牙科粘固剂体系的制作方法

专利名称：牙科粘固剂体系的制作方法
技术领域：
本发明涉及粘固剂(cement)体系，包含基本由无机粘固剂体系构成的粉状材料 和水性水合液(aqueous hydration liquid)，该粉状材料具有与无机相以及有机相形成复 杂的、化学结合材料的能力，所述无机相以及有机相具有适于将植入物粘固到另一植入物 和/或粘固到牙齿或骨组织的性质。本发明分别涉及粉状材料和水合液，以及包含该体系 的成套材料(kit)和成型陶瓷材料。
背景技术：
本发明涉及水合粘固剂体系型的牙科粘固剂体系，更特别涉及包含铝酸盐和任选 的附加化学结合相(例如具有钙作为主要阳离子的硅酸盐、磷酸盐、碳酸盐、硫酸盐及其组 合)的化学结合陶瓷的粘固剂基体系。特别为用于牙科粘固剂用途(填料和粘固剂)的生 物材料而开发本发明，然而其它用途还包含骨科应用，填料与粘固剂，以及植入物包括用于 给药的涂层和载体。对于与人体相互作用的材料，例如牙科粘固剂材料和其它植入物，该材料应尽可 能是生物活性的或生物相容的。牙科粘固剂材料所需的其它性能是良好的处理能力以 及简单的可施加性，允许良好成形能力的模塑，在几分钟内足够快速地硬化/凝固而 无 有害的热产生，和在治疗之后直接提供适用性，耐腐蚀性，在粘固剂材料与生物壁和/或 植入物材料之间的良好结合，辐射不透性，良好耐久性和良好美观性(特别是关于牙科 填充材料)。满足至少大多数这些所需性能的材料在现有技术中是已知的，且在例如WO 90/11066、EP 559627A2, WO 00/21489、WO 01/76534、WO 01/76535、PCT/SE02/01480 和 PCT/SE02/01481中有所记载。WO 2005/039508涉及用于化学结合陶瓷(CBC)材料的体系，优选牙科填充材料或 植入材料，包含两步工序。该体系包括起始工作部分体系以提供改善的早期性能和第二主 要体系以提供改善的最终产品性能(包括生物活性)。所述体系在化学上相互作用。该主 要体系是水合粘固剂体系型的，特别是包含生物结合陶瓷的粘固剂基体系，所述生物结合 陶瓷选自具有钙作为主要阳离子的铝酸盐、硅酸盐、磷酸盐、碳酸盐、硫酸盐及它们的组合， 而起始工作部分体系包含聚丙烯酸和/或其盐或其它聚羧酸、其共聚物、或聚羧酸盐/酯 (即聚羧酸的盐或酯)。对于牙科用途，优选以3-15%的量使用聚羧酸或其共聚物或盐或 酯，对于骨科用途为2-5%，基于包括任何干燥添加剂的粉状材料以重量计。发明概述本发明具体涉及显示出以下主要标准的材料，即用于具有特定目标用途的功能产 品的粉末和液体两者的化学组合物，其中相对于其它材料，生物活性和很有限的微渗漏得 到改善。此外，本发明记载了向混合液添加具有中性PH的螯合剂，产生了独特的固化性能， 所述性能允许满足低的膜厚要求并满足合理的固化时间的要求。本发明的另一方面涉及在 较宽的粉末与液体比例范围内的材料性质的稳固性(robustness)。根据本发明，向该液体 中添加Na3-NTA相对于无此添加的液体在较宽的P L比例范围内也赋予了性质稳固性。这提供了使用包囊混合体系(capsule mixing system)的机会。在一方面，本发明涉及具有改善的生物活性和很有限的微渗漏的粘固剂体系， 该体系包含(a)包含40-60重量％铝酸钙、8-15重量％聚丙烯酸、0. 5-5重量％酒石酸、 25-45重量％锶-氟-铝-硅酸盐玻璃、及2. 5-10重量％的氟化锶的粉状粘固剂；和(b)基 于去离子水的水性水合液。在满足ISO 9917 2003基本要求的本发明体系的一个实施方案中，该体系显示出 粉状粘固剂与水性水合液(P L)的比例为2.0 1至4.0 1。在又一个实施方案中，提供了适用于常规包囊混合和配给装置的粘固剂体系，该 体系具有很稳定的净固化时间(ST)、膜厚(Ft)和压缩强度(CS)，该体系显示出3. 0 1至 3. 7 1的P L比例，更优选3.0 1至3. 6 1。在另一方面，本发明涉及用在本发明体系的粉状粘固剂，该粘固剂包含40-60重 量％铝酸钙、8-15重量％聚丙烯酸、0. 5-5重量％酒石酸、25-45重量％锶-氟-铝-硅酸盐 玻璃和2. 5-10重量％氟化锶。在一个实施方案中，提供了特别适合用作薄层(10-20μπι)牙科密封粘固剂的粉 状粘固剂，其包含47-68重量％铝酸钙、11-12重量％聚丙烯酸、1. 5-2. 0重量％酒石酸、 33-35重量％锶-氟-铝-硅酸盐玻璃和4-6重量％氟化锶。在另一方面，本发明涉及一种水合液，该水合液用于粘固剂体系，特别适于薄层 (10-20 μ m)牙科密封粘固剂，其包含98-100重量％去离子水、10_200mM LiCl和0. 1-2重
量％ Ca2+清除螯合剂。在本发明的水合液的一个实施方案中，Ca2+清除螯合剂选自部分或全部中和的次 氨基三乙酸(NTA)或其混合物。在又一方面，本发明涉及一种成套材料，该成套材料包含本发明的粘固剂体系，即 粉状粘固剂和水合液。在又一方面，本发明涉及包囊混合体系，其含有本发明的粘固剂体系。在又一方面，本发明涉及本发明的粘固剂体系用于将一植入物粘固到另一植入物 和/或粘固到牙齿或骨组织的用途。从详细说明、实施例和所附权利要求，将理解其它方面、实施方案和优势。发明详述本发明涉及牙科密封粘固剂，其旨在将烤瓷熔附金属冠、所有的金属冠、嵌体和高 嵌体、纤维增强的树脂复合修复物和由高强度的含铝氧化物(aluminous oxide)或锆氧化 物制成的陶瓷修复物持久地粘固到牙齿结构，以及将植入材料粘固到牙齿结构。将该材料分别设计为粉末(也将其称为粉状材料)和液体(也将其称为水合液)， 将该液体与粉末混合以构成最终材料。该粉末的主要成分是铝酸钙、聚丙烯酸、酒石酸 (partaric)、锶-氟-铝-硅酸盐玻璃和氟化锶。在最一般的形式中，本发明的粉状粘固剂包含铝酸钙40-60重量％、聚丙烯酸 8-15重量％、酒石酸0. 5-5重量％、锶-氟-铝-硅酸盐玻璃25-45重量％和氟化锶2. 5-10
重量％。在40-60重量％铝酸钙的范围内，铝酸钙可任 选地包含具有钙作为主要阳离子的 附加化学结合相，例如硅酸盐、磷酸盐、碳酸盐、硫酸盐及其组合，最大量为60重量％的上限。换言之，根据本发明，铝酸钙以至少40重量％的量存在，并且以至多20重量％的总量使用任何上述附加相(如果存在的话)，条件是铝酸钙和任何这样的附加相的总量不可超 过60重量％。然而，特别对于牙科用途，优选仅存在铝酸钙。根据本发明，粉末组分显示出以下特性铝酸钙具有低于12μπι的颗粒尺寸，而平 均颗粒尺寸为1. 5-4 μ m。铝酸钙优选具有这样的相组成至少95%铝酸一钙和低于的 钙铝石。根据本发明的优选实施方案，将锶氟铝硅酸盐玻璃进行预处理以便降低玻璃的反 应性。优选地，这可通过用乙酸蚀刻玻璃持续合适的时间段(取决于所需的反应性)来实 现。氟化锶具有的最大颗粒尺寸在铝酸钙的中值颗粒尺寸范围内。在最一般的形式中，用于上述粉状粘固剂的合适水合液包含去离子水。为了获得早期压缩强度，水合液中应包括LiCl，优选其浓度为10_200mM。在一个优选实施方案中，水合液包含以下主要组分15-18mMLiCl、0. 2-0. 4重 量％次氨基三乙酸三钠(Na3-NTA),以及余量的去离子水，构成100%。本发明的粉末和液体可以按宽范围的P L(粉末液体)比例混合。本文所述 的粉末和液体可以按2.0 1-4.0 1的P L比例范围进行混合，且仍满足ISO 9917 2003的基本需求。这通过将NTA添加到所述液体而变得可能。没有NTA的对比试验不符合 ISO 9917 :2003ο聚丙烯酸或其盐的功能可分成交联能力和分散能力。在混合本发明的粉末和液体 组分时，粉状铝酸钙材料将首先溶于该液体中，然后Ca离子和Al离子将与聚丙烯酸交联以 形成聚丙烯酸盐聚合物，而在第二步骤中其它Ca离子和Al离子将水合以形成水合铝酸钙 材料。所得的水合材料是化学结合陶瓷材料和交联聚丙烯酸盐聚合物的复合物。对于牙科粘固剂，聚丙烯酸的优选平均分子量为至少5，000，例如5，000-100, 000。 对于本发明的其它应用，可使用较高平均分子量的聚丙烯酸，例如高达250，000。产物是玻璃离聚物粘固剂(GIC)和铝酸钙之间的杂合物。玻璃离聚物部分是造成 早期性质即粘度、固化时间、早期强度和PH的主要原因。铝酸钙有利于固结期间的基本ρΗ、 生物活性、最小微渗漏、长期稳定性和强度。然而，早期性质并非不受CA部分的影响。固化时间和膜厚(膜厚是牙科密封粘固 剂的最重要性质之一)受到CA的影响。聚丙烯酸(PAA)在该杂合材料中具有双重功能。 除了在常规GIC中用于被来自玻璃的泄漏Ca2+离子所交联和构建固态本体外，聚丙烯酸还 具有作用CA的分散剂的重要作用。添加酒石酸(TAA)以控制GIC的固化，正如用于常规玻 璃离聚物那样。它还通过延迟CA的固化形为而另外改变CA的固化行为。TAA和PAA对于 产品的保存期限还具有附加的有利作用。纯的铝酸钙产品对湿气极敏感，且在制造期间将 显示出主要依赖于湿度条件的保存期限。本发明的杂合GIC-CA将具有相同类型的依赖性， 但依赖程度显著较低。TAA和PAA产生了低的ρΗ，这抑制了粉末中的吸附湿气与CA发生反 应，否则该湿气将降低CA的早期反应性。根据本发明，将Ca2+清除螯合剂例如Na3-NTA添加到液体中以便控制材料的固化， 并进而能够实现低的膜厚值。Na3-NTA是一种螯合剂，且通过清除Ca2+离子而工作。这延迟 了 CA和GIC 二者的固化机制，且允许获得薄膜，同时固化时间是可接受的。Na3-NTA之外的其它物质可用作Ca2+清除螯合剂。存在提供类似作用的若干螯合 齐U，例如EDTA (乙二胺四乙酸)、柠檬酸、TAA (酒石酸)的钠盐、和清除Ca2+离子的可能的其它螯合剂。添加的螯合剂的PH是重要的。NTA和酒石酸均是可以按部分中和或完全中和 的酸的形式获得。根据所选择的酸，PH将改变。完全中和的酸具有中性pH，并仅通过改变 Ca2+离子平衡而影响固化。如果使用部分中和的酸，则该化合物的较低PH也将影响固化并 产生薄膜，以及显著更长的固化。添加中和的螯合剂的另一功能是作为产生材料的最佳粘 度的分散剂。因而，两种粘结相可在不同的时间起作用，或在整个固化和硬化过程中交迭地起 作用，促进早期改善的可模塑性与主要涉及稳定性和机械性质的高性能目标特征的结合。根据本发明的体系和材料相对于例如玻璃离聚物粘固剂或单体基填充材料的体 系/材料具有如下优点高度可模塑性、疏水、生物活性、非收缩以及具有稳定的长期性质。根据本发明的体系和材料产生了具有最小微渗漏的稳定薄层。类似于WO 2005/039508所公开的材料，本材料在至少两个步骤中凝固，即通过聚羧酸或其盐的交联和 通过水合。
实施例原材料和制备的描述1.合成了使用的铝酸钙(CaO) (Al2O3)，并根据以下说明进行处理。2.通过德国的Dentsply DeTrey，Konstanz制备反应性的、酸可溶的 锶-氟-铝-硅酸盐玻璃。3.聚丙烯酸，p. a.品质，具有大于5，000的平均分子量。4.酒石酸，实验品质。5.氟化锶，p. a.品质，研磨到具有< 12 μ m的d(99)v的特定颗粒尺寸分布。6.以晶体或预先制备的标准溶液使用LiCl，p. a.品质。7.以晶体、粉末或预先制备的标准溶液使用中和的次氨基三乙酸(Na3-NTA)158.去离子水。(应将水进行处理以去除其离子含量的主要部分。优选地，还可将 水进行进一步的处理，以便除去微生物和其它杂质)。实施例1制备粉末用于该材料的铝酸钙是使用高纯度Al2O3以及CaO与CaCO3 二者之一合成的。称 重正确量的原材料，装入合适的容器(1 1摩尔比)。通过在过量的异丙醇中搅拌或使用 干燥粉末混合器进行干搅拌将这些粉末进行密切混合。如果在异丙醇中进行混合，则下一 步骤将是除去异丙醇，例如使用结合真空和热的蒸发器以及最终使用加热炉通过蒸发溶剂 来除去异丙醇。下一步骤是用粉末混合物填充高纯度Al2O3坩锅并在高于130(TC下将其热 处理合适的时间段，以便得到上述的几乎单一相的铝酸钙。在热处理之后，使用高能破碎机 对材料进行破碎，在该情形中，使用具有氧化铝辊的辊式破碎机。在破碎之后，将铝酸钙粉 末研磨到具有< 12 μ m的d(99)v的特定颗粒尺寸分布。以如下方式获得最终 粉末配制剂根据表1的组成，以高精度称重所有的粉末组 分。表1 最终粉末配制剂的组成 称重所述组分，并装入玻璃烧杯中，然后将该烧杯置于干燥混合器中，且在中等速 率下对组分混合3小时。混合后的下一步骤是通过125 μ m的筛网进行筛分，以使粉末均勻 化并除去大的团聚物。在筛分后，将粉末转移到合适的容器中，密封并干燥储存。这时该粉 末已做好使用的准备。实施例3制备液体首先在150°C下对LiCl进行干燥持续至少2个小时以便除去物理结合的水。称重 LiCl和Na3-NTA,并装入PE瓶中，使得添加水之后的最终组成将是18mM的LiCl和0. 3重 量％的妝3-^7\。在添加水之后，将瓶进行摇晃直到所有的盐得到溶解。这时该粉末已做好 使用的准备。实施例4试验描述在以下试验中使用3. 2 1的粉末与液体(P L)比例，将上述粉末和液体一起 进行试验。要么使用刮刀通过将所需量的粉末和液体置于混合垫上并将它们充分混合35 秒钟从而将材料进行手动混合，要么通过包囊体系将材料进行混合。在后一情形中，以正确 的量将粉末和液体进行预填充，以在牙科包囊体系中产生所需的P L比例。存在这样的 体系的几种不同设计，且可使用其中任一种。通过将粉末和液体合并首先对包囊进行活化。 然后将该包囊转移到包囊混合机器中，并混合持续足够的时间段。使用3M/ESPE Rotomix, 时间应为8s，在最后具有3s的离心阶段。在混合后，使用为此配备的工具将准备好的材料 配给到任何所需的样品模具或容器中。无论通过手工对材料进行混合，或是使用包囊体系 进行混合，在性能上没有显著区别。对材料进行的试验是在表2中显示的试验。表 2 结果显示出通过制备根据上述说明的牙科粘固剂并以3. 2 1的P L比例将其 使用，满足了根据ISO 9917 2003的所有上述试验。至于生物活性，通过能量色散谱(EDS)、 扫描电子显微镜(SEM)、透射电子显微镜(TEM)，掠入射X射线衍射(GI-XRD)显示出，当浸 入磷酸缓冲盐水(PBS)持续7天的时间时，结晶的羟基磷灰石层形成于材料表面上。实施例5为了研究向水合液中添加螯合剂的影响，进行了一系列试验。试验的螯合剂分别 为Na3-NTA、Na2-TAA和EDTA。以上述范围将所有液体添加剂加入去离子水中，并加入固定 量的LiCl。将纯的18mM LiCl溶液用作参比，此外对没有添加LiCl的一种液体进行了试 验。作为响应(as response)测试的参数是膜厚、净固化时间和压缩强度，所有均根据ISO 9917:2003部分1。使用具有如实施例1所述组成的粉末并以3. 2 1的P L比例对所 有液体进行试验。在表3中显示了试验的液体组成。表3 试验的液体组成 试验说明进行的试验是净固化时间(ST)、膜厚(Ft)和压缩强度(CS)，所有均根据ISO 9917 :2003部分1。在表4中显示了结果，显示出螯合剂的添加明显对固化时间和膜厚两者 具有影响。如果添加太多螯合剂，则固化时间变得有点太长，当添加EDTA时也是如此。结 果还显示，添加LiCl是必需的，以便获得足够的压缩强度。所有结果均是至少6个样品的 平均值。表4 来自使用螯合剂的试验的结果 实施例6为了研究P L比例对基本物理性质的影响，进行了一系列试验。试验了从 2.0 1至4. 0 1的P L比例。在3. 0 1-3.7 1的范围内，每0. 1步骤进行试验。 测量的性质是St、Ft和CS，使用的粉末和液体是上述实施例1中所显示的那些。所有的试 验均根据ISO 9917 2003部分1进行。在表5中显示了试验结果。表5:来自P L比例试验的结果 结果证实具有3. O 1至3.6 1或3. 7 1的P L比例范围，在该范围内，三 种基本且很重要的物理参数ST、Ft和CS是很稳定的。为了使粉末和液体基材料与包囊基 混合和配合体系一起使用，这是关键的特征。本发明不限于所述实施方案，而可以在权利要求的范围内进行改变。
权利要求
一种粘固剂体系，包含(a)包含40-60重量％铝酸钙、8-15重量％聚丙烯酸、0.5-5重量％酒石酸、25-45重量％锶-氟-铝-硅酸盐玻璃、及2.5-10重量％的氟化锶的粉状粘固剂；和(b)基于去离子水的水性水合液。
2.权利要求1的体系，其中所述水性水合液还含有LiCl，其浓度优选为10-200mM。
3.权利要求1或2的体系，其中粉状粘固剂与水性水合液的比例为2.0 1至4.3 1， 优选 3.0 1 至 3. 7 1，更优选 3.0 1 至 3. 6 1。
4.用在权利要求1的体系中的粉状粘固剂，包含40-60重量％铝酸钙、8-15重量％聚 丙烯酸、0. 5-5重量％酒石酸、25-45重量％锶-氟-铝-硅酸盐玻璃、和2. 5-10重量％的 氟化锶。
5.权利要求4的粉状粘固剂，包含47-68重量％的铝酸钙，11-12重量％的聚丙烯酸、 1. 5-2. 0重量％的酒石酸、33-35重量％的锶-氟-铝-硅酸盐玻璃、和4_6重量％氟化锶。
6.权利要求4和5中任一项的粉状粘固剂，其中铝酸钙具有小于12μ m的颗粒尺寸，且 平均颗粒尺寸为1. 5-4 μ m。
7.用于权利要求1的体系中的水合液，其包含98-100重量％的去离子水、10-200mM的 LiCl和0. 1-2重量％的Ca2+清除螯合剂。
8.权利要求7的水合液，其中Ca2+清除螯合剂选自部分或全部中和的酸，优选部分或 全部中和的酒石酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、柠檬酸和次氨基三乙酸(NTA)或其混合物。
9.权利要求8的水合液，其中部分或全部中和的酸是所述酸的钠盐。
10.权利要求7-9中任一项的水合液，包含10-200mMLiCl、0. 2-0. 4重量％次氨基三 乙酸三钠和补足100%的去离子水。
11.一种成套材料，包含权利要求1-3中任一项的粘固剂体系。
12.包囊混合体系，含有权利要求1-3中任一项的粘固剂体系。
13.权利要求1的粘固剂体系的用途，用于将一植入物粘固到另一植入物和/或粘固到 牙齿或骨组织。
全文摘要
牙科粘固剂体系，包含基本由无机粘固剂体系构成的粉状材料和水性水合液，该粉状材料具有与无机相以及有机相形成复杂的、化学结合材料的能力，所述无机相以及有机相具有适于将植入物粘固到另一植入物和/或粘固到牙齿或骨组织性能的性质。本发明分别涉及所述粉状材料和水合液，以及包含该体系的成套材料和成型陶瓷材料。
文档编号A61K6/06GK101842074SQ200780100348
公开日2010年9月22日 申请日期2007年8月23日 优先权日2007年8月23日
发明者H·恩奎斯特, J·勒夫, L·赫尔曼松 申请人:多克萨股份公司