20μm、小于约15μm、小于约10μm或小于约5μm。
在另一个实施方案中，提供了这样的组合物，其中微粉化的质子泵抑制剂的尺寸使得置于标准溶出度试验中大于约90％、大于约75％或大于约50％的质子泵抑制剂在约1小时内、在约50分钟内、在约40分钟内、在约30分钟内、在约20分钟内、在约10分钟内或在约5分钟内从剂量单元中释放。
在仍然另一个实施方案中，本公开内容的组合物包含两种PPI，其总量为约1mg至约3000毫克、约1mg至约2000mg、约1mg至约1000mg、约1mg至约750mg、约1mg至约500毫克、约1mg至约300mg、约5mg至约250mg、约5mg至约200mg、约5mg至约175mg、约5mg至约120mg、约5mg至约100mg、约5mg至约80mg或约5mg至约50mg，例如约5mg、约7.5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg或约80mg。
H2阻滞剂
在一个实施方案中，本公开内容的组合物包含一种或多种H2阻滞剂。术语“H2-受体拮抗剂”或“H2RA”或“H2拮抗剂”或“H2阻滞剂”或“H2阻滞剂”是指任何药学上可接受的物质，其直接或间接地阻断组胺对胃中壁细胞的作用。所述类型的H2阻滞剂是在壁细胞H2受体处的组胺的竞争性抑制剂。通过阻断组织胺结合壁细胞H2受体、防止接下来的酸分泌的刺激，所述类型的H2阻滞剂可抑制酸的分泌。当所述受体被阻断时，促进酸分泌的其它物质(包括但不限于胃泌素和乙酰胆碱)对壁细胞具有降低的作用。示例性的H2阻滞剂包括但不限于西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、布立马胺、乙溴替丁、pabutidine和拉呋替丁。
H2阻滞剂应当存在的量为约1mg至约1200mg，例如约1mg至约900mg、约1mg至约800mg、约1mg至约700mg、约1mg至约600mg、约1mg至约500毫克、约1mg至约400mg、约1mg至约300mg、约1mg至约200mg、约20mg至约500毫克、20mg至约500毫克、约20mg至约400mg、约20mg至约300mg、约20mg至约200mg、约40mg至约500毫克、约40mg至约400mg、约40mg至约300mg、约40mg至约200mg、约60mg至约500毫克、约60mg至约500毫克、约60mg至约400mg、约60mg至约300mg、约60mg至约200mg，例如约5mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg或约300mg。
抗幽门螺旋杆菌活性物质
幽门螺旋杆菌(H.pylori)是一种螺旋形的细菌，其发现于胃粘膜层或者粘附于胃的上皮内衬。若干研究将幽门螺旋杆菌感染与人胃肠疾病联系起来。特别地，幽门螺旋杆菌是人的胃炎的最常见的病因，并且大于90％的十二指肠溃疡患者感染了幽门螺旋杆菌。
幽门螺旋杆菌感染的常规治疗由10天至2周的一种或两种有效抗生素例如例如阿莫西林、四环素(不用于小于12岁的儿童)、甲硝唑或克拉霉素加雷尼替丁枸橼酸铋、次水杨酸铋或肠溶包衣的质子泵抑制剂(PPI)。由于这些治疗方案通常要求每天多次给药达数天时间，患者顺从性是有效治疗的重要障碍。此外，这些治疗甚至在顺从的情况下，在许多患者中也是不成功的。
在一个实施方案中，本公开内容的组合物包含一种或多种抗幽门螺旋杆菌活性物质。术语“抗幽门螺旋杆菌活性物质”或“抗幽门螺旋杆菌活性物质”或“抗幽门螺旋杆菌剂”是指任何药学上可接受的物质，其直接或间接地杀灭、减轻和/或抑制或中断幽门螺旋杆菌的生长。在一个实施方案中，抗幽门螺旋杆菌活性物质是抗生素。术语“抗生素”在本文是指天然存在的、合成得到的或半合成得到的任何药物或药剂，其杀灭或减轻细菌感染的发展。在另一个实施方案中，抗幽门螺旋杆菌活性物质抗革兰氏阴性菌是有效的。在再另一个实施方案中，抗幽门螺旋杆菌活性物质不是抗生素。在另一个实施方案中，抗幽门螺旋杆菌活性物质是粘液溶解剂或精油。在一个实施方案中，本公开内容的组合物包含一种或多种不同的抗幽门螺旋杆菌活性物质，例如一种或多种抗生素、精油和/或粘液溶解剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含质子泵抑制剂、缓冲剂和抗幽门螺旋杆菌活性物质例如抗生素。任选地，至少治疗有效量的或部分的质子泵抑制剂没有被包肠溶衣。还提供了使用此类组合物治疗各种疾病和障碍的方法以及制备此类组合物的方法。
在再另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗需要幽门螺旋杆菌治疗和/或酸相关胃肠疾病或障碍例如溃疡的治疗的受试者的方法，其包括给所述受试者施用包含抗幽门螺旋杆菌活性物质、缓冲剂和PPI的组合物。任选地，至少治疗有效部分的质子泵抑制剂没有被包肠溶衣。在相关的实施方案中，在给所述受试者施用该组合物时，至少治疗有效量的质子泵抑制剂和/或抗幽门螺旋杆菌活性物质在受试者的胃中可利用于吸收。
在仍然另一个实施方案中，本发明提供了治疗需要幽门螺旋杆菌治疗和/或酸相关胃肠疾病或障碍的治疗的人受试者的方法，其包括给所述受试者施用一种或多种组合物，该组合物包含下列物质的至少一种(或全部三种)抗幽门螺旋杆菌活性物质、缓冲剂和PPI，其中部分的PPI任选是肠溶包衣的或者全部量的PPI是无肠溶包衣的。在本实施方案中，该组合物设计成这样的，即在受试者胃中在受试者胃分泌物为约5至约8或约5.5至约7.5的pH时，治疗有效量的抗幽门螺旋杆菌活性物质是可利用的。此结果可以以任何适宜的方式实现，例如通过协调定时施用一种或多种组合物，或者通过提供单一组合物，该单一组合物提供控制释放的抗幽门螺旋杆菌活性物质、缓冲剂和质子泵抑制剂，这样，在受试者胃分泌物处于需要的pH时在受试者胃中治疗有效量的抗幽门螺旋杆菌活性物质可利用于吸收。
示例性的抗生素包括但不限于抗生素青霉素类(例如阿莫西林、青霉素、哌拉西林、美西林等)、抗生素头孢类(cefems)或头孢菌素类(例如头孢克肟、头孢呋辛、头孢呋新酯、头孢克洛、头孢唑肟、头孢噻肟、头孢他啶等)、抗生素大环内酯类(例如红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、泰利霉素、罗红霉素等)、抗生素四环素类(例如四环素、米诺环素、多西环素、替吉环素等)、抗生素氨基糖苷类(例如庆大霉素、卡那霉素、奈替米星、阿米卡星、妥布霉素等)、抗生素碳青霉烯类(例如亚胺培南、美罗培南、多利培南等)、碳青霉烯酯型前药(例如替比培南匹伏(pivoxil)、法罗培南达洛酯(daloxate)；其它口服碳青霉烯前药包括GV-118819、CS-834、L-084、DZ-2649、CL-191121等；参见下文)、抗生素喹诺酮类(例如诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、西他沙星、克林沙星、加替沙星、莫西沙星、帕珠沙星、普卢利沙星、奥拉沙星、ganefloxacin、吉米沙星、曲伐沙星等)、抗生素硝基咪唑类(例如甲硝唑、替硝唑)、抗生素利福霉素或安莎霉素类似物(例如利福布汀、甲哌利福霉素、利福平、利福昔明、利福拉齐，和利福霉素衍生物例如3′-羟基-5′-(4-丙基哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素-(以下式(IV)所示)，其说明性地描述于H.Saito等人，In vitro antimycobacterial activities of newlysynthesized benzoxazinorifamycins，Antimicrob.AgentsChemother.，1991 March；35(3)542-547，其全部公开内容在此通过引用并入本文，以及其它抗生素例如莫匹罗星。
其中R是
(a)
(CS-834)；
(b)
(L-084)；或
(c)
(DZ-2640)；
化合物3′-羟基-5′-(4-丙基哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素-具有以下所示化学式(IV)。
以上抗生素通常施用的每日量为约250mg至约5g。本公开内容的组合物可包含全部日剂量的抗幽门螺旋杆菌活性物质(例如250mg至约5g)，或者部分的日剂量(例如1/8th、1/6th、1/4th、1/3rd、1/2等)。通常抗生素的日剂量如下呋喃唑酮约400mg(约200mg，每天两次)；四环素约250至约2000mg(约500毫克，每天1至4次)；阿莫西林约2000mg(约1000mg，每天两次)；克拉霉素约1000mg(约500毫克，每天两次)；甲硝唑800mg(约400mg，每天两次)。氨基糖苷类例如庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、卡那霉素、奈替米星等，通常施用剂量为约25mg至约1g，约1至约4次每天。喹诺酮类例如诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、加替沙星、莫西沙星、曲伐沙星通常施用剂量为约50mg至约1g，约1至约4次每天。
根据本公开内容的多种实施方案，精油也可以用作抗幽门螺旋杆菌活性物质。精油含有一种或多种构成精油的化合物，并且它们能够从任何适宜的天然存在的物质合成或衍生，所述天然存在的物质例如胡萝卜籽、桂皮、丁香、桉树、白葡萄柚、香茅草等。例如，丁香油含有α-荜澄茄烯(cubeben)、α-蒎烯、β-丁香烯、丁香油酚和异丁香油酚。存在于各种精油中的示例性的纯化合物可以单独或者组合地包含根据本公开内容的各种实施方案的抗幽门螺旋杆菌活性物质，并且包括α-可巴烯(copaen)、α-荜澄茄烯、α-蒎烯、α-芹子烯(selinen)，β-丁香烯、β-蒎烯、β-芹子烯、樟脑、胡萝卜醇、香芹酚、桂皮醛、柠檬醛、香茅醛、正癸醛、桉油精、丁香油酚、γ-萜品烯、香叶醇、乙酸香叶酯、异丁香油酚、柠檬烯、芳樟醇、香叶烯、橙花醇、努特卡酮、辛醛、对伞花烃、冬青油烯、麝香草酚等。在一个实施方案中，一种或多种精油，如果存在，在本公开内容的组合物中存在的量为约0.0025％至约5％、约0.005％至约4％或约0.01％至约3％，以组合物重量计。
链霉蛋白酶是一种示例性的粘液溶解剂，其可用作抗幽门螺旋杆菌活性物质。在一个实施方案中，如果存在，粘液溶解剂在本公开内容的组合物中存在的量是约2000酪氨酸单位至约100,000酪氨酸单位、约5,000酪氨酸单位至约90,000酪氨酸单位、或约10,000酪氨酸单位至约80,000酪氨酸单位。
考来烯胺也可以在本公开内容的组合物中用作抗幽门螺旋杆菌活性物质。如果存在，考来烯胺存在的量是约50mg至约2g、约75mg至约1.75g、约100mg至约1.5g或约125mg至约1g。
乳铁蛋白也可以在本公开内容的组合物中用作抗幽门螺旋杆菌活性物质。如果存在，乳铁蛋白存在的量是约20mg至约2g、约50mg至约2g、约75mg至约1.75g、约100mg至约1.5g或约125mg至约1g。
胆盐也可以在本公开内容的组合物中用作抗幽门螺旋杆菌活性物质。胆盐是胆固醇的极性衍生物。这些化合物是去污剂，因为它们含有极性和非极性区域。
在一些实施方案中，所述抗幽门螺旋杆菌活性物质，如果存在，存在的总量是约0.1％至约90％、0.2％至约85％、约0.5％至约75％或约1％至约60％，以组合物的总重量计。示例性地，该抗幽门螺旋杆菌活性物质可以存在的量是约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约31％、约32％、约33％、约34％、约35％、约36％、约37％、约38％、约39％、约40％、约41％、约42％、约43％、约44％、约45％、约46％、约46％、约48％、约49％、约50％、约51％、约52％、约53％、约54％、约55％、约56％、约57％、约58％、约59％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约71％、约72％、约73％、约74％、约75％、约76％、约77％、约78％、约79％、约80％、约81％、约82％、约83％、约84％或约85％，以总组合物的重量计。
在另一个实施方案中，抗幽门螺旋杆菌活性物质，如果存在，存在的总量是约1mg至约5000毫克、约100mg至约4000mg、约150mg至约3000毫克、约200毫克至约2000mg、约200毫克至约1500mg或约200毫克至约1000mg。
在其它实施方案中，抗幽门螺旋杆菌活性物质在本公开内容的组合物中存在的量是约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约400mg、约450mg、约500毫克、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg、约1000mg、约1050mg、约1100mg、约1150mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg、约1500mg、约1600mg、约1700mg、约1800mg、约1900mg、约2000mg、约2100mg、约2200mg、约2300mg、约2400mg、约2500mg、约2600mg、约2700mg、约2800mg、约2900mg、约3000毫克、约3100mg、约3200mg、约3300mg、约3400mg、约3500mg、约3600mg、约3700mg、约3800mg、约3900mg、约4000mg、约4100mg、约4200mg、约4300mg、约4400、约4500mg、约4600mg、约4700mg、约4800mg、约4900mg或约5000毫克。
在一个实施方案中，没有一部分抗幽门螺旋杆菌活性物质是肠溶包衣的。在另一个实施方案中，至少一部分的抗幽门螺旋杆菌活性物质没有被包肠溶衣。在另一个实施方案中，至少治疗有效部分的抗幽门螺旋杆菌活性物质没有被包肠溶衣。
在另一个实施方案中，约5％、约15％、约20％、约30％、约40％、约50％或约60％(以重量计)的抗幽门螺旋杆菌活性物质没有被包肠溶衣。在另一个实施方案中，一部分的抗生素包括如上文定义的“薄肠溶衣”。
前文列举的抗幽门螺旋杆菌活性物质表示示例性的并且不是穷尽的，因为本领域的普通技术人员理解，可以产生许多其它抗幽门螺旋杆菌活性物质。
NSAID
在一个实施方案中，本公开内容的组合物包含NSAID。术语“NSAID”如在本文使用的是指用作非甾体抗炎药的化合物，其如本领域的普通技术人员所确定那样。
示例性地，Merck Manual，16th版，Merck ResearchLaboratories(1990)pp 1308-1309提供了NSAID的公知实例，并且在此引入并入。示例性的NSAID包括但不限于水杨酸酯/盐类和水杨酸衍生物包括但不限于乙酰水杨酸(阿司匹林)、乙酰水杨酸钠、乙酰水杨酸钙、水杨酸、水杨酸钠、醋氨沙洛、贝诺酯、溴水杨醇、乙酰水杨酸钙、二氟尼柳、依特柳酯、芬度柳、龙胆酸、水杨酸羟乙酯、水杨酸咪唑、赖氨酸乙酰水杨酸、美沙拉秦、水杨吗啉、1-萘基水杨酸酯、奥沙拉秦、帕沙米特、乙酰水杨酸苯酯、水杨酸苯酯、醋水杨胺、水杨酰胺O-乙酸、水杨基硫酸、双水杨酯、柳氮磺胺吡啶；芳基乙酸衍生物，其包括但不限于醋氯芬酸、阿西美辛、阿氯芬酸、氨芬酸、呱氨托美丁、溴芬酸、丁苯羟酸、桂美辛、氯吡酸、双氯芬酸(例如，
Voltaren-
)、依托度酸(例如，
)、联苯乙酸、芬克洛酸、芬替酸、葡美辛、异丁芬酸、吲哚美辛、三苯唑酸、伊索克酸、氯那唑酸、甲嗪酸、莫苯唑酸、奥沙美辛、吡拉唑酸、丙谷美辛、舒林酸、噻拉米特、托美丁、tropesin和佐美酸；氨基芳基羧酸衍生物，其包括但不限于苯乙氨茴酸、依托芬那酯、氟芬那酸、异尼辛、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸、他尼氟酯、特罗芬那酯和托芬那酸；芳基丁酸衍生物，其包括但不限于丁丙二苯肼、布替布芬、芬布芬、联苯丁酸；芳基羧酸，其包括但不限于环氯茚酸、酮咯酸、替诺立定；芳基丙酸衍生物，其包括但不限于阿明洛芬、苯噁洛芬(benoxaprofin)、柏莫洛芬、布氯酸、卡洛芬、非诺洛芬、氟诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、异丁普生、吲哚洛芬、酮洛芬、洛索洛芬、萘普生、奥沙普秦、吡酮洛芬(piketoprofin)、吡洛芬、普拉洛芬、丙替嗪酸、舒洛芬、噻洛芬酸、希莫洛芬和扎托洛芬；吡唑类，其包括但不限于二苯米唑和依匹唑(epirozole)；吡唑酮类，其包括但不限于阿扎丙宗、苄哌吡酮(benzpiperylon)、非普拉宗、莫非布宗、吗拉宗、羟布宗、保泰松、哌布宗、异丙安替比林、前列腺素类、雷米那酮、琥布宗和噻唑丁炎酮(thiazolinobutazone)；噻嗪甲酰胺类，其包括但不限于安吡昔康、屈噁昔康(droxicamn)、伊索昔康、氯诺昔康(lomoxicam)、吡罗昔康和替诺昔康；以及环氧合酶-II(“COX-II”)抑制剂，其包括但不限于
(来考昔)、
(罗非考昔)、
(伐地考昔)；
(艾托考昔)；
(芦米考昔)；以及
(帕瑞考昔)。
在多种实施方案中，本公开内容还提供了NSAID，其包括但不限于萘丁美酮(例如，
)、ε-乙酰氨基己酸、s-腺苷蛋氨酸、3-氨基-4-羟基丁酸、阿米西群、苄达酸、苄达明、α-甜没药醇、布可隆(bucololome)、联苯吡胺、地他唑、依莫法宗、非普地醇、愈创蓝油烃、尼美舒利、奥沙西罗、瑞尼托林、哌立索唑、普罗喹宗、特丁非隆、替尼达普、齐留通、阿氯芬酸(alcofenac)、安替比林、氨基比林、安乃近、氨基比林(aminopyrone)、氯非宗、prexazone、布可隆、辛可芬、氯尼辛、ditrazol、依匹唑、夫洛非宁(floctafeninl)、甘氨苯喹、非那西丁、salidifamides。
在一个实施方案中，NSAID，如果存在，存在的总量是约0.1％至约85％、约0.5％至约75％或约1％至约60％，以组合物的总重量计。示例性地，该NSAID可以存在的量是约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约31％、约32％、约33％、约34％、约35％、约36％、约37％、约38％、约39％、约40％、约41％、约42％、约43％、约44％、约45％、约46％、约46％、约48％、约49％、约50％、约51％、约52％、约53％、约54％、约55％、约56％、约57％、约58％、约59％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约71％、约72％、约73％、约74％、约75％、约76％、约77％、约78％、约79％、约80％、约81％、约82％、约83％、约84％或约85％，以总组合物的重量计。
在另一个实施方案中，NSAID，如果存在，存在的总量是约1mg至约1500mg、约1mg至约1200mg、约1mg至约1000mg、约1mg至约800mg或约1mg至约500毫克。
在其它实施方案中，该NSAID在本公开内容的组合物中存在的量是约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约400mg、约450mg、约500毫克、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg、约1000mg、约1050mg、约1100mg、约1150mg或约1200mg。
在一个实施方案中，没有部分的NSAID是肠溶包衣的。在另一个实施方案中，至少一部分的NSAID没有被包肠溶衣。在另一个实施方案中，至少治疗有效部分的NSAID没有被包肠溶衣。在另一个实施方案中，至少约5％、约15％、约20％、约30％、约40％、约50％或约60％的NSAID没有被包肠溶衣。在另一个实施方案中，部分的NSAID包括如上文定义的“薄肠溶衣”。
术语“疼痛”包括所有类型的疼痛，包括但不限于慢性痛，例如关节炎痛(例如与骨关节炎和类风湿性关节炎相关的疼痛)、神经性疼痛和术后痛、慢性腰背痛、丛集性头痛、疱疹神经痛、幻肢痛、中枢性痛、牙痛、神经性疼痛、对阿片样物质耐受的痛、内脏痛、外科手术痛、骨损伤痛、阵痛和分娩期间痛、烧伤所致疼痛包括晒伤、产后痛、偏头痛、心绞痛和泌尿生殖道相关疼痛包括膀胱炎，该术语还指伤害性疼痛或伤害感受。
其它药用物质
在多种实施方案中，本公开内容的组合物进一步包含其它药用物质例如睡眠辅助剂，其包括但不限于苯并二氮杂
类催眠药、非-苯并二氮杂
类催眠药、抗组胺催眠药、抗抑郁催眠药、药草提取物、巴比妥酸盐、肽催眠药、三唑仑、溴替唑仑、氯普唑仑、氯甲西泮、氟硝西泮、氟西泮、硝西泮、夸西泮、艾司唑仑、替马西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、地西泮、哈拉西泮、普拉西泮、阿普唑仑、氯氮
氯氮
咪唑并吡啶类或吡唑并嘧啶类催眠药、唑吡坦或酒石酸唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆(eszopiclone)、扎来普隆、英地普隆、苯海拉明、多西拉敏、苯托沙敏、美吡拉敏、多塞平、阿米替林(amtriptyline)、雷美替胺(ramelteon)、曲米帕明、曲唑酮、奈法唑酮、安非他酮、bupramityiptyline、药草提取物例如缬草提取物、阿曼托黄素、激素例如褪黑激素或加巴喷丁。
在另一个实施方案中，其它药用物质包括胃动力剂，其包括但不限于5-HT抑制剂例如红霉素和红霉素衍生物、阿洛司琼、西兰司琼、西沙必利、多潘立酮和甲氧氯普胺，以及可用于治疗应激性肠综合征(IBS)的药物。
在仍然另一个实施方案中，其它药用物质包括五肽胃泌素。
铁
本公开内容的组合物任选包含铁。在一个实施方案中，所述铁是呈一种或多种高溶解性亚铁盐的形式。示例性的铁来源包括枸橼酸铁铵、硫酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、富马酸亚和硫酸亚铁铵。铁可以是游离铁(或非血红素铁)、血红素铁、铁多肽或血红素多肽。
在本公开内容的一些实施方案中，铁可以存在的量是约1至约25mg、约2.5至约20mg或约5至约20mg，例如，约1mg、约2mg、约3mg、约4mg；约5mg至约100mg或约5mg至约50mg，例如，约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg或约20mg。
在其它实施方案中，较大量的铁可能是必需的，例如对于患有缺铁症的患者，例如约100至约500、约200至约400，例如约300mg每剂量。
维生素B12
在一个实施方案中，本公开内容的组合物任选包含维生素B12。维生素B12可以与质子泵抑制剂和缓冲剂之一或两者配制在一起。或者，PPI、缓冲剂和维生素B12可以分别配制以用于同时或基本上同时共同施用。
术语“维生素B12”在本文包括钴胺素和氰钴胺、腺苷钴胺(adenosylcobalamin)、甲钴胺、亚硫酸钴胺素(sulphitocobalamin)、水钴胺(aquacobalamin)以及维生素B12α、羟钴胺素(hydroxocobalamin)(B12b)、羟基钴胺素，B12c和甲基B12，包括它们的盐、酯和衍生物以及任意前述的基本上纯净的形式或混合物。维生素B12可从任何适宜的来源获得，例如通过发酵Steptomycesgriseus或者通过从含水肝脏提取物中分离，它们是本领域中已知的。
本公开内容的组合物任选包含约0.1至约15μg、约0.5至约12.5μg、约0.75至约10μg或约2至约8μg的维生素B12，例如约2、约3、约6或约8μg。在本公开内容的一个实施方案中，维生素B12的总量是可以通过被施用组合物的受试者的年龄、体重、健康和状况来确定的。维生素B12推荐口服日摄入量为婴儿2μg，4岁以下儿童3μg、4岁以上儿童和成人6μg，孕妇或哺乳期妇女8g。参见例如RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，20thed.第106章(Vanderveen，E.and Vanderveen，J.E.)，p.p.1796-1816(2000)。
在其它实施方案中，例如对于被动吸收，可能需要较大量的维生素B12，例如约1至约5mg每剂量的维生素B12，例如羟基钴胺素。此外，由于维生素B12可随时间发生部分降解，期望加入适宜量的维生素B12以便补偿此降解。例如在30天中，可发生约50％降解。相应地，可能需要使用多至两倍的维生素B12，以确保在30天结束时，保留有期望量的维生素B12。
蛋白质组分
本公开内容的组合物任选包含蛋白质组分。术语“蛋白质组分”如在本文使用的包括蛋白质分离物、水解的蛋白质(蛋白质水解物)以及蛋白质浓缩物。蛋白质组分定义中还包括蛋白胨、胰化蛋白胨和肽类。蛋白质的非限制性实例是乳铁蛋白。蛋白质的另一非限制性实例是1-肌肽。
本文公开的组合物可包含一种或多种蛋白质分离物、蛋白质水解物、蛋白质浓缩物、蛋白胨、胰化蛋白胨和/或肽类。适宜的蛋白质组分可以从任何来源得到，该来源包括植物、动物或其组合。蛋白质组分的适宜来源的非限制性实例包括大豆、玉米、乳清、蛋、酪蛋白、鱼、肉、家禽等。
蛋白质分离物通常包含至少约85％，例如约85-95％蛋白质，以干基计。适宜的蛋白质分离物可使用任何适宜的方法制备，例如通过使用醇洗、水洗或离子化浓缩技术(其从蛋白质本身中分离了至少部分的碳水化合物和脂肪)制备。
蛋白质浓缩物通常包含约50％至约85％蛋白质，以干基计，例如约60至约85％。蛋白质浓缩物可以使用任何适宜的方法制备，例如通过经高度加热干燥(脱水)浓缩需要的蛋白质，酸萃取或过滤，以将最初原始物减少到更浓的蛋白质。
蛋白质水解物是蛋白质分子，它们已被溶解(通常但不是唯一地使用水)成为更小的肽类。适合于所公开的实施方案的蛋白质分离物包括基本上纯净的蛋白质分离物或蛋白质分离物制剂，例如液体或粉末制剂。粉末蛋白质水解物制剂的非限制性实例包括酪蛋白水解物(Alimentum)、Nutramigen和哺力美(Pregestimil)。
在一个实施方案中，本公开内容的组合物包含蛋白质组分的总量是约1％至约95％、约5％至约90％或约10％至约85％，以组合物的干重量基础计。
在另一个实施方案中，本公开内容的组合物包含蛋白质组分的总量是约1mg至约100g、约1mg至约20g、约1mg至约10g、约5mg至约5g、约10mg至约2.5g、约10mg至约1.0g或约10mg至约0.5g，以干重量基础计。
在另一个实施方案中，PPI与蛋白质组分的重量比，以干基计，为约0.001至约1、约0.0025至约0.5或约0.1至约0.05。
在本公开内容的另一个实施方案中，蛋白质组分具有的蛋白质消化率-校正氨基酸评分(Protein Digestibility-CorrectedAmino Acid Score，PDCAAS)为至少约0.68、至少约0.75、至少约0.80至少约0.85、至少约0.90、至少约0.92、至少约0.95、至少约0.98或约1。
在本公开内容的另一个实施方案中，蛋白质组分具有的PDCAAS为约0.68至约1、约0.80至约1、约0.90至约1、约0.92至约1或约0.95至约1。
不受理论的束缚，目前认为在给受试者施用本公开内容的组合物时，该蛋白质组分损失地与可利用的氢离子(在GI道中)结合，从而防止、减慢或延缓PPI的酸相关降解。因此，在另一个实施方案中，与单独施用PPI相比，在给人受试者施用本公开内容的组合物时，PPI经历了减少的胃肠降解。这可以通过任何适宜的方法测定，例如通过在摄入本公开内容的组合物或者不包含蛋白质组分的比较性PPI组合物(例如裸PPI)后，在不同的时间点取样和分析受试者胃的内容物。
在另一个实施方案中，本公开内容的组合物不含有氨基酸。在再另一个实施方案中，本公开内容的组合物不含有碱土金属缓冲剂。在仍然另一个实施方案中，本公开内容的组合物不含有碱土金属缓冲剂。在另一个实施方案中，本公开内容的组合物不含有铝和/或甘氨酸铝。
前文列举的适宜的蛋白质组分表示示例性的并且不是穷尽的，因为本领域的普通技术人员理解，可以产生其它药学上可接受的蛋白质组分。
缓冲剂
本公开内容的组合物包含一种或多种药学上可接受的缓冲剂。用于本公开内容的缓冲剂包括具有作为弱碱或强碱的药理活性的物剂。在一个实施方案中，该缓冲剂，当与PPI配制或者与PPI基本上同时施用时，其作用是升高胃肠液的pH，从而在一段时间内基本上防止或抑制PPI被胃肠液酸降解。
在另一个实施方案中，根据本公开内容可以使用的缓冲剂包括，但不限于，IA族金属的盐例如IA族金属的碳酸氢盐、IA族金属的碳酸盐，碱土金属缓冲剂，氨基酸，氨基酸碱盐，铝缓冲剂，钙缓冲剂，钠缓冲剂或镁缓冲剂。其它适宜的缓冲剂包括碱(钠和钾)或碱土(钙和镁)金属的碳酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐、枸橼酸盐、硼酸盐、乙酸盐、酞酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐等，例如钠或钾的磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐、乙酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。
适宜的缓冲剂的非限制性实例包括氢氧化铝、氢氧化镁、氢氧化铝/氢氧化镁共沉淀物、氢氧化铝/碳酸氢钠共沉淀物、乙酸钙、碳酸氢钙、硼酸钙、碳酸钙、碳酸氢钙、柠檬酸钙、葡萄糖酸钙、甘油磷酸钙、氢氧化钙、乳酸钙、酞酸钙、磷酸钙、琥珀酸钙、酒石酸钙、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二钾、磷酸氢二钠、琥珀酸二钠、无水氢氧化铝凝胶、L-精氨酸、乙酸镁、铝酸镁、硼酸镁、碳酸氢镁、碳酸镁、枸橼酸镁、葡萄糖酸镁、氢氧化镁、乳酸镁、硅酸铝酸镁、氧化镁、酞酸镁、磷酸镁、硅酸镁、琥珀酸镁、酒石酸镁、乙酸钾、碳酸钾、碳酸氢钾、硼酸钾、枸橼酸钾、偏磷酸钾、酞酸钾、磷酸钾、多聚磷酸钾、焦磷酸钾、琥珀酸钾、酒石酸钾、乙酸钠、碳酸氢钠、硼酸钠、碳酸钠、枸橼酸钠、葡萄糖酸钠、磷酸氢二钠、氢氧化钠、乳酸钠、酞酸钠、磷酸钠、多聚磷酸钠、焦磷酸钠、倍半碳酸钠、琥珀酸钠、酒石酸钠、三聚磷酸钠、合成的碳铝镁石、焦磷酸四钾、焦磷酸四钠、磷酸三钾、磷酸三钠和氨丁三醇(基于The Merck Index，Merck & co.Rahway，N.J.(2001)中提供的部分列举)。此外，由于蛋白质或蛋白质水解物与胃酸反应的能力，它们同样可以作为本实施方案中的缓冲剂使用。此外，上述缓冲剂的组合或混合物可以用于本文所述的药物制剂。
缓冲剂也可包括缓冲剂或者缓冲剂的组合，它们与HCl的相互作用(或者在感兴趣的环境中的其它酸)比质子泵抑制剂该相同酸的相互作用更快。当置于液相例如水中时，这些缓冲剂产生并维持pH大于质子泵抑制剂的pKa。
缓冲剂还包括肽类，例如L-肌肽。在一个实施方案中，本公开内容的组合物包含L-肌肽。本公开内容的再另一实施方案包含L-肌肽，其比率为大于约20份L-肌肽比约1份PPI。其它实施方案包含L-肌肽和PPI，其量为约20∶1、约25∶1、约30∶1、约35∶1、约40∶1、约45∶1或约50∶1。
本公开内容的其它实施方案包含PPI、至少一种缓冲剂(其量为约20份比约1份PPI)和蛋白质组分(其量为约20份比约1份PPI)。例如，本公开内容的一个实施方案包含替那拉唑、碳酸氢钠(其量为约20份比约1份替那拉唑)和L-肌肽(其量为约20份比约1份替那拉唑)。本公开内容的其它实施方案包含约40mg替那拉唑、约1600mg碳酸氢钠和约1600mg L-肌肽。本公开内容的再另一实施方案包含约40mg替那拉唑、约1600mg碳酸氢钠和氢氧化镁、和约1600mg L-肌肽。本公开内容的再其它实施方案包含约40mg奥美拉唑、约1600mg碳酸氢钠和氢氧化镁、和约1600mg L-肌肽。
本公开内容的其它实施方案包含奥美拉唑、碳酸氢钠(其量为约20份比约1份奥美拉唑)和L-肌肽(其量为约20份比约1份奥美拉唑)。例如，本公开内容的一个实施方案包含约40mg奥美拉唑、约1600mg碳酸氢钠和约1600mg L-肌肽。
前文列举的适宜的缓冲剂表示示例性的并且不是穷尽的，因为本领域的普通技术人员理解，可以产生其它药学上可接受的缓冲剂。
在各种其它实施方案，所述缓冲剂存在的总量是约0.1mEq/mg至约5mEq/mg质子泵抑制剂、约0.5mEq/mg至约3mEq/mg质子泵抑制剂、约0.6mEq/mg至约2.5mEq/mg质子泵抑制剂、约0.7mEq/mg至约2.0mEq/mg质子泵抑制剂、约0.8mEq/mg至约1.8mEq/mg质子泵抑制剂、约1.0mEq/mg至约1.5mEq/mg质子泵抑制剂。在另一个实施方案中，该缓冲剂存在的量是约0.5mEq/mg质子泵抑制剂、约0.75mEq/mg质子泵抑制剂或约1mEq/mg质子泵抑制剂，以干重量基础计。
在仍然另一个实施方案中，一种或多种缓冲剂存在的总量是约0.5mEq至约160mEq、约1mEq至约150mEq、约10mEq至约150mEq、约10mEq至约75mEq、约10mEq至约60mEq或约10mEq至约50mEq。示例性地，本公开内容的组合物可包含约1mEq、约5mEq、约10mEq、约15mEq、约20mEq、约25mEq、约30mEq、约35mEq、约40mEq、约45mEq、约50mEq、约60mEq、约70mEq、约80mEq、约90mEq、约100mEq、约110mEq、约120mEq、约130mEq、约140mEq、约150mEq或约160mEq的缓冲剂。
在再另一个实施方案中，一种或多种缓冲剂存在的总量是约10mEq、约11mEq、约12mEq、约13mEq、约14mEq、约15mEq或至少约16mEq。
在另一个实施方案中，一种或多种缓冲剂与所述第一和后继质子泵抑制剂的混合物或盐形式的质子泵抑制剂和游离碱形式的质子泵抑制剂的混合物存在的重量比是约5∶1、约7∶1、约10∶1、约20∶1、大于约20∶1、约21∶1、约22∶1、约23∶1、约25∶1、约30∶1、约35∶1、约40∶1、大于约40∶1、约45∶1、约53∶3；约11∶1、约28∶3、约28∶5、约23∶3、约26∶1、约27∶2或约31∶1。
在仍然另一个实施方案中，PPI1、PPI2与一种或多种缓冲剂存在的重量比是约2∶1∶50、约3∶2∶50、约2∶1∶25、约2∶1∶60、约3∶2∶25、约2∶1∶20、约1∶1∶50、约1∶2∶50、约1∶1∶25、约1∶1∶60、约1∶2∶25或约1∶1∶20。
在再另一个实施方案中，该盐形式的质子泵抑制剂(“PPI-盐”)、游离碱形式的质子泵抑制剂(“PPI-碱”)与一种或多种缓冲剂存在的重量比是约2∶1∶50、约3∶2∶50、约2∶1∶25、约2∶1∶60、约3∶2∶25、约2∶1∶20、约1∶1∶50、约1∶2∶50、约1∶1∶25、约1∶1∶60、约1∶2∶25或约1∶1∶20。
在另一个实施方案中，存在于本公开内容的组合物中的缓冲剂的量的范围是约200至约3500mg、约300至约3000毫克、约400至约2500mg或约500至约2200mg、约600至约2000或约700至约1800mg。在其它实施方案中，存在于本公开内容的组合物中的缓冲剂的量是约200mg或约300mg或约400mg或约500毫克或约600mg或约700mg或约800mg或约900mg或约1000mg或约1100mg或约1200mg或约1300mg或约1400mg或约1500mg或约1600mg或约1700mg或约1800mg或约1900mg或约2000mg或约2100mg或约2200mg或约2300mg或约2400mg或约2500mg或约2600mg或约2700mg或约2800mg或约2900mg或约3000毫克或约3200mg或约3500mg。
在另一个实施方案中，一种或多种缓冲剂是以大于800mg，例如约920mg或至少约1000mg的总量存在于本公开内容的组合物中。
在仍然另一个实施方案中，该缓冲剂与PPI1和PPI2的混合物或者PPI-盐和PPI-碱的混合物(下文称为“质子泵抑制剂混合物”)存在的重量比为大于20∶1、不小于约21∶1、不小于约22∶1、不小于约23∶1、不小于约24∶1、不小于约25∶1、不小于约26∶1、不小于约27∶1、不小于约28∶1、不小于约29∶1、不小于约30∶1、不小于约31∶1、不小于约32∶1、不小于约33∶1、不小于约34∶1、不小于约35∶1、不小于约36∶1、不小于约37∶1、不小于约38∶1、不小于约39∶1、不小于约40∶1、不小于约41∶1、不小于约42∶1、不小于约43∶1、不小于约44∶1、不小于约45∶1、不小于约46∶1、不小于约47∶1、不小于约48∶1、不小于约49∶1、不小于约50∶1、不小于约53∶3；不小于约11∶1、不小于约28∶3、不小于约21∶1、不小于约28∶5、不小于约23∶3、不小于约26∶1、不小于约53∶3、不小于约27∶2或不小于约31∶1。
在再另一个实施方案中，PPI1、PPI2与一种或多种缓冲剂存在的重量比是约2∶1∶50、约3∶2∶50、约2∶1∶25、约2∶1∶60、约3∶2∶25、约2∶1∶20、约1∶1∶50、约1∶2∶50、约1∶1∶25、约1∶1∶60、约1∶2∶25或约1∶1∶20。
在另一个实施方案中，PPI-盐、PPI-碱与一种或多种缓冲剂存在的重量比是约2∶1∶50、约3∶2∶50、约2∶1∶25、约2∶1∶60、约3∶2∶25、约2∶1∶20、约1∶1∶50、约1∶2∶50、约1∶1∶25、约1∶1∶60、约1∶2∶25或约1∶1∶20。
在再另一个实施方案中，提供了这样的组合物，其包含至少两种非氨基酸缓冲剂的组合，其中该至少两种非氨基酸缓冲剂的组合基本上不包含氢氧化铝-碳酸氢钠共沉淀物。在相关的实施方案中，如果此组合物包含聚[磷酰基/磺酸]-酯化(poly[phosphoryl/sulfon]-ated)碳水化合物，则聚[磷酰基/磺酸]-酯化碳水化合物与缓冲剂的重量比为小于1∶5(0.2)、小于1∶10(0.1)或小于1∶20(0.05)。或者，该聚[磷酰基/磺酸]-酯化碳水化合物存在于该组合物中，如果确实需要，其量小于50mg、小于25mg、小于10mg或小于5mg。在另一个实施方案中，该组合物不含聚[磷酰基/磺酸]-酯化碳水化合物。
在其它实施方案中，如果该药物组合物包含氨基酸缓冲剂，则存在于该药物组合物中的氨基酸缓冲剂总量为小于约5mEq、或小于约4mEq、或小于约3mEq。
短语“氨基酸缓冲剂”如在本文使用的包括但不限于氨基酸、氨基酸盐和氨基酸碱盐，其包括，例如甘氨酸、丙氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、天冬氨酸(asparagininicacid)、赖氨酸和/或赖氨酸谷氨酸盐、盐酸甘氨酸、L-丙氨酸、DL-丙氨酸、L-苏氨酸、DL-苏氨酸、L-异亮氨酸、L-缬氨酸、L-苯丙氨酸，L-谷氨酸、L-谷氨酸盐酸盐、L-谷氨酸钠盐、L-天冬氨酸、L-天冬氨酸钠盐、L-赖氨酸和L-赖氨酸-L-谷氨酸盐。术语“非-氨基酸缓冲剂”在本文中包括如上文定义的缓冲剂但是不包括氨基酸缓冲剂。
前文列举的氨基酸缓冲剂表示示例性的并且不是穷尽的，因为本领域的普通技术人员理解，可以产生其它药学上可接受的氨基酸缓冲剂。
在另一个实施方案中，本公开内容的组合物包含至少一种非-氨基酸缓冲剂，其中该非-氨基酸缓冲剂存在于该组合物中的总量大于800mg。在相关的实施方案中，如果此组合物包含聚[磷酰基/磺酸]-酯化碳水化合物，则聚[磷酰基/磺酸]-酯化碳水化合物与缓冲剂的重量比小于1∶5(0.2)、小于1∶10(0.1)或小于1∶20(0.05)。或者，该聚[磷酰基/磺酸]-酯化碳水化合物存在于该组合物中，如果确实需要，其量小于50mg、小于25mg、小于10mg或小于5mg。
在仍然另一个实施方案中，提供了一种组合物，其包含至少一种缓冲剂，其总量为至少约10mEq。在相关的实施方案中，如果氨基酸缓冲剂存在于该组合物中，则符合下列条件中的至少一个(1)氨基酸缓冲剂∶质子泵抑制剂混合物的重量比大于20∶1；(2)该组合物包含至少两种非氨基酸缓冲剂；(3)该组合物包含至少一种非-氨基酸缓冲剂，其中该至少一种非-氨基酸缓冲剂∶质子泵抑制剂混合物的重量比大于20∶1；以及/或(4)总缓冲剂∶质子泵抑制剂混合物的重量比大于40∶1。
在再另一个实施方案中，提供了一种组合物，其包含至少一种缓冲剂，其总量为至少约10mEq。在相关的实施方案中，如果氨基酸缓冲剂存在于该组合物中，则符合下列条件中的至少一个(1)PPI1∶PPI2∶氨基酸缓冲剂或者PPI-盐∶PPI-碱∶氨基酸缓冲剂的重量比为约2∶1∶50、约3∶2∶50、约2∶1∶25、约2∶1∶60、约3∶2∶25、约2∶1∶20、约1∶1∶50、约1∶2∶50、约1∶1∶25、约1∶1∶60、约1∶2∶25或约1∶1∶20；(2)该组合物包含至少两种非氨基酸缓冲剂；(3)该组合物包含至少一种非-氨基酸缓冲剂，其中PPI1∶PPI2∶非-氨基酸缓冲剂或者PPI-盐∶PPI-碱∶非-氨基酸缓冲剂的重量比为约2∶1∶50、约3∶2∶50、约2∶1∶25、约2∶1∶60、约3∶2∶25、约2∶1∶20、约1∶1∶50、约1∶2∶50、约1∶1∶25、约1∶1∶60、约1∶2∶25或约1∶1∶20；以及/或(4)PPI1∶PPI2∶总缓冲剂或者PPI-盐∶PPI-碱∶总缓冲剂的重量比为约2∶1∶50、约3∶2∶50、约2∶1∶25、约2∶1∶60、约3∶2∶25、约2∶1∶20、约1∶1∶50、约1∶2∶50、约1∶1∶25、约1∶1∶60、约1∶2∶25或约1∶1∶20。
在其它实施方案中，其中存在两种或更多种缓冲剂，该两种或更多种缓冲剂包含至少两种非氨基酸缓冲剂，其中该至少两种非氨基酸缓冲剂的组合基本上不包含氢氧化铝-碳酸氢钠共沉淀物。
在仍然另一个实施方案中，该缓冲剂包含碳酸氢钠、碳酸钙和氢氧化镁的混合物，其中碳酸氢钠、碳酸钙和氢氧化镁各自存在的量为约0.1mEq/mg质子泵抑制剂混合物至约5mEq/mg质子泵抑制剂混合物。
在另一个实施方案中，该缓冲剂包含碳酸氢钠、碳酸钙和氢氧化镁的混合物，其中碳酸氢钠、碳酸钙和氢氧化镁各自存在的量为约0.1mEq/mg质子泵抑制剂至约5mEq/mg的任一种质子泵抑制剂。
本文还提供的是药物组合物，其包含至少一种可溶性缓冲剂。术语“可溶性缓冲剂”如在本文使用的是指抗酸剂，其在胃肠液或模拟胃肠液中具有的溶解度为至少约500毫克/mL、或至少约300mg/mL、或至少约200mg/mL、或至少约100mg/mL。
在一些实施方案中，该缓冲剂具有确定的粒度分布。例如，在一个实施方案中，该缓冲剂的D50、D70、D80或D90粒度，以重量或以数量计，不大于约10μm、不大于约20μm、不大于约30μm、不大于约40μm、不大于约50μm、不大于约60μm、不大于约70μm、不大于约80μm、不大于约90μm、不大于约100μm直径、不大于约200μm直径、不大于约300μm直径、不大于约400μm直径、不大于约1000μm直径、不大于约2000μm直径、不大于约3000μm直径、不大于约4000μm直径、不大于约6000μm直径或不大于约9000μm直径。
前文列举的适宜的缓冲剂表示示例性的并且不是穷尽的，因为本领域的普通技术人员理解，可以产生其它药学上可接受的缓冲剂可以被列举出。
药用赋形剂
各种实施方案可以，如果需要，包括一种或多种药学上可接受的赋形剂。术语“赋形剂”在本文表示任何物质，其本身不是治疗剂，用作载体或介质以用于将治疗剂递送给受试者，或者加至药物组合物中以改进其处理或贮藏性能或者使得或有助于形成组合物剂量单元。赋形剂包括，以示例性但非限制性方式，稀释剂、崩解剂、粘合剂、粘附剂、湿润剂、润滑剂、助流剂、表面改性剂、添加以掩盖或消除不良味道或气味的物质、矫味剂、染料、芳香剂和添加以改进组合物外观的物质。任何此类赋形剂可用于本公开内容的任何剂型，包括液体、固体或半固体剂型。
任选用于各种实施方案的赋形剂可以是固体、半固体、液体或其组合。包含赋形剂的本公开内容的组合物可以通过多种制药技术来制备，例如将赋形剂与药物或治疗剂混合。
在各种实施方案中，组合物任选包含一种或多种药学上可接受的稀释剂作为赋形剂。适宜的稀释剂示例性包括，非限制性，单独或组合，乳糖(包括无水乳糖和乳糖一水合物)；淀粉类，其包括可直接压制的淀粉和水解淀粉(例如，CelutabTM和EmdexTM)；甘露醇；山梨醇；木糖醇；右旋糖(例如，CereloseTM 2000)和右旋糖一水合物；磷酸氢钙二水合物；蔗糖基稀释剂；糖果糖(confectioner’s sugar)；一碱式硫酸钙一水合物；硫酸钙二水合物；粒状乳酸钙三水合物；葡萄糖结合剂；肌醇；水解谷物固形物；直链淀粉；纤维素，其包括微晶纤维素、α-和无定形纤维素的食品级来源(例如，RexcelTM)和粉状纤维素；碳酸钙；甘氨酸；膨润土；聚乙烯吡咯烷酮；等等。此类稀释剂，如果存在，可以总共占组合物总重量的约5％至约99％、约10％至约85％或约20％至约80％。在多种实施方案中，所选择的稀释剂或多种稀释剂可以显示出适宜的流动性质以及(在期望是片剂时)压缩性。
使用颗粒外微晶纤维素(即，加至干燥步骤之后的湿法制粒的组合物中的微晶纤维素)可以用于改变或控制硬度(对于片剂)和/或崩解时间。
在各种实施方案中，组合物任选包含一种或多种药学上可接受的崩解剂作为赋形剂，例如在片剂中。适宜的崩解剂包括，非限制性的，单独或组合，淀粉类、包括交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮，USP/NF)、羧甲基纤维素(CMC钠)、壳多糖、脱乙酰壳多糖、淀粉羟乙酸钠(例如，PenWest的ExplotabTM)和预胶化玉米淀粉(例如，NationalTM 1551、NationalTM 1550和ColocornTM 1500)、陶土(例如，VeegumTM HV)、纤维素类例如纯化纤维素、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素和羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠(例如，FMC的Ac-Di-SolTM)、藻酸盐和树胶例如琼脂、瓜尔胶(guar)、黄原胶(xanthan)、刺槐豆(locust bean)、梧桐胶(karaya)、胶质(pectin)和西黄蓍胶。
在制备组合物期间可在任何适宜的步骤中加入崩解剂，特别是在制粒步骤之前或者在压制前的润滑步骤中。此类崩解剂，如果存在，可以总共占组合物总重量的约0.2％至约30％、约0.2％至约10％或约0.2％至约5％。
在一个实施方案中，交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮，USP/NF)是任选用于片剂或胶囊崩解用的崩解剂，并且，如果存在，可以任选占为组合物总重量的约1％至约5％。
在另一个实施方案中，壳多糖是任选用于片剂或胶囊崩解的崩解剂。
在仍然另一个实施方案中，脱乙酰壳多糖是任选用于片剂或胶囊崩解的崩解剂。
在仍然另一个实施方案中，羧甲基纤维素(CMC钠)是任选用于片剂或胶囊崩解的崩解剂。
在另一个实施方案中，交联羧甲基纤维素钠是用于片剂或胶囊崩解的崩解剂，如果存在，可以任选占组合物总重量的约0.2％至约10％、约0.2％至约7％或约0.2％至约5％。
本文描述的各种实施方案任选包含一种或多种药学上可接受的粘合剂或粘附剂作为赋形剂，特别是对于片剂制剂。此类粘合剂和粘附剂可给予待压片的粉末充分的粘结力，使得能够有正常的加工操作例如分筛、润滑、压缩和包装，但仍然能够使片剂崩解并且该使组合物能够在摄入时吸收。适宜的粘合剂和粘附剂包括，非限制性的，单独或组合，阿拉伯胶；西黄蓍胶；蔗糖；明胶；葡萄糖；淀粉例如但不限于预胶化淀粉(例如，NationalTM 1511和NationalTM1500)；纤维素类例如但不限于甲基纤维素和羧甲纤维素钠(例如，TyloseTM)；海藻酸和海藻酸盐；硅酸镁铝；PEG；瓜尔胶；聚糖酸；膨润土；聚维酮，例如聚维酮K-15、K-30和K-29/32；聚甲基丙烯酸酯；HPMC；羟丙基纤维素(例如，KlucelTM)；以及乙基纤维素(例如，EthocelTM)。此类粘合剂和/或粘附剂，如果存在，可以总共占组合物总重量的约0.5％至约25％、约0.75％至约15％或约1％至约10％。
本文描述的组合物任选包含一种或多种药学上可接受的湿润剂作为赋形剂。在各种组合物中可用作湿润剂的表面活性剂非限制性实例包括季铵类化合物，例如苯扎氯铵、苄索氯铵和西吡氯铵、丁二酸二辛酯磺酸钠、聚氧乙烯烷基苯基醚类，例如壬苯醇醚9、壬苯醇醚10和辛苯聚醇9、泊洛沙姆(聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段共聚物)、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和油类，例如聚氧乙烯(8)辛酸/癸酸单-和二甘油酯类(例如，Gattefossé的LabrasolTM)、聚氧乙烯(35)蓖麻油和聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油；聚氧乙烯烷基醚，例如聚氧乙烯(20)十六十八基(cetostearyl)醚；聚氧乙烯脂肪酸酯，例如聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯，例如聚山梨酯20和聚山梨酯80(例如，ICI的TweenTM 80)，丙二醇脂肪酸酯，例如丙二醇月桂酸酯(例如，Gattefossé的LauroglycolTM)，月桂硫酸钠、脂肪酸及其盐，例如油酸，油酸钠和三乙醇胺油酸酯，甘油脂肪酸酯，例如单硬脂酸甘油酯、脱水山梨糖醇酯，例如脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单棕酸酯和脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、泰洛沙泊及其混合物。此类湿润剂，如果存在，可以总共占组合物总重量的约0.25％至约15％、约0.4％至约10％或约0.5％至约5％。
本文描述的组合物任选包含一种或多种药学上可接受的润滑剂(包括抗粘剂和/或助流剂)作为赋形剂。适宜的润滑剂包括，非限制性的，单独或组合，甘油基山萮酸酯(behapate)(例如，CompritolTM 888)；硬脂酸及其盐，包括镁盐(硬脂酸镁)、硬脂酸钙和硬脂酸钠；氢化植物油(例如，SterotexTM)；胶体二氧化硅；滑石粉；蜡类；硼酸；苯甲酸钠；乙酸钠；富马酸钠；氯化钠；DL-亮氨酸；PEG(例如，CarbowaxTM 4000 and CarbowaxTM 6000)；油酸钠；月桂硫酸钠；以及月桂硫酸镁。此类润滑剂，如果存在，可以总共占组合物总重量的约0.1％至约10％、约0.2％至约8％或约0.25％至约5％。
适宜的抗粘剂包括，非限制性的，滑石粉、玉米淀粉、DL-亮氨酸、月桂硫酸钠和硬脂酸金属盐。滑石粉是抗粘剂或助流剂，用于例如减小制剂粘附于设备表面，并且还减小混合时的静电。滑石粉，如果存在，可以占组合物总重量的约0.1％至约10％、约0.25％至约5％或约0.5％至约2％。
助流剂可用于促进固体制剂的粉末流动。适宜的助流剂包括，非限制性的，胶体二氧化硅、淀粉、滑石粉、磷酸三钙、粉状纤维素和三硅酸镁。
本文描述的组合物可包含一种或多种矫味剂、甜味剂和/或着色剂。用于本实施方案的矫味剂包括，非限制性的，阿拉伯胶浆、阿利坦、茴香、苹果、阿司帕坦、香蕉、Bavarian乳膏、浆果、黑加仑、黄油、黄油胡桃、黄油硬糖、枸橼酸钙、樟脑、焦糖、樱桃、樱桃乳膏、巧克力、肉桂、柑橘、柑橘混合饮料、柑橘乳膏、可可、咖啡、可乐、冷樱桃、冷柑橘、环己氨磺酸盐、cylamate、右旋糖、桉树、丁香油酚、果糖、水果饮料、姜、甘草次酸盐(酯)、甘草(甘草浸膏)糖浆、葡萄、葡萄柚、蜂蜜、异麦芽糖、柠檬、酸橙、柠檬乳膏、Magna
落叶松皮素、甘露醇、槭树、薄荷醇、薄荷、薄荷乳膏、混合的浆果、坚果、橙、花生黄油、梨、胡椒薄荷、胡椒薄荷乳膏、
粉、山莓、根啤、罗姆酒、糖精、黄樟油精、山梨醇、绿薄荷、绿薄荷乳膏、草莓、草莓乳膏、甜菊(stevia)、三氯半乳蔗糖、蔗糖、瑞士乳膏、塔格糖、红橘、祝马丁、tuttifruitti、香草、胡桃、西瓜、野樱桃、冬青油、木糖醇及其组合，例如，茴香-薄荷醇、樱桃-茴香、肉桂-橙、樱桃-肉桂、巧克力-薄荷、蜂蜜-柠檬、柠檬-酸橙、柠檬-薄荷、薄荷醇-桉树、橙-乳膏、香草-薄荷等。
可用于本实施方案的甜味剂包括，以实例和非限制性的方式，乙酰舒泛钾(乙酰舒泛K)、阿利坦、阿司帕坦、环己氨磺酸盐、cylamate、右旋糖、异麦芽糖、Magna
麦芽糖醇、甘露醇、新橙皮苷DC、neotame、
粉末、糖精、山梨醇、甜菊、三氯半乳蔗糖、蔗糖、塔格糖、竹、木糖醇等。
前述赋形剂可具有多种作用。例如淀粉可作为填充剂和崩解剂。本文所列赋形剂的种类不应以任何方式解释为限制。
药物剂型
在各种实施方案中，组合物可以被配制成口服固体、液体或半固体剂型。在一个实施方案中，此组合物呈分离的剂量单元或剂量单位形式。术语“剂量单元”和/或“剂量单位”在本文中是指药物组合物的一部分，其含有适用于单次施用以提供治疗效果的量的治疗剂。此剂量单元可以每天1次至少数几次(即1至约4次)施用，或者根据需要多次施用，以产生治疗应答。可选择特别的剂型以适应任何需要的施用频率，达到指定的日剂量。通常一个剂量单元或者少数几个(即至多约4个)剂量单元，提供足够量的活性药物(例如至少一种PPI)，以导致需要的应答或作用。
或者，本公开内容的组合物还可以配制成供直肠、局部或胃肠外(例如皮下、肌内、静脉内和皮内或者输注)递送。
在一个实施方案中，本公开内容的组合物适用于治疗作用的快速开始，特别是对于PPI组分。在另一个实施方案中，在将组合物口服施用于受试者时，受试者可利用吸收至少治疗有效量的PPI。如上文讨论的，大多数商业可得的PPI要求pH依赖性衣材方式的肠溶包衣，以防止PPI暴露于胃肠液(并因此药物降解)。进而，此包衣防止快速的PPI吸收以及治疗作用的开始。相反，本公开内容的组合物，不需要肠溶包衣来维持药物在胃肠液中的稳定性，并且从而提供迅速的吸收和治疗作用的开始。事实上，在一个实施方案中，组合物包含至少治疗有效量的至少一种PPI，其没有被包肠溶衣。然而，其它实施方案是这样的组合物，其任选包括至少一部分的一种质子泵抑制剂是肠溶包衣的。
在另一个实施方案中，单剂量单元，其为固体或液体，包括治疗和/或预防有效量的PPI。术语“治疗有效量”或“治疗和/或预防有效量”如在本文使用的是指化合物或药剂足够产生需要或期望的治疗和/或预防应答(正如特别的治疗背景可能需要的)的量。
将会理解，用于受试者的药物的治疗和/或预防有效量尤其取决于受试者的体重。治疗剂或其组合物可施用的“受试者”在本文中包括任一性别和任意年龄的人受试者，并且还包括任何非人动物，特别是驯养或伴侣动物，例如猫、狗或马。
固体剂型
在各种实施方案中，本公开内容的组合物呈固体剂型或单元的形式。适宜的固体剂型的非限制性实例包括片剂(例如混悬片剂、咬悬浮片剂、快速分散片剂、咀嚼片剂、泡腾片剂、双层片剂等)、囊形片剂、胶囊剂(例如软或硬明胶胶囊)、粉剂(例如包装的粉剂、可分散的粉剂或泡腾粉剂)、锭剂、袋囊剂、扁囊剂、含片、丸剂、颗粒剂、微粒剂、囊化微粒剂、粉末气雾制剂或任何其它合理适用于口服施用的固体剂型。
片剂是本公开内容的组合物的示例性剂型。片剂可根据制药工业使用的任何技术制备。在一个实施方案中，片剂或其它固体剂型可通过使用包括但不限于以下的方法的一种或多种组合的方法来制备(1)干混合、(2)直接压片、(3)研磨、(4)干法或非水制粒、(5)湿法制粒或(6)融合。
片剂制备的湿法制粒过程中的单独步骤通常包括组分的研磨和筛分，干粉混合、湿法集聚、制粒和最终磨碎。干法制粒包括在重负载旋转压片机上将粉末混合物压制成粗片或者“压缩块”。然后通过研磨操作(通常通过穿过振荡颗粒机)来将该压缩块粉碎成颗粒状粒子。单独的步骤包括粉末的混合、压制(压缩)和磨碎(压缩还原或制粒)。通常在所述步骤的任意中不包括湿粘合剂或水份。
在另一个实施方案中，固体剂型例如片剂可以通过将PPI1和PPI2或者PPI-盐和PPI-碱与至少一种如上文所述的缓冲剂混合，以及，如果需要，与一种或多种任选的药用赋形剂混合，以形成基本上均质的预配制混合物进行制备。然后可以使该预配制混合物细分以及任选进一步处理(例如压制、包囊、包装、分散等)成为任何需要的剂型。
压制片剂可以通过使本公开内容的粉末或颗粒组合物压实来制备。术语“压制片剂”通常是指适用于口服摄入的扁平的、未包衣的片剂，其通过单次压制来制备，或者通过预压缩敲打接着最终压缩来制备。本公开内容的片剂可以是包衣的，或者其它方式复合的以提供剂型，该剂型提供了改善的处理或贮藏特点的益处。在一个实施方案中，将选择此包衣以便基本上不会延迟组合物在施用于受试者时的治疗作用的起始。术语“悬浮片剂”如在本文使用的是指压制片剂，其在置于水中之后迅速崩解。
在一个实施方案中，组合物包括多层片剂，该多层片剂具有包含两种质子泵抑制剂的芯；该芯基本上或者完全被缓冲剂包围。该缓冲剂层可任选用一种或多种包衣材料包裹。在一个实施方案中，该任选的包衣任选是肠溶包衣。在相关的实施方案中，该缓冲剂层完全包围了所述芯。在另一个实施方案中，该缓冲剂层部分包围了该芯。在再另一个实施方案中，该缓冲剂层与该芯的表面积的部分或者全部接触。
在另一个实施方案中，组合物包括多层片剂，该多层片剂具有包含所述第一种质子泵抑制剂的芯。该芯基本上或者完全被包含缓冲剂的第二层包围。包含后继质子泵抑制剂的第三层基本上或者完全包围了包含缓冲剂的第二层。所述第三层基本上或者完全被包含相同或不同的缓冲剂的第四层包围。所述第四层可任选被一种或多种包衣材料包衣。为了用相同或不同的质子泵抑制剂和缓冲剂任何次数的重复，额外的质子泵抑制剂和缓冲剂的连续层可以被连续。在一个实施方案中，该任选的包衣任选是肠溶包衣。在相关的实施方案中，该包含缓冲剂的第二层完全包围了该芯。在另一个实施方案中，包含缓冲剂的所述第二层部分包围了该芯。在再另一个实施方案中，包含缓冲剂的所述第二层与该芯的表面积的部分或全部接触。在相关的实施方案中，包含缓冲剂的所述第四层完全包围了包含后继质子泵抑制剂的所述第三层。在另一个实施方案中，包含缓冲剂的所述第四层部分包围了包含后继质子泵抑制剂的所述第三层。在再另一个实施方案中，包含缓冲剂的所述第四层与包含后继质子泵抑制剂的所述第三层的部分或全部接触。
在另一个实施方案中，组合物包括多层片剂，该多层片剂具有包含PPI-盐或PPI-碱的芯。该芯基本上或完全被包含缓冲剂的第二层包围。包含另一种形式的PPI的第三层基本上或完全包围了包含缓冲剂的所述第二层。所述第三层基本上或完全被包含相同或不同的缓冲剂的第四层包围。所述第四层可任选被一种或多种包衣材料包衣。为了用相同或不同的质子泵抑制剂和缓冲剂任何次数的重复，额外形式的质子泵抑制剂和缓冲剂的连续层可以被连续。在一个实施方案中，该任选的包衣任选是肠溶包衣。在相关的实施方案中，包含缓冲剂的所述第二层完全包围了该芯。在另一个实施方案中，包含缓冲剂的所述第二层部分包围了该芯。在再另一个实施方案中，包含缓冲剂的所述第二层与该芯的表面积的部分或全部接触。在相关的实施方案中，包含缓冲剂的所述第四层完全包围了包含后继质子泵抑制剂的所述第三层。在另一个实施方案中，包含缓冲剂的所述第四层部分包围了包含后继质子泵抑制剂的所述第三层。在再另一个实施方案中，包含缓冲剂的所述第四层与包含后继质子泵抑制剂的所述第三层的部分或全部接触。
在仍然另一个实施方案中，一个或多个中间层存在于该芯和该缓冲剂之间。该中间层可包含任何药学上可接受的材料，特别是惰性的和非-pH敏感的包衣材料例如聚合物基的衣材。
在再另一个实施方案中，组合物包括多层片剂，该多层片剂具有包含第一PPI的芯；该芯基本上或完全被所述后继PPI和缓冲剂包围。任选地，中间层可以存在于所述第一PPI芯和包围该芯的后继PPI/缓冲剂之间。在一个实施方案中，该任选的中间层是包衣层。在另一个实施方案中，该包衣层任选是肠溶包衣。
在另一个实施方案中，组合物包括多层片剂，该多层片剂具有包含PPI-盐或PPI-碱的芯；该芯基本上或完全被另一形式的PPI和该缓冲剂包围。任选地，中间层可存在于该PPI-盐或PPI-碱芯和包围该芯的该其它形式的PPI/缓冲剂之间。在一个实施方案中，该任选的中间层是包衣层。在另一个实施方案中，该包衣层任选是肠溶包衣。
在一个这样的实施方案中，该缓冲剂/PPI层完全包围了该芯。在另一个实施方案中，该缓冲剂/PPI层部分包围了该芯。在再另一个实施方案中，该缓冲剂/PPI层与该芯的部分或全部表面积接触。
在另一个实施方案中，组合物可以被微囊化，其中所述第一PPI、后继PPI和一种或多种缓冲剂被一起微囊化，例如根据美国专利公开No.2005/0037070中的描述进行改良的，其全部内容在此通过引用并入用文。
在仍然另一个实施方案中，组合物可以被微囊化，其中该PPI-盐、PPI-碱和一种或多种缓冲剂被一起微囊化，例如根据美国专利公开No.2005/0037070中的描述进行改良的，其全部内容在此通过引用并入用文。
在另一个实施方案中，组合物包含第一种质子泵抑制剂、一种或多种另外的质子泵抑制剂、和一种或多种缓冲剂，它们混合在一起成粉末形式，并且任选填充到胶囊例如硬或软明胶或HPMC胶囊中。
在另一个实施方案中，本发明的组合物呈模压的物品的形式，例如丸剂。术语“模压的物品”在本文是指一种分离的剂型，它们可以通过压制、挤出或其它类似操作形成。在一个实施方案中，该模压的物品是可模压的。术语“可模压的”在本上下文中表示能够通过手成型或模压。因此在本文中可模压的物品将具有低于常规药物片剂的硬度。此可模压的物品还将能够被动物例如马咀嚼。
此物品可包含(除了PPI和缓冲剂以及本文所述的其它赋形剂以外)填充剂、甜味剂和矫味剂。挤出是一种使材料成形的方法，其通过对该材料用力，使其流过模具或其它固体中的成形孔。挤出的材料形成为伸长的物品，其与模具孔具有基本相同的轮廓。
在再另一个实施方案中，组合物包含PPI-盐、PPI-碱和一种或多种缓冲剂，其混合在一起成粉末形式并且任选填充到胶囊例如硬或软明胶或者HPMC胶囊中。
液体剂型
在另一个实施方案中，本文描述的组合物可以呈液体剂型或单元的形式。适宜的液体剂型的非限制性实例包括溶液剂、混悬液剂、酏剂、糖浆剂、液体气雾剂等。
在一个实施方案中，可以制备包含水或其它溶剂、第一PPI、一种或多种另外的PPI和缓冲剂的液体组合物。在另一个实施方案中，本文描述的组合物呈用于混悬的粉末形式，其可以混悬在液体介质中，然后施用于受试者。虽然用于混悬的该粉末本身可以是本公开内容的固体剂型，但分散在液体中的该粉末还包含本公开内容的液体实施方案。
在另一个实施方案中，可以制备包含水或其它溶剂、PPI-盐、一种或多种另外形式的PPI和一种或多种缓冲剂的液体组合物。在另一个实施方案中，本文描述的组合物呈用于混悬的粉末形式，其可以混悬在液体介质中，然后施用于受试者。虽然用于混悬的该粉末本身可以是本公开内容的固体剂型，但分散在液体中的该粉末还包含本公开内容的液体实施方案。
混悬组合物包含第一PPI、一种或多种另外的PPI、一种或多种缓冲剂、液体介质(例如水、去离子水等)以及一种或多种任选的药用赋形剂。此组合物，在密封容器中贮藏并维持于室温、冷藏(例如约5-10℃)温度或者冷冻温度下达约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月的时间，显示其中存在约90％、约92.5％、约95％或约97.5％的原始第一PPI和/或一种或多种另外的PPI。
其它混悬组合物包含PPI-盐、一种或多种另外的PPI、一种或多种缓冲剂、液体介质(例如水、去离子水等)以及一种或多种任选的药用赋形剂。此组合物，在密封容器中贮藏并维持于室温、冷藏(例如约5-10℃)温度或者冷冻温度下达约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月的时间，显示其中存在约90％、约92.5％、约95％或约97.5％的原始PPI-盐和/或一种或多种另外的PPI。
贮存稳定性
在一个实施方案中，组合物呈用于混悬的粉末形式，其可最终混悬在液体介质中，然后施用于受试者。包含混悬在液体介质中的对酸敏感的PPI的液体组合物，没有更多的，将通常显示出相对短期间的稳定性，即使是保持在冷藏条件下时。这在医院环境中是特别不方便的，因为不断地会要求新批次的混悬液。本公开内容的混悬组合物据认为显示出改善的贮存稳定性。
示例性的混悬组合物包含第一PPI、一种或多种另外的PPI、至少一种缓冲剂、水以及一种或多种任选的药用赋形剂。此组合物，在密封容器中贮藏并维持于室温、冷藏(例如约5至约5-10℃)温度或者冷冻下达约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月的时间，可显示其中存在约90％、约92.5％、约95％或约97.5％的原始第一PPI和/或后继PPI。
给药和生物利用度
在一个实施方案中，本公开内容的组合物适合于治疗作用的快速开始，特别是对于PPI组分。在另一个实施方案中，在口服施用组合物给受试者时，对于受试者的吸收和代谢而言至少治疗有效量的至少一种PPI是可以利用的。提及活性成分例如PPI时，短语“可利用于吸收”表示该成分在胃中在足够量的时间内仍然完整并且呈活性形式，使得能够吸收进入血液。如上文所述，多数商业可得的PPI要求pH依赖性包衣方式的肠溶包衣，以防止PPI暴露于胃肠液(并因此药物降解)。进而，此包衣防止快速的PPI吸收以及治疗作用的开始。相反，本公开内容的组合物，不需要但可任选包括肠溶包衣来维持药物在胃肠液中的稳定性，并且从而提供迅速的吸收和治疗作用的开始。事实上，在一个实施方案中，组合物包含至少治疗有效量的至少一种PPI，其没有被包肠溶衣。另一实施方案提供了具有至少一种PPI的组合物，该PPI任选是肠溶包衣的。
在另一个实施方案中，在本文所述组合物口服施用于多个禁食成人受试者后，所述受试者显示出活性成分(例如至少一种PPI)的平均Tmax在约30秒至约90分钟内、在约1分钟至约80分钟内、在约5分钟至约60分钟内、在约10分钟至约50分钟内、或在约15分钟至约45分钟内。
在仍然另一个实施方案中，在本文所述组合物施用于多个禁食成人受试者后，所述受试者显示出至少一种PPI的平均血浆浓度为约0.1μg/ml、约0.15μg/ml、约0.2μg/ml、约0.3μg/ml、约0.4μg/ml、约0.5μg/ml、约0.6μg/ml、约0.7μg/ml、约0.8μg/ml、约0.9μg/ml、约1μg/ml、约1.5μg/ml或约2.0μg/ml，所述浓度是在施用之后在约90分钟内、在约75分钟内、在约60分钟内、在约55分钟内、在约50分钟内、在约45分钟内、在约40分钟内、在约35分钟内、在约30分钟内、在约25分钟内、在约20分钟内、在约17分钟内、在约15分钟内、在约12分钟内、或在约10分钟内的任何时间。
在再另一个实施方案中，在本文所述组合物施用于多个禁食成人受试者后，所述受试者显示出活性成分(例如至少一种PPI)的血浆浓度为约0.1μg/ml、约0.15μg/ml、约0.2μg/ml、约0.3μg/ml、约0.4μg/ml、约0.5μg/ml、约0.6μg/ml、约0.7μg/ml、约0.8μg/ml、约0.9μg/ml、约1.0μg/ml、约1.5μg/ml或约2.0μg/ml，维持从施用之后约15分钟至约60分钟、施用之后约15分钟至施用之后约90分钟、施用之后约15分钟至约120分钟、或施用之后约15分钟至约180分钟。
在另一个实施方案中，在本文所述组合物施用于多个禁食成人受试者后，所述受试者显示出以下至少一项PPI1和/或PPI2的平均Cmax为约500μg/ml至约2000μg/ml、约600μg/ml至约1900μg/ml或约700ng/ml至约1800μg/ml；PPI1和/或PPI2的平均Tmax为约0.15至约2小时、约0.25至约1.75小时或约0.3小时至约1小时；以及/或PPI1和/或PPI2的平均AUC(0-inf)为约1000至约3000μg*hr/ml、约1500至约2700μg*hr/ml或约1700至约2500μg*hr/ml。
在再另一个实施方案中，在本文所述组合物施用于多个禁食成人受试者后，所述受试者显示出以下至少一项盐形式的PPI(PPI-盐)和/或碱形式的PPI(PPI-碱)的平均Cmax为约500μg/ml至约2000μg/ml、约600μg/ml至约1900μg/ml或约700ng/ml至约1800μg/ml；PPI和/或PPI2的平均Tmax为约0.15至约2小时、约0.25至约1.75小时或约0.3小时至约1小时；以及/或PPI和/或PPI2的平均AUC(0-inf)为约1000至约3000μg*hr/ml、约1500至约2700μg*hr/ml或约1700至约2500μg*hr/ml。
在另一个实施方案中，在本文所述组合物施用于多个禁食成人受试者后，该受试者显示出PPI1和/或PPI2的平均Cmax为约500μg/ml至约2000μg/ml、约600μg/ml至约1900μg/ml或约700μg/ml至约1800μg/ml；PPI1和/或PPI2的平均Tmax为约0.15至约2小时、约0.25至约1.75小时或约0.3小时至约1小时；以及PPI1和/或PPI2的平均AUC(0-inf)为约1000至约3000ng*hr/ml、约1500至约2700ng*hr/ml或约1700至约2500ng*hr/ml。
在另一个实施方案中，在本文所述组合物施用于多个禁食成人受试者后，该受试者显示出PPI-盐和/或PPI-碱的平均Cmax为约500μg/ml至约2000μg/ml、约600μg/ml至约1900μg/ml或约700μg/ml至约1800μg/ml；PPI1和/或PPI2的平均Tmax为约0.15至约2小时、约0.25至约1.75小时或约0.3小时至约1小时；以及PPI1和/或PPI2的平均AUC(0-inf)为约1000至约3000ng*hr/ml、约1500至约2700ng*hr/ml或约1700至约2500ng*hr/ml。
壁细胞活化剂
在一个实施方案中，本公开内容的组合物可进一步包括一种或多种壁细胞活化剂。壁细胞活化剂例如巧克力、碳酸氢钙和碳酸氢钠以及其它碱性物质刺激该壁细胞并增强所施用的PPI的药理活性。为了本申请的目的，“壁细胞活化剂”或“活化剂”将表示任何具有此刺激作用的化合物或化合物的混合物，其包括但不限于巧克力、碳酸氢钠、钙(例如，碳酸钙、碳酸氢钙、葡萄糖酸钙、氢氧化钙、乙酸钙和甘油磷酸钙)、薄荷油、绿薄荷油、咖啡、茶和可乐(即使是去咖啡因化的)、咖啡因、茶碱、可可碱和氨基酸(特别是芳族氨基酸例如苯丙氨酸和色氨酸)及其组合。
壁细胞活化剂，如果需要，通常以足够对受试者产生需要的刺激作用而不引起不利的副作用的量存在于本公开内容的组合物中。例如，巧克力，例如生可可，是以每20mg奥美拉唑剂量(或者相当药理剂量的另一质子泵抑制剂)为约5mg至2.5g的量施用的。在本公开内容的上下文中，施用于受试者例如人的活化剂的剂量应当在期望的时间窗内足以产生PPI的提高的作用。
示例性地，对于各种壁细胞活化剂，每20mg奥美拉唑剂量(或者相当剂量的其它PPI)的大致有效范围包括巧克力(生可可)-约5mg至约2.5g；碳酸氢钠-约7mEq至约25mEq；碳酸钙-约1mg至约1.5g；葡萄糖酸钙-约1mg至约1.5g；乳酸钙-约1mg至约1.5g；氢氧化钙-约1mg至约1.5g；乙酸钙-约0.5mg至约1.5g；甘油磷酸钙-约0.5mg至约1.5g；薄荷油-(粉末形式)约1mg至约1g；绿薄荷油-(粉末形式)约1mg至约1g；咖啡-约20ml至约240ml；茶-约20ml至约240ml；可乐-约20ml至约240ml；咖啡因-约0.5mg至约1.5g；茶碱-约0.5mg至约1.5g；可可碱-约0.5mg至约1.5g；苯丙氨酸-约0.5mg至约1.5g；以及色氨酸-约0.5mg至约1.5g。
胃肠障碍
在多种实施方案中，本公开内容提供了用于多种疾病和障碍的疗法。此类疾病和障碍包括，尤其是，胃肠障碍并且特别是酸相关的胃肠障碍。短语“酸相关的胃肠障碍”或“酸相关的胃肠疾病”通常是指疾病或障碍，其产生的原因是一方面酸与所谓的攻击性因素的胃蛋白酶产生之间的失衡，以及另一方面所谓的防御性因素粘液、碳酸氢盐和前列腺素产生之间的失衡。
术语“疗法”如在本文使用的是指障碍或疾病，例如胃肠障碍的治疗和/或预防。
术语“治疗”或“治疗”如在本文使用的是指障碍或疾病的任何处理，并且包括但不限于防止该障碍或疾病在受试者中发生，该受试者可能容易患该障碍或疾病，但是尚未诊断为患有该障碍或疾病；抑制该障碍或疾病，例如阻止该障碍或疾病的发展；减轻该障碍或疾病，例如使得该障碍或疾病消退；或者减轻由该障碍或疾病引起的病症，例如终止该障碍或疾病的症状。
与障碍或疾病有关的术语“预防”或“预防”表示如果没有发生的话则预防胃肠障碍或疾病发生的开始，或者如果该障碍或疾病已经存在的话则预防进一步的障碍或疾病发展。
本公开内容的组合物可以呈口服可递送的剂量单元的形式。术语“口服施用”或“口服可递送”在本文中包括治疗剂或其组合物给受试者递送的任何形式，其中该药剂或组合物被置于该受试者的口中，而不论该药剂或组合物是否被吞咽。因此，“口服施用”包括颊粘膜和舌下以及食管施用。
各种障碍或疾病包括但不限于夜间酸暴发(NAB)，胃轻瘫(缓慢胃排空)，十二指肠溃疡，胃溃疡，应激腐蚀和溃疡形成，应激相关的粘膜损伤，胃和十二指肠腐蚀以及溃疡形成，酸性消化不良、胃食管反流疾病(GERD)、严重腐蚀性食管炎，弱反应性症状胃食管反流疾病，酸反流，胃灼热，夜间胃灼热症状，食管溃疡和腐蚀，巴特雷食管，酸接触诱发的食管癌变前性或癌性病变，酸过度分泌病症，胃肠病理分泌过多性病况(例如佐林格-埃利森综合征)、胃肠道出血、急性上胃肠道出血、非溃疡性消化不良、胃灼热、NSAID诱发的溃疡、非典型性反流病况、喉炎、慢性咳嗽、中耳炎、鼻窦炎、眼痛、球状感、食管炎、腐蚀性食管炎、食管的腺癌、胃泌素瘤、幽门螺旋杆菌(H.pylori)感染、应激性肠综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)，溃疡性结肠炎，术前和术后酸抽吸术，克罗恩病，哮喘，喉炎，睡眠性呼吸暂停，睡眠紊乱，牛皮癣，重症监护治疗，以及与上述病况任一种相关的疾病。
前文列举的障碍或疾病表示示例性的并且不是穷尽的，正如本领域的普通技术人员理解，有本公开内容的实施方案可以治疗和/或预防的许多其它障碍或疾病。
在一个实施方案中，组合物提供了一种通过施用药物组合物来治疗和/或预防障碍或疾病的方法，所述药物组合物包含第一种和第二种质子泵抑制剂，其中具有任选被包肠溶包衣的治疗有效部分的所述第一种质子泵抑制剂具有的消除速率不同于具有任选被包肠溶包衣的治疗有效部分的所述第二种质子泵抑制剂的消除速率，以及缓冲剂，例如碳酸氢钠。
在另一个实施方案中，组合物提供了一种通过施用药物组合物来治疗和/或预防障碍或疾病的方法，所述药物组合物包含盐和游离碱形式的质子泵抑制剂，其中该质子泵抑制剂具有任选被包肠溶包衣的治疗有效部分。
在仍然另一个实施方案中，组合物提供了一种通过施用药物组合物来治疗和/或预防障碍或疾病的方法，所述药物组合物包含具有任选被包肠溶包衣的治疗有效部分的替那拉唑，以及缓冲剂。
在再另一个实施方案中，组合物提供了一种通过施用药物组合物来治疗和/或预防障碍或疾病的方法，所述药物组合物包含具有任选被包肠溶包衣的治疗有效部分的替那拉唑，具有任选被包肠溶包衣的治疗有效部分的奥美拉唑，以及缓冲剂。
在仍然另一个实施方案中，组合物提供了一种通过施用药物组合物来治疗和/或预防障碍或疾病的方法，所述药物组合物包含具有任选被包肠溶包衣的治疗有效部分的盐形式的替那拉唑，具有任选被包肠溶包衣的治疗有效部分的碱形式的替那拉唑，以及缓冲剂。
在另一个实施方案中，组合物提供了一种通过施用药物组合物来治疗和/或预防障碍或疾病的方法，所述药物组合物包含具有任选被包肠溶包衣的治疗有效部分的替那拉唑的钠水合物盐形式，具有任选被包肠溶包衣的治疗有效部分的游离碱形式的替那拉唑，以及缓冲剂。例如，一个实施方案组合了替那拉唑钠水合物(约40mg替那拉唑)、替那拉唑游离碱形式(约40mg替那拉唑)和碳酸氢钠(约20mEq)。
本公开内容的再另一实施方案提供了一种组合物，其包含具有任选被包肠溶包衣的治疗有效部分的短效PPI(40mg)、具有任选被包肠溶包衣的治疗有效部分的钠水合物形式的PPI(约20mg)，以及缓冲剂(约20mEq)。
本公开内容的另一实施方案提供了一种组合物，其包含具有任选被包肠溶包衣的治疗有效部分的奥美拉唑(40mg)，具有任选被包肠溶包衣的治疗有效部分的替那拉唑钠水合物(约20mg替那拉唑)，以及碳酸氢钠(约20mEq)。
本公开内容的再另一实施方案提供了一种组合物，其包含具有任选被包肠溶包衣的治疗有效部分的替那拉唑钠水合物(约80mg替那拉唑)，以及碳酸氢钠(约20mEq)。
本公开内容的再另一实施方案提供了一种组合物，其包含具有任选被包肠溶包衣的治疗有效部分的替那拉唑游离碱(约80mg替那拉唑)，以及碳酸氢钠(约20mEq)。
在另一个实施方案中，组合物提供了一种通过施用药物组合物来治疗和/或预防障碍或疾病的方法，所述药物组合物包含第一种和第二种质子泵抑制剂，其中具有任选被包肠溶包衣的治疗有效部分的所述第一种质子泵抑制剂具有的消除速率不同于具有任选被包肠溶包衣的治疗有效部分的所述第二种质子泵抑制剂的消除速率，缓冲剂，以及任选的下列一种或多种的任意组合L-肌肽、H2阻滞剂、NSAID、抗幽门螺旋杆菌活性物质、蛋白质组分、胃动力剂、铁、维生素B12、五肽胃泌素或其它药用物质。
在仍然另一个实施方案中，组合物提供了一种通过施用药物组合物来治疗和/或预防障碍或疾病的方法，所述药物组合物包含具有任选被包肠溶包衣的治疗有效部分的盐形式的替那拉唑，具有任选被包肠溶包衣的治疗有效部分的碱形式的替那拉唑，以及任选的下列一种或多种的任意组合L-肌肽、H2阻滞剂、NSAID、抗幽门螺旋杆菌活性物质、蛋白质组分、胃动力剂、铁、维生素B12、五肽胃泌素或其它药用物质。
在仍然另一个实施方案中，组合物提供了一种通过施用药物组合物来治疗和/或预防幽门螺旋杆菌感染的方法，所述药物组合物包含第一种和第二种质子泵抑制剂，其中具有任选被包肠溶包衣的治疗有效部分的所述第一种质子泵抑制剂具有的消除速率不同于具有任选被包肠溶包衣的治疗有效部分的所述第二种质子泵抑制剂的消除速率，一种或多种缓冲剂，以及一种或多种抗幽门螺旋杆菌活性物质。
在再另一个实施方案中，组合物提供了一种通过施用药物组合物来治疗和/或预防幽门螺旋杆菌感染的方法，所述药物组合物包含具有任选被包肠溶包衣的治疗有效部分的盐形式替那拉唑，具有任选被包肠溶包衣的治疗有效部分的碱形式替那拉唑，一种或多种缓冲剂，以及一种或多种抗幽门螺旋杆菌活性物质。
另一实施方案提供了一种通过施用药物组合物来治疗和/或预防障碍或疾病的方法，所述药物组合物包含在肠溶包衣的制剂中的替那拉唑、艾美拉唑(或其它PPI)和缓冲剂。各种实施方案可进一步包括下列一种或多种的任意组合L-肌肽、H2阻滞剂、NSAID、抗幽门螺旋杆菌活性物质、蛋白质组分、胃动力剂、铁、维生素B12、五肽胃泌素或其它药用物质。
在另一个实施方案中，PPI的任一种或两种可以被包肠溶包衣的片剂。
在多种实施方案中，所述对酸敏感的药用物质可以被一起混合然后被包肠溶包衣作为颗粒剂。
在仍然另一个实施方案中，替那拉唑可以被包肠溶包衣作为颗粒剂，并且其它一种或多种质子泵抑制剂可以被包肠溶包衣作为颗粒剂。
在本公开内容的再另一实施方案中，组合物提供了一种通过施用药物组合物来治疗和/或预防障碍或疾病的方法，所述药物组合物包含H2阻滞剂，至少一种质子泵抑制剂，以及任选的缓冲剂。例如，本公开内容的示例性方法施用一种药物组合物，该药物组合物包含具有任选被包肠溶包衣的治疗有效部分的至少一种质子泵抑制剂(PPI)；H2阻滞剂；以及任选的下列一种或多种成分缓冲剂、L-肌肽、H2阻滞剂、NSAID、抗幽门螺旋杆菌活性物质、蛋白质组分、胃动力剂、铁、维生素B12、五肽胃泌素或更多其它药用物质。
此发现是令人意想不到的，并且其教导背离现有文献。例如，Sleisinger and Fordtran的教科书Gastrointestinal and LiverDisease，6th版，教导“在转换为PPI期间继续H2RAs将会起反作用。与H2RA的联合疗法从来都不合适”。此外，研究教导在安慰剂与包含H2阻滞剂和PPI例如西咪替丁和奥美拉唑的组合物之间的酸排出量没有差别。参见W.B.Im，260 J Biol.Chem.4591-4597(1985)；DeGraef，J等人，91 Gastroenterology 333-337(1986)；以及图13-15。
本公开内容证实，在与西米替丁一起施用时奥美拉唑的半衰期为3小时，而不是未施用H2阻滞剂时的仅约1小时。参见图11和12。根据用120mg奥美拉唑、200mg西咪替丁和1680mg碳酸氢钠的研究，pH测定结果显示出显著低的酸排出量(通过积分酸度55测定)。
积分胃酸度是以胃酸浓度的累积时间-加权平均值计算的。积分胃酸度对离胃酸基线的变化是敏感的，而平均或中位值胃pH在检测离基线的变化(即，药物诱发的)中具有低的灵敏度。F.F.I.Rebecchi等人研究了36名健康志愿者和60名GERD患者的H+曲线下面积的预测值(即，积分酸度)。根据接收器工作特性分析，作者发现，100mmol/L.min以上的氢离子活性曲线下面积，对鉴别有腐蚀性食管炎的患者是非常灵敏和特异性的(分别为100％和97％)，并且对鉴别有非腐蚀GERD的患者也具有良好的灵敏性和特异性(分别为76％和93％)。参见F.F.I.Rebecchi等人，Improving the analysis of esophagealacid exposure by a new parameterarea under H+.97 Am.J.Gastroenterol.568-74(2002)；J.D.Gardner等人，Determinationof the reduction in gastric acidity necessary to preventpathological oesophageal reflux in patients withgastro-oesophageal reflux disease treated with a proton pumpinhibitor.17 Aliment.Pharmacol.Ther.955-64(2003)。
图11中的图显示，奥美拉唑和H2阻滞剂的联合治疗对胃pH产生了即时和长效作用，开始于最初半小时内并持续24小时。相反，使用单独的PPI或者单独的H2阻滞剂在施用第一天对胃pH具有很小的作用或者没有作用。
在另一个实施方案中，本公开内容的组合物包含PPI、缓冲剂、任选的H2阻滞剂和五肽胃泌素，其量为一天约2.5mg至约20mg。
在仍然另一个实施方案中，组合物提供了一种通过施用药物组合物来治疗和/或预防障碍或疾病的方法，所述药物组合物包含PPI、缓冲剂、任选的H2阻滞剂和五肽胃泌素，其量为一天约2.5mg至约20mg。
在另一个实施方案中，本公开内容的组合物是“起始药盒(starter packet)”的一部分，患者使用它开始治疗。该起始药盒包含足以治疗有或没有胃轻瘫并需要治疗胃肠障碍达5天的患者的组合物。
抑制作用、超级抑制作用和连续超级抑制作用
在本公开内容的各种实施方案中，酸抑制作用的开始可以受影响，特别是受质子泵抑制剂从剂型中释放进入血液的影响，其还影响质子泵抑制剂在体循环中的量。在一些实施方案中，酸抑制作用的开始可以受包括但不限于以下的因素影响足够浓度的质子泵抑制剂从血液迁移到壁细胞分泌小管内腔所需要的时间，存在于小管内腔中的酸的量，或与壁细胞分泌小管内腔膜中的质子泵的结合。
在一个实施方案中，质子泵抑制剂例如奥美拉唑或兰索拉唑与缓冲剂的立即释放制剂使得迅速释放质子泵抑制剂进入体循环。
在另一个实施方案中，质子泵抑制剂迅速释放进入体循环是通过特别是施用制剂中的质子泵抑制剂来实现的，该制剂包括但不限于存在缓冲剂的“薄肠溶包衣的”颗粒，存在缓冲剂的肠溶包衣的颗粒，肠溶包衣的颗粒，或者片剂。
在各种实施方案中，具有迅速起效的质子泵抑制剂的非限制性实例包括，但不限于雷贝拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑、艾美拉唑或泮托拉唑。
在另一个实施方案中，具有缓慢起效的质子泵抑制剂的特别实例包括但不限于替那拉唑。
前文列举的可影响酸抑制作用的开始的因素、制剂、抑制剂和组合物表示示例性的并且不是穷尽的，因为本领域的普通技术人员理解，其它因素、制剂、抑制剂和组合物可影响酸抑制作用的开始。
在本公开内容的各种实施方案中，酸抑制作用的持续时间可受包括但不限于以下因素的影响质子泵抑制剂在体循环中的持续时间，质子泵抑制剂的浓度，或者可利用于结合的质子泵(呈“活化状态”)的量。
在本公开内容的其它实施方案中，质子泵抑制剂在体循环中的持续时间通过包括但不限于以下的因素延长具有较长半衰期的药物组合物，肠溶包衣的剂型(包括但不限于薄肠溶衣、肠溶包衣的颗粒、肠溶包衣的片剂)，或者缓释剂型。
在本公开内容的各种实施方案中，质子泵抑制剂的浓度通过包括但不限于以下的方法增加增加药物组合物的剂量，或者施用在非肠溶包衣剂型中的缓冲剂和一种或多种质子泵抑制剂。
在本公开内容的一个实施方案中，呈活化状态的质子泵的量通过包括(特别是)施用缓冲剂与质子泵抑制剂的方法来增加。
前文列举的可影响酸抑制作用持续时间的因素、制剂和组合物表示示例性的并且不是穷尽的，因为本领域的普通技术人员理解，其它因素、制剂和组合物可影响酸抑制作用的持续时间。
每24小时施用一定剂量的质子泵抑制剂的现有方法提供可以阻断显著部分的质子泵，但后来的泵活性在该给药期间可减少，原因是每天会有“固定数目”的可利用于阻断的质子泵。如果通过一定剂量的质子泵抑制剂阻断了不足数目的泵，则初始剂量的质子泵抑制剂的作用将通常会在整个给药间隔内减少。
质子泵的“超级抑制作用”是通过在显著质子泵活性期间的质子泵的最大抑制作用来实现的。在一个实施方案中，超级抑制作用是通过在壁细胞的质子泵呈活化状态的期间使壁细胞中质子泵抑制剂的量最大化来实现的。
在显著数目的质子泵被初始剂量的对酸敏感的药用物质阻断，然后足够量的质子泵抑制剂仍然存在于体内以对质子泵的后续刺激产生应答时，可以实现“连续超级抑制作用”。在各种实施方案中，本文公开的实施方案达到了连续超级抑制作用的期间。参见图1和图2。
在一个实施方案中，连续超级抑制作用可通过施用组合物来实现，所述组合物包含具有不同消除特性的至少两种不同的质子泵抑制剂，并且该质子泵抑制剂的至少一种具有任选被包肠溶包衣的治疗有效部分。
在另一个实施方案中，大量的质子泵可被具有较短消除速率的质子泵抑制剂阻断。其它质子泵可通过施用具有较长消除速率的一种或多种另外的质子泵抑制剂所阻断，其与质子泵的该后续刺激相对应。
在各种实施方案中，大量的质子泵可通过施用包含迅速起效的缓冲剂的组合物来活化。在一个实施方案中，该迅速起效的缓冲剂是碳酸氢钠。由于仅有活化的质子泵能够被阻断，则活化的质子泵越多，被阻断的泵也越多。碳酸氢钠是一种特殊的质子泵活化剂。为了使连续超级抑制作用成为可能，质子泵抑制剂的血清浓度(其反映了壁细胞胞质溶胶中的质子泵抑制剂浓度)以及由此达到壁细胞分泌小管内腔表面(活化的质子泵的位置)的作用位点的质子泵抑制剂的量从时间上看应当覆盖该壁细胞活化特性。
在另一个实施方案中，连续超级抑制作用可以通过施用组合物来实现，该组合物包含缓冲剂、具有任选被包肠溶包衣的治疗有效部分的立即释放质子泵抑制剂、和具有任选被包肠溶包衣的治疗有效部分的延迟释放质子泵抑制剂。
例如，连续超级抑制作用可以通过施用药物组合物来实现，该组合物包含约5mg至约80mg非肠溶包衣的艾美拉唑镁、约5mg至约80mg肠溶包衣的艾美拉唑镁以及约5mEq至约50mEq碳酸氢钠。在另一个实施方案中，前面句子中的混合物包含约40mg非肠溶包衣的艾美拉唑镁、约40mg肠溶包衣的镁和约20mEq碳酸氢钠。
在另一个实施方案中，连续超级抑制作用可以通过施用药物组合物来实现，该组合物包含约5mg至约80mg非肠溶包衣的研碎或粉末化的艾美拉唑镁颗粒、约5mg至约80mg肠溶包衣的完整的艾美拉唑镁以及约5mEq至约50mEq碳酸氢钠。在另一个实施方案中，前面句子中的混合物包含约40mg非肠溶包衣的艾美拉唑镁、约40mg肠溶包衣的的镁和约20mEq碳酸氢钠。
在再另一个实施方案中，连续超级抑制作用可以通过施用组合物来实现，该组合物包含具有不同起效特征的至少两种不同的质子泵抑制剂，以及至少一种具有任选被包肠溶包衣的治疗有效部分的质子泵抑制剂。
例如，连续超级抑制作用可以通过施用药物组合物来实现，该组合物包含约5mg至约100mg非肠溶包衣的奥美拉唑、约5mg至约100mg非肠溶包衣的替那拉唑以及约5mEq至约50mEq碳酸氢钠。在另一个实施方案中，前面句子中的混合物包含约40mg非肠溶包衣的奥美拉唑、约40mg非肠溶包衣的替那拉唑以及约20mEq碳酸氢钠。
在各种实施方案中，连续超级抑制作用可以通过施用组合物来实现，该组合物包含具有任选被包肠溶包衣的治疗有效部分的第一种质子泵抑制剂，至少一种另外的质子泵抑制剂，以及缓冲剂。
在其它实施方案中，连续超级抑制作用可以通过施用组合物来实现，该组合物包含具有任选被包肠溶包衣的治疗有效部分的盐形式的质子泵抑制剂，游离碱形式的质子泵抑制剂，以及缓冲剂。
具有多个隔室的装置
本公开内容的实施方案还提供了一种具有多个隔室的装置，其包括(a)多个隔室，其中一个隔室包含药物活性剂、任选的保护性缓冲剂和/或任选的增稠剂，第二隔室包含一种或多种矫味剂、甜味剂、崩解剂、添加剂、缓冲剂或增稠剂，并且在该隔室中的制剂可以为混悬液、液体、试剂、溶液或者用水或其它适宜液体建构的干燥制剂的形式；(b)具有多个泵的分配器头，其提供容量分配；以及(c)将所述分配器头连接至所述隔室的连接器。
通过说明，图5至8各自显示了多隔室分配器的实例。在一个实施方案中，本公开内容提供了一种装置，其包括两个注射器本体以及将所述柱塞连接在一起的组件。参见，例如，图5和6。在另一个实施方案中，连接柱塞的该组件任选是可移除的以用于清洗和重复使用。在其它实施方案中，本公开内容的装置包括任选可移除的组件，其将来自两个隔室的排出物合并将其递送到给药注射器中。参见图7至10。
在另一个实施方案中，该装置是一种多隔室注射器，其中一个隔室包括药物活性剂、任选的保护性缓冲剂和/或任选的增稠剂，第二隔室包含一种或多种矫味剂、甜味剂、崩解剂、添加剂、缓冲剂或增稠剂，并且在该隔室中的制剂可以为混悬液、液体、试剂、溶液或者用水或其它适宜液体建构的干燥制剂的形式。
在一个实施方案中，本公开内容提供了预制备多剂量制剂以用于口服施用药物、添加剂、赋形剂、缓冲剂、悬浮剂、液体、试剂、溶液或者用水或其它适宜液体建构的干燥制剂的方法。
在各种实施方案中，可以与该装置一起使用的药物包括一种或多种对酸敏感的药用物质，一种或多种质子泵抑制剂，或者下列的一种或多种L-肌肽、H2阻滞剂、NSAID、抗幽门螺旋杆菌活性物质、蛋白质组分、胃动力剂、铁、维生素B12、五肽胃泌素或其它药用物质。药物可以单独贮存直到给药，此时所述抗生素可以根据预设的体积比分配出来。
本文公开的其它实施方案允许以多个剂量的一个剂量施用两种或更多种药物。例如，当两种类型的抗生素例如阿莫西林/克拉霉素、阿奇霉素/莫西沙星、阿奇霉素/磺胺异噁唑、或头孢呋辛/左氧氟沙星需要在一次给药中以多剂量在延长的时间施用时，该成对的抗生素中的一种可以包含在所述第一隔室中，同时剩下的那种抗生素在所述第二隔室中。
在另一个实施方案中，应用多隔室分配器的方法(该多隔室分配器具有至少两个相互分离的隔室以及具有容量刻度盘用于制备多剂量制剂的分配器头)包括以下步骤(1)将第一药物、添加剂、缓冲剂、悬浮液、液体、试剂或溶液加载到第一隔室；(2)任选将液体或混悬液形式的第二药物、添加剂、缓冲剂、悬浮液、液体、试剂或溶液加载到第二隔室；(3)任选将一种或多种另外的药物、添加剂、赋形剂、缓冲剂、悬浮液、液体、试剂或溶液加载到一个或多个另外的隔室；(4)将该刻度盘设置成用于多个隔室的预定体积比；以及(5)操作该分配器头，以调配来自所述第一和各其它隔室的混合物以用于在每次给药时口服施用。因为所述隔室是分离的，对各隔室的物料加载可以在添加水以将产物构成液体混悬剂之前进行。预加载的作用为添加制剂的干燥内容物至它们相关的隔室。参见图5至10。
在仍然另一个实施方案中，本公开内容提供了一种多剂量混悬产品以用于施用一种或多种质子泵抑制剂。例如，在所述第一隔室中，加载pH为约7、约6.5至约15或约8至约12的混悬液中的PPI；以及在所述第二隔室中，加载pH为约6、约5至约10或约6.5至约8.5的缓冲溶液。
在另一个实施方案中，可以使用第三隔室，以施用添加剂例如调味添加剂。在每次给药时，可以将容量刻度盘设定在两个或更多个隔室之间的适宜体积比。
在仍然另一个实施方案中，本公开内容提供了实例和证据，即pH大于约10的质子泵抑制剂的混悬液可以以最小降解贮藏达延长的期间，这是与具有较低pH的质子泵抑制剂的混悬液相比较的。
本文公开的各种实施方案有助于实现多剂量施用产品，药用物质稳定性提高，添加剂、赋形剂、缓冲剂、悬浮液、液体、试剂或溶液与药用物质之间的干扰减小。
此外，该装置以及它的使用方法可以用于施用药物，以治疗患者(有或没有胃轻瘫)的多种障碍或疾病，其包括但不限于NAB、胃肠障碍、重症监护治疗以及与上述病况任一种相关的疾病。
兽医适应症
胃肠障碍例如活动性十二指肠溃疡、胃溃疡和GERD是影响动物以及人的障碍。马特别易患此类胃肠障碍。研究显示，训练中的80％-90％的赛马患有胃溃疡。演出马(其关在马厩中以高谷物低粗粮饮食为食)也显示出溃疡的高发生率。此外，其它研究显示，60-70％的赛马(event horses)、50-60％的耐力马和50-60％的表演马患有溃疡。事实上，据估计所有驹的至多50％会患胃溃疡，并且所有的马在其生命的某些时候会有一定程度的胃溃疡形成。
已经提出，在马中形成胃溃疡的主要原因是鳞状粘膜衬里长时间暴露于胃酸。马的胃基本上分成两个被不同细胞类型覆盖的区域。较上部区域称为非腺状区域或鳞状区域，而较下部分称为胃的腺状部分。衬在此较下部分的腺体分泌胃蛋白酶(一种酶)和盐酸，二者均负责未消化饲料的分解。此外，这些腺体分泌碳酸氢盐(一种缓冲剂)和粘液。这两种分泌物保护胃衬里。大多数溃疡发生在胃的较上部分或非腺状部分。唯一保护胃的此部分免受胃酸和胃蛋白酶的作用来自唾液的产生。如果没有产生足够的唾液来缓冲该胃酸，并包裹胃的此部分的表面，那么发生胃刺激并发展为溃疡。
将马牵出去放牧而不工作达一个月可以帮助愈合部分溃疡，但是此选项通常是不实际的。因此，治疗溃疡包括抑制胃酸分泌或者中和产生的胃酸。可用于抑制胃酸分泌的药物有两类，即组胺-2型(H2)拮抗剂和取代的苯并咪唑类。
H2拮抗剂通过竞争壁细胞上的组胺-2型受体部位并因此阻断组胺-刺激的胃酸分泌来起作用。用于马的两类最常用的H2拮抗剂是西咪替丁(Tagamet)和雷尼替丁(Zantac)。它们广泛用于人和驹，但是成年马剂量是昂贵的，并且不能适当地用于赛马。马用雷尼替丁糊剂
是可以得到的，但不利的是，由于它的快速清除而必需每天施用多次。
质子泵的直接抑制作用可以通过被称为质子泵抑制剂或PPI的一类取代的苯并咪唑类来完成。在中性pH下，这些PPI是化学稳定、脂溶性的化合物，它们具有很小的抑制活性或没有抑制活性。不幸的是，大多数商业可得的PPI在中性或酸性pH下是不稳定的，并且在口服施用后在胃肠液中会发生分解，从而导致治疗活性的丧失。
为了克服此种酸不稳定性，将此类化合物配制成肠溶包衣的固体剂型例如例如肠溶包衣的片剂供口服递送给人；该肠溶包衣保护药物避免与酸性胃分泌物接触。此肠溶包衣的不期望的结果是，与非肠溶包衣的剂型相比，它的治疗起效时间显著延迟。这种延长的治疗起效时间对于需要迅速从一种或多种上述障碍或症状缓解的动物而言是特别不期望的。肠溶包衣的制剂也是昂贵的，并且是制备费时，而且要求精加工技术。
目前唯一被批准用于马的质子泵抑制剂是奥美拉唑
是一种有香味的糊剂，其以一种可调节剂量的注射器施用。不幸的是，此产品的高昂费用阻止了在成年马中的广泛应用。此外，给马或伴侣动物注射器施用可能难以完成。因此在动物例如马的胃肠障碍治疗中存在明显未被满足的要求。
因此，本公开内容的实施方案提供了一种供给马施用的组合物，如下文实施例17中所述的。
具体实施例方式 实施例
以下实施例仅用于说明目的，并且不应以任何方式解释为限制本发明。
实施例1
可制备组合物，其包括立即释放组分、延迟的立即释放组分或定时释放组分中的一种或多种。对于此实施例，使用以下缩写。
IR立即释放表示组合物的此部分被配制，以致于递送开始于胃中，并且没有肠溶包衣或者定时释放包衣。此术语将用于指代任何PPI制剂，在该制剂中全部或部分的PPI在施用之前或施用之后即刻(即，在约30分钟内)是在溶液中。例如对于“立即释放”制剂，口服施用导致药剂从组合物中立即释放进入胃液中。
DIR延迟的立即释放表示该制剂的此组分的释放开始于胃中，但是与IR组分相比其被延迟了(此延迟依赖于pH诱发的肠溶衣或薄肠溶衣的溶解)。
DR延迟释放表示该制剂的此组分的释放开始于不是施用后即刻的时间。延迟释放制剂包括任意的非立即释放制剂，其包括但不限于，薄膜包衣制剂、肠溶包衣制剂、包囊制剂、缓释制剂和脉冲式释放制剂。对于延迟释放制剂，在将药物递送到靶区域中，药物从该剂型中释放的速度是限速步骤。
TR定时释放表示有一个pH依赖的时期，必需在该包衣发生溶解之前通过该时期。
根据本公开内容的各种实施方案可以制备以下的组合物类型。
1型组合物含有PPI1立即释放+PPI2立即释放和缓冲剂(PPI1和PPI2在胃中开始递送)。此组合物的组分包括IR PPI1+IR PPI2+缓冲剂。此组合物可包含上文详述的其它组分。
2型组合物含有PPI-盐立即释放+PPI-碱立即释放和缓冲剂。此组合物的组分包括IR PPI-盐+IR PPI-碱+缓冲剂。此组合物可包含上文详述的其它组分。
3型组合物含有PPI1立即释放和缓冲剂(PPI1在胃中开始递送)+PPI2肠溶包衣或薄肠溶包衣的。此组合物的组分包括IR PPI1+DIR PPI2+缓冲剂。此组合物可包含上文详述的其它组分。
4型组合物含有PPI-盐立即释放和缓冲剂+PPI-碱肠溶包衣或薄肠溶包衣的。此组合物的组分包括IR PPI-盐+DIR PPI-碱+缓冲剂。此组合物可包含上文详述的其它组分。
5型组合物含有PPI-盐肠溶包衣或薄肠溶包衣的和缓冲剂+PPI-碱立即释放。此组合物的组分包括DIR PPI-盐+IR PPI-碱+缓冲剂。此组合物可包含上文详述的其它组分。
6型组合物含有PPI1立即释放和缓冲剂用于胃递送(PPI1在胃中开始递送)+PPI2延迟释放。此组合物的组分包括IRPPI1+DR PPI2+缓冲剂。此组合物可包含上文详述的其它组分。
7型组合物含有PPI-盐立即释放和缓冲剂+PPI-碱延迟释放。此组合物的组分包括IR PPI-盐+DR PPI-碱+缓冲剂。此组合物可包含上文详述的其它组分。
8型组合物含有PPI-盐延迟释放和缓冲剂+PPI-碱立即释放。此组合物的组分包括DR PPI-盐+IR PPI-碱+缓冲剂。此组合物可包含上文详述的其它组分。
9型组合物含有PPI1立即释放和缓冲剂用于胃递送(PPI1在胃中开始递送)+PPI2定时释放(PPI2，开始递送于十二指肠，例如摄入后1.5至2小时)。此组合物的组分包括IR PPI1+TRPPI2+缓冲剂。此组合物可包含上文详述的其它组分。
10型组合物含有PPI-盐立即释放和缓冲剂+PPI-碱定时释放。此组合物的组分包括IR PPI-盐+TR PPI-碱+缓冲剂。此组合物可包含上文详述的其它组分。
11型组合物含有PPI-盐定时释放和缓冲剂+PPI-碱立即释放。此组合物的组分包括TR PPI-盐+IR PPI-碱+缓冲剂。此组合物可包含上文详述的其它组分。
12型组合物含有PPI1肠溶包衣或薄肠溶包衣的和缓冲剂用于胃递送+PPI2肠溶包衣或薄肠溶包衣的。此组合物的组分包括DIR PPI1+DIR PPI2+缓冲剂。此组合物可包含上文详述的其它组分。
13型组合物含有PPI-盐肠溶包衣或薄肠溶包衣的和缓冲剂+PPI-碱肠溶包衣或薄肠溶包衣的。此组合物的组分包括DIRPPI-盐+DIR PPI-碱+缓冲剂。此组合物可包含上文详述的其它组分。
14型组合物含有PPI1肠溶包衣或薄肠溶包衣的和缓冲剂用于胃递送+PPI2延迟释放。此组合物的组分包括DIR PPI1+DRPPI2+缓冲剂。此组合物可包含上文详述的其它组分。
15型组合物含有PPI-盐肠溶包衣或薄肠溶包衣的和缓冲剂+PPI-碱延迟释放。此组合物的组分包括DIR PPI-盐+DR PPI-碱+缓冲剂。此组合物可包含上文详述的其它组分。
16型组合物含有PPI-盐延迟释放和缓冲剂+PPI-碱肠溶包衣或薄肠溶包衣的。此组合物的组分包括DR PPI-盐+DIR PPI-碱+缓冲剂。此组合物可包含上文详述的其它组分。
17型组合物含有PPI1肠溶包衣或薄肠溶包衣的和缓冲剂用于胃递送+PPI2定时释放(PPI2，开始递送于十二指肠，例如摄入后1.5至2小时)。此组合物的组分包括DIR PPI1+TR PPI2+缓冲剂。此组合物可包含上文详述的其它组分。
18型组合物含有PPI-盐肠溶包衣或薄肠溶包衣的和缓冲剂+PPI-碱定时释放。此组合物的组分包括DIR PPI-盐+TR PPI-碱+缓冲剂。此组合物可包含上文详述的其它组分。
19型组合物含有PPI-盐定时释放和缓冲剂+PPI-碱肠溶包衣或薄肠溶包衣的。此组合物的组分包括TR PPI-盐+DIR PPI-碱+缓冲剂。此组合物可包含上文详述的其它组分。
20型组合物含有PPI1延迟释放+PPI2延迟释放和缓冲剂。此组合物的组分包括DR PPI1+DR PPI2+缓冲剂。此组合物可包含上文详述的其它组分。
21型组合物含有PPI-盐延迟释放+PPI-碱延迟释放和缓冲剂。此组合物的组分包括DR PPI-盐+DR PPI-碱+缓冲剂。此组合物可包含上文详述的其它组分。
22型组合物含有PPI1延迟释放+PPI2定时释放和缓冲剂(PPI2，开始递送于十二指肠，例如摄入后1.5至2小时)。此组合物的组分包括DR PPI1+TR PPI2+缓冲剂。此组合物可包含上文详述的其它组分。
23型组合物含有PPI-盐延迟释放+PPI-碱定时释放和缓冲剂。此组合物的组分包括DR PPI-盐+TR PPI-碱+缓冲剂。此组合物可包含上文详述的其它组分。
24型组合物含有PPI-盐定时释放+PPI-碱延迟释放和缓冲剂。此组合物的组分包括TR PPI-盐+DR PPI-碱+缓冲剂。此组合物可包含上文详述的其它组分。
25型组合物含有PPI1定时释放(PPI1开始递送于十二指肠，例如摄入后1.5至2小时)+PPI2定时释放(PPI2开始递送于十二指肠，例如摄入后1.5至2小时)和缓冲剂。此组合物的组分包括TR PPI1+TR PPI2+缓冲剂。此组合物可包含上文详述的其它组分。
26型组合物含有PPI-盐定时释放+PPI-碱定时释放和缓冲剂。此组合物的组分包括TR PPI-盐+TR PPI-碱+缓冲剂。此组合物可包含上文详述的其它组分。
1至26型组合物任选进一步包括下列的一种或多种NSAID、抗幽门螺旋杆菌剂或其它药用物质。
1至26型组合物可任选进一步包括崩解剂例如交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮，USP/NF)，其量为例如约1至5％(重量比重量)。或者，其它崩解剂包括CMC(羧甲基纤维素)钠、壳多糖或脱乙酰壳多糖。
实施例2
申请人将对患有胃食管反流的患者进行双盲、随机、交叉试验，患者接受单次就寝时间剂量的PPI剂型。
在本项研究中，申请人将在临床试验中征募患者(样本量＝30名受试者)，该临床试验具有如下的五(5)种治疗分支(arm)
方法对于每一分支中的每一患者，评价胃pH(例如，通过Bravo pH探针)，得到 (1)中间值pH±s.d.，范围 (2)最低pH (3)时间pH＜4 (4)时间pH＜3.5； (5)时间pH＜3； (6)积分酸度； 它们各自将分成以下 a.夜间； b.白天；以及 c.总计24小时 pH记录将在以下时间进行 a.最初24小时； b.第二个24小时； c.第5天； d.第6天； 10至14天的清洗期之后，所述患者交叉到另一分支，重复交叉以便各患者在每一分支下治疗。PPI血清浓度对时间数据将在第1天和第5天采集。胃泌素数据(例如，胃泌素17数据)将在第1天和第5天采集，对应于在那天前瞻性天给予的夜间剂量。
展望根据初步数据，“最佳”pH对照会在以下药物分支中获得 第1天替那拉唑(40mg)+奥美拉唑(40mg)，在碳酸氢钠(20mEq)中 第5天替那拉唑(40mg)+奥美拉唑(40mg)，在碳酸氢钠(20mEq)中 “最佳”定义为 ο很少(如果有)pH值＜3；因此时间＜3最低限度(确定为＜0.5小时) ο很少(如果有)pH值＜3；因此时间＜4最低限度(确定为＜0.75小时) ο积分酸度最低，并且低于10mmo l-hr/L每24小时 ο无NAB(夜间酸暴发，定义为pH＜4，达1小时或更久)
也可以使用在5个临床分支中描述的组合物进行其它研究，其中该组合物任选进一步包括以下的一种或多种L-肌肽、H2阻滞剂、NSAID、抗幽门螺旋杆菌活性物质、蛋白质组分、胃动力剂、铁、维生素B12、五肽胃泌素或其它药用物质。
该组合物可进一步包括崩解剂例如交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮，USP/NF)，其量为例如约1至5％(重量比重量)。或者，其中崩解剂包括CMC(羧甲基纤维素)钠、壳多糖或脱乙酰壳多糖。
实施例3
可以制备组合物，其包括盐形式和游离碱形式的质子泵抑制剂。例如，组合物可包含缓冲剂、具有短半衰期的快速起效质子泵抑制剂的快速释放剂型、和具有长半衰期的缓慢起效质子泵抑制剂的快速释放剂型。
示例性地，本文公开的实施方案的一个实例提供了非肠溶包衣的组合物，其包含碳酸氢钠(20mEq)+奥美拉唑钠粉末(42mg)+替那拉唑粉末(40mg)。
本文公开的实施方案的另一实例提供了非肠溶包衣的组合物，其包含碳酸氢钠(20mEq)+奥美拉唑钠粉末(40mg)+替那拉唑粉末(40mg)。
该组合物可任选进一步包括下列的一种或多种L-肌肽、H2阻滞剂、NSAID、抗幽门螺旋杆菌活性物质、蛋白质组分、胃动力剂、铁、维生素B12、五肽胃泌素或其它药用物质。
该组合物可进一步包括崩解剂例如交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮，USP/NF)，其量为例如约1至5％(重量比重量)。或者，其中崩解剂包括CMC(羧甲基纤维素)钠、壳多糖或脱乙酰壳多糖。
实施例4
以下非肠溶包衣的组合物C27-C34是如表1所示制备的。此类组合物可以，如果需要，被压片或者被包囊，或者制备成如上文所述的其它剂型。
*一种或多种缓冲剂可以包括在每个制剂中。
表1的组合物C27-C34可任选进一步包括以下的一种或多种L-肌肽、H2阻滞剂、NSAID、抗幽门螺旋杆菌活性物质、蛋白质组分、胃动力剂、铁、维生素B12、五肽胃泌素或其它药用物质。
表1的组合物C27-C34可进一步包括崩解剂例如交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮，USP/NF)，其量为例如约1至5％(重量比重量)。或者，其中崩解剂包括CMC(羧甲基纤维素)钠、壳多糖或脱乙酰壳多糖。
实施例5
在各种实施方案中，本公开内容提供了在肠溶包衣制剂中的替那拉唑、艾美拉唑(或任何其它质子泵抑制剂)、和缓冲剂。
在一个实施方案中，所述质子泵抑制剂可以一起混合，然后以颗粒包肠溶包衣。
在另一个实施方案中，替那拉唑可以以颗粒包肠溶包衣，而另外的质子泵抑制剂可以单独地以颗粒包肠溶包衣。
在仍然另一个实施方案中，质子泵抑制剂任一或二者可以以片剂包肠溶包衣。
在另一个实施方案中，质子泵抑制剂任一或二者可以呈盐或游离碱形式。
在仍然另一个实施方案中，质子泵抑制剂任一或二者可以呈钠水合物形式。
各种组合物可以任选进一步包括以下的一种或多种L-肌肽、H2阻滞剂、NSAID、抗幽门螺旋杆菌活性物质、蛋白质组分、胃动力剂、铁、维生素B12、五肽胃泌素或其它药用物质。
该组合物可进一步包括崩解剂例如交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮，USP/NF)，其量为例如约1至5％(重量比重量)。或者，其中崩解剂包括CMC(羧甲基纤维素)钠、壳多糖或脱乙酰壳多糖。
实施例6
可以制备组合物，其包括盐形式和游离碱形式的质子泵抑制剂。
一个实例通过施用组合物提供了胃酸控制，所述组合物包含替那拉唑(或任何其它质子泵抑制剂例如s-替那拉唑、奥美拉唑、艾美拉唑、兰索拉唑、或其任何异构体)的钠水合物盐与替那拉唑(或任何其它质子泵抑制剂例如s-替那拉唑、奥美拉唑、艾美拉唑、兰索拉唑、或其任何异构体)的游离碱的混合物，以及缓冲剂。
示例性地，本文公开的实施方案的一个实例提供了非肠溶包衣的组合物，其包含替那拉唑的钠水合物盐(约40mg替那拉唑)+替那拉唑的游离碱(40mg)+碳酸氢钠(20mEq)。
该组合物可任选进一步包括下列的一种或多种L-肌肽、H2阻滞剂、NSAID、抗幽门螺旋杆菌活性物质、蛋白质组分、胃动力剂、铁、维生素B12、五肽胃泌素或其它药用物质。
该组合物可进一步包括崩解剂例如交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮，USP/NF)，其量为例如约1至5％(重量比重量)。或者，其中崩解剂包括CMC(羧甲基纤维素)钠、壳多糖或脱乙酰壳多糖。
实施例7
可以制备组合物，其包括盐形式的质子泵抑制剂和短效质子泵抑制剂。
一个实例通过施用组合物提供了胃酸控制，所述组合物包含奥美拉唑(或任何其它短效质子泵抑制剂或其异构体)、替那拉唑(或任何其它质子泵抑制剂或其异构体)的钠水合物盐的混合物，以及缓冲剂。
示例性地，本文公开的实施方案的一个实例提供了非肠溶包衣的组合物，其包含奥美拉唑(40mg)+替那拉唑的钠水合物盐(约20mg替那拉唑)+碳酸氢钠(20mEq)。
该组合物可任选进一步包括下列的一种或多种L-肌肽、H2阻滞剂、NSAID、抗幽门螺旋杆菌活性物质、蛋白质组分、胃动力剂、铁、维生素B12、五肽胃泌素或其它药用物质。
该组合物可进一步包括崩解剂例如交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮，USP/NF)，其量为例如约1至5％(重量比重量)。或者，其中崩解剂包括CMC(羧甲基纤维素)钠、壳多糖或脱乙酰壳多糖。
实施例8
方法申请人进行了3受试者交叉研究，其中每名受试者用作和其自己的对照。
结果与替那拉唑碱(80mg)和碳酸氢钠(20mEq)相比，替那拉唑钠(80mg)和碳酸氢钠(20mEq)更快速地影响胃pH。第一次给药平均数据显示于图3。
与单独的替那拉唑的盐或游离碱形式相比，在整个24小时期间，对于该目的其余时间(从8am至10pm-未再给药)，替那拉唑钠(40mg)、替那拉唑碱(40mg)和碳酸氢钠(20mEq)的呈粉末形式的非肠溶包衣混合物更好地抑制了胃pH。参见图4。
为了未来的研究，该研究的组合物可任选进一步包括以下的一种或多种L-肌肽、H2阻滞剂、NSAID、抗幽门螺旋杆菌活性物质、蛋白质组分、胃动力剂、铁、维生素B12、五肽胃泌素或其它药用物质。
为了未来的研究，该研究的组合物可任选进一步包括崩解剂例如交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮，USP/NF)，其量为例如约1至5％(重量比重量)。或者，其中崩解剂包括CMC(羧甲基纤维素)钠、壳多糖或脱乙酰壳多糖。
实施例9
以下非肠溶包衣的组合物C35-C43是如表2所示制备的。这些组合物可以被压片或被包囊，或者制备成其它剂型(用任选的赋形剂)，如上文所述。
表2的组合物C35-C43可任选进一步包括以下的一种或多种L-肌肽、H2阻滞剂、NSAID、抗幽门螺旋杆菌活性物质、蛋白质组分、胃动力剂、铁、维生素B12、五肽胃泌素或其它药用物质。
表2的组合物C35-C43可进一步包括崩解剂例如交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮，USP/NF)，其量为例如约1至5％(重量比重量)。或者，其中崩解剂包括CMC(羧甲基纤维素)钠、壳多糖或脱乙酰壳多糖。
实施例10
本公开内容的一个实例提供了以两个(或更多个)部分制剂给予一种或多种质子泵抑制剂和一种或多种缓冲剂的装置和方法。
施用的方法将提高药用物质混悬液的稳定性，减小添加剂、赋形剂、缓冲剂、悬浮液、液体、试剂或溶液与药用物质之间的干扰，并且能够提供可多剂量施用混悬液的产品。
在一个实施方案中，此方法可通过施用在多隔室装置中的混悬液来实现。参见图5至10。
该药用物质可包括以下的一种或多种一种或多种对酸敏感的药用物质、质子泵抑制剂、L-肌肽、H2阻滞剂、NSAID、抗幽门螺旋杆菌活性物质、蛋白质组分、胃动力剂、铁、维生素B12、五肽胃泌素或其它药用物质。
实施例11
计划并执行了若干项研究，以确定PPI在溶液中的稳定性。结果总结于以下图表中。
图表1-浓度与稳定性的关系此项研究显示，较高浓度的PPI比较低浓度的PPI更稳定。例如，当使用两隔室装置时，PPI在该装置的一侧是双倍浓缩的。这样，当与其它隔室的内容物分配和合并的时候，PPI溶液仅在1x浓度下持续非常短的时间。因此，PPI未经受贮藏降解。未在表中显示的4mg/ml具有0％降解。
图表1 使用Zegerid(奥美拉唑立即释放混悬液)，制成浓度为0.6mg.mL，1.2mg/mL，3mg/mL，4mg/mLBurnett J.Balkin. E Am J Health-Svst Pharm.2006632240-7 贮藏条件室温，22-25℃，光照，n＝3
图表2-具有1和2x浓度的PP I在高pH(pH＝10.4)、低浓度缓冲剂下的稳定性研究结果总结如下，其显示出在10.4或更高的pH下稳定性更高，并且在浓度加倍时此稳定性进一步增加。
图表2 Prevacid(兰索拉唑)在0.1％Na2CO3中的稳定性(在4℃、暗处贮藏)
图表3以下图表3中总结了具有1和2x浓度的PPI在高pH(pH＞10)、低浓度缓冲剂下的稳定性研究结果。
图表3 关于PPI样品制备的注释
图表4一个稳定性研究的结果总结于下，PPI在10.4的高pH下显示出改善的稳定性。
图表4 在0.1％Na2CO3(pH＝10.4)中PPI的稳定性贮藏于4℃，暗处(均值±S.D.n＝3)
黑体 显示大于10％降解
图表5此项研究显示随着碳酸钠的pH增加，稳定性改善(0.1％pH＝10.4；0.15％pH＝10.6；0.2％pH＝10.8)。
图表5 在0.1％，0.15％和0.2％Na2CO3中PPI的稳定性贮藏于4℃，暗处(均值±S.D.n＝3)
黑体 显示大于10％降解
图表6此项研究显示PPI在11.5的高pH下稳定性改善。
图表6 在碱水pH＝11.5中PPI的稳定性贮藏于4℃，暗处(均值±S.D.n＝3)
黑体 显示大于10％降解
图表7以下总结了显示较低pH和对稳定性影响的数据。
图表7 PPI在碳酸氢钠中贮藏于4℃，暗处(pH 8至8.4)
实施例12
多隔室装置的示例性实施例(泵-分配器或注射器)
隔室1包含一种或多种PPI，任选的少量的具有高pH的缓冲剂(例如，碱水pH＞约11，碳酸钠0.2％pH约10.8)，这样该缓冲剂无中和能力，以及任选的在碱性pH中稳定的增稠剂。
隔室2包含缓冲剂(例如，碳酸氢钠、碳酸钙、氢氧化镁或本文公开的任何缓冲剂)以及任选的下列组分的任意组合赋形剂，矫味剂，糖类，增稠剂，或者本文公开的任何其它组合物、物质或试剂。
在泵头或柱塞活动时，分离的隔室中的内容物混合在一起。中和能力可以通过隔室2中的缓冲剂确定，而合并的两个隔室的pH可达到隔室2中缓冲剂的pH。
与隔室2混合之后，隔室1中PPI的浓度可大于用于施用的期望的PPI最终浓度。例如，如果两隔室大小相同，则在隔室1中的PPI浓度可以为2X，其中X是施用于患者所期望的最终浓度。
实施例13
以下非肠溶包衣的组合物C44-C51如表3所示制备。此组合物可以被压片或被包囊，或者被制备成其它剂型(与任选的赋形剂)，如上文所述。
组合物C44-C51包括表中所列的至少一种缓冲剂，或者基于酸中和能力的相当量的本文公开的缓冲剂。
表3的组合物C44-C51可任选进一步包括以下的一种或多种L-肌肽、H2阻滞剂、NSAID、抗幽门螺旋杆菌活性物质、蛋白质组分、胃动力剂、铁、维生素B12、五肽胃泌素或其它药用物质。
实施例14
包含立即释放PPI的本公开内容的实施方案可以给胃轻瘫(缓慢胃排空)受试者提供治疗。例如，立即释放奥美拉唑(40mg粉末)在胃轻瘫患者中比延迟释放奥美拉唑(40mg胶囊)具有更好的吸收。延迟释放PPI具有保护性包衣，例如肠溶包衣，以防止被包衣的PPI免受胃酸中和。相比之下，包含立即释放PPI例如奥美拉唑和缓冲剂例如碳酸氢钠的实施方案不需要保护性包衣。这样，包含立即释放PPI的本公开发明的各种剂型在胃轻瘫中比延迟释放PPI可具有更迅速的药代动力学特征以及更大的总药物吸收。
实施例15
用于口服混悬液的粉末 200mg西咪替丁 80mg奥美拉唑 80mg兰索拉唑 1680mg碳酸氢钠 600mg交联羧甲基纤维素钠 2.00g糖(蔗糖) 30mg香蕉矫味剂 15mg tutti frutti矫味剂 40mg Beflora 15mg Talin 2mg Neotame
该组合物可任选进一步包括以下物质的一种或多种L-肌肽、H2阻滞剂、NSAID、抗幽门螺旋杆菌活性物质、蛋白质组分、胃动力剂、铁、维生素B12、五肽胃泌素或其它药用物质。
以上组合物可以制备成其它剂型(用任选的赋形剂)，例如片剂、胶囊剂、咀嚼片、粉末剂、颗粒剂、混悬液用粉末剂、或上文描述的其它剂型。
实施例16
片剂(或囊形片(caplet)或胶囊剂可含有以下组分 200mg西咪替丁 80mg奥美拉唑 80mg兰索拉唑 1680mg碳酸氢钠 600mg交联羧甲基纤维素钠
该组合物可任选进一步包括以下物质的一种或多种L-肌肽、H2阻滞剂、NSAID、抗幽门螺旋杆菌活性物质、蛋白质组分、胃动力剂、铁、维生素B12、五肽胃泌素或其它药用物质。
以上组合物可以制备成其它剂型(用任选的赋形剂)，例如片剂、胶囊剂、咀嚼片、粉末剂、颗粒剂、混悬液用粉末剂、或上文描述的其它剂型。
实施例15
口服混悬液用粉末剂 200mg西咪替丁 80mg奥美拉唑 80mg兰索拉唑 1680mg碳酸氢钠 600mg交联羧甲基纤维素钠 2.00g糖(蔗糖) 30mg香蕉矫味剂 15mg tutti frutti矫味剂 40mg Beflora 15mg Talin 2mg Neotame
该组合物可任选进一步包括以下物质的一种或多种L-肌肽、H2阻滞剂、NSAID、抗幽门螺旋杆菌活性物质、蛋白质组分、胃动力剂、铁、维生素B12、五肽胃泌素或其它药用物质。
以上组合物可以制备成其它剂型(用任选的赋形剂)，例如片剂、胶囊剂、咀嚼片、粉末剂、颗粒剂、混悬液用粉末剂、或上文描述的其它剂型。
实施例17
制备了若干丸剂，各自包含非肠溶包衣的奥美拉唑、碳酸氢钠、预胶化淀粉、蔗糖和矫味剂(苹果)。将这些组分干混合，再在Parr压丸机上压制。然后按下述方法将丸剂施用于马。
Little Joe，545kg马，患有胃溃疡，给它施用若干如上文所述的大丸剂。施用的奥美拉唑的总剂量为1090mg(2mg/kg)。在施用后4小时期间于不同时间点取血。将马的血浆收集于无抗凝剂的试管中。使血液凝固，然后离心；冷冻血清用于随后的提取。使用75微升的0.1M碳酸氢钠进行提取，并将3微克/ml的兰索拉唑(内标)加至0.5ml血清中。将5ml乙醚∶二氯甲烷(7∶3)加至每一个试管中。通过涡旋使试管混合达20秒，再以2500RPM离心10分钟。将2.5ml等分的上层有机层转移到新的试管中，使用氧气流蒸发溶剂。将干燥的样品重新溶解在0.25ml的HPLC流动相中。
HPLC柱为Alltech Prevail C18 5微米、15cm长。流动相组成为50％的15mM磷酸钠pH 7.4、40％甲醇和10％乙腈，以1.1ml/min的流速使用。使用UV检测器检测300nm处的峰。数据显示于以下图16中。
实施例18
显示于表4的以下制剂可以制备成片剂、胶囊剂或其它固体剂型。
表4
实施例19
显示于表5中的以下组合物可以，如果需要，被压片或被包囊，或者制成如上文所述的其它剂型。此外，PPI、抗幽门螺旋杆菌活性物质和缓冲剂可彼此互换。
表5
以上组合物可任选包含铋化合物，例如胶体碱式枸橼酸铋，其量为约100mg至约800mg。
实施例20
PPI活性的测定可通过观察1微摩尔以上的AUC来预测。消除速率(Kel)是唯一变量，针对给定的PPI，该变量可以改变以增加AUC。半衰期＝0.693/Kel
积分胃酸度(IGA)是酸分泌和酸抑制作用的灵敏和特异性的量度。(积分胃酸度计算为胃酸浓度的累积时间-加权平均值。积分胃酸度对于离胃酸度基线的变化是灵敏的，而中间值胃pH在检测离基线的变化(即药物引发的)中具有低的灵敏度)。
用标准治疗在治疗的最初24小时(第1天)，显著控制胃pH(IGA＜100mmol.h/L)是不可能的。
具有全部n为1的研究，其全部在同-受试者上进行。(除非另有说明，1.68g NaHCO3被用作缓冲剂)
基线＝未治疗 第1天基线未治疗的IGA(1次进餐)为600至650mmol.h/L 第1天基线未治疗的IGA(未进餐)为750至800mmol.h/L
标准可利用的治疗 第1天艾美拉唑40mg(Nexium)IGA为317mmol.h/L；半衰期艾美拉唑＝1.4小时 第1天奥美拉唑立即释放(OME-IR)40mgIGA为202mmol.h/L；半衰期奥美拉唑＝1.1小时
试验性治疗 第1天替那拉唑IR 40mgIGA为255mmol.h/L；半衰期替那拉唑＝7小时 第1天替那拉唑IR 120mgIGA为242mmol.h/L；半衰期替那拉唑＝8.7小时 第1天奥美拉唑IR 120mgIGA未记录；半衰期奥美拉唑＝1.8小时 第1天OME-IR 80mg+兰索拉唑IR 80mgIGA为117mmol.h/L；半衰期奥美拉唑＝1.4小时；半衰期兰索拉唑＝3.1小时 第1天OME-IR 120mg+替那拉唑IR 40mgIGA为28mmol.h/L；半衰期奥美拉唑＝1.8小时；半衰期替那拉唑＝12.9小时 第1天OME-IR 120mg+西咪替丁200mgIGA为56mmol.h/L；半衰期奥美拉唑＝2.1小时 第1天OME-IR 120mg+替那拉唑IR 40mg+西咪替丁200mgIGA为288mmol.h/L；半衰期奥美拉唑＝1.8小时；半衰期替那拉唑＝12.9小时
本文引述的全部参考文献，包括出版物、专利申请和专利，在此通过引用以其相同程度地并入，如同每一参考文献分别并且特定地指明通过引用并入，并且以其全部内容在此描述。
在本公开内容的上下文中(尤其是在以下权利要求的上下文中)使用的术语“一”和“一个”和“该”和类似指代解释为涵盖单数和复数，除非在本文有其它说明，或者由上下文清楚表明是相反的。本文描述的所有方法可以以任何适宜的顺序执行，除非在本文有其它说明，或者由上下文清楚表明是相反的。本文提供的任何和全部实施例或者示例性语言(例如，优选的、优选地、特别地)的使用仅仅是希望进一步说明本公开的内容，并且不作为限制权利要求的范围。不应将说明书中的任何语言解释为表明任何不要求保护的要素对于所要求保护的发明的实施是必要的。
所要求保护的发明的可替代实施方案描述于本文，其包括发明人已知的实施该要求保护的发明的最佳方式。所公开的实施方案的这些变型对于领域技术人员而言在阅读了上文公开内容后将变得明显。发明人期望熟练技术人员适当地使用此类变型，并且发明人希望所要求保护的发明以不同于本文明确描述的方式来实施。
相应地，所要求保护的发明包括由适用法律所允许的所附权利要求中列举的主题的全部修饰和等价物。此外，上述要素在其所有可能变型中的任何组合被所要求保护的发明涵盖，除非在本文有其它说明，或者由上下文清楚表明是相反的。
单独数值的使用是以近似值表述的，正如在该数值之前有词语“约”或“大约”。类似地，在本申请中详细说明的不同范围中的数值，除非明确表明不一样，是以近似值表述的，正如在该描述的范围内的最小和最大值之前有词语“约”或“大约”。以此方式，上文和下文描述范围的变量可用于达到基本上相同于该范围内数值的结果。如本文使用的，术语“约”和“大约”在指代数值时，将具有它们的对于本领域技术人员而言普通的和常规的含义，对于所述人员来说该公开的主题是最接近于所讨论的相关范围或要素，或者该技术与所讨论的范围或要素有关。由严格数值范围扩展的量取决于许多因素。例如，一些可以考虑的因素包括要素的临界状态和/或变量所给将对所主张主题的性能所具有的作用，以及本领域技术人员已知的其它考量。如本文所用的，针对不同数值的有效数字的不同量的使用并不表示限定词语“约”或“大约”的使用将如何用于拓宽具体数值。因此，作为一般情况，“约”或“大约”拓宽了数值。而且，范围的公开欲意作为连续范围，该连续范围包括在该最小和最大数值之间每一数值加上由使用术语“约”或“大约”所得到的拓宽范围。因此，本文描述的数值范围仅仅将作为对落入该范围内的每个分离值个别地提及的简便方法，除非在本文另有说明；并且每个分离值被并入到本说明书中，如同它在本文单独引述的。
应当理解，可由本文公开的任何数据形成或得到的任何范围、比率以及比率的范围表示本公开内容的进一步实施方案，并且将它们包括作为本公开内容的一部分，如同它们被明确地说明。包括的范围是这样的，它们可形成包括或不包括限定的上限和/或下限。相应地，与特定的范围、比率以及比率的范围最紧密相关的本领域技术人员将会理解，这些数值可以毫无歧义地由本文提供的数据推导出。
权利要求
1.一种药物组合物，其包含第一种对酸敏感的质子泵抑制剂、比所述第一种质子泵抑制剂更晚起效且更晚消除的第二种对酸敏感的质子泵抑制剂以及至少一种缓冲剂。
2.权利要求1的组合物，其中所述第一种和第二种质子泵抑制剂具有式(I)的结构
其中
所述第一种和第二种质子泵抑制剂不相同；
R1是氢、烷基、卤素、氰基、羧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、羟基、可任选被氟化的烷氧基、羟基烷基、三氟甲基、酰基、氨基甲酰基氧基、硝基、酰氧基、芳基、芳基氧基、烷硫基或烷基亚磺酰基；
R2是氢、烷基、酰基、酰氧基、烷氧基、氨基、芳烷基、烷氧羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、烷基羰基甲基、烷氧基羰基甲基或烷基磺酰基；
R3和R5相同或不同并且各自是氢、烷基、烷氧基、氨基或烷氧基烷氧基；
R4是氢、烷基、可任选被氟化的烷氧基、或烷氧基烷氧基；
Q是氮、CH或CR1；
W是氮、CH或CR1；
y是0至4的整数；以及
Z是氮、CH或CR1；
或者其游离碱、盐、酯、水合物、盐水合物、酰胺、对映体、异构体、互变异构体、前药、多晶型物或衍生物。
3.权利要求1的组合物，其中所述第一种和第二种质子泵抑制剂均选自奥美拉唑、替那拉唑(或benatoprazole)、s-替那拉唑、兰索拉唑、s-兰索拉唑、雷贝拉唑、艾美拉唑(亦称为S-奥美拉唑)、羟基奥美拉唑、艾普拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、来明拉唑、dontoprazole、habeprazole、吡帕拉唑、ransoprazole和奈帕拉唑，或者这些化合物的游离碱、游离酸、盐、水合物、酯、酰胺、对映体、异构体、互变异构体、多晶型物、前药或衍生物。
4.权利要求3的组合物，其中所述质子泵抑制剂的至少一种是替那拉唑。
5.权利要求3的组合物，其中所述质子泵抑制剂的至少一种是泮托拉唑。
6.权利要求1的组合物，其中一种质子泵抑制剂是泮托拉唑并且另一种质子泵抑制剂是兰索拉唑。
7.权利要求1的组合物，其中所述缓冲剂包括L-肌肽。
8.权利要求7的组合物，其中所述缓冲剂是L-肌肽。
9.权利要求1的组合物，其进一步包含以下物质的一种或多种L-肌肽、H2阻滞剂、NSAID、抗幽门螺旋杆菌活性物质、蛋白质组分、胃动力剂、铁、维生素B12、五肽胃泌素或其它药用物质。
10.治疗有治疗需求的受试者的方法，该方法包括将权利要求1的药物组合物给予所述受试者，其中所述受试者患有病况，该病况选自酸引起的胃肠障碍，该胃肠障碍选自十二指肠溃疡、胃溃疡、应激性溃疡、酸性消化不良、胃食管反流疾病(GERD)、胃轻瘫、严重腐蚀性食管炎、弱反应性症状胃食管反流疾病、酸反流、胃灼热、夜间胃灼热症状、巴特雷食管、酸分泌过多性病况、胃肠病理分泌过多性病况(例如佐林格-埃利森综合征)、胃肠道出血、急性上胃肠道出血、非溃疡性消化不良、胃灼热、NSAID诱发的溃疡、非典型性反流病况、喉炎、慢性咳嗽、中耳炎、鼻窦炎、眼痛、球状感、食管炎、腐蚀性食管炎、食管的腺癌、胃泌素瘤、幽门螺旋杆菌感染、应激性肠综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎、术前或术后酸抽吸、克罗恩病、哮喘、睡眠性呼吸暂停、睡眠紊乱、牛皮癣以及与上述病况任一种相关的疾病。
11.一种药物组合物，其包含盐形式的质子泵抑制剂、游离碱形式的质子泵抑制剂以及至少一种缓冲剂。
12.权利要求11的组合物，其中所述质子泵抑制剂中的一种呈其钠水合物盐形式。
13.权利要求11的组合物，其中所述质子泵抑制剂是替那拉唑的钠水合物盐形式和替那拉唑的游离碱形式，并且所述缓冲剂包含碳酸氢钠或L-肌肽。
14.权利要求11的组合物，其进一步包含以下物质的一种或多种L-肌肽、H2阻滞剂、NSAID、抗幽门螺旋杆菌活性物质、蛋白质组分、胃动力剂、铁、维生素B12、五肽胃泌素或其它药用物质。
15.一种药物组合物，其包含
(a)至少一种对酸敏感的质子泵抑制剂，其具有未包肠溶衣的治疗有效部分；以及
(b)H2阻滞剂。
16.权利要求15的组合物，其中所述H2阻滞剂选自西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、布立马胺、乙溴替丁、pabutidine和拉呋替丁。
17.权利要求15的组合物，其中所述组合物进一步包含碳酸氢钠或L-肌肽。
18.权利要求15的组合物，其进一步包含以下物质的一种或多种L-肌肽、H2阻滞剂、NSAID、抗幽门螺旋杆菌活性物质、蛋白质组分、胃动力剂、铁、维生素B12、五肽胃泌素或其它药用物质。
19.治疗有治疗需求的受试者的方法，该方法包括将权利要求15的药物组合物给予所述受试者，其中所述受试者患有病况，该病况选自酸引起的胃肠障碍，该胃肠障碍选自十二指肠溃疡、胃溃疡、应激性溃疡、酸性消化不良、胃食管反流疾病(GERD)、胃轻瘫、严重腐蚀性食管炎、弱反应性症状胃食管反流疾病、酸反流、胃灼热、夜间胃灼热症状、巴特雷食管、酸分泌过多性病况、胃肠病理分泌过多性病况(例如佐林格-埃利森综合征)、胃肠道出血、急性上胃肠道出血、非溃疡性消化不良、胃灼热、NSAID诱发的溃疡、非典型性反流病况、喉炎、慢性咳嗽、中耳炎、鼻窦炎、眼痛、球状感、食管炎、腐蚀性食管炎、食管的腺癌、胃泌素瘤、幽门螺旋杆菌感染、应激性肠综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎、术前或术后酸抽吸、克罗恩病、哮喘、睡眠性呼吸暂停、睡眠紊乱、牛皮癣以及与上述病况任一种相关的疾病。
20.一种药物组合物，其包含至少一种对酸敏感的质子泵抑制剂，其具有未包肠溶衣的治疗有效部分，至少一种缓冲剂，以及维生素B12。
21.权利要求20的组合物，其进一步包含以下物质的一种或多种L-肌肽、H2阻滞剂、NSAID、抗幽门螺旋杆菌活性物质、蛋白质组分、胃动力剂、铁、维生素B12、五肽胃泌素或其它药用物质。
22.一种药物组合物，其包含至少一种对酸敏感的质子泵抑制剂，其具有未包肠溶衣的治疗有效部分，至少一种缓冲剂，以及治疗有效量的抗幽门螺旋杆菌活性物质。
23.权利要求22的组合物，其进一步包含以下物质的一种或多种L-肌肽、H2阻滞剂、NSAID、抗幽门螺旋杆菌活性物质、蛋白质组分、胃动力剂、铁、维生素B12、五肽胃泌素或其它药用物质。
24.一种具有多个隔室的装置，其包括
(a)含有在较高浓度下显示较好贮存稳定性的对酸敏感的质子泵抑制剂的一个隔室，以及含有包括添加剂、缓冲剂、矫味剂、悬浮剂、液体、试剂或溶液的药学上可接受的稀释剂的另一个隔室；
(b)具有多个泵的分配器头，其提供容量分配；以及
(c)将所述分配器头连接至所述隔室的连接器。
25.使用权利要求24的装置治疗受试者的方法，该受试者患有病况，该病况选自酸引起的胃肠障碍，该胃肠障碍选自十二指肠溃疡、胃溃疡、应激性溃疡、酸性消化不良、胃食管反流疾病(GERD)、胃轻瘫、严重腐蚀性食管炎、弱反应性症状胃食管反流疾病、酸反流、胃灼热、夜间胃灼热症状、巴特雷食管、酸分泌过多性病况、胃肠病理分泌过多性病况(例如佐林格-埃利森综合征)、胃肠道出血、急性上胃肠道出血、非溃疡性消化不良、胃灼热、NSAID诱发的溃疡、非典型性反流病况、喉炎、慢性咳嗽、中耳炎、鼻窦炎、眼痛、球状感、食管炎、腐蚀性食管炎、食管的腺癌、胃泌素瘤、幽门螺旋杆菌感染、应激性肠综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎、术前或术后酸抽吸、克罗恩病、哮喘、睡眠性呼吸暂停、睡眠紊乱、牛皮癣以及与上述病况任一种相关的疾病。
26.一种药物组合物，其包含具有未包肠溶衣的治疗有效部分的对酸敏感的质子泵抑制剂，以及蛋白质组分。
27.权利要求26的组合物，其中所述蛋白质组分包含L-肌肽。
28.权利要求27的组合物，其中所述蛋白质组分是L-肌肽。
29.权利要求26的组合物，其进一步包含以下物质的一种或多种L-肌肽、H2阻滞剂、NSAID、抗幽门螺旋杆菌活性物质、蛋白质组分、胃动力剂、铁、维生素B12、五肽胃泌素或其它药用物质。
30.一种药物组合物，其包含
(a)至少一种式(II)的聚合的苯并咪唑化合物
其中，
R7、R8、R9和R10独立地是H或CH3；
U是
——OCOCH2COO——，
——CONHCH2NHCO-，或
R11是H、CH3、C2H5或CONH2；
Y和V独立地是OH或NH2，
E是——COO——；以及
B是式(III)的苯并咪唑部分，其通过该苯并咪唑的五元环上的氮之一连接
其中，
R1是氢、烷基、卤素、氰基、羧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、羟基、可任选被氟化的烷氧基、羟基烷基、三氟甲基、酰基、氨基甲酰基氧基、硝基、酰氧基、芳基、芳基氧基、烷硫基或烷基亚磺酰基；
R3和R5相同或不同并且各自是氢、烷基、烷氧基、氨基或烷氧基烷氧基；
R4是氢、烷基、可任选被氟化的烷氧基、或烷氧基烷氧基；
Q是氮、CH或CR1；
W是氮、CH或CR1；
y是0至4的整数；
Z是氮、CH或CR1；
或式(III)化合物的盐、酯、水合物、酰胺、对映异构体、异构体、互变异构体、多晶型物、前药或衍生物；以及
(b)至少一种缓冲剂，其量为每毫克所述苯并咪唑部分(B)约0.1mEq至约10mEq。
31.权利要求30的组合物，其中在式(III)中
R1是氢或可任选被氟化的烷氧基；
Q是CH；
W是CH；以及
Z是氮。
32.权利要求30的组合物，其进一步包含以下物质的一种或多种L-肌肽、H2阻滞剂、NSAID、抗幽门螺旋杆菌活性物质、蛋白质组分、胃动力剂、铁、维生素B12、五肽胃泌素或其它药用物质。
33.一种药物组合物，其包含至少一种对酸敏感的质子泵抑制剂、缓冲剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中
(a)所述至少一种对酸敏感的质子泵抑制剂以约200毫克至约3000毫克的量存在于该组合物中；
(b)所述至少一种对酸敏感的质子泵抑制剂的治疗有效部分没有被包肠溶衣；
(c)所述缓冲剂以约500毫克至约5000毫克的量存在于该组合物中；以及
(d)该组合物呈1个到小数目多个可模压的物品的形式。
34.权利要求33的组合物，其进一步包含以下物质的一种或多种L-肌肽、H2阻滞剂、NSAID、抗幽门螺旋杆菌活性物质、蛋白质组分、胃动力剂、铁、维生素B12、五肽胃泌素或其它药用物质。
35.治疗有治疗需要的马、狗或猫的胃酸相关障碍的方法，该方法包括给该马、狗或猫施用1个到小数目多个可模压的物品，该可模压的物品包含至少一种对酸敏感的质子泵抑制剂、缓冲剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中
(a)所述至一种质子少泵抑制剂以约200毫克至约3000毫克的量存在于所述1个到小数目多个模制物品中；
(b)所述至少一种质子泵抑制剂的治疗有效部分没有被包肠溶衣；以及
(c)所述缓冲剂约500毫克至约5000毫克的量存在于所述1个到小数目多个模制物品中。
36.权利要求35的方法，其中所述组合物进一步包含以下物质的一种或多种L-肌肽、H2阻滞剂、NSAID、抗幽门螺旋杆菌活性物质、蛋白质组分、胃动力剂、铁、维生素B12、五肽胃泌素或其它药用物质。
全文摘要
本发明涉及药物组合物，其包含质子泵抑制剂、其盐形式或相关化合物以及至少一种其它药物活性剂的组合。还提供了使用此组合物的方法，包括施用此类化合物的方法和装置。
文档编号A61K31/4439GK101600432SQ200780046273
公开日2009年12月9日 申请日期2007年10月26日 优先权日2006年10月27日
发明者J·O·菲利普斯 申请人:密苏里大学董事会